LAURA GABRIELLY APARECIDA GOMES

LAURA GABRIELLY APARECIDA GOMES

NeoplasiaLinfoproliferativa
Neoplasia Linfoproliferativas

Relatório apresentado à disciplina Citologia e

Líquidos Corporais, do curso de Farmácia da
Universidade Positivo Londrina – UP Londrina,
para obtenção parcial de nota.

Docente: Profa. Dra. Giovana G. C. Ishiuchi

Londrina
2024
 LONDRINA
2024

O tipo de câncer que afeta os linfócitos é conhecido como linfoma e geralmente

causa a formação de massa nos tecidos linfoides (ínguas). Outra maneira de
se referir a essa doença é utilizando o termo doença linfoproliferativa (devido a
multiplicação dos linfócitos ou neoplasia linfoide. Quando um paciente é
diagnosticado com câncer nesse sistema, os linfócitos se transformam em
células anormais, crescendo de maneira descontrolada e podendo se espalhar
para diferentes regiões do corpo, crescendo de maneira descontrolada e
podendo se espalhar para diferentes regiões do corpo. As células malignas
linfoide começam a se reproduzir em linfonodos, gerando copias idênticas,
também conhecidas como clones, que frequentemente resultam no aumento
desses linfonodos, os quais podem ser detectados no pescoço, axilas, virilha e,
as vezes em outras partes do corpo. Alguns tipos de leucemia também afetam
os linfócitos, sendo denominadas leucemia linfoide aguda e leucemia linfoide
crônica. Na leucemia linfoide aguda, as células linfoides não amadurecem e há
aumento de blastos (células imaturas), enquanto na leucemia linfoide crônica
ocorre a multiplicação de linfócitos maduros.

Dependendo de qual tipo de linfócito é comprometido e em qual momento de

sua maturação e migração ele está classificamos o tipo de linfoma. A
classificação é importante porque nos permite entender melhor o
comportamento da doença.

Um dos linfomas mais conhecidos é a doença de Hodgkin e as células Rees-

Sternberg (RS), grandes e multinucleadas, são especificas deste tipo de
neoplasia. As células RS foram mencionadas pela primeira vez em 1900 e, a
partir daí, os linfomas, que eram bem menos entendidos naquela época,
passaram a ser classificados em:
  Hodgkin que tinham a RS;
 Não-Hodgkin que eram todos aqueles que não tinham a RS;

Sabemos atualmente que existe mais de 50 tipos de linfomas. A OMS

(Organização Mundial Da Saúde), na sua edição de 2017, não usa mais o
termo “Linfoma não Hodgkin”, optando por descrever os subtipos de linfomas,
como vamos ver a baixo:

 Linfoma de Hodgkin
 Neoplasia de células B maduras (provenientes de linfócitos B);
 Neoplasia de células T maduras (provenientes de linfócitos T):
 Doença linfoproliferativa pôs transplante;

Cada item desse é subclassificado em vários subtipos de linfoma.

Do ponto de vista do comportamento clinico, os linfomas não Hodgkin são

classificados em:

 Linfomas muito agressivos: (linfoma de Burkitt; linfoma linfoblástico),

se não tratados, são doenças que apresentam um crescimento rápido
(dias a semanas). Porem, respondem positivamente ao tratamento com
quimioterapia, geralmente resultando em uma cura.
 Linfomas agressivos: (linfoma difuso de grandes células B) que
crescem rapidamente 9ao longo de meses) e respondem bem a
quimioterapia, podendo ser curado.

 Linfomas indolentes: (linfoma folicular, linfoma de pequenas células) que

crescem lentamente, durante anos. O objetivo do tratamento é paliativo,
já que não há mais cura. Mas tem há um aumento de sobrevivência, se
identificado e tratado a tempo. Este ponto do tratamento nem sempre é
exatamente quando o linfoma indolente é diagnosticado.
Leucemia Linfocítica Crônica

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é um tipo de câncer que começa quando

certos glóbulos brancos, componentes do nosso sangue chamado linfócitos,
mudam. Este processo de transformação celular é lento e muitas pessoas não
apresentam sintomas durante vários anos. Com o passar do tempo, o número
de células aumenta e se espalha por todo o corpo, atingindo os gânglios
linfáticos, o fígado e o baço.

A LLC é mais comum em homens do que em mulheres (1,7:1) e afeta

principalmente idosos com 72 anos ou mais.

No Brasil, entre 2020 e 2022, são esperados 5.920 novos casos de

leucemia em homens e 4.890 em mulheres, sendo a leucemia

Embora a LLC seja considerada uma doença indolente, ou seja, de

evolução lenta, deve ser diagnosticada e tratada a tempo, pois
pode progredir de forma diferente entre os pacientes, sendo
que alguns apresentam alterações genéticas mais agressivas
e menor resposta ao tratamento
Sintomas

LLC é uma doença que muitas vezes não causa sintomas quando
diagnosticada. Na maioria dos casos, é detectado por alterações no
hemograma, que são comprovadas por um exame de sangue.
Em qualquer caso, tendo atingido as células normais produzidas
pela medula óssea é comum alguns pacientes apresentarem alguns dos
sinais e sintomas a seguir 4:

 Anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos)

 Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas)

 Fraqueza

 Cansaço

 Perda de peso significativa dentro de 6 meses

 Sensação de saciedade (mesmo com pequenas quantidades de alimento)

 Aumento dos linfonodos

 Sudorese noturna

 Febre de 38º graus por mais de 2 semanas sem evidências de infecção

Além disso, os pacientes com leucemia linfocítica crônica têm um risco

aumentado de desenvolver infecções, devido ao funcionamento inadequado do
sistema imunológico.

Diagnóstico

Como a LLC é uma doença de progressão lenta, o paciente deve procurar um

médico assim que identificar qualquer sintoma diferente.

Os exames laboratoriais mais comuns para o diagnóstico da LLC são

hemograma completo, que observa os diferentes tipos de células do sangue e
alterações nas suas quantidades. Outro método utilizado, chamado de
esfregaço do sangue periférico auxilia a visualizar alterações na aparência das
células e a presença de células anormais no sangue, o que permite caracterizar
melhor a doença5.
Os pacientes com leucemia linfocítica crônica têm uma quantidade aumentada
de linfócitos (linfocitose). Ter mais de 10.000 linfócitos/mm³ pode sugerir
LLC, mas é necessário a realização de outros exames para a confirmação
diagnóstica5.

Outros exames de sangue, exames genéticos (citogenética, FISH e exames

moleculares) e a citometria de fluxo também colaboram para o diagnóstico da
LLC5.

Após a realização desses exames, o médico faz ainda o estadiamento da doença

do paciente, que associado à avaliação dos sintomas clínicos, é fundamental
para determinar se o paciente deve iniciar o tratamento ou permanecer em
estágio de observação e acompanhamento 6.

Tratamento

Existem diversos fatores que influenciam no tratamento da LLC, como idade,

grupo de risco e até mesmo alterações genéticas, que podem direcionar a
abordagens terapêuticas diferentes. Em geral, como se trata de uma doença
com pouca chance de cura7, o médico, junto com o paciente, podem decidir a
melhor jornada de tratamento e o tempo certo de iniciá-la.

Uma vez definido, o paciente pode iniciar o tratamento com quimioterapia,

quimioimunoterapia ou terapias-alvo 7.

A terapia-alvo é uma opção bastante inovadora e age diretamente nas células

da LLC, em alvos específicos, diferente da quimioterapia que age em todas as
células que apresentem um crescimento rápido 8.

Promielotica crônica

A leucemia mieloide crônica (LCM) é um dos tipos de câncer que acometem a

medula óssea e se caracteriza pela multiplicação de glóbulos brancos anormais devido a
uma alteração no DNA das células. Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA) o
Brasil deve registrar 10.810 novos casos de leucemia, entre 2020 e 2022. Destes,
15% provavelmente corresponderão à leucemia mieloide crônica, que tem prevalência
maior entre homens e pessoas acima de 60 anos de idade.
O que é leucemia mieloide crônica?
A leucemia mieloide crônica ocorre devido a uma alteração no DNA das células do
sangue responsáveis especialmente pelos glóbulos brancos. A superprodução dessas
células anômalas afeta os mecanismos de defesa do organismo e, por consequência, a
capacidade de combater infecções e manter o corpo saudável. A LMC é um subtipo de
leucemia e é responsável por 15% a 20% dos casos da doença.
Quais as causas e fatores de risco da leucemia mieloide crônica?
De acordo com estudos médicos, acredita-se que a leucemia mieloide crônica seja
adquirida e, dessa forma, as mutações genéticas da célula provavelmente não nascem
com o paciente. Os fatores de risco ainda são pouco conhecidos, no entanto, podem
estar atrelados a:
 Exposição à radiação - existem evidências de LMC em sobreviventes de
guerras e acidentes com bombas atômicas e reatores nucleares;
 Gênero - levantamentos apontam que os homens são mais suscetíveis a esse tipo
de leucemia, mas a razão continua desconhecida;
 Idade - de acordo com estatísticas, a prevalência da doença é maior em adultos e
aumenta conforme a idade.
Assim, o tabagismo, histórico familiar e infecções que comumente estão relacionados
com outros tipos de câncer não se aplicam neste caso, pois ainda não há comprovação
de que possam ser fatores de risco para a leucemia mieloide crônica.
Quais os sinais sintomas da leucemia mieloide crônica?
Em geral, a leucemia mileoide crônica se desenvolve de forma lenta e progressiva. Por
isso, no estágio inicial, não é incomum que o paciente seja assintomático. Outros
possíveis sinais nessa fase são:
 Sensação de fraqueza;
 Fadiga;
 Suor excessivo e febre;
 Dor nos ossos;
 Perda de peso.
Quando a doença está em uma fase mais avançada, é possível observar mais sintomas
de leucemia. Parte deles são notados apenas em exames de sangue e imagem, como a
redução de plaquetas e glóbulos brancos (neutrófilos), aumento do baço e anemia.
Mas há outros facilmente perceptíveis como:
 Sangramento;
 Palidez constante;
 Febre alta.
Como é feito o diagnóstico da leucemia mieloide crônica?
Além de considerar os sintomas do paciente, o médico precisa de exames para concluir
o diagnóstico da leucemia mieloide crônica. O hemograma completo, por exemplo, está
entre os mais importantes e pode ajudar a identificar a doença em pacientes
assintomáticos.
No exame de sangue de uma pessoa com LMC há alterações significativas na
contagem dos glóbulos brancos, que consta acima do normal; glóbulos vermelhos, que
constam abaixo do normal; e plaquetas, que podem constar acima ou baixo do normal.
Esses índices são fundamentais para determinar o diagnóstico.
Mas ainda há outros exames importantes para apoiar o diagnóstico e que em geral
são solicitados após a consulta médica, como:
 Mielograma - coleta de amostra de sangue da medula óssea para detectar as
anormalidades encontradas no hemograma.
 Biópsia da medula - retirada de um fragmento do osso da região lombar para
apurar em laboratório as alterações das células;
 Cariótipo - exame de citogenética para avaliar fundamentalmente os
cromossomos, em especial a presença do cromossomo Philadelphia,
preponderante no diagnóstico da LMC.
Quais as possibilidades de tratamento para leucemia mieloide crônica?
O tratamento para leucemia mieloide crônica pode variar de acordo com o estágio da
doença e até mesmo a idade e condições de saúde geral do paciente. Entre as
possibilidades estão tratamentos como quimioterapia e o transplante de células-tronco:
Terapia alvo - são usados medicamentos chamados inibidores da tirosina quinase, que
têm como alvo a proteína BCR-ABL do cromossomo Philadelphia, responsável por
causar a anomalia no DNA das células. É considerado o tratamento padrão ouro para a
LCM.
Quimioterapia - é mais usual em casos avançados da doença ou como preparo para
transplante das células-tronco. São usados medicamentos que destroem as células
anormais que estão em crescimento e se dividindo rapidamente. Entretanto, a
quimioterapia é um tratamento sistêmico e também destrói as células saudáveis,
podendo causar efeitos colaterais.
Radioterapia – usa radiação para destruir ou inibir as células anormais. É incomum no
tratamento da LCM, mas pode ser aplicada para aliviar os sintomas de dores nos ossos,
reduzir o tamanho do baço e preparar o paciente para o transplante de células tronco.
Transplante de células tronco - essa opção de tratamento é a mais complexa, pois o
paciente precisa de um doador com medula-óssea compatível. Apesar de existir a
possibilidade do transplante autólogo, em que as células tronco usadas no tratamento
são colhidas do próprio paciente, a cura da LMC só é possível com o transplante
alogênico, quando as células tronco vêm de outro doador.
Antigamente acreditava-se que o transplante era a única forma de controle e possível
cura da doença. Hoje, a recomendação acontece quando a pessoa com o câncer tem
resistência aos medicamentos e está em fase mais acelerada da LMC.

leucemia linfoblástica aguda

Fisiopatologia da leucemia linfoblástica aguda

Semelhante à leucemia mieloide aguda, a causa da leucemia linfoblástica é
uma série de aberrações genéticas adquiridas. A malignização costuma
ocorrer nas células-tronco pluripotentes, embora, de vez em quando,
ocorra na célula-tronco diferenciada com capacidade mais limitada de
autorrenovação. Proliferação anormal, expansão clonal, diferenciação
aberrante e diminuição da apoptose (morte celular programada) levam à
substituição dos elementos sanguíneos normais por células malignas.
Classificação da leucemia linfoblástica aguda
Na leucemia linfoblástica aguda, as neoplasias linfoides precursoras são
amplamente categorizadas com base na linhagem em
 Leucemia linfoblástica B/linfoma (B- leucemia linfoblástica
aguda/LBL)
 Leucemia linfoblástica T/linfoma (T- leucemia linfoblástica aguda/LBL)
A doença pode se manifestar como uma leucemia quando as células
neoplásicas (linfoblastos) envolvem sangue e medula óssea (definido como
> 20% de blastos de medula óssea) ou como um linfoma quando os blastos
se infiltram principalmente no tecido extramedular.
A classificação das neoplasias linfoide Organização Mundial da Saúde de
2016 (OMS) considera dados genéticos, características clínicas, morfologia
celular e imunofenótipo, todos com implicações importantes para o
prognóstico e tratamento da doença.
Sinais e sintomas da leucemia linfoblástica aguda
Os sinais e sintomas da leucemia linfoblástica aguda podem se manifestar
desde apenas alguns dias até semanas antes do diagnóstico.
Os sintomas iniciais mais comuns são decorrentes da hematopoiese
alterada, com consequente
 Anemia
 Trombocitopenia
 Granulocitopenia
A anemia pode se manifestar com fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar,
dispneia ao esforço, taquicardia e dor no peito por esforço.
A trombocitopenia pode causar sangramento de mucosas, hematomas
que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com
sangramento e sangramento menstrual intenso. Hematúria e sangramento
gastrointestinal não são comuns. Os pacientes podem apresentar
hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-
abdominais.
Granulocitopenia ou neutropenia pode levar a alto risco de infecções,
incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes
podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente.
Infiltração de órgãos por células leucêmicas resulta em aumento do
fígado, baço e linfonodos. A infiltração periosteal e da medula óssea pode
causar dores ósseas e nas articulações, em especial nas crianças com
leucemia linfoblástica aguda. A penetração no SNC e a infiltração meníngea
são comuns e podem resultar em paralisia de nervos cranianos, cefaleia,
sintomas visuais ou auditivos, estado mental alterado e ataque isquêmico
transitório/acidente vascular encefálico.
Diagnóstico da leucemia linfoblástica aguda
 Hemograma completo e esfregaço sanguíneo periférico
 Exame da medula óssea
 Exames histoquímicos, citogenética e imunofenotipagem
Realiza-se o diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda quando os
blastócitos de origem linfoide são ≥ 20% das células nucleadas da medula
óssea ou ≥ 20% das células não eritroides quando o componente eritroide é
> 50%. Se as amostras da medula óssea forem insuficientes ou não
estiverem disponíveis, pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios
utilizando uma amostra de sangue periférico.
Hemograma e esfregaço periférico são os primeiros exames efetuados;
pancitopenia e blastos periféricos sugerem leucemia aguda. Blastócitos no
esfregaço periférico podem chegar a 90% da contagem de leucócitos.
A anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, e
as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no
diagnóstico diferencial da pancitopenia grave. Ao contrário da leucemia
mieloide aguda, nunca há bastonetes de Auer (inclusões azofílicas lineares
no citoplasma dos blastócitos) na leucemia linfoblástica aguda.
Realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e
biópsia por agulha). Em geral, os blastócitos na medula óssea estão
tipicamente entre 25 e 95% nos pacientes com LLA.

Figura 1

By permission of the publisher. De Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology.

Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

Exames histoquímicos, citogenéticos, imunofenotipagem ajudam a

distinguir os blastos da leucemia linfoblástica aguda daqueles da leucemia
mieloide aguda ou de outros processos da doença. Exames histoquímicos
incluem coloração para transferase desoxinucleotidil terminal (TdT), que é
positiva em células de origem linfoide. A detecção de marcadores
imunofenotípicos específicos, como CD3 (para células linfoides originários
de linfócitos T) e CD19, CD20 e CD22 (para células linfoides originárias de
linfócitos B) é essencial na classificação das leucemias agudas.
Anormalidades citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica aguda
incluem t(9;22) em adultos e t(12;21) e alta hiperdiploidia em crianças (ver
tabela Anomalias citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica aguda).
TABELA
A n omalias citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica
ag u d a
As anomalias citogênicas menos comum incluem:
  t (v;11q23)/MLL ou KMT2A rearranjados, incluindo t(4;11)/KMT2A-AF4
 t(1;19)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
 t(5;14)/IL3-IGH
 t(8;14), t(8;22), t(2;8)/C-MYC rearranjado
Leucemia linfoblástica aguda semelhante a BCR-ABL se sobrepõe
fenotipicamente à leucemia linfoblástica aguda em que há cromossomo
Filadélfia [translocação equilibrada recíproca entre os cromossomos 9 e 22,
t(9;22)] (leucemia linfoblástica aguda Ph+).
Outros achados laboratoriais podem incluir
hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipercalcemia, hipocalcemia e
desidrogenase láctica (LDH) elevada, que indicam síndrome de lise tumoral.
Níveis séricos elevados de transaminases hepáticas ou creatinina e
hipoglicemia também podem estar presentes. Pacientes com leucemia
linfoblástica aguda Ph+ e pacientes com t(v; 11q23) envolvendo rearranjos
de MLL geralmente apresentam hiperleucocitose.
TC de crânio é feita em pacientes com sintomas relacionados ao sistema
nervoso central. Deve-se realizar TC do tórax e abdome para detectar
massas mediastinais e linfadenopatia, que também pode detectar
hepatoesplenomegalia. Ecocardiografia ou cintilografia sincronizada das
câmaras cardíacas (MUGA, na sigla em inglês) são habitualmente realizadas
para avaliar a função cardíaca basal (antes da administração de
antraciclinas, que são cardiotóxicas).
Tratamento da leucemia linfoblástica aguda
 Quimioterapia sistêmica
 Quimioterapia do SNC profilática e às vezes radioterapia do SNC
 Para leucemia linfoblástica aguda Ph+, também um inibidor da
tirosina quinase
 Cuidados de suporte
 Às vezes, imunoterapia, terapia direcionada, transplante de células-
tronco e/ou radioterapia
O tratamento da leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada
geralmente consiste em 3 a 4 ciclos de blocos de quimioterapia resistente
não cruzada nos primeiros 9 a 12 meses, seguidos por 2,5 a 3 anos de
quimioterapia de manutenção.
Quimioterapia
As 4 fases gerais da quimioterapia para leucemia linfoblástica aguda
incluem
 Indução da remissão
 Consolidação pós-remissão
 Manutenção e intensificação temporárias
 Manutenção
O objetivo do tratamento de indução é a remissão completa, definida como
< 5% de blastócitos na medula óssea, uma contagem absoluta de
neutrófilos > 1000/mcL (> 1 × 109/L), uma contagem de plaquetas >
100.000/mcL (> 100 × 109/L), e não necessidade de transfusão de sangue.
Em pacientes com remissão completa, uma doença residual baixa
mensurável (também conhecida como doença residual mínima ou DRM) é o
fator prognóstico mais importante (1). A doença residual mensurável ou
mínima é uma doença microscópica que não é detectada por exames
convencionais, mas pode ser medida por exames mais sensíveis. Define-se
doença residual mensurável baixa (negatividade para DRM) de forma
variável (de acordo com o exame utilizado) como < 0,01 a 0,1% de células
leucêmicas na medula óssea.
Componentes da terapia de indução incluem
 Um corticoide em alta dose (p. ex., dexametasona, prednisona)
 Uma antraciclina (p. ex., daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina)
 Vincristina
Alguns regimes utilizam um corticoide para reduzir a carga da doença antes
da indução intensiva. Em adultos mais jovens, um regime que inclua
asparaginase e/ou ciclofosfamida para indução, semelhante aos protocolos
de tratamento utilizados em crianças, pode aumentar as taxas de resposta
e alcançar uma doença residual mínima indetectável. Se a remissão
completa não é alcançada após a indução, alguns regimes recomendam um
segundo curso de indução para tentar fazer com que mais pacientes
alcancem a remissão completa antes da consolidação.
Para pacientes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o
cromossomo Filadélfia (Ph+), pode-se acrescentar um inibidor da tirosina
quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe) ao regime medicamentoso. Para
pacientes com leucemia linfoblástica B positiva para CD20, pode-se
acrescentar o rituximabe.
O objetivo da consolidação é prevenir um novo crescimento leucêmico. A
terapia de consolidação geralmente dura alguns meses e combina cursos
específicos do regime de fármacos sem reatividade cruzada que têm
diferentes mecanismos de ação. Para adultos com leucemia linfoblástica
aguda Ph+, recomenda-se transplante alogênico de células-tronco como a
terapia de consolidação.
Utilizam-se manutenção temporária e terapia de intensificação
tardia/retardada após a terapia de consolidação. Essas fases da terapia
incorporam uma variedade de agentes quimioterapêuticos com doses e
cronogramas diferentes que são menos intensos do que a indução e
consolidação.
A maioria dos regimes inclui terapia de manutenção com vincristina
semanal, metotrexato semanal, mercaptopurina diária e 5 dias/mês de
corticoide. A duração da terapia geralmente é 2½ a 3 anos.
A profilaxia do SNC começa durante a indução e continua ao longo de
todas as fases do tratamento. Como os linfoblastos geralmente se infiltram
no líquido cefalorraquidiano e nas meninges, todos os regimes incluem
profilaxia do SNC e tratamento com metotrexato, citarabina e
hidrocortisona intratecal em combinação ou como monoterapia. Altas
doses de metotrexato sistêmico e/ou citarabina penetram no SNC,
proporcionando profilaxia extra do SNC se os regimes incluírem esses
fármacos. A irradiação dos pares cranianos ou de todo o cérebro
costumava ser feita para pacientes de alto risco de doença do SNC (p. ex.,
alta contagem de leucócitos, desidrogenase láctica (LDH) sérica alta,
fenótipo de células B), mas tem sido utilizada com menos frequência
atualmente.
REFERÊNCIAS:

 FIGUEIREDO MS, KERBAUY J, LOURENÇO DM. Hematologia – Guias de Medicina Ambulatorial e Hospitalar UNIFESP-
EPM. Manole, 2011.

 FORONES NM ET AL. Oncologia – Guias de Medicina Ambulatorial e Hospitalar UNIFESP-EPM. Manole, 2005; capítulo 44,
321-336.

 SWERDLOW SH et al. WHO classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue: IARC: Lyon 2017.

 ZAGO MA, FALCAO RP, PASQUINI R. Tratado de Hematologia. Atheneu, 2014.

https://www.janssen.com/brasil/minha-saude/llc

https://www.pfizer.com.br/sua-saude/oncologia/leucemia-mieloide-
cronica#:~:text=A%20leucemia%20mieloide%20cr%C3%B4nica
%20(LCM,leucemia%2C%20entre%202020%20e%202022.

https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/
leucemia/leucemia-linfobl%C3%A1stica-aguda-lla#Tratamento_v41357017_pt