Antipsicóticos

Os fármacos antipsicóticos (também denominados fármacos neurolépticos ou

tranquilizantes maiores) são usados principalmente para tratar esquizofrenia, mas
também são eficazes em outros estados psicóticos e estados de mania. Os
antipsicóticos não são curativos e não eliminam o transtorno crônico do pensamento,
mas com frequência diminuem a intensidade das alucinações e ilusões, permitindo que
a pessoa com esquizofrenia conviva em um ambiente de apoio.

A psicose é um transtorno mental caracterizado pela desconexão da realidade,

resultando em comportamento estranho, as vezes acompanhada pela percepção de
estímulos inexistentes, como vozes, imagens, sensações e alucinações.
Farmacologicamente, a maioria é antagonista dos receptores de dopamina, embora
muitos deles também atuem em outros alvos, particularmente nos receptores de 5-
hidroxitriptamina (5-HT). Os fármacos existentes têm muitas desvantagens em termos
da sua eficácia e efeitos adversos.

Esquizofrenia
A esquizofrenia é um tipo de psicose crônica caracterizada por ilusões, alucinações
(com frequência, na forma de vozes) e transtornos de fala ou pensamento. Em geral, a
doença tem início no final da adolescência ou início da vida adulta. Ela ocorre em cerca
de 1% da população e é um transtorno crônico e incapacitante.
A esquizofrenia tem forte componente genético e provavelmente reflete alguma
anormalidade bioquímica fundamental, possivelmente uma disfunção das vias
neuronais dopaminérgicas mesolímbicas ou mesocorticais. Fatores epigenéticos como
ambientais, exposições pré-natais a viroses, complicações gestacionais e privação
nutricional pré-natal parecem contribuir com seu desenvolvimento.
Dopamina
A anfetamina libera dopamina no cérebro e pode produzir, no homem, uma síndrome
comportamental quase impossível de diferenciar de um episódio agudo de
esquizofrenia. As alucinações também são um efeito adverso de levodopa e agonistas
dopaminérgicos usados na doença de Parkinson. Nos animais a liberação de dopamina
causa um padrão específico de comportamento estereotipado que se assemelha aos
comportamentos repetitivos algumas vezes observados nos pacientes esquizofrênicos.
Além disso antagonistas dopaminérgicos e fármacos que bloqueiam o armazenamento
de dopamina neuronal (p. ex., reserpina) são efetivos no controle dos sintomas positivos
da esquizofrenia.

Glutamato
Em cérebros de pacientes esquizofrênicos a expressão do transportador de captura de
glutamato VGLUTI está reduzida, o que pode indicar uma perturbação das terminações
nervosas glutamatérgicas. Foi assim postulado que a esquizofrenia pode resultar de
uma perturbação da neurotransmissão glutamatérgica, evidenciada como consequência
de uma redução na função dos receptores NMDA.
➢ Os neurônios glutamatérgicos e os neurônios GABAérgicos apresentam papéis
complexos no controle do nível de atividade das vias neuronais envolvidas na
esquizofrenia. Pensa-se que a hipofunção dos receptores NMDA reduz o nível de
atividade nos neurônios dopaminérgicos mesocorticais. Isso resultaria em uma
diminuição da liberação de dopamina no córtex pré-frontal e poderia assim dar lugar
aos sintomas negativos da esquizofrenia. A hipofunção dos receptores NMDA no
córtex pode afetar interneurônios GABAérgicos e alterar o processamento cortical,
originando deficiência cognitiva. Adicionalmente, a hipofunção dos receptores
NMDA em neurônios GABAérgicos reduziria a inibição do input cortical excitatório
para a ATV e assim aumentaria a atividade na via dopaminérgica mesolímbica.
Desse modo, a hipofunção dos receptores NMDA poderia originar um aumento da
liberação de dopamina nas áreas límbicas, tais como o núcleo accumbens,
resultando na produção de sintomas positivos.
Fármacos antipsicóticos
Os antipsicóticos são divididos em primeira e segunda gerações. A primeira geração é
subdividida em potência baixa e potência alta. Essa classificação não indica a eficácia
clínica dos fármacos, mas especifica a afinidade pelo receptor da dopamina D2 que, por
sua vez, pode influenciar o perfil de efeitos adversos do fármaco.

• Antipsicóticos de primeira geração, convencionais ou típicos

São inibidores competitivos de muitos receptores, mas seus efeitos antipsicóticos se
refletem no bloqueio competitivo dos receptores D2 da dopamina. Para que ocorra o
efeito antipsicótico, é necessário um bloqueio de cerca de 80% desses receptores. Os
compostos de primeira geração mostram alguma preferência pelo D2, não sendo
altamente seletivos.
Mecanismo de ação: Acredita-se que seja o antagonismo dos receptores D2 na via
mesolímbica que alivia os sintomas positivos da esquizofrenia. Infelizmente, os
fármacos antipsicóticos sistemicamente não distinguem entre os receptores D2 em
regiões cerebrais distintas, e os receptores D2 em outras vias cerebrais também serão
bloqueados. Deste modo, os fármacos antipsicóticos produzem efeitos motores
adversos (bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriada), aumentam a produção de
prolactina (bloqueio dos receptores D2 na via tuberoinfundibular), reduzem o prazer
(bloqueio dos receptores D2 no componente de recompensa na via mesolímbica) e
talvez até piorem os sintomas negativos da esquizofrenia. São os chamados EEP.

Outros fármacos que possuem atividade adicional, como antagonismo do receptor

mACh e antagonismo do receptor 5-HT2a, em graus variados melhoram os efeitos
adversos, por exemplo o bloqueio da serotonina pode aliviar os sintomas negativos e o
comprometimento cognitivo da esquizofrenia, porém causam impotência e ganho de
peso. Fármacos com efeitos antagonistas aos receptores muscarínicos diminuem os
EEP, mas causam retenção urinária, constipação e boca seca, enquanto os
antagonistas H1 causam sedação e ganho de peso.

Efeitos adversos: Os de primeira geração são os que mais provavelmente causam

transtorno de movimento conhecido como sintomas extrapiramidais (SEPs ou EEP),
particularmente os fármacos que se ligam fortemente aos neuro receptores da
dopamina, como o haloperidol. Além desses sintomas, pode ocorrer galacotorréia e
ginecomastia, rash cutâneo e fotossensibilidade (uso de tioridazina) e síndrome
neuroléptica maligna (rara), caracterizada por rigidez muscular, febre, alteração do
estado mental e estupor, pressão arterial instável e mioglobinemia.
Os transtornos de movimento são menos prováveis com medicações que se ligam
fracamente, como a clorpromazina. Podem inibir efeitos positivos e inibir a
agressividade, mas são ineficazes nos sintomas negativos.
Usos clínicos: Clinicamente, nenhum desses fármacos é mais eficaz do que outro.
• Antipsicóticos de segunda geração ou atípicos
Possuem menor incidência de SEP do que os de primeira geração, mas são associados
com maior risco de efeitos adversos metabólicos, como diabetes, hipercolesterolemia e
aumento de massa corporal. A segunda geração de fármacos deve sua atividade
singular ao bloqueio dos receptores de serotonina e dopamina e, talvez e outros.
Os fármacos de segunda geração são usa dos como tratamento de primeira escolha
contra esquizofrenia para minimizar o risco de SEP debilitante. Exibem eficácia
equivalente e ocasionalmente até maior do que a dos de primeira geração. Contudo,
não foram detectadas diferenças consistentes na eficácia terapêutica entre os fármacos
de segunda geração e a resposta individual do paciente, bem como as comorbidades,
que devem ser usadas como guia na escolha do fármaco.
Em pacientes refratários, com reposta insuficiente aos antipsicóticos, a clozapina revela-
se um antipsicótico eficaz com riscos mínimos de SEP. Contudo, seu uso clínico é
limitado aos pacientes refratários por causa de seus efeitos adversos graves. A
clozapina pode causar supressão da medula óssea, convulsões e efeitos adversos
cardiovasculares, como a ortostasia. O risco de agranulocitose grave requer contagem
frequente de leucócitos.

Mecanismo de ação: Todos os antipsicóticos de primeira e a maioria dos de segunda

geração bloqueiam os receptores D2 da dopamina no cérebro e na periferia.
A maioria dos fármacos de segunda geração parece exercer parte da sua ação singular
pela inibição de receptores de serotonina, em particular 5-HT2A.
Ações: Os efeitos clínicos dos antipsicóticos parecem refletir o bloqueio dos receptores
de dopamina e/ou serotonina. Contudo, vários desses fármacos também bloqueiam
receptores colinérgicos, adrenérgicos e histamínicos. Todos os antipsicóticos podem
diminuir as alucinações e ilusões associadas à esquizofrenia (conhecidas como
sintomas “positivos”), bloqueando os receptores D2 no sistema mesolímbico do cérebro.
Os sintomas “negativos”, como falta de afeto, apatia e falta da atenção, bem como déficit
cognitivo, não respondem particularmente ao tratamento com os antipsicóticos de
primeira geração. Vários fármacos de segunda geração, como a clozapina, aliviam os
sintomas negativos em alguma extensão.
Usos terapêuticos: Os antipsicóticos são considerados os únicos antipsicóticos
farmacológico eficaz contra a esquizofrenia. Os antipsicóticos de primeira geração são
mais eficazes em tratar os sintomas positivos da esquizofrenia. Os antipsicóticos
atípicos com atividade bloqueadora dos receptores 5-HT2A podem ser eficazes em
vários pacientes resistentes aos fármacos tradicionais, em especial no combate aos
sintomas negativos da esquizofrenia.
Dentre os outros usos, fora da esquizofrenia, podem ser receitados para:
o Tranquilizantes para lidar com o comportamento agitado secundário a outros
transtornos.
o A pimozida é indicada primariamente no tratamento dos tiques fônicos e
motores da doença de Tourette.
o A risperidona e o aripiprazol estão aprovados para lidar com o
comportamento inconveniente e a irritabilidade secundárias ao autismo.
o Vários antipsicóticos estão aprovados para tratar a mania e sintomas mistos
associados com o transtorno bipolar. Lurasidona e quetiapina são indicadas
para o tratamento da depressão bipolar.
o Paliperidona está aprovada para o tratamento do transtorno esquizoafetivo.
o Alguns antipsicóticos (aripiprazol e quetiapina) são usados como adjuvantes
aos antidepressivos no tratamento da depressão refratária.

Cinética: Após administração oral, os antipsicóticos mostram absorção variável que não
é afetada pelo alimento (exceto a ziprasidona e a paliperidona, cujas absorções
aumentam com a alimentação). Esses fármacos passam facilmente para o cérebro e
têm grandes volumes de distribuição. São biotransformados em muitos diferentes
metabólitos, usualmente pelo sistema CYP450 no fígado.
Efeitos adversos
EEP: No estriado, os efeitos inibitórios dos neurônios dopaminérgicos normalmente são
equilibrados pelas ações excitatórias dos neurônios colinérgicos. O bloqueio dos
receptores de dopamina altera esse equilíbrio, causando um excesso relativo da
influência colinérgica, que resulta em efeitos motores extrapiramidais. Se a atividade
colinérgica também é bloqueada, estabelece-se um novo equilíbrio mais próximo do
normal, e os efeitos extrapiramidais são minimizados. O dilema terapêutico é uma menor
incidência de SEP em troca de efeitos adversos do bloqueio do receptor muscarínico.
Discinesia tardia: A interrupção abrupta dos antipsicóticos podem diminuir esse sintoma
em poucos meses, contudo em muito indivíduos ela tende a ser irreversível. Postula-se
que a discinesia tardia resulta do aumento do número de receptores de dopamina que
são sintetizados como compensação do bloqueio do receptor por tempo muito
prolongado. Isso torna os neurônios supersensíveis às ações da dopamina e permite
que os estímulos dopaminérgicos para essa estrutura superem os estímulos
colinérgicos, causando o movimento excessivo no paciente.
Outros efeitos: Ocorre sonolência devido à depressão do SNC e aos efeitos anti-
histamínicos, em geral durante as primeiras semanas de tratamento. Os antipsicóti cos
com atividade antimuscarínica potente, com frequência, produzem xerostomia, retenção
urinária, constipação e perda de acomodação. Outros podem bloquear os receptores
adrenérgicos α, resultando em redução da pressão arterial e hipotensão ortostática. Os
antipsicóticos deprimem o hipotálamo, afetando a termorregulação e causando
amenorreia, galactorreia, ginecomastia, in fertilidade e disfunção erétil. Aumento
significativo da massa corporal com frequência é motivo para a não adesão ao
tratamento.

Contraindicações: Todos os antipsicóticos podem baixar o limiar convulsivo e devem

ser usados cautelosamente em pacientes com convulsões. Deve haver cautela em
pacientes idosos com transtornos comportamentais devido a demência e em pacientes
com transtornos de humor caso haja agravamento dos comportamentos suicidas.
Tratamento de manutenção: Pacientes que apresentaram dois ou mais episódios
psicóticos secundários à esquizofrenia devem receber tratamento de manutenção por
pelo menos 5 anos, e alguns especialistas preferem indicar tratamento por tempo
indeterminado. No tratamento de manutenção para prevenir recorrências, doses baixas
de antipsicóticos não são tão eficazes como doses maiores. A taxa de recaídas pode
ser menor com os fármacos da segunda geração.
✓ Estabilizadores dopaminérgicos
São os antipsicóticos de terceira geração, sendo os exemplares Aripiprazol e
brexpiprazol.
Mecanismo de ação: São agonistas parciais dos receptores D2 e dos receptores 5-
HT1A. São antagonistas dos receptores 5-HT2A.
São eficazes contra os sintomas positivos e negativos, e possuem baixa propensão aos
EEP. Causam mínimo aumento de peso e sedação, além de não causarem alterações
nos níveis de prolactina (a dopamina inibe a secreção de prolactina, sendo sua secreção
um efeito colateral dos antipsicóticos).
O Aripiprazol possue meia vida de 96h, e sua dose varia entre 13-30mg. O brexpiprazol
tem um tempo de meia-vida de 91h, apresenta efeito antidepressivo e baixo risco de
desenvolver efeitos metabólicos, como ocorre em outros antipsicóticos, além de
aumentarem a dopamina na via nigro-estriatal, mas diminuírem o neurotransmissor no
sistema límbico.
Cinética: são drogas altamente lipofílicas, que sofrem ligação a PP no plasma. Podem
ser usados por via oral ou intramuscular. Tem tempos longos de meia-vida e sofrem
excreção renal. Podem ser excretados no leite materno.
✓ Agonistas parciais também podem ser considerados ligantes que apresentam tanto
efeitos agonistas como efeitos antagonistas: quando um agonista pleno e um
agonista parcial estão presentes ao mesmo tempo, o agonista parcial atua como um
antagonista competitivo, isto é, um antagonista que se une a um receptor celular,
mas não o ativa, competindo com o agonista pleno pela ocupação do receptor e
produzindo menor ativação do receptor do que a observada quando o agonista pleno
está sozinho. No caso o agonista pelo é a dopamina ou serotonina.