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• Principais efeitos terapêuticos dos AINEs derivam de

sua capacidade de inibir a produção de
• Atuam por meio da inibição das prostaglandinas (PG)
prostaglandinas.
G/H-sintases, enzimas coloquialmente conhecidas
• A inibição da COX-1 é responsável, em grande
como cicloxigenases (COX)
parte, pelos efeitos adversos gástricos e
• Acredita-se que a inibição da COX-2 seja capaz de
sangramento que complicam a terapia, visto que a
mediar, em grande parte, as ações antipiréticas,
COX-1 é a isoforma citoprotetora dominante nas
analgésicas e anti-inflamatórias dos AINE. células epiteliais gástricas e forma TxA2 nas
• As reações adversas são causadas, em grande parte, plaquetas, o que amplifica a ativação das plaquetas e
pela inibição da COX-1 e da COX-2 nos tecidos, onde causa contração dos vasos sanguíneos no local de
desempenham funções fisiológicas, como o trato GI, lesão.
os rins e o sistema cardiovascular. • Os produtos derivados da COX-2 desempenham um
• Classificados quanto ao seu mecanismo: importante papel na regulação da PA e atuam como
→ AINEs não seletivos quanto à isoforma → inibidores endógenos da hemostasia. A inibição da
inibem COX-1 e COX-2 COX-2 pode causar hipertensão ou exacerbá-la e
→ AINEs seletivos da COX-2 aumenta a probabilidade de eventos trombóticos.
• São inibidores competitivos, não competitivos ou • A maioria dos AINEs inibe as subunidades catalíticas
reversíveis mistos das enzimas COX da COX-1 e da COX-2
• São, em sua maioria, ácidos orgânicos com valores
relativamente baixos de pKa.
• São bem absorvidos por via oral, altamente ligados à
proteínas plasmáticas e excretados por filtração
glomerular ou por secreção tubular. • O AAS acetila de modo covalente as subunidades
• Se acumulam em locais de inflamação onde o pH é catalíticas dos dímeros da COX-1 e COX-2, inibindo
mais baixo. irreversivelmente a atividade das COX.
• Tanto os não seletivos como os seletivos da COX-2 • A duração dos efeitos do AAS relaciona-se com a taxa
geralmente são fármacos hidrofóbicos – possibilita de renovação das COX em diferentes tecidos-alvos
seu acesso ao canal de ligação do AA hidrofóbico, • Consequências da inibição da COX-1 plaquetária
resultando em características farmacocinéticas persiste por toda a vida da plaqueta.
compartilhadas. • A sensibilidade especial das plaquetas à inibição por
→ AAS e paracetamol são exceções dessa doses baixas de AAS relaciona-se com a inibição pré-
regra sistêmica das plaquetas na circulação portal, antes
• O ácido acetilsalicílico (AAS) é o único inibidor que o AAS seja desacetilado a salicilato na primeira
irreversível das enzimas COX de uso clínico. passagem pelo fígado.
• Todos os outros AlNEs ligam-se de modo reversível • Ácido salicílico não tem nenhuma capacidade de
as COX e atuam por meio de competição direta com o acetilação. É um inibidor reversível e relativamente
ácido araquidônico (AA), no local ativo da COX-1 e da fraco da COX.
COX-2, ou pela mudança de sua conformação
estérica, de modo a alterar a sua capacidade de
ligação ao ácido araquidônico.
• O uso crônico de AINE é limitado pela sua
• O paracetamol é efetivo como agente antipirético e
tolerabilidade GI precária.
analgésico nas doses habituais que inibem
• Foram desenvolvidos inibidores seletivos da COX-2
parcialmente as COX e possui apenas atividade anti-
inflamatória fraca. para obter uma eficácia semelhante àquela dos AINE
tradicionais, com melhor tolerabilidade GI
• 6 desses inibidores da COX-2, os COXIBES, foram
inicialmente aprovados para uso clínico: celecoxibe,
rofecoxibe, valdecoxibe e seus profármacos:
parecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe.
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• A maioria dos coxibes teve o seu uso restrito ou foram • Paracetamol, em doses terapêuticas, é oxidado
retirados do mercado, em virtude de seu perfil adverso apenas em pequeno grau, formando traços do
de risco cardiovascular metabólito altamente reativo = NAPQI. Entretanto,
• Celecoxibe – único inibidor da COX-2 licenciado nos após superdosagem, as principais vias metabólicas
EUA. estão saturadas, e pode haver formação de
• Alguns AINEs mais antigos (diclofenaco, etodolaco, concentrações hepatotóxicas de NAPQI.
meloxicam e nimesulida) exibem seletividade pela • Vários AINEs ou seus metabólitos são glicuronidados
COX-2 que se aproxima daquela do celecoxibe. ou conjugados de outro modo.
• AINEs não são recomendados em caso de doença
renal ou hepática avançada, devido a seus efeitos
farmacodinâmicos adversos.
• Geralmente não são removidos por hemodiálise.

• São rapidamente absorvidos após ingestão oral, e as

concentrações plasmáticas máximas são alcançadas
em 2 a 3 horas. • São antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios.
• A ingestão de alimentos pode retardar a absorção e a
disponibilidade sistêmica.
• Antiácidos retardam de modo variável a absorção.
• Alguns compostos (diclofenaco, nabumetona) sofrem • Proporcionam alívio principalmente sintomático da dor
primeira passagem ou eliminação pré-sistêmica. e inflamação associados a distúrbios
musculoesqueléticos, como artrite reumatoide e
• O AAS começa a acetilar as plaquetas dentro de
osteoartrite.
poucos minutos após alcançar a circulação pré-
sistêmica. • Alguns são aprovados para tratamento da espondilite
anquilosante e gota.

• Maioria liga-se extensamente (95-99%) às proteínas

plasmáticas (PP) – geralmente albumina. • Efetivos contra a dor da inflamação de intensidade
baixa a moderada.
• Condições que alteram a concentração das PP podem
resultar em aumento da fração livre do fármaco, com • Embora sua eficácia máxima seja menor do que dos
efeitos tóxicos potenciais. opioides, os AINEs não têm os efeitos adversos
indesejáveis dos opiáceos sobre o SNC, incluindo
• AINEs altamente ligados a proteínas podem deslocar
depressão respiratória e potencial desenvolvimento de
outros fármacos, se eles competirem pelos mesmos
dependência física.
locais de ligação.
• Particularmente efetivos quando a inflamação causa
• Maioria distribui-se amplamente pelo corpo e penetra
sensibilização da percepção da dor.
rapidamente nas articulações artríticas, produzindo
concentrações no líquido sinovial dentro da faixa de • Dor pós-operatória ou a que surge da inflamação são
metade da concentração plasmática (ibuprofeno, bem controladas, porém a que surge de uma víscera
naproxeno, piroxicam). oca em geral não é aliviada.
• A maioria atinge concentrações suficientes o SNC → Exceção: dor menstrual.
para ter efeito analgésico central. • Muito usados no tratamento das crises de enxaqueca
• Celecoxibe – lipofílico e entra facilmente no SNC.

• Tratamento antipirético é reservado aos pacientes nos

• Biotransformação hepática e excreção renal – quais a febre em si pode ser prejudicial e para aqueles
principais vias de metabolismo e eliminação que apresentam alívio considerável quando a febre é
reduzida.
• Meia vida plasmática varia consideravelmente.
• Reduzem a febre na maioria das situações.
• Ibuprofeno, diclofenaco e paracetamol – meia vida de
1 a 4hrs.
• Meia vida do piroxicam – 50hrs no estado de equilíbrio
dinâmico. • As PG estão implicadas na manutenção da
• Naproxeno – meia vida de 9 a 25hrs. desobstrução do canal arterial.
• Vias de eliminação envolvem oxidação ou hidroxilação
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• A indometacida, o ibuprofeno e outros AINEs têm sido • Dispepsia, dor abdominal, axorexia, náuseas e
usados em RNs para fechamento do canal diarreia.
inapropriadamente patente. • Não são preditivos de lesões gástricas ou intestinais,
• A infusão de análogos prostanoides mantém a como hemorragias, erosões e úlceras subepiteliais.
perviedade do canal após nascimento. • Complicações graves: sangramento, perfuração ou
obstrução – 1-2% dos usuários.
• Todos os inibidores da COX-2 têm menos tendencia
de induzir úlceras gástricas do que doses igualmente
• Ingestão de AAS → prolonga tempo de sangramento.
eficazes de AINEs não seletivos.
• Devido acetilação irreversível da COX plaquetária e
consequente inibição da função plaquetária. Inibição da COX-1 nas células epiteliais gástricas → PG
• AAS citoprotetoras da mucosa (PGI2 e PGE2) → esses eicosanoides
→ Reduz o risco de eventos vasculares graves inibem a secreção de ácido pelo estômago, intensificam o fluxo
em 20 a 25% em pacientes de alto risco (com sanguíneo na mucosa e promovem a secreção de muco
IM anterior). citoprotetor no intestino.
→ Redução dos acidentes encefálicos
trombóticos subsequentes é ligeiramente COX-2 também contribui para a formação constitutiva dessas
menor, cerca de 10-15% PG pelo epitélio gástrico → uso de produtos da COX-2 pode
→ Em baixa dose (≤100mg/dia) contribuir para a cicatrização de úlceras.
→ Associado a risco de efeitos
Irritação local causada pelo contato dos AINEs administrados
adversos GI do que em doses mais
por via oral com a mucosa gástrica contribui para formação de
altas;
úlceras.
→ Frequentemente usado após
intervenção coronariana Inibição das plaquetas probabilidade de sangramento quando
percutânea. ocorre dano à mucosa.
→ Associadas a um aumento
pequeno, porém detectável, na Coadministração de inibidores da bomba de prótons ou
incidência de sangramento GI grave antagonistas H2 em associação a AINEs reduz a taca de
e sangramento intracraniano em ulceração duodenal e gástrica.
ensaios clínicos controlados com
placebo
→ Benefício supera esses riscos
• Inibidores da COX-2 formação de PGI2, porém não
→ Tendo em vista sua meia vida curta e inibição
inibem a formação de TxA2 plaquetário catalisada pela
reversível da COX, não se acredita que a
COX-1.
maioria dos outros AINEs forneça
• PGI2 inibe a agregação plaquetária e reprime o efeito
cardioproteção.
dos estímulos pró-trombóticos e aterogênicos pelo
• Cardioproteção é perdida quando se associa o AAS
TxA2
em baixa dose com AINE → interação fármaco-
• PGI2 e PGE2 renais formadas pela COX-2 contribuem
fármaco no local-alvo do AAS na COX-1 plaquetária.
para a homeostasia da PA
• AINEs seletivos para COX-2 são desprovidos de
• Inibição de COX-2 em seres humanos deprime a
atividade antiplaquetária – plaquetas maduras não
síntese de PGI2
expressão COX-2.
• Ensaios clínicos com celecoxibe, valdecoxibe e
rofecoxibe – aumento de aproximadamente 1,4x na
incidência de IM, AVE e morte vascular.
• Para minimizar os eventos adversos potenciais dos → Risco estende-se ao diclofenaco – quase tão
AINEs, deve-se usar a menor dose efetiva pelo menor seletivo para COX-2 quanto o celecoxibe.
período de tempo possível. Exceção pode ser o naproxeno.
• A idade se correlaciona a uma probabilidade maior de • AINEs com seletividade para COX-2 devem ser
desenvolver reações adversas sérias. reservados para pacientes com alto risco de
• Pacientes idosos – instituir uma menor dose inicial. complicações GI.
• Risco cardiovascular parece ser condicionado por
fatores que influenciam a exposição ao fármaco (dose,
meia vida, grau de seletividade, potência e duração do
• Sintomas mais comuns tratamento).
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• Prescrever menor dose possível pelo menor período • Sintomas incluem rinite vasomotora, urticária
possível. generalizada, asma brônquica, edema de laringe,
broncocosntrição, rubor, hipotensão e choque.
• Intolerância ao AAS é contraindicação para o
tratamento com qualquer outro AINE – sensibilidade
• Todos os AINEs têm sido associados a eventos
cruzada.
adversos renais e renovasculares.
• Até 5% dos usuários espera-se desenv. de
hipertensão
• Complicações hipertensivas ocorrem + comumente • Fracasso terapêutico com AAS.
em pcts tratados com AINEs seletivos da COX-2. • Resistência farmacológica é rara.
Aumento de aproximadamente 2x no risco de IC. • Pseudorresistência – absorção tardia e reduzida do
• AINEs têm pouco efeito sobre a função renal ou sobre fármaco; complica a administração de ácido salicílico
PA em pessoas sadias. com revestimento entérico, mas não da forma de
• Comprometem a inibição induzida por PG da liberação imediata.
reabsorção de Cl- e da ação do hormônio antidiurético,
o que pode resultar em retenção de sal e água.
• Inibição das PG derivadas da COX-2 pode levar a uma
• Lesão hepática em 17% dos adultos com
elevação da PA, aumentando o risco de eventos
superdosagem acidental de paracetamol
trombóticos cardiovasculares e IC.
• AINEs promovem reabsorção de K+ em consequência
da disponibilidade reduzida de Na+ nas porções ditais
dos túbulos e supressão da secreção de renina • Devido à possível associação com a síndrome de
induzida pelas PG. Reye, o AAS e outros salicilatos estão contraindicados
para crianças e para adultos jovens com menos de 20
anos de idade que apresentam febre associada à
doença viral
• Estado de insuficiência renal lentamente progressiva,
• Doença grave e frequentemente fatal, caracteriza-se
redução da capacidade de concentração do túbulo
pelo início agudo de encefalopatia, disfunção hepática
renal e piúria estéril.
e infiltração gordurosa do fígado e de outras vísceras
• Fatores de risco consistem em uso crônico de altas
doses de combinações de AINE e infecções
frequentes do trato urinário.
• Anti-hipertensivos
→ Redução da eficácia de medicamentos anti-
hipertensivos, como os inibidores da enzima
• Expressão da COX-2 e os níveis de PGE2 e PGF2α no
conversora de angiotensina (IECA) e os
miométrio aumentam acentuadamente durante o
bloqueadores dos receptores de
trabalho de parto.
angiotensina;
• Prolongamento da gestação pelos AINEs
• Anticoagulantes
• Alguns (indometacina) têm sido usados sem indicação
→ AINEs podem aumentar risco de
terapêutica formal para interromper o trabalho de parto
sangramento quando administrados em
prematuro.
combinação com medicamentos
→ Esse uso associa-se ao fechamento do canal
anticoagulantes, como a varfarina;
arterial e ao comprometimento da circulação
• Glicocorticoides e ISRSs
fetal in útero, particularmente em fetos com
mais de 32 semanas de gestação. → Aumento do risco de úlceras gástricas e
sangramento gastrointestinal.
• AAS em baixas doses (81mg/dia) diminui em 24% o
risco de pré-eclâmpsia quando usada como • Álcool, alimentos picantes, bebidas cafeinadas,
medicação preventiva depois de 12 semanas de bebidas gaseificadas
gestação em mulheres com alto risco. → Aumento do risco de irritação
gastrointestinal.

• Idoso
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→ Risco aumentado de efeitos colaterais → Efeitos do AAS são produzidos pela sua
gastrointestinais capacidade de acetilar proteínas.
→ Risco cardiovascular → Outros salicilatos geralmente atuam em
→ Função renal reduzida virtude de seu conteúdo de ácido salicílico –
→ Depuração está reduzida devido alterações inibidor fraco das COX purificadas.
no metabolismo hepático e na depuração da → Ácido salicílico pode suprimir a
creatinina. suprarregulação inflamatória da COX-2 ao
→ AINEs com meia vida longa e metabolismo interferir na ligação do fator de transcrição ao
principalmente oxidativo (piroxicam, promotor de COX-2
tenoxicam, celecoxibe) apresentam
concentrações plasmáticas elevadas no
idoso.
→ Iniciar com dose baixa e aumentar apenas se • Dose analgésica-antipirética de AAS para adultos: 325
a eficácia terapêutica for insuficiente a 1.000mg por via oral, a cada 4-6hrs.
• Crianças • Raramente usada para doenças inflamatórias, como
→ Síndrome de REYE artrite, espondiloartropatias e lúpus eritematoso
sistêmico.
ª • Doses anti-inflamatórias de AAS: 4-8g/dia em doses
fracionadas.
• Inibidores não seletivos da COX (COX-1 e COX-2) • Dose diária máxima de AAS para adultos e crianças
• Efeitos terapêuticos maiores de 12 anos: 4g
→ Anti-inflamatório • Dose anti-inflamatória no adulto: 1g a cada 6hrs
→ Analgésico • Dose antiplaquetária: ≤100mg/dia
→ Antipirético • Dose crianças: 10mg/kg a cada 4-6hrs
→ Anti-agregante plaquetário
• Efeitos adversos
→ Distúrbios GI
• Indometacina, Sulindaco, Tolmetina, Diclofenaco
→ Lesão renal
• Diclofenaco
→ Eventos cardiovasculares
→ Analgésico, antipirético e anti-inflamatório
→ Reações de hipersensibilidade
→ Potência substancialmente maior que de
• Componentes
outros AINEs
→ Salicilatos → Meia vida de 1 a 2 hrs.
→ Derivados do ácido acético → Tratamento sintomático a longo prazo da
→ Derivados do ácido propiônico artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite
→ Ácidos enólicos (oxicans) anquilosante, dor, dismenorreia primária e
enxaqueca aguda.
→ Dose diária habitual: 50 – 150mg fracionada
• Ácido Acetilsalicílico (AAS), Ácido Salicílico, Salicilato → Uso tópico: inflamação de músculo,
De Magnésio, Diflunisal, Mesalazina, Sulfassalazina articulações e tendões
• AAS: → Dose adulto: 50 mg 3x/dia ou 75 mg 2x/dia
→ Analgésico • Indometacina
→ Cefaleia, artralgia, dismenorreia, → Tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite
mialgia, odontalgia e espondilite anquilosante moderadas a
→ Antipirético graves; artrite gotosa aguda e ombro
→ Anti-inflamatório doloroso agudo.
→ Anti-agregante plaquetário → Potente inibidor não seletivo das COX.
→ Profilático do infarto e do reinfarto → Inibe a motilidade dos leucócitos
do miocárdio polimorfonucleares, deprime a biossíntese de
• TGI superior - com doses terapêuticas: é comum mucopolissacarídeos e pode ter efeito
algum sangramento gástrico (geralmente discreto e vasoconstritor direto independente da COX.
assintomático) → Propriedades anti-inflamatórias e
• Mecanismo de ação: analgésicas-antipiréticas proeminentes.
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→ Oral – excelente biodisponibilidade. • Meia vida = 2 hrs

Concentrações máximas 1-2hr após • Formulação injetável para fechamento do canal
administração. arterial pérvio em lactentes prematuros.
→ Efeitos GI adversos são comuns e podem ser • Dose habitual para dor leve a moderada: 400mg a
fatais cada 4-6hrs
→ Idosos – risco maior • Pode ser usado em certas ocasiões por gestantes;
• Sulindaco entretanto, a preocupação concentra-se nos efeitos
→ Congênere da indometacina durante o 3º trimestre, incluindo atraso do parto.
→ Profármaco
→ Atividade anti-inflamatória reside no seu
metabólito sulfeto
→ Tratamento da artrite reumatoide, • Artrite juvenil e reumatoide, osteoartrite, espondilite
osteoartrite, espondilite anquilosante, ombro anquilosante, dor, dismenorreia primária, tendinite,
doloroso e artrite gotosa. bursite e gota aguda
→ Dose adultos: 150-200mg 2x/dia • Meia vida de 9-25hrs
• Tolmetina • Cruza a placenta e aparece no leite de mulheres
→ Tratamento da osteoartrite, artrite reumatoide lactantes em aproximadamente 1% da concentração
e artrite reumatoide juvenil, espondilite plasmática materna.
anquilosante.
→ Dose adultos: 200-600mg 3x/dia –
normalmente tomadas com refeições, leite ou • Piroxicam e Meloxicam
antiácidos p/ diminuir desconforto abdominal • Analgésico, antipirético e anti-inflamatório
• Artrite reumatoide e osteoartrite
• Distúrbios musculoesqueléticos agudos
• São: • Dismenorreia primária
→ Ibuprofeno • Piroxicam – inibidor não seletivo da COX com meia
→ Naproxeno vida mais longa
→ Flurbiprofeno • Meloxicam – seletividade modesta para COX-2
→ Fenoprofeno • Assemelham-se na sua eficácia ao AAS, indometacina
→ Cetoprofeno ou naproxeno para tratamento em longo prazo da
→ Oxaprozina artrite reumatoide ou osteoartrite.
• Analgésico, antipirético, anti-inflamatório • Vantagem terapêutica:
• Mecanismo de ação: → Menor efeito GI comparado com o AAS
→ Inibição não seletiva da COX → A meia-vida longa permite uso em dose única
• Vantagem terapêutica: ou 2x/dia
→ Menor toxicidade e melhor aceitação por
alguns pacientes ª
→ O naproxeno é considerado por alguns • Inibidores seletivos da COX-2
especialistas como o AINE mais seguro
• Efeitos terapêuticos
→ Tratamento sintomático da artrite
→ Anti-inflamatório
reumatoide, artrite juvenil e osteoratrite.
→ Analgésico
→ Alguns foram aprovados para tratamento da
→ Antipirético
dor, espondilite anquilosante, artrite gotosa
• Efeitos adversos
aguda, tendinite, bursite, cefaleia, dor de
→ Distúrbios gastrointestinais ↓
dente e edema pós-operatórios e
→ Lesão renal
dismenorreia primária.
• Ibuprofeno e naproxeno demonstraram interferir nos → Eventos cardiovasculares ↑
efeitos antiplaquetários do AAS. → Reações de hipersensibilidade

• São:
• Absorvido rapidamente, liga-se com avidez às
→ Celecoxibe (sulfonamida)
proteínas e sofre metabolismo hepático
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→ Etoricoxibe (sulfona) • Cuidado: superdosagem (mais de 7,5g) ou uso

→ Valdecoxibe (sulfonamida) repetido de doses supra terapêuticas causa
→ Lumiracoxibe (ácido fenilacético) insuficiência hepática
→ Rofecoxibe (sulfona) • Dose analgésica e antipirética no adulto: 325-750mg a
• Dose usual no adulto: 200 mg 1x/dia ou 100 mg 2x/dia cada 4-6hrs
• Atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória • Dose máxima adulto: 4g/dia (2g/dia em alcoolistas
atribuída a inibição seletiva da COX-2 crônicos)
→ Odontalgia • Dose criança: 160-480mg no máximo 5x/dia
→ Alívio de inflamação na osteoartrite, artrite
reumatoide e espondilite anquilosante
→ Dores agudas
• Não é considerado AINE
→ Dismenorreia
• Analgésico e antipirético → inibe COX-1 e COX-2 →
• Vantagens terapêuticas
inibe síntese de PGs
→ Menor irritação do TGI, comparado com
• Não apresenta atividade anti-inflamatória significativa
AINES de 1ª geração
• Também apresenta efeito antiespasmódico
• Desvantagens terapêuticas:
• Pertence a classe das pirazolonas
→ Contraindicado em pacientes com
• Formas de administração: comprimidos, gotas,
insuficiência cardíaca e fatores de risco para
solução oral e injetável
doenças cardíacas (como hipertensão,
• Reações adversas: reações de hipersensibilidade
hiperlipidemia, diabetes, tabagismo); devido
(erupções cutâneas, urticária, anafilaxia),
ao seu efeito pró-trombótico – potencial para
agranulocitose irreversível
aumentar infartos do miocárdio e derrames

• É uma sulfonamida
• Demonstra seletividade para COX-2 similar à de
coxibes
• Efeitos adicionais: inibição da ativação de neutrófilos
e diminuição de citocinas pró-inflamatórias
• Risco relativamente menor de causar efeitos adversos
no TGI
• Cuidados: Uso limitado ao máximo 15 dias – risco de
hepatotoxicidade
• Dose usual adulto: 100mg 2x/dia

• Não é considerado AINE

• Excelente analgésico e antipirético
• Atividade anti-inflamatória muita fraca - restrita a
alguns casos especiais (ex., inflamação após extração
dentária)
• Mecanismo de ação:
→ É um inibidor fraco da COX-1 e COX-2 em
tecidos periféricos.
→ Seus efeitos antinociceptivos também são
devidos às interações com os sistemas
opioide endógeno, canabinoide e
serotonérgico.
→ O paracetamol é antipirético, mas não possui
efeitos anti-inflamatórios significativos.
• Vantagem: Menos efeitos no TGI do que AINES
convencionais