12/11/2022

Universidade Federal de Juiz de Fora

Instituto de Ciências Biológicas
Departamento de Farmacologia Roteiro da aula
• Definição e classificação
• Histórico
Prostaglandinas - Analgésicos • Processo inflamatório
Anti-inflamatórios não esteroidais – (AINES) • Prostaglandinas – aspectos fisiológicos e patológicos
• Mecanismo de ação dos AINES - Analgésicos
• Principais AINES
• AINES – importância e riscos
• Usos terapêuticos
• Efeitos adversos e contraindicações
Professor: Herval de Lacerda Bonfante
• Mensagem final
1 2

Analgésicos combatem a dor -

Aines = são os que não possuem a
formação esteroidal ou hormonais.

Boa parte do anti-inflamatórios são

analgésicos. Boa parte atua
bloqueando as prostaglandinas.

Analgésicos
Analgésicos Anti-inflamatórios não esteroidais - AINES
QUANDO PRECISO DE COMBATER QUANDO PRECISA COMBATER DOR, FEBRE E
INFLAMAÇÃO
Anti-inflamatórios não esteroidais - AINES DOR E FEBRE

Analgésicos - antipiréticos
↓contra a
febre AINES
Definição
Derivados do Ácido Salicílico: Ácido É um AINE
Fármacos utilizados no tratamento da dor e processos inflamatórios Acetil Salicílico (AAS) ASPIRINA Principal propriedade
Promovem a inibição periférica e central da enzima ciclo-oxigenase (COX) Derivados do para-aminofenol: Não é AINE
Paracetamol (acetaminofen) TILENOL Efeito anti-inflamatório
sem propriedade antiinfamatória
Sem propriedade anti-inflamatória
Biossíntese e liberação de prostaglandinas
Derivados da pirazolona: Dipirona Não é AINE
3
NOVALGINA 4

AINEs são fármacos utilizados para combater a inflamação. Existem dois grupos nos Aines, porem ambos fazem
bloqueio de COX
COX é uma enzima que estimula o processo inflamatório e a
liberação de prostaglandinas, logo, inibi-la reduz a inflamação

Utilizados na dor e processo inflamatório, pode

combater os dois ao mesmo tempo ou não.

Eles vao ter ação inibindo a COX e com isso a

produção de prostaglandinas

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Analgésicos - AINES - Histórico AINES - Histórico

Década de 90 – COX1 e COX2
AAS EM DOSES BAIXAS É ANTIAGREGANTE
PLAQUETÁRIO, PREVENÇÃO DE QUEM JA •
•
TEVE INFARTO
Aspirina (AAS) – 1899 • 1971 – descoberta do
mecanismo de ação do
• Fenilbutazona – 1946 • 1999 e 2000 – Surgimento (EUA e Brasil) dos AINES seletivos
AAS
para COX2
• Indometacina – 1964

Ibuprofeno - 1969
Diclofenaco - 1974
•
DALSIN, ADVIL • • 2004 – Retirada do mercado rofecoxib (COX2 seletivo)
CATAFLAM E VOLTAREN

5 6

Aspirina ou ácido acetil salicílico foi o primeiro AINE a EXISTEM DUAS ISOFORMAS DA CICLOOXIGENASE - COX1
surgir E COX2
FORAM DESCOBERTO AINES SELETIVOS PARA A
POSTERIORMENTE, SURGIU O FENILBUTAZONA E O COX2 QUE SE ESPERARÁ REDUZIR OS EFEITOS
INDOMETACINA MAS QUE TINHAM MUITOS EFEITOS ADVERSOS
ADVERSOS.
NO ENTANTO, HOUVE DO ROFECOXIB (COX2
EM 1969 SURGIU O IBUPROFENO AINDA MUITO UTILIZADO SELETIVO) NO MERCADO MUNDIAL POR TER
EFEITOS CARDÍACOS INDESEJÁVEIS E AUMENTO
DICLOFENACO É MUITO UTILIZADO E INCLUSIVE
EM AUTOMEDICAÇÕES - preferencialmente cox 2 DE IAM E AVC. MORTE DE 50 MIL PESSOAS NA
ÉPOCA
MECANISMO DE AÇÃO SE BASEIA NO BLOQUEIO DA
CICLOOXIGENASE - COX - FEITA POR ESSES FÁRMACOS.
ENTRETANTO AINDA EXISTEM OUTROS COX 2
SELETIVOS QUE NÃO SÃO TÃO FORTES

Processo Inflamatório Processo Inflamatório

Processo inflamatório agudo Processo inflamatório crônico

Iniciador Iniciador

+ − Alça − +
+ Lesão/apoptose
inibidora Alça
inibidora
Resposta Resposta +
imune/inflamatória imune/inflamatória
Alça
autoamplificadora
Hammer e McPhee. Fisiopatologia da doença, 2016
7 Hammer e McPhee. Fisiopatologia da doença, 2016 8

NA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA RESPOSTA INFLAMATÓRIA CRÔNICA

SURGE A PARTIR DE UM INICIADOR/ ESTIMULO LESIVO OU NOVAMENTE HÁ A PRESENÇA DO INICIADOR , OCORRE A
PROCESSO INFECCIOSO LEVANDO UMA RESPOSTA EM RELAÇÃO A RESPOSTA IMUNE INFLAMATÓRIA E ALÇA INIBIDORA
ESSA LESÃO…
A DIFERENÇA SE NA MEDIDA EM QUE HÁ UMA ALÇA
AMPLIFICADORA, QUE LEVA A AMPLIFICAÇÃO DA LESÃO
RESPOSTA INFLAMATÓRIA IMUNE PODE TER EM QUESTÃO, CAUSANDO APOPTOSE E ESTIMULANDO
DURAÇÃO VARIÁVEL MAIS INFLAMAÇÃO.

ASSIM, UMA ALÇA INIBIDORA INIBE ESSE

PROCESSO E VOLTA A NORMALIDADE

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Prostaglandinas (PGs)
↳Papel protetor em mind
Aspectos fisiológicos - gastrointestinal e renal

Aspectos patológicos
Febre
Dor
Inflamação

9 10

Patogênese
Normal Efeitos tópicos
Monocamada de fosfolípide Rompimento da
Prostaglandinas (PGs) Lumen
monocamada de fosfolípide

Papel fisiológico - gastrointestinal Camada

de muco
Epitélio
Aumento da produção de muco Rompimento
Junções das junções
Redução da produção de ácido clorídrico AINE
Desacoplamento
Mitocôndria mitocôndrial
Vasodilatação da mucosa normal
Bicamada de Rompimento da
fosfolípide bicamada de
fosfolípide
11
Bjarnason I et al. Gastroenterology. 2018 ;154(3):500-514

Ação da prostaglandina no TGI: AINES E EFEITOS ADVERSOS:

AS PROSTAGLANDINAS PROTEGEM A MUCOSA DE PROCESSOS
LESIVOS, FAZENDO: AINES REDUZEM A PROSTAGLANDINA E FACILITAM LESÕES NO TGI
• AUMENTO DA PRODUÇÃO DE MUCO ELES POSSUEM ASPECTO ÁCIDO, O QUE POSSIBILITA
EFEITOS TÓPICOS. OCORRE ROMPIMENTO DA CAMADA DE
• REDUZINDO A PRODUÇÃO DE ÁCIDO CLORÍDRICO FOSFOLIPIDEOS, ROMPIMENTO DAS JUNÇÕES
INTERCELULARES E DESACOPLAMENTO MITOCONDRIAL
CAUSADO PELO AINE
• FAZENDO VASODILATAÇÃO DAS MUCOSAS( PERMITE FLUXO DE
SUBSTÂNCIAS TAMPONANTES) CAUSAS DO DESACOPLAMENTO MITOCONDRIAL:
DIMINUI ATP, AUMENTA CA+2 E APOPTOSE
ESSE BLOQUEIO INDEPENDE DA VIA, SE É ORAL,
VENOSA OU MUSCULAR.
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AINES QUE NÃO SELETIVOS QUE INIBEM COX 1 ACABAM POR
PERDER ESSAS FUNÇÕES DE PROTEÇÃO
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Normal
Reação do tecido
Monocamada de
fosfolípide Estômago Intestino delgado
Lumen
Prostaglandinas
Camada
de muco
Epitélio
Papel fisiológico - renal
Junções
Inibição de
Aumento do fluxo sanguíneo
Cox
Inflamação Inflamação
Mitocôndria ↓Fluxo
normal Inibição de
Aumento da eliminação de sódio
Bicamada de ↓Muco Cox
fosfolípide ↑Ácido
↓mitose Erosão Erosão
Úlcera Úlcera
13 14
Bjarnason I et al. Gastroenterology. 2018 ;154(3):500-514 Baker M. Perazella MA. Am J Kidney Dis. 2020, 30:S0272-6386(20)30724-1

EFEITOS TOPICOS DOS AINES QUE A PRINCÍPIO PAPEL FISIOLÓGICO DA

GERAM INFLAMAÇÃO: DEPOIS SE ASSOCIAM AS
AÇÕES DE INIBIÇÃO DA COX PROSTAGLANDINA NO
ESTÔMAGO: RIM:
• A MAIOR PASSAGEM DE ÁCIDO H+,
• TAMBÉM TEM PAPEL PROTETOR, AUMENTANDO O FLUXO DE
PEPSINA, E H. PYLORI SANGUE NO RIM E AUMENTANDO A ELIMINAÇÃO DE SÓDIO
’’QUANDO USO ANTI-INFLAMATÓRIO FICO COM AS PERNAS
INTESTINO DELGADO: INCHADAS’’. POIS REDUZ A ELIMINAÇÃO DE SÓDIO E RETÉM ÁGUA.
OCORRE PASSAGEM DE BILE E BACTERIAS
OCASIONANDO PROCESSO INFLAMATÓRIO EM INDIVÍDUOS JOVENS, PERDA DESSAS
FUNÇÕES PROTETORAS RENAIS AO USAR O AINE
NÃO É RELEVNTE, MAS NAS PESSOAS IDOSAS
ALÉM DISSO, OS AINES VÃO INIBIR A COX, SIM, POIS ELAS TEM REDUÇÃO DO FLUXO
REDUZINDO FLUXO, MUCO E MITOSE, SANGUÍNEO RENAL ( EX. EM INSUFICIÊNCIA
AUMENTANDO ÁCIDO E COM ISSO REDUZINDO CARDÍACA)
A INFLAMAÇÃO. NO ENTANTO, GERA ULCERAS
E EROSÕES E SANGRAMENTOS EM CERTOS INSUFICIÊNCIA CARDÍACA FAZ EDEMA NAS
USOS PERNAS

Túbulo distal Túbulo distal

Túbulo Túbulo
Arteríola proximal Arteríola proximal
aferente aferente

Alça Alça
de de
Henle Henle
Ducto Ducto
coletor coletor

Urina 15 Urina 16

PERGUNTA: EM RELAÇÃO AO FLUXO SANGUÍNEO

RENAL OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2
REPRESENTARAM UM AVANÇO? NÃO !!!!!!

POIS NO RIM A COX 2 TEM PAPEL CONSTITUTIVO,

FISIOLÓGICO E NÃO SÓ INDUZIDA/INFLAMATÓRIA.
OS SELETIVOS NO TGI REPRESENTARAM AVANÇO,
POIS A COX 1 PROTEGE O TGI. NO CASO DO RIM NÃO
POIS A COX 2 TEM FUNÇÃO CONSTITUIDORA LÁ, NO
TGI NÃO TEM.

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Prostaglandinas e Excreção de Sódio Aspectos patológicos das PGs

Prostaglandinas
Dor
Vasodilatação renal Inibição do transporte de Na⁺ • Aumento da sensibilização de nociceptores

• Aumento da percepção de dor

Aumento da carga Alterações na quantidade do
filtrada de Na+ transportador de Na+ na Nociceptor
Alça ascendente de Henle e
ducto coletor
17 18

AS PROSTAGLANDINAS AUMENTAM A
SENSIBILIZAÇÃO DE NOCICEPTORES, LOGO
PROSTAGLANDINAS AUMENTAM O FLUXO RENAL,
VASODILATAM E POR ISSO FILTRA MAIS NA+ ESTIMULAM A SENSIBILIDADE A DOR. ESSES
NOCICEPTORES CAPTAM OS ESTÍMULOS
ELA TAMBÉM INIBE OS TRANSPORTADORES DE SÓDIO DOLOROSOS E LEVAM AO NÍVEL CENTRAL
NA ALÇA DE HENLE E DUCTO COLETOR, ESSES DOIS
ASPECTOS PROMOVEM O AUMENTO DA EXCREÇÃO
DE SÓDIO. TAMBÉM OCORRE O AUMENTO DA
PERCEPÇÃO DA DOR
AINES PODERIAM AUMENTAR A PRESSÃO, CAUSANDO
EDEMA POR AUMENTAR A REABSORÇÃO DE SÓDIO.

Aspectos patológicos das PGs Aspectos patológicos das PGs

Inflamação Febre
• Controle hipotalâmico : produção x perda de calor
• PGE2 e PGI2
• Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna
• Aumento de fluxo sanguineo
• Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα
• Aumento da permeabilidade vascular
• Indução de COX 2
• Aumento da infiltração leucocitária
• Liberação de PGE 2
19 20

ASPECTOS PATOLÓGICOS DAS PGs: Hipotálamo anterior: parassimpático - vasodilatação, sudorese

Estimulam a inflamação aumentando fluxo de perde calor
sangue, permeabilidade do vaso e infiltração de Hipotálamo posterior: simpático, vasoconstrição, mantem calor
leucócitos.
A partir de um processo lesivo,seja infecção, lesão tecidual ou
neoplasia maligna gera o aumento de citocina
Arteríolas e Vênulas ficam TNFa il-1b e il-6

com aspecto dilatado e Essas citocina promovem uma indução de COX 2 e liberação de
edema tecidual. pge 2 -prostaglandina

Isso faz com que perca a capacidade de controlar o calor no

centro termoregulador

Dipirona bloqueia cox 2 e bloqueia a liberação de pge 2. Corta 5

a via e evita com que a temperatura aumente.
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Fosfolípides de Membrana
Leucational Fosfolipase A2

Ácido Araquidônico
Ácido Araquidônico

Síntese das COX AINES Síntese das

Prostaglandinas
Peroxidase Prostaglandinas e
e Mecanismo de
Mecanismo de
Ação dos AINES
Ação dos AINES
Sintases específicas

21 22
S Bindu et al. Biochem Pharmacol. 2020,10;180:114147. Nørregaard R et al. Kidney Res Clin Pract. 2015;34(4):194-200.

Síntese de prostaglandinas:
• a partir de fosfolipideos da membrana, por ação da
OS AINES TRADICIONAIS INIBEM A
fosfolipase A2. COX 1 E A COX 2 - SÃO NÃO
• GERA ÁCIDO ARAQUIDÔNICO SELETIVOS
• ESSE ACIO SOFRE ATUAÇÃO DA COX,
PROMOVENDO O SURGIMENTO DE PGG2, que é
instável, E DEPOIS DE PGH2 OS AINES SELETIVOS POSSUEM
• POSTERIORMENTE VIRA AS PROSTAGLANDINAS
PREDILEÇÃO PELA COX 2
AINES VÃO INIBIR A COX E
INIBIR A FORMAÇÃO DE COX 1: AÇÃO QUE AJUDA NA
PROSTAGLANDINAS MUCOSA GASTROINTESTINAL E NA
LEUCOTRIENOS TEM AÇÃO NA ASMA, PRODUZINDO AGREGAÇÃO PLAQUETARIA
BRONCOCONSTRICÃO - VEM DA ENZIMA LIPOOXIGENASE
• PACIENTES ASMÁTICOS PODEM SOFRER COM
BRONCOCONTRICAO AO UAR UM AINE QUE INIBE A VIA DE
FORMAÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS, POIS O ÁCIDO COX 2: PROMOVE A DOR E FEBRE
ARAQUIDÔNICO VAI PASSAR A SER MAIS TRANSFORMADO
EM LEUCOTRIENO. ESSE POR SU VEZ, TEM AÇÃO
BRONCOCONSTRITORA.

COX 1 e COX 2 - Histórico Fosfolipídeos Fosfolipase

Ácido Araquidônico
COX
PGG2

PGH2
Prostaciclina Sintase Tromboxano Sintase
Constitutiva Induzida

Prostaciclina Tromboxano A2
(Endotélio) (Plaquetas)
23 PGI2 TXA2 24

PGH2 TAMBÉM PODE ORIGINAR O

COX 1: PARTICIPA DE PROCESSOS TROMBOXANO DA COX 1 A2 QUE É
FISIOLÓGICO, VASOCONSTRITOR QUE É UM AGREGANTE
PLAQUETÁRIO
COX 2: INDUZIDA EM PROCESSOS
INFLAMATÓRIOS PGH2 PODE DAR ORIGEM A PROSTACICLINA A
PARTIR DA COX 2 QUE VAI SER VASODILATADOR
E ANTI-AGREGANTE PLAQUETÁRIO
ENTRETANTO A COX 2 TAMBÉM POSSUI
FUNÇÕES CONSTITUTIVA NO RIM: ELES POSSUEM ACOES ANTAGÔNICAS E DEVEM ESTAR EM
QUANTIDADES EQUILIBRADAS, O QUAL PODE SER ROMPIDO
VASODILATACAO, NATRIURESE( SÓDIO NA PELOS AINES.
URINA) E DIURESE 6
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Inibidores não seletivos da cox

AINES- Classe /Fármacos AINES Tradicionais
Diclofenaco – Cataflam®, voltaren ®
Tradicionais (inibem COX 1 e COX 2)
Etodolaco - Flancox ®
• Salicilatos: ácido acetil salicílico
Ibuprofeno - Dalsy ®
• Derivados do ácido acético: indometacina, etodolaco, cetorolaco e diclofenaco
Naproxeno – Naprosyn ®
• Fenamatos: ácido mefenâmico
Cetoprofeno - Profenid ®
• Derivados do ácido propiônico: ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno Ácido Mefenâmico - Ponstan ®
• Derivados do ácido enólico: piroxicam, meloxicam Piroxicam – Feldene ®
25 Meloxicam - Movatec ® 26

AINES TRADICIONAIS: INIBEM A

COX 1 E COX 2

AINES - Seletivos COX 2

AINES- Classe /Fármacos Coxibes
Seletivos (inibem COX 2) Celecoxibe – Celebra ® - Via oral

• Coxibes: celecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe

Etoricoxibe – Arcoxia ® - Via oral

Parecoxibe – Bextra ® - Parenteral

27 28

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AINES e Importância AINES – Dados EUA

Aproximadamente 30 milhões pessoas/ ano (EUA) Hospitalização/ano: 100.000

Mortalidade/ano:7.000 a 10.000
Diclofenaco , ibuprofeno e naproxeno
Hemorragia e perfuração no mind entatival

Uso abusivo (sem prescrição) Usuarios crônicos: 25% desenvolvem úlceras

Efeitos adversos (risco de óbitos) Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou perfuração

29 Lanza FL et al. Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738 30

AINES e Hospitalização Riscos de úlcera e AINES

Pedir na prova onde há maior risco de usar AINE
Homens utilizaram AINES
Mulheres utilizaram AINES
Idade ≥60 anos Uso de anticoagulantes
Homens não usuários de AINES
Mulheres não usuárias de AINES Uso de glicocorticoides
História prévia de úlcera
Altas doses ou associação de
Uso de AAS AINES

Doenças sistêmicas graves

31 32
Seager JM, Hawkey CJ. BMJ. 2001 - 24;323 (7323):1236-9

RISCO DE HOSPITALIZAÇÃO DE PACIENTE

QUE USAM AINES AUMENTA APÓS 60 ANOS

USO DE AAS AUMENTA CHANCE DE

DESENVOLVER A ÚLCERA, QUANDO SE USA
COM OBJETIVO ANTIPLAQUETARIO

USO DE ANTICOAGULANTE POTENCIALIZA

SANGRAMENTO ADVINDO DO AINE, BEM
COMO DE GLICOCORTICOIDES.

• PACIENTES COM DOENÇAS GRAVES

SISTÊMICA EM USO DE AINES
• AUMENTAM A CHANCE DE ÚLCERA 8
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Riscos AINES e I. Renal Inibidores seletivos COX 2 e risco cardiovascular

Idosos COX - 1 Constitutiva COX – 2 Induzida
Riscos com AINES tradicionais
e seletivos COX 2

e *
Tromboxano Prostaciclina
Vasoconstrição Vasodilatação
Agregação plaquetária Agregação plaquetária
COX2 – distribuição no cortex
e medula. Pró - trombótico Anti-trombótico
Vasodilatação, natriurese
e diurese Nørregaard R et al. Kidney Res Clin Pract. 2015;34(4):194-200. 33 Anwar A et al. Trends Cardiovasc Med. 2015;25(8):726-35. 34

O USO DE DOSES MAIS BAIXAS DE AAS,

RISCOS DE AINES E DOENÇAS RENAIS: EM TORNO DE 100MG, POSSUI PAPEL ANTI
• RISCO MAIOR EM ESSOAS IDOSAS AGREGANTE PLAQUETÁRIO O QUE
• TANTO COM OS TRADICIONAIS PROMOVE O REFORÇO DA VIA DA
QUANTO OS SELETIVOS PROSTACICLINA e inibição do
• COX 2 TEM AÇÃO DE CONSTITUTIVAS TROMBOXANO. Único AINE que nao
NO RIM, E NÃO SÓ INFLAMATÓRIAS aumenta o risco cardiovascular é o AAS
VASODILATAÇÃO, NATRIURESE E
DIRUERESE ENTRETANTO, AO USAR FARMACOS QUE
PODEM INIBIR A COX2 PODEMOS
OCASIONAR UM DESEQUILÍBRIO EM
RELAÇÃO AO EFEITO PRO TROMBÓTICO
DO TROMBOXANO COX 1

AINES – Efeitos Adversos

AINES – Usos Terapêuticos
• TGI AUMENTO DO RISCO LESIVO • SNC CEFALEIA, TONTURA

• Processos inflamatórios e dolorosos agudos • Plaquetas PELO AAS, TEMOS RISCO DE • Útero
SANGRAMENTO, inibe irreversivelmente a
agregação PLAQUETARIA

• Doenças inflamatórias crônicas – AR e EA • Renal • Hipersensibilidade

↓
REDUZ FUXO DE SANGUE E EXCREÇÃO DE SÓDIO - AUMENTA PRESSÃO

↓ REAÇÃO
ALERGIVA, EFEITO

Arbeite
-
Espondilite • Cardiovascular TÓPICO

reumatoide Anguilarant
SELETIVOS : INIBIR A COX 2 E
POSSIBILITAR O EFEITO DO
TROMBOXANO PELA COX1
• Atenção pacientes asmáticos
35 36

BRONCOSTRICAO
POR DO
LEUCOTRIENO,
EM PACIENTES
ASMÁTICOS

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AINES – Uso Contraindicado AINES Tradicionais e Seletivos COX 2

FECHAMENTO DO DUCTO ARTERIAL E COM ISSO ,

Questões para Discussão
• Gestantes
COMPLICAÇÕES RESPIRATÓRIAS NO FETO

• Primeiros 3-6 meses após evento cardiovascular agudo Existe um AINE Ideal?

• Insuficiência cardíaca descompensada Existe algum superior quanto ao efeito anti-inflamatório?

Existem diferenças quanto aos efeitos sobre TGI e renal?

• Doença renal

• Instabilidade hemodinâmica Em relação a segurança cardiovascular?

37 38

AINES – Mensagem Final Referências Bibliográficas

BRUNTON, L.; HILAL-DANDAN, R. ; KNOLLMAN, B. As bases farmacológicas da terapêutica de
Goodman e Gilman. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019. 1744 p.
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Katzung, B.G; Trevor AJ. Farmacologia básica e clínica. 13ª edição. Porto Alegre. AMGH Editora
• Ponderar riscos e benefícios no seu uso. Ltda, 2017. 1202 p.
BRUNTON, L.L;. Goodman & Gilman: As bases farmacológicas da terapêutica. 13ª ed, McGraw-
• Cuidado especial em idosos, pacientes com comorbidades e instáveis. Hill,2019. (Disponível no SIGA como e-book)
FUCHS, F. WANNMACHER, L. farmacologia clínica e terapêutica. 5ª ed, Guanabara
Koogan,2017. (Disponível no SIGA como e-book)
SILVA, P. Farmacologia. 8ª edição. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2010. 1352 p. (Disponível
no SIGA como e-book)

39 40

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