13/09/2023
Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Apoptose Apoptose
• gr. “apo” = sem / “ptosis” = cair Membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta.
– “cair fora” ou decadência.
A célula é fragmentada e seus fragmentos são endocitados por
• “Morte celular programada” > células vizinhas
programa de suicídio
rigorosamente regulado. Sem reação inflamatória
Manutenção da integridade da membrana
• Células destinadas a morrer
ativam enzimas capazes de
Situações fisiológicas Situações patológicas
degradar seu próprio DNA, as
proteínas nucleares e o
citoplasma.
[Link]
4 5
Lesões irreversíveis
Morte celular
Apoptose
Necrose
Processo patológico Processo patológico
Apoptose
e fisiológico
• Situações fisiológicas
Dano à membrana Dano no DNA
e/ou síntese
proteica – Desenvolvimento embrionário
– Homeostasia de populações celulares teciduais
Picnose
– Envelhecimento
– Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação do
Cariorrexe
hormônio (células endometriais, regressão da mama após desmame)
– Defesa do organismo (Linfócitos T autorreativos)
*Eliminar células envelhecidas ou potencialmente perigosas e
indesejáveis!
Kumar et al., 2010
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Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Apoptose Apoptose
• Situações fisiológicas: homeostasia de populações celulares teciduais
• Situações fisiológicas: desenvolvimento embrionário
[Link]
[Link]
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1
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Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Apoptose Apoptose
• Condições patológicas
• Situações fisiológicas: Involução de tecidos hormônios-dependentes sob
privação do hormônio – Lesão no DNA
• Radiação, agentes quimioterápicos, extremos de temperatura, hipóxia
• Diretamente ou através de ERO
– Acúmulo de proteínas mal dobradas
• Pode surgir de mutações nos genes que codificam essas proteínas ou fatores
extrínsecos (hipóxia, lesão causada por radicais livres > estresse do RE)
– Morte celular por certas infecções (vírus ou resposta imune)
– Atrofia no parênquima do órgão após obstrução de ducto (pâncreas,
parótida e rim)
*Evento patológico quando células doentes são lesadas de modo
irreparável e são eliminadas.
[Link]
10 12
Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Morfologia da apoptose Morfologia da apoptose
APOPTOSE
estrutura mitocondrial preservada membranas intactas
[Link]/2008/02/23/apoptose/ mudanças nucleares corpos apoptóticos
l Encolhimento celular Normal Condensação Fargmentação Apoptose
NECROSE
l Cromatina: condensação è agregação è cariorrexe mudanças mitocondriais lise de mambrana
l Formação de bolhas citoplasmáticas è corpos apoptóticos
l vesículas envoltas por membrana contendo citosol e organelas
l Fagocitose
cromatina conservada
Normal Inchaço reversível Inchaço irreversível Desintegração
13 14
Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Morfologia da apoptose Morfologia da apoptose
a!
l ul
cé
i ca
Ún
ê tamanho
Citoplasma eosinofílico
Núcleo condensado
Mirkes, 2002
15 16
2
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Lesões irreversíveis
Morfologia da apoptose
[Link]
Retração celular e a formação de corpos apoptóticos são rápidas > fragmentos rapidamente fagocitados >
não há inflamação >>> ê evidências histológicas.
[Link]
17 18
Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Morfologia da apoptose Patogênese
Independente da causa, a apoptose resulta sempre da ativação
Apoptose sequencial de proteases que são responsáveis pelas alterações
(cultura celular contraste
de fase) x 75
morfológicas características da lesão.
Riede and Werner, 2004.
19 20
Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Mecanismos da apoptose Mecanismos da apoptose
• A apoptose depende de uma cascata proteolítica intracelular
mediada por caspases. • CASPASES
– Sintetizadas na forma de pró-enzimas inativadas
APOPTOSE
Cysteine ASPargil specific proteASES
Ativação de
Enzimas que tem uma CISTEÍNA no seu sítio
CASPASES ativo e clivam proteínas em sítios com
resíduos de ÁCIDOS ASPÁRTICO.
Via Mitocondrial Via Receptor de Morte
(Intrínseca) (Extrínseca)
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3
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Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Mecanismos da apoptose Mecanismos da apoptose
• ATIVAÇÃO DE PROCASPASE POR CLIVAGEM • CASCATA DE CASPASE
– Caspases Iniciadoras (Casp 2, 8, 9, 10)
– Caspases Executoras/ efetoras (Casp 3, 6, 7) è clivadas pelas iniciadoras
Alterações morfológicas
Clivagem
Clivagem DNA
Alberts et al. Biologia Molecular da Célula. 2010.
Proteínas citoesqueleto
Alberts et al. Biologia Molecular da Célula. 2010.
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Lesões irreversíveis Mecanismos da Apoptose
Via Mitocondrial
Mecanismos da apoptose
Lesão Celular
- ê Fator de crescimento
- Lesão de DNA (radiação, toxinas, RL)
(Intrínseca)
- Proteína mal dobrada (estresse do RE)
Via Intrínseca Via Extrínseca
(Via Mitocondrial) (Via do Receptor de Morte)
Reguladores
Sensores da família Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xL Caspase 9
(proteínas BH3)
Citocromo c
e outras proteínas
Caspases executoras
Efetores da família Bcl-2 pró-apoptóticas
(Bax, Bak)
Endonucleases
Fragmentação
nuclear
Ativação de Caspases
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Mecanismos da Apoptose Mecanismos da Apoptose
Via Mitocondrial Via Mitocondrial
Via Intrínseca Inativa
(Intrínseca) (Intrínseca)
Via Intrínseca Ativa
Estímulo
Apoptótico
Proteina BH3-
apenas ativada
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4
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Mecanismos da Apoptose Mecanismos da Apoptose
Via do Receptor de Morte Via Receptor de Morte
LIGANTE (Extrínseca) (Extrínseca)
RECEPTOR
Fas
Receptor TNF
Proteínas adaptadoras
Caspases iniciadoras
Caspases executoras
Fragmentação
Endonucleases
nuclear
33 35
Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Mecanismos da apoptose Mecanismos da apoptose
C
FIT
C FIT
V V
ina ina
ex ex
An An
Extracelular
MEMBRANA CELULAR
Intracelular
Fosfatidilserina
HOMEOSTASIA APOPTOSE
Fosfatidilserina + anexina V
[Link] [Link]
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Lesões irreversíveis Lesões irreversíveis
Apoptose Apoptose X Necrose
Características APOPTOSE NECROSE
Estímulos indutores Fisiológicos e patológicos Patológicos (geralmente injúria)
Ocorrência Células isoladas Grupos de células
Não induz inflamação
Morfologia celular Formação de corpos intumescimento e a seguir
apoptóticos desintegração
Núcleo Picnose e Cariorrexe Picnose, cariólise e cariorrexe
Macrófagos Organelas citoplasmáticas Intumescimento (fase final) Intumescimento (fase inicial)
Fagocitam corpos apoptóticos Participação de caspases Presente Ausente
Energia Requerida Não requerida
Liberação de enzimas lisossomais Ausente Presente
Não induz liberação de quimiocinas Translocação de fosfatidilserina para a Presente Geralmente ausente
face externa da membrana plasmática
ou citocinas inflamatórias
Fagocitose por células adjacentes Presente Ausente
Inflamação exsudativa Ausente Presente
Adaptação Carvalho & Recco-Pimentel (2007)
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