Função Hepática
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Created @March 7, 2023 7:57 AM
Introdução
O fígado é um órgão central no controle do metabolismo
Possui posição estratégica e flexibilidade enzimática (consegue trabalhar com qualquer macronutriente por possui diversidade
enzimática)
Ele faz catabolismo e anabolismo de macronutrientes que serão distribuídos pelo fígado
Ex: gliconeogênese em jejum (produz glicose, cai na corrente sanguínea e chega nos tecidos);
Funções do Fígado
Secreção: de sais biliares (favorece absorção inicial dos lipídios)
Detoxicação e excreção: tem a capacidade de transformar substâncias apolares em polares, para que sejam excretadas mais facilmente
(ex: bilirrubina é sintetizada apolar, e o fígado transforma-a em polar para ser excretada); também remove amônia do organismo
transformando-a em ureia no ciclo da ureia
Funções hematológicas: eritropoiese pode ocorrer no fígado no embrião, além de sintetizar fatores de coagulação (são proteícos) e
realiza fagocitose pelas células de Kupffer
Funções Metabólicas
Metabolismo de Carboidratos
Faz captação de glicose por GLUT-2 e dentro do fígado é fosforilada em glicose-6-fosfato para não sair
Glicose-6-fosfato: vai para a síntese de glicogênio, realiza glicólise, síntese de colesterol, ácidos graxos, TAG e fosfolipídeos, via das
pentoses para síntese de pentoses fosfato para síntese de nucleotídeos
Não é insulino depentente, mas a presença de insulina otimiza a atividade
Em estados de jejum, o glucagon (e a adrenalina) age no fígado estimulando glicólise e gliconeogênese
Lesão Hepática Crônificada → todas as funções do fígado são prejudicadas.
Cirrose Hepática
Bebida alcóolica é a principal causa (mas também pode ocorrer em indivíduos que não consomem álcool)
Lesão dos hepatócitos - degenerados - libera aminoácidos para a corrente sanguínea
Os aminoácidos liberados influenciam na regulação hormonal
Função Hepática 1
Pacientes com cirrose podem apresentar hiperglicemia/diabetes hepatogênico
A hiperglicemia está relacionada a resistência da ação da insulina, porque o aumento da liberação de aminoácidos aumenta o glucagon
Excesso de glucagon liberado, a liberação de insulina fica inibida, dificultando a captação de glicose
Diagnóstico: teste oral de tolerância à glicose → administra 75g de glicose e mede a glicemia em intervalos de tempo, o paciente irá
apresentar glicemia alta já no tempo zero, vai aumentar após administração e mesmo quando cair, ainda continuará acima dos valores
de referência
Sintomas clínicos: icterícia, hipertensão portal (causada por fibrose hepática que dificulta a circulação portal), ascite (acúmulo de líquido
na cavidade abdominal, por dificuldade da síntese de albumina por exemplo), circulação colateral (as veias ficam saltadas e grandes no
abdome), ginecomastia (aumento de estradiol e diminuição da testosterona), telangiectasia (aranhas vasculares), encefalopatia hepática
(distúrbios neurológicos causados por acúmulo de amônia) e tremor de extremidades (acúmulo de substâncias tóxicas fazem com que o
centro motor não consiga controlar o tônus muscular)
Metabolismo de Lipídeos
Lipídeos são exógenos e endógenos
Lipídeos exógenos viram quilimícron, que se transforma em quilomícron remanescente que irá entrar no fígado
Os ácidos graxos do QMR pode ser utilizados para formação de lipídeos hepáticos que saem com lipoproteínas plasmáticas, produção
de energia, corpos cetônicos, formação de colesterol
Esteatose Hepática
Acúmulo de lipídeos no fígado, por excesso de consumo de álcool (álcool etílico → acetil-CoA → lipídeos
Também pode acontecer por problemas não alcoolicos
Aumento de ácidos graxos livres chegando no fígado (superando a necessidade do fígado, eles viram TAG e são armazenados no
fígado)
Bloqueio metabólico na produção de lipoproteínas para transportar o lipídeo para fora do fígado
Esteatóse simples: pode ser reversível por meio de tratamento
Esteato hepatite: além do acúmulo de lipídeo, há processo inflamatório, que altera os hepatócitos e também pode ser reversível se o
tratamento não demorar
Se não for feito tratamento, evolui para cirrose (fibrose, formação de nódulos e necrose hepatocelular), que não tem tratamento
apenas transplante
Também pode evoluir para tumro hepático
Metabolismo de Proteínas
Os aminoácidos que chegam no fígado pode ir para a síntese de proteínas, nucletídeos, hormônios, porfirinas, podem gerar
intermediários do ciclo de Krebs, etc
Todos os radicais NH3 são utilizados para síntese de ureia
Todas as proteínas plasmáticas são sintetizadas no fígado
A em maior concentração é a albumina
Em paciente com cirrose, a quantidade de albumina sintetizada é bem menor
Todas as funções da albumina começam a ficar prejudicadas (paciente apresenta edema, ascite)
A meia vida da albumina varia de 20 a 25 dias
Albumina baixa sinaliza doença crônica, porque o fígado já precisa estar muito comprometido para diminuir a síntese de albumina
Relação albumina/globulinas (soma da alfa, beta e gama) < 1 = cirrose
Paciente com cirrose produz muito IgA, que aumenta muito o perfil
gama criando uma ponte beta gama
Função Hepática 2
Metabolismo de Ácidos Biliares
Favorece formação de micelas, que englobam os lipídeos e favorecer digestão e absorção a nível intestinal
Os sais biliares são sintetizados a nível hepático
O substrato para produção de sais biliares é o colesterol (transporte reverso do colesterol)
O colesterol sofre ação de 7-hidroxilase, que adiciona hidrolixa ao colesterol → hidroxicolesterol → ácidios cólico e quenodesoxicólico
(ácidos biliares primários → são conjugados com glicina e taurina formando ácido glicocólico, taurocólico, glico-quenodesoxicólico e
tauro-quenodesoxicólico
As bactérias intestinais tem capacidade de retirar uma hidroxila dos ácidos conjugados e formar ácidos biliares secundários
A síntese é inibida por feedback negativo, e estimulada por altos níveis de colesterol
Resinas sequestradoras de ácidos biliares, que ajuda na excreção do ácido. É utilizada para diminuir os níveis de colesterol, pois ácidos
biliares sendo excretados estimula o sequestro de colesterol para formação dos ácidos biliares
Reciclagem enterohepática dos sais biliares → síntese hepática dos sais biliares → estocagem como bile na vesícula biliar → será
secretada no duodeno quando necessário → um pouco será reabsorvida de forma passiva → boa parte dos sais biliare serão
reabsorvidos de forma ativa no íleo → voltam ao fígado e são re-secretados quando necessário
Patologias que dificultem a secreção dos sais biliares causam diminuição na absorção de lipídeos (baixo quilomícron), aumento de
colesterol (não está sendo usado para produção de sais biliares), esteatorréia (as fezes são muito ricas em gorduras), sais biliares na
urina (pois eles estão caindo na corrente sanguínea → rim → urina)
Bilirrubina
Pigmento tetrapirrólico
Sintetizada a partir da degradação do heme (da hemoglobina, mioglobina e citocromos)
1. Não conjugada (indireta)
Não tem ácido glicurônico, apenas os tetrapirrólicos, são insolúveis
Só reage com reagente (ácido sulfanílico diazotado) após ser colocado no acelerador
2. Conjugada (direta)
Presença do ácido glicurônico que confere solubilidade à bilirrubina
Reage de forma direta com o ácido sulfanílico diazotado
Formação
Radical heme captado por células faocitárias no fígado, baço e medula óssea
Sofre ação da enzima heme oxigenase que abre o anél tetrapirrolíco, liberando ferro, CO e biliverdina
Biliverdina sofre ação da biliverdina redutase, se transformando em bilirrubina indireta (pouco solúvel e apolar) que se liga na albumina
para ir até o fígado
Chegando no fígado, a bilirrubina entra no fígado por transportador bilirrubina translocase por difusão (só a bilirrubina entra, a albumina
fica fora)
Dentro dos hepatócitos a bilirrubina se liga a proteínas hepáticas (ligandina) que confere um pouco de solubilidade para a bilirrubina
A bilirrubina será conjugada dentro do hepatócito pela UDP glicuronil transferase (UDPGT), que irão conjugá´la com os ácidos
glicurônico (monoglicuronídeo - 1 ácido glicurônica/ diglicuronídeo - 2 ácidos glicurônicos em maior quantidade)
Formação da bilirrubina direta (solúvel), que será secretada na bile
Função Hepática 3
A secreção ocorre pelos canalículos biliares por transportador ATP/MRP2
A bilirrubina cai na bile e chega ao intestino depois de ser armazenada na vesícula biliar
Ao chegar no intestino, ela sofre ação de bactérias intestinais, que removem o glicuronato formando bilinogênios (incolores) que podem
ser reabsorvidos pela circulação enterohepática
A maior parte dos bilinogênios são removidos pelos rins (urobilinogênios), sendo convertido em urobilina - pigmento da urina/amarelho
Os estercobilinogênios é removido pelo intestino inferior, formando estercobilina que dá cor às fezes
Bilirrubina na urina normalmente é a direta
Urobilinogênio está em baixas quantidades na urina
Situações que obstruem os canalículos biliares causa ausência em urobilinogênio
Hiperbilirrubinemia
Sintoma principal: icterícia (bilirrubina > 2,0 mg/dl)
Pode ser ocasionado pelo aumento de bilirrubina indireta e/ou direta
O VR da indireta é maior porque a direta é excretada rápido e a indireta demora mais
Saber qual a bilirrubina aumentada ajuda a diagosticar patologias
Pode ser causada por hemólise, insuficiência de metabolização pelo fígado e obstruição de canais excretores biliares
Classificação:
Hiperbilirrubinemia não conjugada (de retenção)
Aumenta em situação de hemólise, ou diminuição de captação de bilirrubina pelo fígado ou distúrbios da conjugação (síndrome de Gilbert,
Crigler-Njjar tipo I e II)
Apresentam urina acolúrica (sem cor) e fezes com pouco pigmento
Icterícia fisiológica transitória do RN: ocorre porque a bilirrubina fetal é depurada pela placenta e eliminada pelo fígado materno quando
ele está no útero. Após o nascimento, o fígado dele assume as funções hepáticas, mas algumas dessas crianças nascem com enzimas
hepáticas subdesenvolvidas (UDPGT). A bilirrubina não conjugada não chega ao intestino, gerando acúmulo de bilirrubina não
conjugada na circulação sanguínea. Tende a normalizar em torno de 2 semanas. A bilirrubina indireta consegue passar pela barreira
hematoencefálica (pois é lipossolúvel) e causar lesão ao cérebro, causando síndrome de Kernicterus. Por isso a bilirrubina é dosada em
recém nascidos. O tratamento da icterícia é por banho de luz, pois a bilirrubina pode absorver luz e se transformar em um isômero mais
solúvel que consegue ser secretado.
Síndrome de Crigler-Najjar tipo I: ocorre o aumento da bilirrubina não conjugada por ausência da UDPGT para conjugá-la. É irreversível,
mas o paciente pode ser submetido por fototerapia (até 12h/dia) para amenizar
Síndrome de Crigler-Najjar tipo II: ocorre por ausência parcial da UDPGT. Tratamento com fototerapia e fenobarbital (para aumentar a
função da UDPGT)
Síndrome de Gilbert: aumento de bilirrubina não conjugada leve, que é causada por atividade diminuída da UDPGT e defeito na
captação. É uma condição benigna, porque o aumento da bilirrubina não causa grandes alterações.
Hiperbilirrubinemia conjugada (de regurgitação)
Aumenta em situações de cirrose, Dubin-Johnson e Rotor (síndromes genéticas)
Não conseguem excretar, caem na corrente sanguínea e sair pelos rins
Apresentam urina colúrica (cor forte)
Icterícia obstrutiva (obstruição de vias biliares): a bilirrubina conjugada não é secretada do fígado, por presença de cálculos, tumores.
Excreção prejudicada dos glicuronídeos e regurgitam para o interior das veias e vasos linfáticos hepáticos. Aumento da Bb na urina e
sangue
Icterícia hepatocelular: lesão hepática que prejudica secreção nos canalículos biliares
Síndrome de Dubin-Johnson: mutação no transportador MRP2 que favorece que a bilirrubina conjugada seja secretada na bile. Leva
aumento da bilirrubina na urina.
Síndrome de Rotor: condição benigna, aumento da bilirrubina conjugada de forma crônica
Testes de Função Hepática
Servem para detectar e distinguir doença hepática, avaliar extensão da lesão e acompalhar a resposta ao tratamento.
Função Hepática 4
Avaliar detoxicação e excreção:
Dosagem de bilirrubina sérica
Aumento conjugado em doença hepática e doença do trato biliar
Aumento não conjugado em doenças hemolíticas e condições genéticas
Dosagem de bilirrubina urinária
Aumento da conjugada em doença hepática
Quantificação da amônia
Aumento em hipertensão portal (ureia estará baixo)
Avaliar biossíntese
Dosagem de albumina sérica
Baixa em situações de doença crônica (cirrose) mas podem haver outros motivos (analisar sintomas)
Dosagem de fatores de coagulação
Alta de TAP - dificuldade de coagulação (hepatite, cirrose, icterícias obstrutivas, má absorção de gorduras da dieta)
Dosagem de enzimas séricas
Lesão do hepatócito: alta de AST e ALT
Colestase: alta de GGT e FAL
Função Hepática 5
