Universidade Federal do Piauí - UFPI

Núcleo de Pesquisa em Plantas Medicinais

Programa de Pós-Graduação em Farmacologia
Disciplina: Farmacologia
Professora: Drª Fernanda Regina de Castro Almeida

Anti-inflamatórios Não-
Esteroidais (AINES)

Mestrando: Rafael Almendra

Histórico

1761 Edmund Stone.

Descrição

1829 Leroux isolou a

Salicilina

1869 Hermann Kolbe

sintetizou Salicilato

1899 Hoffman,
companhia Bayer > AAS
Salgueiro Branco (Salix alba)
Mecanismo de ação
Ácido araquidônico
AINES

Cicloxigenase X
Inativação irreversível
inibição competitiva
reversível
PGG2 inibição não competitiva
reversível rápida

Hidroperoxidases

PGH2
Prostanoides
•Prostaglandinas
•Tromboxanos
 Diferenças estruturais
entre COX-1 e COX-2
COX-1 COX-2

Tyr-385 Tyr-385
Bolso lateral
hidrofílico
Canal hidrofóbico

IsoLeu-523 Tyr-355

Canal hidrofóbico
Val-523 Tyr-355

Ser-530
Arg-120 Ser-530
Arg-120
 Diferenças estruturais
entre COX-1 e COX-2
COX-1 COX-2

Tyr-385 Tyr-385
Bolso lateral
hidrofílico

IsoLeu-523 Tyr-355
Val-523 Tyr-355

Ser-530
Arg-120 Ser-530
Arg-120
 COX-1 COX-2

Tyr-385 Tyr-385
Bolso lateral
hidrofílico

IsoLeu-523 Tyr-355
Val-523 Tyr-355

Ser-530
X Arg-120 Ser-530 X Arg-120

Aspirina Aspirina

A
X
AA A
 COX-1 COX-2

Tyr-385 Tyr-385
Bolso lateral
hidrofílico

IsoLeu-523 Tyr-355
Val-523 Tyr-355

Ser-530
X Arg-120 Ser-530
XArg-120

Diclofenaco Diclofenaco
 Coxibes
COX-1 COX-2

Tyr-385
Tyr-385
Bolso lateral
hidrofílico

IsoLeu-523 Tyr-355 XS
Val-523 Tyr-355

Ser-530 O
Arg-120 Ser-530
Arg-120

Rofecoxib
Rofecoxib
Não conseguem entrar no canal (tamanho) e A cadeia sulfonamida polar
tem pouca afinidade pelo sítio de ligação liga-se fortemente ao bolso
lateral hidrofílico
Ações Farmacológicas dos
AINES

Anti-inflamatórias
Antipiréticas
Analgésicas
Antitrombóticas
Efeito anti-inflamatório
Inibição da vasodilatação causada por prostanoides

AINES
_
Estímulo
COX
Céls endoteliais PGE2 e PGI2

Aumento do aporte
sanguíneo na área da
injúria (células e vasodilatação
proteínas do plasma)
Efeito anti-inflamatório
Inibição do aumento de permeabilidade vascular - edema
COX
Histamina _
Leucotrienos
Bradicinina + PGs
Complemento
AINES

 Permeabilidade Permeabilidade
Vascular < Vascular (intensa)
Efeito antipirético
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo

Infecção
AINES
_

Céls Imunes COX

IL-1
IL-6
TNF
Endotélio
PGEs
IFN-
IL-8 Hipotálamo

 ponto de ajuste da temperatura corporal

Efeito analgésico
_ AINES
COX
Estímulos termicos
PGEs e PGIs Nociceptor

Nociceptor sensibilizado

Bradicinina
serotonina Estímulos mecânicos
histamina

DOR
 Sinalização do nociceptor
por PGs
PGs Receptores
EP ou IP Fibras C
e A delta
 AMPc

[Ca2+]
PKA

PKC

Canais
de Na+
Proteínas transdutoras de estímulo térmico e mecânico
Receptor Bradicinina
Demonstração Experimental em Humanos
da Ação Hiperalgésica de PGE2
Índice de Dor

 BK  PGE2  BK + PGE2  Estímulo inflamat

causando formação
de BK e PGE2
Duração da Dor
Vane e Ferreira, 1973
Demonstração Experimental em Humanos da
Atividade Analgésica da Aspirina

Com administração prévia de

Ac acetilsalicílico (aspirina)
Índice de Dor

 BK  PGE2  BK + PGE2  Estímulo inflamat

causando formação
de BK e PGE2
Duração da Dor
Vane e Ferreira, 1973
 Efeito antitrombótico
Fosfolipídeos da
membrana celular

X
AINEs
Fosfolipase A2
(aspirina – inibição
Cicloxigenase (COX) irreversível)
Ácido araquidônico

PGG2
peroxidase
Prostaciclina-
sintase
PGI2 PGH2
Troboxano sintase
Isomerases
Agregação
TXA2 plaquetária
Vasoconstrição
PGE2 PGD2 PGF2
TXB2
Efeitos adversos comuns

Distúrbio gastrointestinal
Bloqueio da agregação plaquetária
Reações de hipersensibilidade
Distúrbio gastrointestinal

COX
Distúrbios
gastrointestinais

Dispepsia
Náuseas
Vômitos
Diarréia
Úlceras
Bloqueio da agregação
plaquetária
Bloqueio da agregação
plaquetária
 Efeitos Renais

Manutenção do Vasodilatação
Fluxo sanguíneo renal Compensatória
Ação do hormônio
antidiurético
 Efeitos Renais

↓ Manutenção do ↓ Vasodilatação
Fluxo sanguíneo renal Compensatória
↓ Ação do hormônio
antidiurético
Efeitos Renais

Retenção de sódio e água

Hipercalemia/Hiperpotassemia
Nefrite crônica
Necrose papilar renal
Efeitos respiratórios
Anti-inflamatórios Não Esteroidais
Classificação Química (I)
Ácidos
Carboxílicos

Ácido
Ácido Ácido Àc. N-
Salicílico e
Acético Propiônico fenilantranílico
ésteres

Aspirina Cetoprofeno
Salicilato de metila Naproxeno
Salicilamida Ibuprofeno Ácido mefenâmico

Ácido Indolacético e Tolfenâmico

Fenilacético Pirrolacético

Diclofenaco Indometacina
Etodolac
Sulindaco
Anti-inflamatórios Não Esteroidais
Classificação Química (I)

Ácidos Outros
Enólicos (p-aminofenol,butanona Coxibs
(fenoximetanosulfanilida)

Celecoxib
Pirazolonas Oxicams Paracetamol Rofecoxib
Nabumetona Valdecoxib
Nimesulida Etoricoxib
Fenilbutazona Meloxicam Parecoxib
Dipirona Piroxicam Lumiracoxib
Oxifenbutazona Tenoxicam
Classificação de acordo com
seletividade para as COX

Mais seletivos para COX-1 Aspirina em doses baixas

Não seletivos A maioria dos AINES convencionais

Mais seletivos para COX-2 Agentes com atividade anti-

inflamatória e analgésica em doses
que inibem mais COX-2 do que COX-1

Altamente seletivos para COX-2 Agentes que em doses terapêuticas

(COXIBs) máximas causam nenhuma inibição
clínica significativa de COX-1
SALICILATOS

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

Diflunisal
Ácido Acetilsalicílico
(AAS)

Fármaco protótipo.

Inibe de forma irreversível as COX.

Ações:

Analgésica Cefaleias, otites,

Antiagregante plaquetária sinusites
Pós-operatórios,
Antipirética
pós-parto
Anti-inflamatória
Dismenorréia
Origem
cancerosa
Ácido Acetilsalicílico
(AAS)
Via A. Oral

Absorção Estômago e duodeno

Distribuição BHE, Placenta. Vd: 15 l/kg

Vida media: 15-20 min;
salicilato: 3-20 h
Metabolismo 1º Passo. Hidrólise.
ac. Salicílico
Excreção Urina. com alcalinização

Biodisponibilidade > 80%

Ácido Acetilsalicílico
(AAS)
Concentração Efeito terapêutico Efeito tóxico
(mg/100ml)
0-10 Analgésico
Antitérmico
Antiagregante
15-35 Anti-inflamatório
Uricosúrico
25 Zumbidos, diminuição da
função renal e vômitos

30 Diminuição do tempo de
protrombina e surdez
>40 Acidose metabólica sinais
de toxicidade grave
 Ácido Acetilsalicílico
(AAS)

Reações adversas

Irritação gástrica, duodenal, náuseas, vômitos

Hemorragias

Espasmo bronquial, rinites

Urticária, erupções cutâneas

Hepatite, surdez, insuficiência renal

Ácido Acetilsalicílico
(AAS)

Interações Farmacocinéticas

Antiácidos Podem aumentar a excreção renal dos salicilatos

por alcalinização da urina
Barbitúricos Aumentam as concentrações plasmáticas dos
barbitúricos
Uricosúricos Diminuição do efeito. Excreção AAS
 Interações Farmacodinâmicas

Anticoagulantes Maior risco de hemorragia

AINE’s Úlceras, dano gastrointestinal
Insulina Aumenta o efeito hipoglicemiante
Vancomicina Aumenta risco ototóxico
Diuréticos Risco de falha renal aguda
DIFLUNISAL
Analgésico eficaz. Mais duradouro que AAS ou
Paracetamol.
Artrite reumatoide, osteoartrite

Escasso efeito anti-inflamatorio e antitérmico.

Rx. Adversas menores que AAS

Tx. Prolongados: GI, cefaléias, alteração renal,
erupções cutâneas
DIFLUNISAL
Via A. Oral
Absorção Estômago e duodeno
Distribuição No BHE. Vd: .1 l/kg
Vida media: 8-12h
Metabolismo Glicuronoconjugação hepática
Excreção Urina

Biodisponibilidade 90%
PARACETAMOL
 P-aminofenol
 “Acetaminofeno”

 Não é um AINE Anti-inflamatorio

 Acesso rápido
ao SNC Antitérmico
PARACETAMOL

Inibidor das COX-1 e COX-2 periféricas

Anti-inflamatório

Antiagregante
plaquetário
PARACETAMOL
Via A. Oral. Retal.
Absorção Intestino delgado. – Pouco
gástrico.
Distribuição BHE. Vd: .95 l/kg
Meia-vida: 2-3h
Metabolismo Metabolismo hepático 95%. Ac.
Glicurônico.
Excreção Urina.

Biodisponibilidade 80%
PARACETAMOL
Aplicações
Analgésico-Antitérmico

Sustituto de
AAS Resfriado
comum
Uso de anticoagulantes
ou uricosúricos.
Gastrite, intolerância a
AAS, hemofilia
PARACETAMOL
Intoxicação

Sobredose N-
Aguda: (10-15g) acetilbenzo-
5-8 g/varias semanas quinoneimida

Necrose hepática; lesões

renais, cardíacas e
pancreáticas agudas
METAMIZOL
Derivados Pirazólicos.

Analgésico Antitérmico

AAS= Metamizol > Paracetamol

 Dependente de dose. 2 g = dose baixa de opióides

 Menos lesivo: Mucosa G
 Sem complicações hemorrágicas
METAMIZOL
Via A. Oral; Retal; Intramuscular
Distribuição BHE, BHP. Vd: .2 l/kg
Meia-vida: 6-9h
Metabolismo Metabolismo hepático. 4-
metilaminoantipirina
4-metilantipirina
Excreção Urina

Biodisponibilidade >90%
METAMIZOL
APLICAÇÕES REAÇÕES
TERAPÊUTICAS ADVERSAS

Agranulocitose
(2 casos/milhão)
Dores moderadas Anemia aplásica

Dores pós- Doses elevadas:

operatórias não Lesão gástrica
intensas, cólicas,
crises de Uso crônico:
enxaquecas Lesão renal
DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO

 Grupo homogêneo.
IBUPROFENO NAPROXENO

Dor aguda.
Febre.
Dismenorreia.
Antirreumático. Artrose.

Lesão GI.
Hemorragias.
Tontura.
Cefaléia.
IBUPROFENO
Via A. Oral
Distribuição Vd: .15 l/kg
Meia-vida: 2-3h
Metabolismo Metabolismo hepático
Excreção Urina

Biodisponibilidade >80%
NAPROXENO
Via A. Oral
Distribuição Vd: .2l/kg.
Meia-vida:14h
Metabolismo Hepático. Desmetilação, conjugação
Excreção Urina. <1% sem metabolizar

Biodisponibilidade 99%
DERIVADOS AC. ACÉTICO

a) Indolacético: Indometacina

b) Pirrolacético: Cetorolaco

c) Fenilacético: Diclofenaco
INDOMETACINA

 Potente inibidor de síntese de PG’s

 Ação típica de AINE’s. Cefaléia
 Não uricosúrico
 Rx. Adversas abundantes Utilidade
Tonturas, vertigens, confusão.
Agravamento da epilepsia,
depressão, Parkinson.
Lesões GI. Agranulocitose,
anemia aplástica.
Danos nos rins.
Teratogênico, fetotóxicos.
Alergias.
INDOMETACINA
Usos:
Espondilite anquilosante
Ataque agudo de gota.
Processos febris (NFE. Hodgkin)

Interações

Furosemida Inibe diurese

Beta- Inibe ação hipotensora
bloqueadores
Anticoagulantes Hemorragias
INDOMETACINA

Vía A. Oral. Retal.

Distribuição Todo organismo. Líquido sinovial.
Vd: .29 l/kg. Meia-vida: 1-6h
Metabolismo 50% desmetilação
Excreção Urina. 20% sem metabolizar

Biodisponibilidade 90-100%
CETOROLACO
Analgésico eficaz.
Dor a curto
prazo: Rx. Adversas:

Úlceras, hemorragia, dor

Pós-operatório,
abdominal, tontura,
Enxaqueca,
náuseas
Cólica renal

Uso oftálmico:
Tx. Conjuntivite
alérgica.
Pós-Extração de
cataratas
CETOROLACO
Via A. Oral. IM.
Distribuição No BHE. Vd: .15 l/kg.
Meia-vida: 4-6h
Metabolismo 50% Fígado.
Excreção Urina. 50% ativa.

Biodisponibilidade 100%

Não administrar por mais de 5 dias

DICLOFENACO

Potente.

Inibe lipoxigenase leucotrienos

Inibe fosfolipase A2 efetividade
DICLOFENACO

Aplicações: Rx. Adversas:

AINE’s melhor
Artrite reumatóide, tolerados.
Artrose. Lesões GI.
Dismenorreia, Medula óssea.
Cólica renal, Pós- Efeto hepático/
operatorio.
reversível.
DICLOFENACO
Via A. Oral. IM cólica renal.
Distribuição Vd: .17l/kg. Líquido sinovial.
Meia-vida: 1-2h
Metabolismo Hidrólise-Conjugação hepática.
Excreção Urina 65%; Bile 35%.

Biodisponibilidade 54%
Ac. MEFENÂMICO

Der. Ac. Antranílico

Não apresenta vantagens - outros AINE’s

Aplicações:
Rx. Adversas:

Diarréia, Inflamação
Dores dentárias;
intestinal, Cefaléia,
curta duração,
Tontura, Ins. Renal
dismenorreia
 Ac. MEFENÂMICO

Via A. Oral
Distribuição Vd: 1.3l/kg.
Meia-vida: 2h
Metabolismo Hepático CYP2C9
Excreção Urina. Fezes 25%

Biodisponibilidade >90%
MELOXICAM
 Oxicams. Piroxicam, Tenoxicam, Lornoxicam
 Inibem cicloxigenases e lipoxigenases

Aplicações:
Rx. Adversas:
Artrite
reumatóide;
Pouco frequentes:
Artrose.
Lesão GI, função
Inflamação e dor
renal.
crônica.
MELOXICAM

Via A. Oral.
Distribuição Meia-vida: 20h.
Metabolismo Hepático CYP450.
Excreção Urina. fezes 50%

Biodisponibilidade 89%
CELECOXIBE

Inibição seletiva COX-2

Analgésico
Toxicidade
Antiagregante
Anti-inflamatorio Plaquetário
GI
Renal Antitérmico Uricosúrico
Hemorrágica
CELECOXIBE

Aplicações:
Rx. Adversas:
Dor, inflamação
artrose e artrite. Edema, dor
abdominal, diarréia.
Reduz pólipos no
cólon e reto. Cardiovasculares:
HTA, IAM.
(Prostaciclinas)
CELECOXIBE
Via A. Oral.
Distribuição Meia-vida: 11h. Vd: 5.7l/kg.
Metabolismo Hepático CYP2C9.
Excreção Urina 27%, Fezes 57%

Biodisponibilidade 22-40%
 AINES: clasificação, dose, duração do efeito e efeitos.
Clase Dose Duração Analgesia Anti. Anti
Nom. Genérico VO (mg) inflamat. pirético

SALICILATOS
AAS 500 4-6 +++ +++ +++
Diflunisal 500 8-12 +++ ++ +
PARA-AMINOFENO
Paracetamol 650 4-6 +++ 0 +++
DER. PIRAZOLICOS
Metamizol 575-115 6-8 +++ ++ +++
DERIVADOS ACIDO PROPIÔNICO
Ibuprofeno 200-800 2-3 +++ +++ ++
Naproxeno 250-500 14 +++ +++ ++
DERIVADOS ACIDO ACÉTICO
Indometacina 25-76 1-6 +++ +++ +++
Diclofenaco 25-75 1-2 +++ +++ +++
Ketorolaco 15-30 4-6 +++ + ++
DERIVADO AC. ANTRANÍLICO
Acido
500 6-8 ++ ++ +
mefenâmico
OXICAMS
Meloxicam 10-20 12-24 +++ +++ +
COXIBES
Celecoxibe 100-200 11 +++ +++ +