COMUNICAÇÃO CELULAR

1. O que é a comunicação celular e para que serve?

É uma propriedade fundamental de todas as células e dá forma ao desenvolvimento e a função de cada organismo vivo.

Receptores: estimulo físico (luz, toque ou calor), moléculas químicas hidrofílicas (moléculas pequenas, gases, peptídeos e proteínas solúveis) e hidrofóbicas

2. Qual a diferença entre receptores de superfície celular e receptores intracelulares?

Receptores intracelulares são proteínas receptoras encontradas dentro da célula, normalmente no citoplasma ou no núcleo. Na maioria dos casos, os ligantes de
receptores intracelulares são pequenas moléculas hidrofóbicas (repelidas por água), pois elas precisam atravessar a membrana plasmática para alcançar seus
receptores. Quando um hormônio entra em uma célula e se liga ao seu receptor, isso faz com que o receptor mude de forma, permitindo que o complexo
hormônio-receptor entre no núcleo (se já não estava lá) e regule a atividade gênica. A ligação do hormônio expõe regiões do receptor que têm atividade de
ligação ao DNA, o que significa que eles podem se ligar às sequências específicas do DNA. Essas sequências são encontradas próximas a certos genes no DNA
da célula, e quando o receptor liga-se próximo a esses genes, ele altera seu nível de transcrição. Muitas vias de sinalização, envolvendo tanto receptores
intracelulares como de membrana, causam alterações na transcrição gênica. No entanto, receptores intracelulares são únicos porque causam tais alterações muito
diretamente, ligando-se ao DNA e alterando a transcrição eles mesmos.

Receptores de membrana plasmática são proteínas ancoradas à membrana que se ligam a ligantes na superfície externa da célula. Nesse tipo de sinalização, o
ligante não precisa atravessar a membrana plasmática. Portanto, muitos tipos diferentes de moléculas (incluindo aquelas grandes, hidrofílicas ou "que são
atraídas por água") podem agir como ligantes. Um receptor de membrana plasmática típico tem três diferentes domínios, ou regiões de proteína: um domínio
extracelular ("fora da célula") de ligação ao ligante, um domínio hidrofóbico que se estende através da membrana e um domínio intracelular ("dentro da
célula"), o qual geralmente transmite um sinal. O tamanho e a estrutura destas regiões podem variar muito dependendo do tipo de receptor, e a região
hidrofóbica pode consistir de vários resíduos de aminoácidos que cruzam a membrana.

3. O que são moléculas-sinal?

Nem todas as células podem "perceber" uma mensagem química em particular. Para poderem detectar um sinal (isto é, serem uma célula alvo), uma célula
vizinha deve ter o receptor correto para aquele sinal. Quando uma molécula sinalizadorase liga a seu receptor, altera a forma ou atividade do receptor, acionando
uma mudança dentro da célula. Moléculas sinalizadoras são geralmente chamadas de ligantes, um termo geral para moléculas que se ligam especificamente a
outras moléculas (como os receptores). A mensagem carregada por um ligante é geralmente retransmitida por uma cadeia de mensageiros químicos dentro da
célula. Em última análise, isso leva a uma mudança na célula, como a alteração da atividade de um gene ou até mesmo a indução de todo um processo inteiro,
como a divisão celular. Assim, o sinal intercelular (entre células) original é convertido em sinal intracelular (dentro das células) que aciona uma resposta.

4. Quais as formas de sinalização intercelular?

Parácrina: Muitas vezes, as células que estão perto uma da outra se comunicam por meio da liberação de mensageiros químicos (ligantes que podem difundir-se
através do espaço entre as células). Esse tipo de sinalização, na qual as células se comunicam em distâncias relativamente curtas, é conhecida como sinalização
parácrina. A sinalização parácrina permite que células coordenem localmente atividades com suas células vizinhas. Embora elas sejam usadas em muitos tecidos
e contextos diferentes, sinais parácrinos são especialmente importantes durante o desenvolvimento, quando permitem que um grupo de células comunique a um
grupo de células vizinhas, qual identidade devem assumir.

Sináptica: Este processo é chamado de sinapse, que é a junção entre duas células nervosas, onde ocorre a transmissão de sinal. Quando o neurônio emissor
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dispara, um impulso elétrico move-se rapidamente pela célula, viajando por uma fibra de longa extensão chamada axônio. Quando o impulso alcança a sinapse,
ele provoca a liberação de ligantes chamados neurotransmissores, os quais rapidamente cruzam o pequeno espaço entre as células nervosas. Quando os
neurotransmissores chegam na célula receptora, eles ligam-se a receptores e causam uma alteração química dentro da célula (muitas vezes, abrindo canais
iônicos e mudando o potencial elétrico através da membrana). Os neurotransmissores que são liberados na sinapse química são rapidamente degradados ou
retomados pela célula emissora. Isso "reinicia" o sistema, assim, sinapse fica preparada para responder rapidamente ao próximo sinal.

Autócrina:Na sinalização autócrina, um sinal celular por si só libera um ligante que se liga a receptores em sua própria superfície (ou, dependendo do tipo de
sinal, em receptores dentro da célula). Por exemplo, a sinalização autócrina é importante durante o desenvolvimento, ajudando as células a assumir e reforçar
suas identidades corretas. Do ponto de vista médico, a sinalização autócrina é importante no câncer e acredita-se que tenha papel chave na metástase (a difusão
do câncer do seu local de origem para outras partes do corpo).

Endócrina:Quando células precisam transmitir sinais por longas distâncias, elas muitas vezes usam o sistema circulatório como uma rede de distribuição para as
mensagens que elas enviam. Na sinalização endócrina de longa distância, os sinais são produzidos por células especializadas e liberados na corrente sanguínea,
que transporta estes sinais para as células alvo em partes distantes do corpo. Sinais que são produzidos em uma parte do corpo e viajam através da circulação
para atingir alvos distantes, são conhecidos como hormônios.

5. Quais as características dos sistemas de transdução de sinal?

A especificidade é alcançada por uma complementaridade molecular precisa entre as moléculas sinalizadoras e receptoras (Figura 12-1a), mediada pelos
mesmos tipos de forças fracas (não covalentes) que controlam as interações enzima-substrato e antígeno-anticorpo. São três os fatores responsáveis pela
extraordinária sensibilidade da transdução de sinal: a alta afinidade dos receptores para as moléculas sinalizadoras, a cooperatividade (frequentemente,
mas nem sempre) da interação ligante-receptor e a amplificação do sinal por cascatas enzimáticas. A cooperatividade nas interações receptor-ligante causa
grandes alterações na ativação do receptor em resposta a pequenas alterações na concentração do ligante (lembre-se do efeito da cooperatividade na
ligação do oxigênio à hemoglobina). A amplificação ocorre quando uma enzima associada a um receptor de sinal é ativada e, por sua vez, catalisa a
ativação de muitas moléculas de uma segunda enzima, ativando muitas moléculas de uma terceira enzima, e assim por diante, em uma cascata enzimática.
Essas cascatas podem produzir amplificações de várias ordens de magnitude em milissegundos. A resposta a um sinal também deve ser cessada, de modo
que os efeitos a jusante sejam proporcionais à intensidade do estímulo original. A modularidade das proteínas de sinalização permite que a célula misture e
combine um conjunto de moléculas sinalizadoras para a criação de complexos com diferentes funções ou localizações celulares. Muitas proteínas
sinalizadoras têm múltiplos domínios que reconhecem características específicas de outras proteínas, ou do citoesqueleto ou da membrana plasmática, e a
multivalência resultante dos módulos individuais possibilita a montagem de uma ampla variedade de complexos multienzimáticos. Um tema comum em
tais interações é a ligação de uma proteína de sinalização modular a resíduos fosforilados em outra proteína; a interação resultante pode ser regulada pela
fosforilação ou desfosforilação da proteína parceira. Proteínas de ancoragem sem atividade enzimática com afinidade por diversas enzimas que interagem
em cascatas aproximam essas proteínas, garantindo sua interação em locais celulares e momentos específicos. A sensibilidade dos sistemas receptores está
sujeita a modificações. Quando um sinal está presente continuamente, ocorre a dessensibilização do sistema receptor; quando o estímulo diminui, ficando
abaixo de certo limite, o sistema torna-se novamente sensível. Pense no que acontece no seu sistema de transdução visual quando você passa de um lugar
com muita luz solar para um quarto escuro ou da escuridão para a luz. Uma última característica notável dos sistemas de transdução de sinal é a
integração, a capacidade de um sistema de receber múltiplos sinais e produzir uma resposta unificada apropriada às necessidades da célula ou do
organismo. Diferentes rotas de sinalização se comunicam umas com as outras em diferentes níveis, gerando uma complexa “conversa cruzada” que
mantém a homeostase da célula ou do organismo.
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6. Quais os tipos gerais de transdutores de sinal?
Receptores associados a proteínas G que ativam indiretamente (por meio de proteínas de ligação ao GTP, ou proteínas G) enzimas que geram segundos
mensageiros intracelulares. Esse tipo de receptor é ilustrado pelo sistema receptor b-adrenérgico, que detecta adrenalina.

Receptores tirosinas-cinases: receptores da membrana plasmática que também são enzimas. Quando um desses receptores é ativado pelo seu ligante extracelular,
ele catalisa a fosforilação de diversas proteínas citosólicas ou da membrana plasmática. O receptor de insulina é um exemplo; o receptor do fator de crescimento
da epiderme (EGFR, de epidermal growth factor receptor) é outro.

Receptores guanilil-ciclases, que também são receptores da membrana plasmática com um domínio enzimático citoplasmático. O segundo mensageiro
intracelular para esses receptores, o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), ativa uma proteína-cinase citosólica que fosforila proteínas celulares, alterando
suas atividades.

Canais iônicos com portões na membrana plasmática, que abrem e fecham (por isso o termo “portões”) em resposta à interação de ligantes químicos ou
alterações no potencial transmembrana. Esses são os transdutores de sinal mais simples. O canal iônico do receptor de acetilcolina é um exemplo desse
mecanismo.

Receptores de adesão, que interagem com componentes macromoleculares da matriz extracelular (como o colágeno) e transmitem instruções para o sistema do
citoesqueleto sobre migração ou adesão à matriz. As integrinas ilustram esse tipo de mecanismo de transdução.

Receptores nucleares, que interagem com ligantes específicos (como o hormônio estrogênio) e alteram a taxa em que genes específicos são transcritos e
traduzidos em proteínas celulares. Funcionando por mecanismos intimamente relacionados à regulação da expressão gênica, os hormônios esteroides serão
considerados aqui apenas sucintamente.
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7. O que são os receptores associados à proteína G e como eles atuam?
Os receptores associados a proteínas G (GPCR, de G protein-coupled receptors), como o nome implica, são receptores associados a um membro da família de
proteínas de ligação a nucleotídeos de guanosina (proteínas G). Três componentes essenciais definem a transdução de sinalização via GPCR: um receptor na
membrana plasmática com sete segmentos helicoidais transmembrana, uma proteína G que alterna entre as formas ativa (ligada a GTP) e inativa (ligada a GDP),
e uma enzima efetora (ou canal iônico) na membrana plasmática que é regulada pela proteína G ativada. A proteína G, estimulada pelo receptor ativado, troca o
GDP ligado a ela por GTP, e, então, dissocia-se do receptor ocupado e liga-se à enzima efetora vizinha, alterando sua atividade. A enzima ativada, então, gera
um segundo mensageiro que afeta alvos a jusante.

8. Explique a transdução de sinal da epinefrina.

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9. O que são proto-oncogenes?
Proto-oncogenes são genes que normalmente ajudam às células a crescer. Quando um proto-oncogene sofre mutações ou existem muitas cópias do mesmo,
torna-se um gene "ruim", que pode ficar permanentemente ligado ou ativado quando não deveria ser assim. Quando isso acontece, a célula cresce fora de
controle, o que pode levar ao câncer. Este gene ruim é chamado de oncogene.

10. Quais os mecanismos de ativação dos proto-oncogenes?

Durante uma infecção viral, a sequência de DNA de um proto-oncogene do hospedeiro é, algumas vezes, copiada para dentro do genoma viral, onde ela
prolifera juntamente com o vírus. Nos ciclos de infecção seguintes, os proto-oncogenes podem se tornar defeituosos por mutações ou deleções. Os vírus,
diferentemente das células animais, não têm mecanismos efetivos para a correção de erros durante a replicação do DNA, de modo que acumulam mutações
rapidamente. Quando um vírus portando um oncogene infecta uma nova célula hospedeira, o DNA viral (e o oncogene) pode ser incorporado ao DNA da célula
hospedeira, na qual ele pode agora interferir na regulação da divisão celular. Em um mecanismo alternativo, não viral, uma única célula em um tecido exposto a
compostos carcinogênicos pode sofrer um dano ao DNA que torne uma de suas proteínas reguladoras defeituosa, com o mesmo efeito do mecanismo
oncogênico: falhas na regulação da divisão celular.

11. O que são oncogenes?

Os oncogenes codificam proteínas de sinalização defeituosas. Pela emissão contínua do sinal para a divisão celular, elas levam à formação de tumores. Os
oncogenes são geneticamente dominantes e podem codificar fatores de crescimento, receptores, proteínas G, proteínas-cinases ou reguladores nucleares da
transcrição defeituosos.

12. O que são genes supressores tumorais?

Os genes supressores tumorais codificam proteínas reguladoras que normalmente inibem a divisão celular; mutações nestes genes são geneticamente recessivas,
mas podem levar à formação de tumores

Referências
[1] NELSON, David L.; COX, Michael M. Princípios de bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.

[2] RODWELL, Victor W. et al. Bioquímica ilustrada de Harper. 30. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017.

[3] AYNES, John W.; DOMINICZAK, Marek H. Bioquímica médica. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.
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[4] MARZZOCO, Anita; TORRES, Bayardo Baptista. Bioquímica básica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007.

Créditos

Autor:

Daniel Machado Moura

Editores

Lúcio Tovar

Nathan Machado Moura

Julio César Vieira Santos

Ilustrador

Michel José de Carvalho

Edição

1º edição

Data de criação: 01/012/2018

Data da Última Modificação: 04/05/2019

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