RESPOSTA INFLAMATÓRIA

Augusto Schneider
Carlos Castilho de Barros

Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Pelotas
 INFLAMAÇÃO

É uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada

morfologicamente pela saída de elementos do sangue
(leucócitos) e líquidos para o interstício

Agentes inflamatórios – promovem a síntese de moléculas

sinalizadoras que induzem os mediadores inflamatórios, resultando em
saída de plasma e leucócitos dos vasos e em estímulos para reparar os
danos produzidos pelas agressões.
INFLAMAÇÃO

Vídeo
INFLAMAÇÃO
 INFLAMAÇÃO

Eventos:
Irritação – liberação dos mediadores
Presença de microorganismo, queimadura, lesão física, etc

Modificações vasculares locais

Exsudação plasmática e celular
Lesões degenerativas e necróticas
Eventos que terminam o processo
Fenômenos reparativos
 INFLAMAÇÃO

Sinais cardinais:
Calor Rubor Tumor Dor

Baseados em observações de inflamações agudas em órgãos passíveis

de visualização a olho nu
 FENÔMENOS IRRITATIVOS

Toda inflamação começa com uma irritação

1) Agente biológico (PAMP – pathogen associated molecular

pattern) – bactérias, virus, parasitas, etc.

2) Do próprio organismo, e induz os tecidos agredidos a liberar

moléculas que indicam a presença de agressão (DAMP – damage
associated molecular pattern) – subprodutos da necrose celular
 FENÔMENOS IRRITATIVOS

PAMP DAMP
Vírus HMGB1
Lipopolissacarídeos (LPS) ATP, ADP
β-Glicano DNA
Flagelina Prot. de choque térmico
Glicoproteínas de membrana Radicais livres
FENÔMENOS IRRITATIVOS
 FENÔMENOS IRRITATIVOS

A intensidade e o tipo de agressão irá direcionar a resposta inflamatória

Alguns mediadores são mais universais

Com a progressão agentes anti-inflamatórios também são produzidos

As células do exsudato são a principal fonte dos mediadores

Estão próximas ao foco de irritação

Mediadores liberados – pró-inflamatórios

Tem meia vida curta – continuação do estímulo
FENÔMENOS IRRITATIVOS

Patógenos Dano tecidual

Retroalimentação
 FENÔMENOS IRRITATIVOS

1. Iniciam a liberação de mediadores da inflamação

2. A inflamação progride porque os mediadores pró-inflamatórios

precedem ou sobrepujam os de efeito anti-inflamatório
Persistência do fator causador = persistência da inflamação

3. Células do exsudato são importantes fonte de mediadores da

inflamação
Secretam muito mais mediadores da inflamação
 RESPOSTA IMUNITÁRIA

Mecanismo de defesa do organismo, desenvolveu-se para reconhecer

os mais variados agentes agressores por meio de receptores.

Os passos iniciais da resposta imune involvem a chamada resposta

imune inata.
Repertório limitado (fatores pré-definidos)
Responde de maneira inespecífica as agressões

É acionada imediatamente, reconhece uma gama grande de invasores e

com seus mecanismos de amplo espectro é capaz de conter vários
tipos de agressão.

Resposta inflamatória Resposta imune inata

 RESPOSTA IMUNITÁRIA INATA

Componentes celulares e humorais

Celulares: Humorais

Circulação Sistema de coagulação

Neutrófilos Sistema complemento
Basófilos Mediadores lipídicos
Eosinófilos Citocinas/quimiocinas
Monócitos Proteínas de fase aguda
Células NK
Células dendríticas

Residentes em tecidos
Mastócitos
Céls. epiteliais
Céls. endoteliais
Fibroblastos
RESPOSTA IMUNITÁRIA INATA
 COMPONENTES HUMORAIS

Presentes no plasma ou no espaço extracelular dos tecidos

Sistema de coagulação sanguínea

Polimerização do fibrinogênio em fibrina pela trombina, auxilia na
migração das células de defesa, barreira para entrada de patógenos

Sistema complemento
Sistema em cascata de proteínas que culmina com formação de um poro
na membrana levando a morte celular.
Produzidos no figado e inativos na circulação
COMPONENTES HUMORAIS
 COMPONENTES HUMORAIS

Sistema complemento
Proteínas do complemento ativadas também tem ação na inflamação

C2a – vasodilatador e aumenta permeabilidade vascular

C3a, C4a, C5a – induzem liberação de mastócitos, quimiotáticos para
neutrófilos PMN
 COMPONENTES HUMORAIS
Mediadores lipídicos
Derivado do ômega-6 (ác. linoleico)

PGI2 – antiagregadora plaquetária e vasodilatadora

TXA2 – agregante plaquetário e vasodilatador

Aspirina
Previne agregação plaquetas PGE2 – vasodilatadora

PGF2α – vasoconstritora e aumenta a permeabilidade

vascular
 COMPONENTES HUMORAIS

Mediadores lipídicos

AI esteroidais

Derivados do ômega-3
Ac. Linolênico, eicosapentaenoico,
docosapentaenóico

Acetaminophen
Ibuprofen
Meloxicam
 COMPONENTES HUMORAIS

Mediadores lipídicos

Leucotrienos são quimiotáticos, aumentam a permeabilidade

vascular e causam vasodilatação

Produzidos nas células do sistema imune inato

Contração de musculo liso - asma

 COMPONENTES HUMORAIS

Citocinas (interleucinas)
Regulam e determinam a resposta imune inata e adaptativa
São sintetizadas por células diversas (leucócitos, endotélio, cels estromais)

As citocinas são redundantes em seus efeitos (sinalização intracelular comum)

Tem efeitos diferentes em células diferentes
Um mesmo receptor pode se ligar a mais de uma citocina

Pró-inflamatórias: IL-1, TNF-α, IL-6, IL-18

Anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β, IL-4
COMPONENTES HUMORAIS
 COMPONENTES HUMORAIS

Quimiocinas
Citocinas quimiotáticas
Tem atrair e direcionas migração celular para o foco da inflamação
Criam um gradiente de concentração que é máximo no foco da inflamação
 COMPONENTES HUMORAIS

Quimiocinas
Citocinas quimiotáticas

Direção da quimiotaxia
 other cells, plays an important role in recruiting neutro- 10 kDa), structurally related proteins that act primarily as
phils and is involved in host defense against infections and chemoattractants for different subsets of leukocytes. The
in inflammatory diseases. two main functions of chemokines are to recruit leukocytes
RESPOSTA SISTÊMICA A AGRESSÃO LOCALIZADA
Tumor Necrosis Factor and Interleukin-1. TNF and IL-1
are produced by activated macrophages, as well as mast
to the site of inflammation and to control the normal ana-
tomic organization of cells in lymphoid and other tissues.
cells, endothelial cells, and some other cell types (Fig. 2–17). Combinations of chemokines that are produced transiently
Their secretion is stimulated by microbial products, such in response to inflammatory stimuli recruit particular cell

LOCAL INFLAMMATION SYSTEMIC PROTECTIVE EFFECTS SYSTEMIC PATHOLOGICAL EFFECTS

TNF, Brain Heart
TNF Increased TNF,
IL-1 permeability TNF
IL-1,
IL-6

Increased Low
expression of Fever output
adhesion molecules
IL-1, Liver Endothelial cells, blood vessels
IL-6
Endothelial cells
TNF
IL-1,
chemokines Acute
phase
proteins Increased
Leukocytes Thrombus
permeability
TNF, Bone marrow
IL-1, IL-6, IL-1, Multiple tissues
chemokines IL-6
TNF, Activation TNF, Skeletal
IL-1 IL-1 muscle

Leukocyte
production
Insulin resistance
Figure 2–17 The roles of cytokines in acute inflammation. The cytokines TNF, IL-1, and IL-6 are key mediators of leukocyte recruitment in local
inflammatory responses and also play important roles in the systemic reactions of inflammation.
RESPOSTA SISTÊMICA A AGRESSÃO LOCALIZADA
 FENÔMENOS VASCULARES

São representados por modificações vasculares da microcirculação

comandadas por mediadores liberados durante a fase irritativa

Responsáveis pelo fenômeno de rubor observado macroscopicamente

1. Vasodilatação arteriolar por ação da histamina, e mantida por prostaglandinas e

leucotrienos – hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido

2. Vênulas menores dilatam-se, mas as maiores sofrem pequena constrição,

aumentando a pressão hidrostática, aumento da permeabilidade vascular, exsudação
de plasma para o interstício – hiperemia passiva
 Brain Heart
Increased TNF,
permeability TNF
IL-1,
IL-6
FENÔMENOS VASCULARES
Low
Fever output

IL-1, Liver Endothelial cells, blood vessels

IL-6
TNF
IL-1,
chemokines Acute
phase
proteins Increased
tes Thrombus
permeability
TNF, Bone marrow
IL-1, IL-6, IL-1, Multiple tissues
chemokines IL-6
Skeletal
Vasodilatação TNF,
IL-1 muscle Vasoconstrição

Leukocyte
production
Insulin resistance
tokines in acute inflammation. The cytokines TNF, IL-1, and IL-6 are key mediators of leukocyte recruitment in local
so play important roles in the systemic reactions of inflammation.

Edema
Trombose
 FENÔMENOS VASCULARES

Alterações hemodinâmicas aumentam a permeabilidade vascular

Aumento da exsudação de plasma para o interstício

Começa a ocorrer hemoconcentração

Hiperemia ativa se torna hiperemia passiva de fluxo lento

Hipóxia local e aumento de catabólitos

Intensificação da vasodilatação e abertura de capilares

No inicio da fase de fluxo lento os leucócitos começam a sofrer marginalização

Vai auxliar no processo de adesão e diapedese
 FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Consistem na saída dos elementos do sangue – plasma e células – do

leito vascular para o interstício

A exsudação plasmática precede a celular, sendo que a exsudação de leucócitos é o

elemento morfológico mais característico das inflamações
 FENÔMENOS EXSUDATIVOS

A exsudação plasmática começa nas fases iniciais de hiperemia

O exsudato pode ser pobre ou rico em proteínas e sua quantidade varia bastante

A saída de plasma depende do aumento da permeabilidade vascular e ocorre

sobretudo em vênulas e resulta da formação de poros interendoteliais

Contração do citoesqueleto celular induzido por histamina, prostaglandinas e

leucotrienos

SNC – células endoteliais mais juntas – inflamação o aumento da permeabilidade

vascular envolve diminuição da expressão de proteínas das junções intimas (barreira
hematoencefálica)
 FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Exsudação plasmática

1.Possibita a saída de anticorpos e sistema complemento

2.Fibrinogênio polimeriza, facilitando migração de leucócitos e
formando uma barreira contra invasão de microorganismos
3.Saída de proteínas com potencial de remover proteases e radicais
livres (ex.: proteínas de fase aguda)
 FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Exsudação celular

É um processo ativo … independe da permeabilidade vascular

FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação celular

Leucócitos secretam MMPs para atravessar a

membrana basal
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação celular
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
 FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Exsudação celular

Saída de plaquetas e hemácias é passiva, por lesões no endotélio

Neutrófilos PMN – Maior quantidade no sangue e mais receptores para as citocinas

e quimiocinas

Células predominantes no exsudato nas primeiras 24 horas

Macrófagos → citocinas → Neutrófilos PMN → citocinas → Monócitos

Neutrófilos exsudados produzem quimiocinas (CCL 2, 3, 4, 8, 9, 20 e 23)

Atraem os monócitos que passam a ser predominantes em 48 h

Presença de certas citocinas aumenta a meia vida dos neutrófilos e monócitos

FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Exsudação celular
 FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Neutrófilos

Importantes na fagocitose e eliminação, principalmente de bactérias

IL-1 e TNF-α estimulam granulocitopoese

Maioria dos neutrófilos PMN fica aderido a parede vascular

LPS aumentam a adesividade dos PMN ao endotélio

Na infecção vão para a circulação imaturos

Possuem receptores para quimiocinas CXCL 1 a 8

Secretadas nas fases iniciais da inflamação

Possuem grânulos com proteases, Rnases, Dnases, e outras enzimas

FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Neutrófilos
 FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Monócitos/Macrófagos

Livres (circulantes e fixos em tecidos)

Monócitos estimulados por quimiocinas deixam a circulação e vão para o
local do estímulo

Ao sair da circulação se tornam macrófagos

(modificações funcionais induzidas pelos mediadores)
Maiores, mais grânulos, maior capacidade fagocítica

São células apresentadoras de antígeno

FENÔMENOS EXSUDATIVOS

Macrófagos
 FENÔMENOS ALTERATIVOS

Degeneração e necrose

Podem ser por causa direta do agente inflamatório

Também podem ser originados:

•Trombose na microcirculação
•Atividade de produtos da células do exsudato (degranulação de cels de
defesa)
•Resposta imune (sistema complemento, células NK)
 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

Normalmente a remoção do agente irritante reduz a intensidade da resposta

inflamatória – reduz a produção de mediadores

No entanto mecanismos anti-inflamatórios já são acionados durante a

inflamação

Produção dos agentes anti-inflamatórios vai definir a cura ou cronificação

Pró-inflamatórios

Anti-inflamatórios
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO

1.Modificações em receptores das células locais e do exsudato

2.Produção local de anti-inflamatórios

3.Mudança no comportamento celular – anti-inflamatório ou apoptose

4.Exsudação de células reguladoras

PERSISTÊNCIA DO AGENTE CAUSADOR

 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO

Modificações em receptores das células locais e do exsudato

Inicio inflamação = ↑ mediadores pró-inflamatórios e seus receptores

Alguns mediadores estimulam ↑ receptores anti-inflamatórios

Neutrófilos PMN e monócitos:

↑ expressão receptores adrenérgicos e colinérgicos
↑ expressão receptores P2 para adenosina
↑ expressão receptores H2 para histamina

Indutores de resposta anti-inflamatória (e redução da pró-inflamatória)

 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO

Produção local de anti-inflamatórios

Inicio inflamação = produção de prostaglandinas e leucotrienos

PGE2 – ativa mediadores pró-inflamatórios em macrofágos e neutrófilos

síntese de COX-2 que aumenta PGE2
Ativa fatores de transcrição que aumentam LOX-12 e 15 (lipoxinas e
resolvinas) – processo mais lento que vai aumentando progressivamente

COX-2 – induz produção de pró-inflamatórios

facilita a produção de anti-inflamatórios

Inibição da COX-2 no inicio da inflamação retarda a cura

 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO

Modificações em fagócitos e linfócitos

Inicialmente estimulados por IL-1, TNF-α e receptores TLR

Produção de PGE2, lipoxinas e resolvinas modificam os macrófagos (passam a M2)
Continuam aptos a fagocitar mas produzem IL-10 e TGF-β
Inibem síntese de mediadores pró-inflamatórios
Macrófagos M2 produzem VEGF e FGF – atuam no reparo
Linfócitos T que migram para o local da inflamação podem se tornar linfócitos
supressores - produzem IL-10 e TGF-β
 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO

Remoção de células do exsudato

Redução do estímulo de sobrevivência e aumento do estímulo de apoptose

Neutrófilos falicitam transdução de sinais pró-apoptóticos
Ao morrer liberam lisofosfatidilcolina – sinal para macrófagos M2
Neutrófilos em apoptose sequestram quimiocinas do meio
 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

MECANISMOS SISTÊMICOS DE RESOLUÇÃO

IL-1, TNF-α e IL-6 induzem resposta de fase aguda

Proteínas estimuladas pelo fígado tem ação anti-inflamatória

Anti-proteases – reduzem coagulação e sistema complemento

Atividade antioxidante – reduz lesão por radicais livres no exsudato

No hipotálamo induzem produção de glicocorticóides (cortisol)

- reduzem a permeabilidade vascular
- reduzem ativação de fibroblastos
- inibem via do NFκB
 MODULAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA

Fatores que interferem na instalação e modulação da resposta imune:

- Qualidade e quantidade do agente causador
- Estado funcional do organismo
- Estado do sistema imune – doenças autoimunes

Inflamação promove a apresentação de antígenos e influencia a montagem da

resposta adaptativa que por sua vez modula a resposta inflamatória

Alguns polimorfismos nos mediadores da inflamação favorecem o

aparecimentos de doenças inflamatórias crônicas

Aumento do tecido adiposo visceral (produção de IL-1, TNF-α e IL-6)

Ômega-6 → pró-inflamatório
Ômega-3 → anti-inflamatório – inibição NFκB
 FENÔMENOS REPARATIVOS
Ocorre em paralelo a resolução

Coordenada por citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento das céls. do

exsudato

Formas de cura:

Cura com restituição da integridade

Destruição discreta, há absorção do exsudato e do tecido necrosado
Cura por cicatrização
Destruição extensa dos tecidos, formação de zonas fibrosas
Cura por encistamento
Céls. necrosados e do exsudato de misturam, cicatrização periférica (forma cápsula,
abcesso)
Cura por calcificação – prot. ligadoras de cálcio
Incia-se na parte externa e progride para o centro, m.o vivos na lesão
Comum na tuberculose (m.o. dormente em certos períodos)
 TIPOS DE INFLAMAÇÃO

Recebem o nome do tecido afetado + ite

Gastrite, menigite, hepatite, etc.

A classificação leva em conta o aspecto morfológico da inflamação e não sua

causa incial

São majoritariamente calssificadas como:

Agudas: horas ou dias

Crônicas: semanas ou meses

 TIPOS DE INFLAMAÇÃO

Agudas

Inflamação exsudativa – predomina a exsudação plasmática

(pleura/peritônio)
Fluido – infl. serosa
Rico em fibrina – infl. fibrinosa
Hemorragia – infl. sero-hemorrágica
(pleurites, pericardites e peritonites)

Inflamações catarrais – exsudação líquida e de leucócitos nas mucosas

Ex.: faringites e laringites

Inflamações necrosantes – necrose extensa da área inflamada (isquemia)

Ex.: enterocolite necrosante
 TIPOS DE INFLAMAÇÃO

Agudas

Inflamações purulentas – formação de pus

Presença de bactérias piogênicas (estafilococos e estreptococos)
Pus = células necrosadas + exsudato + fibrina

1) Pústula – infl. purulenta e circunscrita em pele e mucosas

Pus se acumula entre epítélio e o conjuntivo.
Ex.: piodermite por estafilococos

2) Abcesso - infl. purulenta e circunscrita em cavidade neoformada

Formado por cav. central com pus, camada interna de tecido afetado e
leucócitos e camada externa onde ocorre exsudação e irrigação
Cura se dá por absorção do pus e membrana piogênica – pode ser por
ulceração ou drenagem
 TIPOS DE INFLAMAÇÃO

Agudas

Inflamações purulentas – formação de pus

 TIPOS DE INFLAMAÇÃO
Crônicas

Crônica devido a persistência do agente inflamatório, exposição prolongada

a agente tóxico ou aparecimento de fenômenos autoimunitários
Fenômenos de reparo exacerbado

Inflamações granulomatosas
Cels do exsudato se organizam e formam agregados circunscritos
Mais comuns são os macrófagos – vida longa – fagocitam agentes inflamatórios
Estimulados por ovos de larvas, tuberculose, agentes inertes

Calcificação
 TIPOS DE INFLAMAÇÃO

Crônicas

Inflamações granulomatosas

Pode evoluir com necrose e liquefação do material

Pode fibrosar a partir da periferia e encapsular o agente inflamatório

Granulomas do tipo corpo estranho

Ex.: partículas não imunogênicas, observado em fios de sutura

Macrófagos não conseguem remover agente inflamatório e formam célula gigante

Podem também fibrosar e acabar por encarcerar o corpo estranho