FUNDAMENTOS FARMACOLGICO-CLNICOS

DOS MEDICAMENTOS
DE USO CORRENTE


Setembro de 2002

Nota
Este documento foi elaborado pelo Grupo de Trabalho institudo na Fundao
Oswaldo Cruz (Ncleo de Assistncia Farmacutica, Escola Nacional de Sade
Pblica, Centro Colaborador da OPAS/OMS em Polticas Farmacuticas) para
executar as atividades previstas no Ajuste de Cooperao Tcnico-Cientfica e
Convnio com a ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria/ Ministrio da
Sade (N
0
023/2000)
As opinies expressas neste trabalho so de responsabilidade dos autores e no
refletem necessariamente a posio do Ministrio da Sade sobre o assunto.

Catalogao na fonte
Centro de Informao Cientfica e Tecnolgica
Biblioteca Lincoln de Freitas Filho


E74f Escola Nacional de Sade Pblica. Ncleo de Assistncia
Farmacutica
Fundamentos farmacolgicos-clnicos dos medicamentos de uso corrente
2002. Rio de Janeiro : ENSP, 2002.


1.Prescrio de medicamentos. 2.Uso de medicamentos.3.Farmacologia
INTRODUO
Os profissionais da rea da sade que lidam com as questes dos
medicamentos sejam reguladores, gestores, prescritores ou educadores
necessitam quotidianamente fazer tomadas de deciso quanto eficcia e
segurana dos frmacos de uso corrente. Por eficcia, entende-se o benefcio sobre a
condio especfica que se quer tratar. Segurana condio indispensvel para
autorizar o emprego clnico.
Tradicionalmente, tais decises tm-se baseado em princpios fisiopatognicos,
raciocnio lgico, observao, intuio, sem falar nas presses exercidas por
pacientes, mdia e indstria farmacutica.
Os profissionais da sade tm acesso limitado informao objetiva sobre os
frmacos que prescrevem e dispensam
1
, devendo-se tal fato mais negligncia e
falta de hbito de busca do que real indisponibilidade da informao.
No Brasil, a fonte de informao medicamentosa corrente e disseminada
provm de material elaborado pelos fabricantes dos produtos comercializados. Mesmo
informaes mais cientficas, confiveis e isentas tm carter descritivo, sem a
preocupao de abordar a investigao comparativa entre diferentes representantes
dos variados grupos farmacolgicos. Alm disso, conservadorismo e comodismo
fazem perdurar prticas estabelecidas, mesmo que provem ser
ineficazes ou prejudiciais
2
.
Assim, profissionais da sade, de uma forma geral, no tm
acesso a orientao confivel no tocante ao emprego de medicamentos usuais.
Para reverter tal panorama no pas, apresenta-se aqui uma discusso
sistemtica e abrangente em que se comparam representantes de diferentes grupos
farmacolgicos de uso corrente, numa ptica farmacolgico-clnica, fortemente
fundamentada em evidncias.
Na busca de evidncias orientadoras de condutas, segue-se o paradigma
descrito por Sackett
3
e conceituado como o uso consciente, explcito e judicioso da
melhor evidncia disponvel para a tomada de deciso sobre o cuidado de pacientes
individuais
4
.
Esse paradigma favorece decises mais cientficas e racionais, baseadas em
mtodos de avaliao mais vigorosos.
clnica. I. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.

CDD - 20.ed. 615.4


A chamada evidncia externa provm da pesquisa clnica sistemtica e
relevante que, avaliada criticamente, fornece elementos essenciais tomada de
deciso.
importante hierarquizar os diferentes tipos de estudos farmacolgico-clnicos
(quadro 1)
5,6
.

Quadro 1. Hierarquizao dos estudos primrios farmacolgico-clnicos
NVEIS CARACTERIZAO
I Revises sistemticas e metanlises de ensaios
clnicos randomizadoscomparveis (homogeneidade), com validade interna e
mnima possibilidade de erro alfa.
Ensaios clnicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito
clinicamente relevantes, correspondentes hiptese principal em teste, com
adequado poder e mnima possibilidade de erro alfa.
II Revises sistemticas de estudos de casos e controles e de coortes
Ensaios clnicos randomizados de menor qualidade metodolgica
Estudos de interveno no-randomizados
Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos, com baixo risco de
vieses e acaso
III Estudos no-analticos: sries e relatos de casos
IV Opinio de especialistas

Estudos observacionais como relatos de casos e sries de casos constituem
uma primeira fonte de hipteses sobre a eficcia dos tratamentos. Porm, apresentam
limitaes. No sendo situaes controladas, impossvel saber se o sucesso
teraputico atribudo a um dado medicamento proveio, na realidade, de efeito placebo,
regresso mdia, remisso espontnea ou variabilidade individual de sinais e
sintomas. Outros estudos observacionais estudos de casos e controles, coortes,
estudos transversais - tm definida utilidade e pertinncia, mas alguns carecem de
comparaes controladas. Assim, por seu prprio delineamento, tm menor poder
metodolgico que os estudos farmacolgico-clnicos de interveno.
A maior validade da informao farmacolgico-clnica provm de ensaios
clnicos randomizados, duplo-cegos, controlados - por placebo, outros frmacos de
comprovada eficcia ou nenhum tratamento -, bem delineados para eficazmente testar
a hiptese dos autores, com amostras amplas, adequado controle de vieses
sistemticos e erros aleatrios e desfechos cientificamente importantes, geradores de
impacto e com concluses que no extrapolem os resultados obtidos. Para avaliar
eficcia e efetividade de condutas, as comparaes so imprescindveis. Um
tratamento novo s ser considerado eficaz se seus resultados suplantarem os do
placebo (que mede a evoluo natural do processo que se quer tratar) ou igualarem-
se aos de tratamento j existente. Embora esse delineamento vise avaliar eficcia,
tambm aquilata a segurana dos tratamentos, medindo se a ocorrncia de efeitos
adversos no grupo interveno difere da apresentada pelo grupo placebo.
Atualmente metanlises e revises sistemticas que permitem a anlise
conjunta de inmeros ensaios clnicos, coortes com mais de 80% de seguimento e
estudos econmicos comparveis tambm constituem apoio fidedigno para a tomada
de deciso baseada em evidncias.
Deve-se atentar para a mudana de desfechos clnicos na dcada precedente,
quando ensaios clnicos passaram a avaliar desfechos de real interesse (reduo de
morte, doena, desconforto, deficincia funcional, descontentamento e despesa)
7
, em
vez de desfechos substitutos ou intermedirios (variveis laboratoriais ou clnicas),
mais fceis de aferir, mas incapazes de medir diretamente benefcio ou malefcio
clnicos.
Evidncias cientficas mostram diferentes graus de certeza, baseados em
delineamento e qualidade metodolgica dos estudos primrios de onde provm. Esses
geram graus de recomendaes diversificados, mostrados no Quadro 2.
Nesta abordagem, alm do ensaio clnico randomizado o mais robusto
delineamento para avaliar eficcia so contemplados outros tipos de estudos,
aplicveis em reas em que aquele no pode ser realizado por questes prticas ou
ticas. Na ausncia de, pelo menos, recomendao de especialistas reconhecidos
(diretrizes), a indicao de tratamento deve ser rotulada como incorreta.

Quadro 2. Graus de recomendao de condutas teraputicas (adaptado
da referncia
8
)
GRAUS DE
RECOMENDAO
CARACTERIZAO COMENTRIOS
A RS ou metanlise de ECR
ECR individual de nvel I
Coorte individual com mais de
80% de seguimento
Seguimento obrigatrio, na
ausncia de contra-indicao do
paciente.
B RS de coortes, estudos de casos e
controles e
estudosfarmacoeconmicos
ECR individual de menor
qualidade
Estudo individual de casos e
controles bem conduzidos
Pode ser til. Mas tem menor
magnitude de benefcio.
C Srie de casos Fundamenta minimamente
condutas.
D Recomendaes de especialistas
(diretrizes)
Fundamenta minimamente
condutas.

A classificao de graus de recomendao no encontra a unanimidade. Por
isso, foi omitida no presente trabalho. Ao invs dela, trabalhou-se com uma
classificao de evidncias adotada pelo Clinical Evidence, publicao
do British Medical Journal Publishing Group
9
. Essa categorizao pode ser vista no
quadro 3.

Quadro 3. Evidncias sobre medicamentos de um dado grupo farmacolgico em
relao a diferentes indicaes

Benefcio definido
Benefcio provvel
Necessidade de avaliao benefcio/ risco
Benefcio desconhecido
Sugerida ineficcia ou risco

O benefcio definido fundamentado por estudos de nvel I. O benefcio
provvel mostrado por estudos de nvel 2. O benefcio desconhecido refere-se
inexistncia de estudos das categorias anteriores, mesmo que se apresentem estudos
de nveis 3 e 4. A necessidade de avaliao benefcio/risco depende da evidncia de
risco que deve ser contrabalanada com o benefcio para uma dada situao.
Sugerida ineficcia provm de estudos de nveis 1 e 2 que no demonstraram
resultados positivos e significativos atribuveis interveno. Sugerido risco
apontado quando estudos de casos e controles ou ensaios
clnicos randomizados atriburam risco exposio ou interveno, respectivamente.
A abordagem foi predominantemente por grupo farmacolgico. Em algumas
situaes especficas, agruparam-se medicamentos segundo uma mesma indicao
clnica (ex.: anticonvulsivantes, antiparkinsonianos, frmacos utilizados na reposio
hormonal da menopausa etc).
Analisaram-se as reais indicaes (critrios de eficcia e efetividade) de
diferentes representantes de um grupo farmacolgico ou de um frmaco isolado.
Mencionaram-se as indicaes no suportadas por evidncias. Em relao a cada
indicao validada, compararam-se os diferentes representantes, selecionando um ou
mais medicamentos de referncia (critrios de eficcia, segurana, convenincia e
custo), ou seja, aquele (s) que apresenta (m) inequvoca vantagem teraputica.
Desses frmacos, fizeram-se monografias em que se descreveram suas
caractersticas farmacodinmicas e farmacocinticas, indicaes e contra-indicaes,
efeitos adversos e interaes medicamentosas, modo de uso, precaues de uso,
apresentaes farmacuticas disponveis e aspectos farmacuticos.
O material da presente publicao foi construdo a partir de informaes atuais,
isentas e cientificamente fidedignas, provenientes de estudos de grande porte e
adequada metodologia, nacionais e internacionais. Optou-se pela divulgao sob
forma de CD-rom para facilitar subseqente e sistemtica atualizao.
A conduta embasada em evidncias otimiza benefcios e minimiza riscos e
custos, caractersticas buscadas no modelo de uso racional de medicamentos.
Constitui-se, pois, em estratgia que visa a promoo de tal uso por parte de todos os
profissionais da sade e dos consumidores.
Porm, mais do que isso, deve ser condutora das tomadas de deciso para
uma adequada poltica de sade no pas
10
, mesmo que se saiba que o
mtodo investigacional no permite total acurcia na predio clnica, uma vez que os
procedimentos incidem em sistemas biolgicos complexos e mutveis.
As controvrsias que motivam a retomada de condutas de tempos em tempos
no devem constituir desestmulo. Na manipulao da verdade cientfica h que ter
humildade, no sinnimo de ignorncia, fraqueza ou falha, mas fruto da mutabilidade
do saber e da cincia
11
.
Por isso todo o empenho deve ser voltado para selecionar a melhor medida
disponvel capaz de melhorar o nvel de sade individual e coletivo, disponibilizando
condies que permitam sua incorporao prtica diria.
Referncias bibliogrficas
1. Fefer E. Uso racional de medicamentos. In: Bermudez JAZ, Bonfim JRA (org.).
Medicamentos e a reforma do setor sade. So Paulo: Hucitec, 1999. p. 35-43.
2. Martensen RL. The effect of medical conservatism on the acceptance of important medical
discoveries. JAMA 1996; 276: 1933.
3. Sackett DL, Strauss SE, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence-based
medicine. How to practice and teach EBM. New York: Churchill-Livingstone, 2000. 250 p.
4. Sackett DL. Evidence-based medicine. Semin Perinatol 1997; 21: 3-5.
5. Greenhalgh T. Getting your bearings (deciding what the paper is about). BMJ 1997; 315:
243-46.
6. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based
guidelines. BMJ 2001; 323: 334-36.
7. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia clnica. 3 ed. Porto Alegre: Artes
Mdicas, 1996. p. 11-28.
8. Ball C, Sackett D, Phillips B, Haynes B, Straus S. Levels of Evidence and Grades of
Recommendations. NHS R&D Centre for Evidence-Based Medicine. Revision on18th
November 1999.
9. American College of Physicians. Clinical evidence. Issues 1,2,3,4. BMJ Publishing Group,
2001. Disponvel em: <http://www.evidence.org>
10. Anonymous. The agonies of evidence. BMJ 2001; 323: 0.
11. Logan RL, Scott PJ. Uncertainty in clinical practice: implications for quality and costs of
health care. Lancet 1996; 347: 595-98.


APRESENTAO

As parcerias, quando solidamente construdas, so estabelecidas com
objetivos concretos. Visam potencializar as capacidades resolutivas de
instituies com objetivos comuns, promovem a sinergia de
habilidades e conhecimentos especficos, buscam otimizar aes
estratgicas. Na rea da Vigilncia Sanitria de servios e de
produtos, a capacidade de resposta das autoridades atende
complexa e frequentemente conflituosa relao que estabelece a
autoridade regulatria nacional, no caso do Brasil a ANVISA, com o
setor regulado.
Especificamente no que se refere ao setor farmacutico, todas as
aes governamentais ensejam prioritariamente, assegurar o acesso
da populao aos medicamentos essenciais, mediante polticas e
medidas regulatrias que possam impactar o setor privado. Ao mesmo
tempo instituem-se medidas que sejam capazes de promover a
expanso da cobertura populacional no setor pblico. A Poltica
Nacional de Medicamentos, aprovada por intermdio de Portaria
Ministerial em 1998, determinou que os diferentes rgos e entidades
do Ministrio da Sade promovessem a elaborao ou a readequao
de seus planos, programas, projetos e atividades em conformidade
com diretrizes, prioridades e responsabilidades nela estabelecidas.
A regulamentao sanitria de medicamentos, a reorientao da
assistncia farmacutica, a promoo do uso racional de
medicamentos e a garantia da segurana, eficcia e qualidade dos
medicamentos, podem e devem ser consideradas diretrizes da poltica
de medicamentos que necessitam de uma interao direta com
atribuies da ANVISA. Por sua vez, a organizao das atividades de
vigilncia sanitria de medicamentos constitui-se em prioridade da
alada direta das atribuies da ANVISA.
No a primeira vez e com absoluta certeza, muitas outras
oportunidades de parceria havero de surgir entre a ANVISA e a
Escola Nacional de Sade Pblica da FIOCRUZ, ambas instituies
vinculadas ao Ministrio da Sade. Afinal de contas, da conjugao do
pensamento de nossas elites intelectuais, entre as quais
consideramos a ENSP e outras instituies acadmicas, surgiram
muitas das propostas que hoje so implementadas de acordo com
nossa Carta Magna de 1988.
Em mais de uma oportunidade, discutimos juntos e conclumos que o
Poder Executivo, atribulado e mergulhado nos problemas de enfrentar
o dia-a-dia dos conflitos, das divergncias, das diferenas e das
concordncias, deve cada vez mais aproveitar o potencial de
instituies de cunho acadmico, capazes de subsidiar
substancialmente a determinao de medidas regulatrias. Esse
sinergismo j foi demonstrado em mais de uma ocasio entre a
ANVISA e a ENSP no campo da vigilncia sanitria. A capacitao de
recursos humanos, pesquisas operacionais, cursos de demanda
espontnea, chamadas para cursos de ps-graduao, projetos
especficos, so exemplos da diversidade de modalidades de
cooperao potencialmente passveis de implementao. Haveremos
ainda de implementar modelo semelhante ao existente na Frana, em
que toda a fora de trabalho do sistema de vigilncia sanitria,
englobando as diferentes esferas de governo, passa por um programa
de capacitao que, por sua vez, abrange as mais variadas
modalidades que oscilam entre cursos de curta durao at o
Doutorado.
nesse contexto, de ampla cooperao, da conjugao de interesses
e da construo de propostas aglutinadoras, que consideramos este
produto. De natureza indita no Brasil, somente se torna possvel por
essa conjuno e identidade de idias e ideais que irmanam
instituies como as nossas. O compromisso com o Uso Racional dos
Medicamentos, certamente fundamentou projetos anteriores com
resultados promissores.
Acreditamos sinceramente que esta publicao vir contribuir de
maneira decisiva para fundamentar a tomada de decises na prtica
clnica, mediante a avaliao da eficcia e segurana dos
medicamentos disponibilizados no mercado farmacutico. As fontes
de informao isentas dos interesses setoriais, aliadas cada vez
mais disseminada conduta embasada em evidncias, otimizando
benefcios, minimizando riscos e custos, certamente nos coloca frente
crescente responsabilidade de envidar o melhor de nossos esforos
na busca incessante da melhoria das condies de sade de nossos
povos.

Jorge Bermudez Diretor da ENSP/ FIOCRUZ
Gonzalo Vecina Neto Diretor-Presidente da ANVISA
FRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA ENDCRINO
Evidncias Farmacolgico-Clnicas:
Lenita Wannmacher

Monografias:
Ana Paula Barroso Hofer
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Christiane dos Santos Teixeira
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro
Tatiana Chama Borges Luz

ANTIDIABTICOS
HORMNIOS DA TIREIDE
ANTITIREOIDIANOS
FRMACO UTILIZADO PARA ABLAO DA TIREIDE
MONOGRAFIAS
Glibenclamida
Insulina humana (isfana)
Insulina humana (regular)
Iodo radioativo
Levotiroxina
Metformina
Metimazol
Propiltiouracila
Bibliografia

ANTIDIABTICOS
Lenita Wannmacher
INTRODUO
A prevalncia de diabetes melito continua crescendo rapidamente nos
diferentes pases, constituindo-se em permanente desafio para o atendimento mdico
e os sistemas de sade
1
. Apesar dos novos mtodos de preveno e tratamento,
orientados por extensa pesquisa na rea, no h sinais de que a morbidade e a
mortalidade da doena estejam em declnio
2
. Na verdade, estima-se que o nmero de
diabticos (110 milhes em 1994) cresa para 221 milhes em 2010
3
. Para isso
parecem contribuir a alta prevalncia de obesidade e a falta de atividade fsica nas
populaes urbanas ocidentais, indubitveis fatores de risco para o desenvolvimento
de diabetes.
A desigualdade de acesso a tratamento e a inadequada aplicao das medidas
de controle da doena continuam a obstruir o encaminhamento de solues
3
.
Aqui sero discutidos os medicamentos indicados para o controle dos quatro
subtipos de diabetes melito: tipo 1 (deficincia absoluta de insulina), tipo 2 (resistncia
insulina, deficincia relativa de insulina ou defeito de secreo de insulina), tipo 3
(defeitos genticos da funo das clulas beta-pancreticas ou da ao de insulina e
doenas do pncreas excrino) e tipo 4 (diabetes gestacional). Explicit-los significa
ter alvos mais especficos para os tratamentos, com eventuais melhores desfechos
4
.
O curso clnico de diabetes mudou dramaticamente nos tempos modernos. O
advento de insulina h oitenta anos e de antibiticos permite hoje quase 100 % de
sobrevivncia em 10 anos a partir do estabelecimento do diagnstico
5
. Essa maior
longevidade levou ao aparecimento de complicaes crnicas da doena, subdivididas
em macro e microvasculares, imprimindo perfil bem diferente de morbimortalidade.
Problemas cardiovasculares e renais tornaram-se as causas mais freqentes de
morte. Cegueira e amputao de membros inferiores passaram a determinar a
invalidez de muitos pacientes.
Por isso, o enfoque contemporneo no se reduz ao controle glicmico para
obteno de melhoria dos distrbios metablicos que caracterizam a doena. Ao
contrrio, estende-se preveno primria e secundria das complicaes da doena,
avaliando tambm o diabetes como importante fator de risco para doena
cardiovascular.
Para alcance de tal alvo, tem-se polemizado sobre a necessidade de controle
intenso da glicemia versus o tratamento convencional, bem como sobre a pertinncia
de reduzir nveis pressricos abaixo do habitual em diabticos hipertensos.
Em relao ao primeiro aspecto, o estudo Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT)
6
evidenciou o benefcio da interveno no surgimento das complicaes
microvasculares em diabticos tipo 1 (preveno primria) e na progresso dessas
condies (preveno secundria). O aumento da longevidade e a melhora da
qualidade de vida suplantaram os mais altos custos desta estratgia e a dificuldade de
seu cumprimento pelos pacientes.
Adeso a tratamento intensivo, necessria e difcil, deve ser estimulada,
mediante tcnicas que levem em conta os benefcios de vida, vistos pela ptica do
prprio paciente
7
.
Manejam-se dieta, atividade fsica, esquemas flexveis de administrao diria
de insulina e/ou uso de antidiabticos orais para obter concentraes sricas de
glicose to prximas quanto possvel das encontradas em no-diabticos
8
.
Os desfechos de real interesse medidos aps variados tratamentos tm sido:
sobrevida, qualidade de vida, resultados agudos (sobre sintomas, hiperglicemia,
cetoacidose, coma hiperosmolar), preveno e reduo na progresso de
complicaes clnicas a longo prazo (retinopatia, nefropatia, neuropatia perifrica,
neuropatia autonmica, infarto do miocrdio, acidente vascular enceflico, doena
vascular perifrica), minimizao de efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso),
alm do impacto fsico, emocional e social da doena e do tratamento para o indivduo
e sua famlia
8
.
luz do conhecimento contemporneo, sero analisadas e categorizadas as
evidncias sobre as intervenes modernas em diabetes melito.
Referncias bibliogrficas:
1. Orchard T. Diabetes: a time for excitement and concern. BMJ 1998; 317: 691-92.
2. Amos AF, McCarthy DJ, Zimmer P. The rising of global burden of diabetes and its
complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic Med 1997; 14 (suppl 5):
S1-S5.
3. Griffin SJ. The management of diabetes. BMJ 2001; 323: 946-47.
4. Wareham NJ, ORahilly S. The changing classification and diagnosis of diabetes. New
classification is based on pathogenesis, not in insulin dependence. BMJ 1998; 317: 359-60.
5. Krolewski AS, Warram JH. Epidemiology of late complications of diabetes. In: Kahn CR,
Weir GC editors.. Joslin's diabetes mellitus. 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994. p.
605-19.
6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
7. Wolpert HA, Anderson BJ. Management of diabetes: are doctors framing the benefits from
the wrong perspective? BMJ 2001; 323: 994-96.
8. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

Evidncias sobre intervenes com antagonistas H
2

Benefcio definido
Controle glicmico intensivo versus convencional em diabetes tipo 1 (complicaes
microvasculares e neuropticas) e diabetes tipo 2 (complicaes microvasculares, infarto do
miocrdio e morte relacionada ao diabetes)
Controle intensivo versus convencional de presso arterial em diabetes tipo 2 (complicaes
macrovasculares)
Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes
Sulfonilurias de segunda gerao no tratamento de diabetes tipo 2
Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2
Benefcio provvel
Intervenes no medicamentosas na preveno primria de diabetes tipo 2
Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e 2
Benefcio desconhecido
Anlogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1
Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2
Necessidade de avaliao entre benefcio/risco
Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqentes episdios de hipoglicemia
Sugerida ineficcia/risco
Associao de insulina a sulfonilurias em pacientes com diabetes tipo 1
Associao de metformina a sulfonilurias em pacientes com diabetes tipo 2 no responsivos
monoterapia
Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2
BENEFCIO DEFINIDO
Controle glicmico intensivo versus convencional
Em metanlise
1
de uma reviso sistemtica e 16 ensaios clnicos, realizados
em diabticos tipo 1, evidenciou-se benefcio do tratamento intensivo sobre retinopatia,
neuropatia e nefropatia.
Estes dados foram confirmados pelo Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT)
2
- ensaio clnico multicntrico, randomizado, prospectivo, realizado em
1441 pacientes com diabetes tipo 1, com seguimento de 6,5 anos que randomizou
pacientes para receber insulina em 3 ou mais injees dirias ou bomba de infuso
(controle intensivo) ou 1 ou 2 injees dirias (tratamento convencional). Demonstrou
benefcio (prevenes primria e secundria) sobre complicaes microvasculares e
neuropticas (ver quadro abaixo), o qual persiste por 4 anos, mesmo que o controle
estrito tenha sido suspenso
3
. Tambm houve diminuio de menor magnitude em
complicaes macrovasculares (reduo de RR de 41% ;IC95%: 10%-68%), talvez
pelo fato de os pacientes includos estarem em faixa etria em que tais eventos so
raros. Nesse estudo a incidncia de morte foi igual nos dois grupos.
Desenvolvimento e progresso de complicaes microvasculares e
neuropticas em diabticos tipo 1 submetidos a controle glicmico intensivo(dados do
DCCT)
Progresso de retinopatia
de risco de 54%
OR (IC95%) 0,39 (0,28-0,55)
NNT (IC95%) 5 (4 a 7)
Desenvolvimento de retinopatia
risco de 76%
OR (IC95%) 0,22 (0,14-0,36)
NNT (IC95%) 6 (5 a 7)
Desenvolvimento ( de risco 34%) e
progresso de nefropatia ( de risco de
43%)
OR (IC95%) 0,50 (0,39-0,63)
NNT (IC95%) 7 (6 a 11)
Desenvolvimento e progresso de
neuropatia ( de risco de 60%)
OR (IC95%) 0,36 (0,24-0,54)
NNT (IC95%) 13 (11 a 18)

O resultado do controle intensivo da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2
foi avaliado no estudo Kumamoto 4 - prospectivo, de interveno, com seguimento de
6 anos, que randomizou 110 pacientes que necessitavam insulina. Houve reduo de
retinopatia e nefropatia no grupo interveno.
O estudo UKPDS5 de nmero 35, abrangendo 4585 pacientes com diabetes
tipo 2, comprovou a associao de hiperglicemia com a incidncia de complicaes
micro e macrovasculares. A reduo da hemoglobina glicosilada (mdia de 7%),
comparada com o valor mdio obtido com tratamento convencional (7,9%), determinou
menor risco de mortes relacionadas a diabetes (21%), infarto do miocrdio (14%) e
complicaes microvasculares (37%). Estes resultados confirmaram os previamente
vistos em dois estudos do mesmo grupo de investigadores.
Os diferentes artigos do grupo britnico de estudo de diabetes (UKPDS) tm
sido alvo de crticas metodolgicas
6,7
. Seus crticos advogam que os resultados
desses estudos no justificam o tratamento agressivo do diabetes tipo 2. Outros
autores, na mesma sesso de educao e debate, vm em defesa do rigorismo
cientfico do grupo UKPDS.
Referncias bibliogrficas:
1. Wang MJ, Lau J, Chalmers TC. Meta-analysis of effects of intensive blood glucose control
on late complications of type 1 diabetes. Lancet 1993; 341: 1306-09.
2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
3. DCCT Research Group Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four
years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl J
Med 2000; 342: 381-89.
4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progresin of
diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin dependent
diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin
Pract 1995; 28: 103-17.
5. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and
microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational
study. BMJ 2000; 321: 405-12.
6. McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomized controlled trials:
versions and perversions of UKPDS data. BMJ 2000; 320: 1720-23.
7. Ewart RM. The case against aggressive treatment of type 2 diabetes: critique of the UK
prospective diabetes study. BMJ 2001; 323: 854-58.
Controle intensivo versus convencional de presso arterial
No estudo de Parving e colaboradores
1
- em 45 diabticos tipo 1, com
diminuio de filtrao glomerular e albuminria proporcionais elevao da PA - o
controle da HAS acarretou diminuio da queda mensal de valores de depurao renal
e da taxa de excreo renal de albumina em 50%, conforme visto em seguimento de 6
anos. Seis pacientes foram tratados somente com diurticos e 36 receberam diurticos
associados a metoprolol, captopril, metildopa, nifedipina e hidralazina.
Inmeros estudos apontam para o benefcio de inibidores da enzima de
converso de angiotensina (IECA), independentemente de seu efeito anti-hipertensivo,
o qual foi observado em diabticos normotensos com aumento na excreo de
albumina e mesmo proteinria.
Ensaio clnico randomizado
2
, com durao de 8 anos, confirmou a preservao
da filtrao glomerular e a preveno de nefropatia diabtica em pacientes com
diabetes tipo 2 sob uso de captopril.
Lewis e colaboradores
3
em estudo randomizado, duplo-cego, com
acompanhamento de 4 anos, realizado em 409 diabticos de tipo 1 com proteinria e
insuficincia renal leve - mostraram que captopril diminuiu o tempo necessrio para
dobrar o valor da creatinina srica em 48% dos pacientes e reduziu desfechos
combinados de morte, dilise e transplante renal em 50%.
Em pessoas com diabetes tipo 2 h maior incidncia de doenas
cardiovascular, cerebrovascular e renal do que na populao em geral. A hipertenso
arterial mais comum nos diabticos, constituindo-se em fator de risco para infarto do
miocrdio e acidente vascular enceflico.
O estudo observacional
4
, multicntrico e prospectivo UKPDS de nmero 36,
realizado em 4801 pacientes com diabetes tipo 2, mostrou que o controle intensivo da
presso arterial sistlica reduziu o risco de complicaes micro e macrovasculares. O
descenso de cada 10 mmHg na presso sistlica mdia correspondeu a redues em
mortalidade (15%), infarto do miocrdio (11%) e complicaes microvasculares (13%).
O risco foi mais baixo nos pacientes que atingiram nveis de presso sistlica
inferiores a 120 mmHg.
O controle sistemtico com betabloqueador (atenolol) ou IECA (captopril)
visando atingir presso arterial inferior a 150/85 mmHg - reduziu eventos
macrovasculares em diabetes tipo 2 (UKPDS 39)
5
. Ambos os frmacos diminuram
similarmente a PA. Mesma proporo de pacientes exigiu o uso de trs ou mais
frmacos para controlar a presso no nvel desejado. Aps 9 anos, houve deteriorao
de retinopatia e aparecimento de albuminria de forma similar nos grupos tratados
com os dois anti-hipertensivos. No se confirmou a idia de que os inibidores da ECA
tenham efeito protetor renal especfico.
Uma preocupao pertinente o acrscimo do custo do tratamento
intensivo versus o convencional. Assim, realizou-se anlise de custo-efetividade a
respeito do melhor controle de presso arterial em diabticos de tipo 2 (UKPDS 40)
6
. A
anlise levou em conta necessidade de recursos de sade em cada tipo de
abordagem e no tratamento das complicaes, tempo de vida livre de complicaes e
anos ganhos de vida. Concluiu-se que o tratamento intensivo reduz o custo das
complicaes, aumenta o intervalo sem complicaes e a sobrevida e tem custo-
efetividade favorvel.
Referncias bibliogrficas:
1. Parving H-H, Jacobsen P, Rossing K, et al. Benefits of long-term antihypertensive treatment
on prognosis in diabetic nephropathy. Kidney Int 1996; 49: 1778.
2. Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH. Randomised controlled trial
of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive patients
with insulin dependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999; 319: 24-25.
3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. for the Collaborative Study Group. The effect of
angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:
1456.
4. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of systolic blood pressure with
macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36):
prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-19.
5. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS
39. BMJ 1998; 317: 713-20.
6. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood
pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40. BMJ 1998; 317:
720-26.
Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes
indiscutvel o benefcio advindo do uso de insulina nos diferentes tipos de
diabetes. Em diabetes tipo 1 o medicamento que repe a deficincia absoluta do
hormnio endgeno. No de tipo 2, usada quando dieta e antidiabticos orais no
foram suficientes para o controle da glicemia e, de maneira transitria, em gestao,
lactao e condies de estresse (cirurgias, traumas).
No estudo DCCT
1
que avaliou pacientes com diabetes tipo 1, insulina (3 ou
mais injees dirias ou bomba de infuso) mostrou definido benefcio em preveno
primria e secundria de complicaes microvasculares e macrovasculares.
No UKPDS 33, realizado em pacientes com diabetes tipo 2, a insulina em
regime intensivo causou a mesma proteo. Apesar de estarem arrolados pacientes
com mais idade e, por isso, mais propensos hipoglicemia, insulina no determinou
aumento de infarto do miocrdio e de outros eventos cardiovasculares, talvez porque o
perodo de 10 anos de seguimento seja insuficiente para demonstrar desenvolvimento
de leso ateromatosa
2
.
Formulaes de insulina, mtodos e vias de administrao e esquemas de
tratamento constituem os aspectos que mudaram modernamente
3
.
H nova proposta para administrar insulina em pacientes com diabetes
gestacional e pr-gestacional. Ensaio clnico
4
randomizado e controlado avaliou a
administrao de insulina duas vezes ao dia versus quatro vezes ao dia. O segundo
esquema melhorou o controle glicmico e os eventos perinatais (hipoglicemia e
hiperbilirrubinemia nos recm-nascidos), sem aumentar riscos hipoglicmicos para a
me.
Frente aos novos alvos de tratamento, visando as complicaes crnicas,
pacientes com tipos 1 e 2 de diabetes necessitam insulina mais precoce e
agressivamente
3
.
Concluso: Todas as formulaes de insulina humana
(regular e isfana) so consideradas como medicamentos de referncia, pela
flexibilidade que permitem aos esquemas de administrao e pelo menor ndice de
alergenicidade.
Referncias bibliogrficas:
1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53.
3. Owens DR, Zinman B, Bolli GB. Insulins today and beyond. Lancet 2001; 358: 739-46.
4. Nachun Z, Bem-Shlomo I, Weiner E, Shalev E. Twice daily versus four times daily insulin
dose regimens for diabetes in pregnancy: randomised controlled trial. BMJ 319; 319: 1223-
27.
Sulfonilurias de segunda gerao no tratamento de diabetes
tipo 2
Sua eficcia no controle de sintomas de diabetes melito tipo 2 incontestvel.
Todos os representantes deste grupo de antidiabticos mostraram-se to eficazes
quanto insulina em reduzir risco de complicaes microvasculares em diabetes tipo 2
(UKPDS 33)
1
. Nesse estudo, sulfonilurias (clorpropamida, glipizida e glibenclamida)
no aumentaram taxas de infarto do miocrdio ou morte relacionada ao diabetes. Em
obesos, sulfonilurias e insulina no superam os resultados da dieta na reduo de
desfechos maiores
2
.
Todos os representantes tm eficcia e toxicidade similares. A farmacocintica
tambm similar: todas se metabolizam no fgado e os metablitos se excretam pelo
rim. Embora tenham meias vidas curtas (3 a 5 horas), os efeitos hipoglicmicos
perduram por 12-24 horas, permitindo uma administrao diria. Portanto, na seleo
todas so intercambiveis, preferindo-se a que mais testada.
Concluso: O medicamento de referncia selecionado glibenclamida,
grandemente testada em estudos de porte.
Referncias bibliogrficas:
1. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53.
2. Nathan DM. Some answers, more controversy, from UKPDS. United Kingdom Prospective
Diabetes Study. Lancet 1998; 352: 832-33.
Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2
Em obesos, metformina usada para obter controle intensivo de glicemia
mostrou-se significativamente melhor em reduzir eventos relacionados a diabetes
(32%), morte por diabetes (42%) e mortalidade geral (36%) do que terapia
convencional em diabetes tipo 2 (UKPDS 34)
1
. Associou-se com perda de peso e
menor nmero de crises hipoglicmicas. Assim, considerada como primeira escolha
em obesos (IMC>30) com diabetes tipo 2.
As reaes adversas agudas mais freqentes (20%) so digestivas (dispepsia,
gosto metlico, anorexia e diarria)
2
. Acidose lctica rara, mas sua letalidade
alcana 50%. Calcula-se que o risco esteja entre 5-9 casos/100.000 pacientes/ano
3
. A
grande estratgia para evitar este efeito indesejvel obedecer s contra-indicaes:
insuficincias renal e heptica, histria prvia de acidose lctica de qualquer causa,
insuficincia cardaca, doena pulmonar obstrutiva crnica.
Concluso: Metformina o representante das biguanidas selecionado como
medicamento de referncia em obesos com diabetes tipo 2, pois foi o nico agente
eficaz em prevenir complicaes macrovasculares nestes pacientes.
Referncias bibliogrficas:
1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with
metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS
34) Lancet 1998; 352: 854-65.
2. Annimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butllet
Groc 2001; 14: 7-8.
3. Misbin RI, Green L, Stadel BV, et al. lactic acidosis in patients with diabetes treated with
metformin. New Engl J Med 1998; 338: 265-66.
BENEFCIO PROVVEL
Intervenes no medicamentosas na preveno primria de
diabetes tipo 2
H muito tempo associa-se diabetes tipo 2 a fatores ambientais e
comportamentais, dentre os quais se situam obesidade, hbitos dietticos
inadequados, falta de exerccio fsico regular, tabagismo e consumo de lcool. A
maioria dos estilos de vida inadequados resulta da industrializao das sociedades
1
.
Intervenes multifatoriais so desejadas em diabetes tipo 2, mas representam
um constante desafio. So de difcil adeso a longo prazo, embora haja o apelo de
que as mudanas de estilo de vida so pouco onerosas, no apresentam efeitos
adversos e promovem sade e bem estar como um todo, conduzindo a melhor
qualidade de vida.
Estudo chins
2
, randomizado s para clnicas e no para indivduos, verificou
os efeitos de dieta e exerccio em pessoas com intolerncia glicose, com vistas
reduo de progresso para diabetes tipo 2. Cada interveno isoladamente e sua
associao reduziram significativamente o desenvolvimento de diabetes.
Em 2001 publicaram-se os resultados de ensaio clnico randomisado
finlands
3
, situado no projeto comunitrio North Karelia. Em 522 pessoas de meia
idade, com sobrepeso e intolerncia glicose, a instituio de mudanas de estilo de
vida (reduo de peso, dieta com baixa ingesto de gorduras e aumento na ingesto
de fibras, atividade fsica regular) reduziu em 58% o risco de desenvolver diabetes tipo
2 em quatro anos. A diminuio de peso foi discreta (3,5 kg no grupo
interveno versus 0,8 kg no grupo controle), mas a incidncia cumulativa de diabetes
depois de 4 anos foi de 11% e 23%, respectivamente nos grupos interveno e
controle. Um caso de diabetes foi evitado a cada 5 indivduos com intolerncia
glicose tratados por 5 anos ou a cada 22 indivduos tratados por um ano.
Ensaio clnico multicntrico
4
randomizou 3234 indivduos obesos, no-
diabticos e com intolerncia glicose para receber um programa de modificao de
estilo de vida (controle de peso e atividade fsica regular), metformina (850 mg/dia) ou
placebo, acompanhando-os em mdia por 2,8 anos. A incidncia de diabetes foi de
11, 7,8 e 4,8 casos por 100 pessoas/ano nos grupos de placebo, metformina e
mudana de estilo de vida, respectivamente. A ltima interveno foi mais eficaz que
metformina. Para prevenir um caso de diabetes em 3 anos, 6,9 pessoas deveriam
participar do programa e 13,9 deveriam receber metformina.
Outro grande ensaio clnico randomizado - Diabetes Prevention
Program (DPP)
5,6
testa estratgias para evitar ou retardar o desenvolvimento de
diabetes tipo 2 em 3234 indivduos de alto risco e com intolerncia glicose, por
perodo de 5 anos, com previso de trmino em 2002. A comparao se faz entre
intenso programa de mudana de estilo de vida, metformina e placebo, esses
acompanhados por cuidados usuais. Troglitazona foi includa, mas suspensa devido
toxicidade heptica.
Referncias bibliogrficas:
1. Narayan KMV, Bowman BA, Engelgau ME. Prevention of type 2 diabetes. BMJ 2001; 323:
63-64.
2. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people
with impaired glucose tolerance. The DA Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes
Care 1997; 20: 537-44.
3. Tuomilehto J, Lindstorm J, Eriksson JG, et al. for the Finnish Diabetes Prevention Study
Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with
impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 333: 390-92.
4. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction of incidence of type 2 diabetes
with lifestyle intervention or metformin. New Engl J Med 2002; 346: 393-403.
5. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program. Design
and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22:
623-34.
6. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline
characteristics of randomized cohort. The Diabetes Prevention Program Research
Group. Diabetes Care 2000; 23: 1619-29.
Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1
e 2
Acarbose e miglitol so inibidores competitivos da alfa-glicosidase intestinal,
reduzindo a absoro dos carboidratos da dieta e, conseqentemente, a hiperglicemia
ps-prandial. Sua ao reversvel, dose-dependente, no restrita inibio da
absoro dos carboidratos, podendo ser utilizados tambm logo aps as refeies
1
.
Tm profundos efeitos nos nveis de hemoglobina glicosilada em pacientes
com diabetes tipo 2 altamente hiperglicmicos. Mas, em pacientes com hiperglicemia
leve ou moderada fazem controle glicmico menor do que os outros antidiabticos
orais. Costumam ser usadosem associao com insulina ou outros antidiabticos
orais.
Ensaio clnico randomizado, duplo-cego, multicntrico foi realizado com
acarbose em pacientes com diabetes tipo 1 que faziam uso de dieta e insulina
2
. Houve
diminuio dos nveis de glicose ps-prandial e de hemoglobina glicosilada, desfechos
substitutos. No houve aumento de reaes hipoglicmicas. Os efeitos adversos
relatados foram flatulncia, diarria e dor abdominal.
Ensaio clnico alemo
3
, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego,
avaliou o efeito da monoterapia com acarbose em diabetes tipo 2. O controle da
glicemia em jejum e ps-prandial se efetuou de forma satisfatria.
Outro ensaio clnico
4
, multicntrico, randomizado, controlado por placebo,
duplo-cego, avaliou eficcia e efetividade de acarbose em pacientes com diabetes tipo
2 em uso de dieta e insulina. Houve diminuio de nveis de glicemia e hemoglobina
glicosilada, bem como da necessidade diria de insulina. Os efeitos adversos foram
similares aos vistos no estudo anterior.
O Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-
NIDDM)
5
est em andamento para avaliar a eficcia de acarbose em evitar o
desenvolvimento de diabetes tipo 2 em indivduos com intolerncia glicose.
Randomizou-os para receber acarbose (100 mg, trs vezes ao dia) e placebo e
pretende acompanh-los em mdia por 3,9 anos.
Acarbose tambm tem sido usada em pacientes no responsivos a dieta,
sulfoniluria ou metformina
6
.
Referncias bibliogrficas:
1. Rosak C, Nitzsche G, Knig P, Hofmann U. The effect of the timing and the administration
of acarbose on postprandial hyperglycaemia. Diabetic Medicine 1995; 12: 979-84.
2. Hollander P, Pi-Sunyer X, Coniff RE. Acarbose in the treatment of type I diabetes. Diabetes
Care 1997; 20: 248-253.
3. Braun D, Schnherr U, Mitzkat H-J. Efficacy of acarbose monotherapy in patients with type
2 diabetes: a double-blind study conducted in general practice. Endocrinol Metabol 1996; 3:
275-80.
4. Coniff RE, Shapiro JA, Seaton TB, et al. A double-blind placebo-controlled trial evaluating
the safety and efficacy of acarbose for the treatment of patients with insulin-requiring type II
diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 928-32.
5. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M. The STOP NIDDM
Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor ti prevent type
2 diabetes in population with impaired glucose tolerance: rationale, design and preliminary
screening data. Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Diabetes
Care 1998; 21: 1720-25.
6. Annimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butllet Groc 2001;
14: 7-8.
BENEFCIO DESCONHECIDO
Anlogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1
Lispro anlogo de insulina regular, recentemente liberado. Tem latncia e
durao mais curtas, podendo ser administrado imediatamente antes das refeies,
com maior comodidade para o paciente. Seu perfil farmacocintico aproxima-se do da
insulina regular.
Alguns estudos detectam menor ndice de hipoglicemia em comparao com
insulina humana em bomba de infuso
1
.
Glargina anlogo de insulina humana, possuindo ao longa, pois se absorve
lentamente a partir do tecido subcutneo. Por isso pode ser administrada uma vez ao
dia, proporcionando concentraes sustentadas sem pico dirio. Tendo pH cido, no
pode ser misturada a insulina regular e lispro.
A eficcia clnica destes compostos sobre desfechos de real interesse ainda
no foi testada. Sua vantagem parece ser exclusivamente de carter farmacocintico.
Referncia bibliogrfica:
1. Melki V, Renard E, Lassman-Vague V, et al. Improvement of HbA
1c
and blood glucose
stability in IDDM patients with lispro insulin analogue in external pumps. Diabetes
Care 1998; 21: 977-81.
Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes
tipo 2
Repaglinida e nateglinida so secretagogos orais de insulina propostos para
tratamento de diabetes tipo 2. Da primeira se conhecem apenas caractersticas
farmacodinmicas e farmacocinticas. Os efeitos sobre glicemia so similares aos das
sulfonilurias. Deve ser administrada com cautela em insuficientes hepticos e renais.
A segunda tem perfil muito similar. Estudos preliminares apontam para latncia mais
curta e durao de efeito menor comparativamente ao primeiro agente
1
e para menor
induo de episdios hipoglicmicos
2
.
Estes agentes ainda no foram avaliados em estudos clnicos de porte que
permitam avaliar sua eficcia e segurana, pelo que no podem ser recomendados.
Referncias bibliogrficas:
1. Kalbag JB, Walther YH, Nedelman JR, McLeod JF. Mealtime glucose regulation with
nateglinide in healthy volunteers: comparison with repaglinide and placebo. Diabetes
Care 2001; 24: 73-77.
2. Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, et al. Nateglinide alone and in combination with
metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2
diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1660-65.
NECESSIDADE DE AVALIAO ENTRE BENEFCIO/RISCO
Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com
freqentes episdios de hipoglicemia
No tratamento intensivo efetuado no estudo DCCT
1
, houve maior risco de
desenvolvimento de hipoglicemia (0,6 episdios/paciente/ano) em comparao ao
tratamento convencional (0,2 episdios/paciente/ano). A hipoglicemia no acarretou
repercusses neuropsicolgicas. Mesmo assim, a Associao Americana de Diabetes
contra-indica o controle glicmico intensivo em crianas com menos de 2 anos e
recomenda cautela nas com idade entre 2 e 7 anos, devido ao risco de a hipoglicemia
causar problemas no desenvolvimento cerebral. Idosos com problemas
ateroesclerticos tambm so mais suscetveis aos riscos da hipoglicemia.
No DCCT, a qualidade de vida foi considerada similar nos dois grupos. O custo
de tratamento foi maior quando se fez controle intensivo. Houve tambm acrscimo no
peso - 4,6 kg em 5 anos.
O balano entre benefcio e risco foi menos favorvel em crianas abaixo de 13
anos e adultos acima de 70 anos e naqueles com repetidos episdios de hipoglicemia
no bem tolerados
2
.
Referncias bibliogrficas:
1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
2. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.
SUGERIDA INEFICCIA/RISCO
Associao de insulina a sulfonilurias em pacientes com
diabetes tipo 1
Em diabetes tipo 1 terapia combinada de insulina e sulfonilurias no leva a
melhor controle da glicemia. Em diabetes tipo 2, os resultados so inconclusivos
1
.
Alguns estudos resultados no revelam benefcios, enquanto outros apontam para
melhor controle metablico.
Referncia bibliogrfica:
1. Davis SN, Granner DK. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the
endocrine pancreas. In: Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editorss.. Goodman &
Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001.
p. 1679-1714.Associao de metformina a sulfonilurias em pacientes com diabetes tipo 2
no responsivos monoterapia
Adicionar biguanida a pacientes no-responsivos a doses mximas de
sulfonilurias est sob cauo, pois o estudo UKPDS 34 demonstrou maior risco de
morte relacionada a diabetes e morte geral
1
. Entretanto, os pacientes tinham
condies basais mais graves, o que dificulta a interpretao de resultados. Para
melhor avaliao, requerem-se novos estudos.
Referncia bibliogrfica:
1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with
metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS
34) Lancet 1998; 352: 854-65.
Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2
Esta classe de frmacos age em fgado, tecido adiposo e msculo esqueltico,
sensibilizando-os ao de insulina e, com isso, aumentando a absoro de glicose.
No estimulam a secreo de insulina. Atuariam, portanto, contra a resistncia
insulina, defeito proeminente no diabetes tipo 2. Este mecanismo de ao similar ao
de biguanidas.
Integram este grupo troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona.
A troglitazona, a primeira a ser estudada, foi eficaz em diminuir glicemia em
jejum e hemoglobina glicosilada, desfechos substitutos, em diabetes tipo 2. No
entanto, devido aos efeitos adversos (43 casos de insuficincia heptica aguda, com
28 mortes e sete transplantes de fgado associados droga), foi retirada do mercado
norte-americano pelo FDA em 21 de maro de 2000.
Rosiglitazona, tambm demonstrando efeito em glicemia em jejum,
hemoglobina glicosilada e menor requerimento dirio de insulina, induziu mais
hipoglicemia em pacientes submetidos associao do frmaco com insulina do que
nos em uso de monoterapia com insulina.
Pioglitazona teve sua eficcia estudada em seis ensaios cujos resultados s
foram publicados como resumos. Novamente foram apontados desfechos substitutos,
dentre os quais efeitos sobre lipdeos. No entanto, alguns dos pacientes estudados
tambm usavam agentes hipolipemiantes, o que impede qualquer avaliao de
eficcia.
Os efeitos adversos associados a esses agentes foram hepatotoxicidade,
edema e ganho de peso. A associao de rosiglitazona com hepatotoxicidade
menos clara (relato de dois casos). Em relao pioglitazona, nenhum relato foi
publicado. Edema, reteno de fluido, congesto circulatria e ganho de peso so
efeitos comuns a todos os representantes. O custo destes medicamentos alto,
acrescido do que se relaciona necessria monitorizao heptica e hematolgica,
que deve ser realizada a cada dois meses no primeiro ano de tratamento
2
.
O uso desses frmacos em monoterapia no parece racional, j que sua
eficcia s foi testada contra placebo, analisando desfechos substitutos, tm baixa
segurana e alto custo
1
. H agentes mais eficazes, seguros e menos onerosos para
tratamento de diabetes tipo 2.
Na Europa esses agentes foram liberados com indicaes restritas: em
associao com metformina em pacientes obesos com insuficiente controle glicmico
ou em combinao com sulfoniluria se metformina no tolerada ou est contra-
indicada (por exemplo, em insuficincia renal)
3
.
A associao de rosiglitazona com insulina aumentou a incidncia de
insuficincia cardaca, pelo que foi contra-indicada.
So necessrios estudos mais bem delineados, com seguimentos de longo
prazo, que definam melhor a eficcia e o perfil de segurana desses medicamentos,
principalmente definindo se afetam a morbimortalidade cardiovascular
2
.
Referncias bibliogrficas:
1. Krische D. The glitazones: proceed with caution. West J Med 2000; 173: 54-57.
2. Annimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butllet
Groc 2001; 14:7-8.
3. Krentz AJ, Bailey CJ, Melander A. Thiazoliidinediones for type 2 diabetes. BMJ 2000; 321:
252-53.
HORMNIOS DA TIREIDE
Lenita Wannmacher
INTRODUO
Os hormnios produzidos e secretados pela tireide so tiroxina (T4) e
triiodotironina (T3), alm de calcitonina. A produo de T3 e T4 se d em resposta
liberao de hormnio estimulante da tireide (TSH) pela hipfise.
Sua ao mediada por receptores nucleares, modulando a transcrio gnica
e, portanto, a sntese protica. T3 liga-se a esses receptores com maior afinidade que
T4, sendo assim oito vezes mais potente em suas aes. T4, com quatro tomos de
iodo na molcula, inativo, podendo converter-se em T3 em tecidos perifricos e
sendo responsvel por 80% do T3 circulante. Essa converso realizada
enzimaticamente, possibilitando seu controle homeosttico.
Os hormnios da tireide tm importante funo em crescimento,
desenvolvimento e controle metablico, bem como efeitos sobre sistemas nervoso,
cardiovascular e sseo, alm de inibirem a secreo hipofisria de TSH. Em humanos,
o hormnio da tireide tem definido papel no desenvolvimento cerebral desde a
metade da gestao at o segundo ano de vida.
As principais indicaes teraputicas de T4 e T3 so reposio hormonal,
quando sua secreo endgena deficiente (hipotireoidismo, cretinismo) ou h
resistncia congnita ao hormnio (com leve hipotireoidismo, bcio e outros defeitos)
ou em Sndrome de Pendred, em que um defeito gentico limita a incorporao de
iodo no hormnio da tireide, causando hipotireoidismo e bcio
1
.
A supresso da secreo de tireotrofina (TSH) por hormnio da tireide
tambm pode ser desejada, em situaes especficas, como nos carcinomas
diferenciados de tireide
2
.
Triiodotironina tem sido preconizada como agente potencializador no
tratamento de depresses refratrias aos antidepressivos tricclicos
3
. Alguns estudos
encontraram associao entre hipotireoidismo subclnico e resposta insatisfatria a
tratamento antidepressivo, com sugesto de que T3 e TSH pudessem acelerar a
recuperao em depresso aguda
4
.
A eficcia do hormnio da tireide em indicaes clssicas est bem definida.
Na atualidade ainda se discute seu uso em algumas situaes.
A seguir relatam-se as poucas evidncias contemporneas que fundamentam
decises em relao a tpicos ainda polmicos, pois no se encontram suficientes
revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos randomizados com nmero
considervel de pacientes.
Referncias bibliogrficas:
1. Phillips JA. Thyroid hormone disorders. Disponvel em:
< http://www.csa.com/hottopics/thyroid/oview.html >
2. Branchtein L. Frmacos e tireide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.. Farmacologia
Clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p.575-83.
3. Kan CK, Ho TP. Triiodothyronine augmentation for the treatment of depression in substance
misusers unresponsive to tricyclic antidepressants. Hong Kong Medicine J 2001; 7: 299-
302.
4. Lasser RA, Baldessarini RJ. Thyroid hormones in depressive disorders: a reappraisal of
clinical utility. Harv Rev Psychiatry 1997; 4: 291-305.
Evidncias sobre intervenes com hormnios da tireide
Benefcio definido
Tratamento de hipotireoidismo e cretinismo (T4)
Benefcio provvel
Terapia supressiva em ndulo solitrio benigno
Necessidade de avaliao benefcio/risco
Tratamento de hipotireoidismo subclnico
Sugerida ineficcia/risco
Terapia supressiva em bcio atxico
Preveno de distrbio de desenvolvimento neurolgico em prematuros
BENEFCIO DEFINIDO
Em hipotireoidismo e cretinismo
Administrao de tiroxina (T4) tratamento de escolha para casos de
hipotireoidismo, j que tem meia-vida mais prolongada e se converte perifericamente
em T3, facilitando titulao de dose para atingir eutireoidismo e tendo menos chance
de induzir hipertireoidismo em doses excessivas. Pode ser administrada uma vez ao
dia, o que auxilia na adeso a tratamento
1
.
Triiodotironina pode ser usada quando se deseja incio ou trmino de ao
mais rpidos, como em raros casos de coma mixedematoso ou preparo de pacientes
com carcinoma de tireide para terapia com
131
I, respectivamente. menos
empregada em reposio crnica por exigir maior nmero de tomadas dirias, ter
custo mais elevado e induzir mais freqentemente hipertireoidismo.
2

Medicamentos que combinam T3 e T4 so disponveis comercialmente. Esses
preparados no so recomendados, j que freqentemente ocasionam elevaes
suprafisiolgicas de nveis de T3 e acarretam maior dificuldade na monitorizao do
tratamento.
fundamental tratar hipotireoidismo clnico (HC) e subclnico (HSC) durante a
gravidez. Abalovich e colaboradores
3
estudaram a evoluo de 150 gestaes em 114
mulheres com hipotireoidismo primrio. Cinqenta e uma gestaes ocorreram sob
hipotireoidismo, 16 clnicos e 35 subclnicos. Noventa e nove gestaes transcorreram
em mulheres eutireideas sob tratamento com hormnio da tireide. Quando o
tratamento foi inadequado, os desfechos foram aborto (60% e 71,4%, para HC e HSC,
respectivamente), parto prematuro (20% e 7,2%, para HC e HSC, respectivamente) e
parto a termo (20% e 21,4%, para HC e HSC, respectivamente). Sob tratamento
adequado, 100% das mulheres com HC e 90,5% das com HSC tiveram parto a termo.
Nas mulheres que estavam eutireideas no momento da concepo, abortamento,
parto prematuro e parto a termo ocorreram em 4%, 11,1% e 84,9%, respectivamente.
Para esses autores a evoluo da gestao depende do adequado controle hormonal,
e no do tipo de hipotireoidismo apresentado.
Concluso: Para essa indicao selecionou-se como
medicamento de referncia tiroxina (T4), por sua eficcia e melhor disposio
famacocintica.
Referncias bibliogrficas:
1. Volta C, Mazzardo G, Albarini M. Treatment of thyroid dysfunction. Acta Biomed Ateneo
Parmense 2000; 71: 75-78.
2. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG editors. Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
3. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, et al. Overt and subclinical hypothyroidism
complicating pregnancy. Thyroid 2002; 12: 63-68.
BENEFCIO PROVVEL
Terapia supressiva de ndulo solitrio benigno
Levotiroxina terapia alternativa para pacientes com ndulo nico de tireide,
definido como benigno, e TSH srico normal. A supresso do TSH diminuiria o
tamanho do ndulo e deteria seu crescimento. O benefcio dessa conduta varia muito.
Nem todos os ndulos so suprimveis, como os autnomos, em que os nveis de TSH
so subnormais. Ndulos hipofuncionantes so os que mais respondem terapia
supressiva. Esta tem tambm contra-indicaes em idosos e em coronariopatas
1
.
Referncia bibliogrfica:
1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG editors. Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
NECESSIDADE DE AVALIAO BENEFCIO/RISCO
Em hipotireoidismo subclnico
Pacientes assintomticos que apresentam elevao moderada de TSH sem
diminuio de T3 ou T4 so considerados portadores de hipotireoidismo subclnico,
com risco aumentado de dislipidemia e doena coronariana.
Anticorpos antimicrossomais (AAM) elevados indicam maior probabilidade de
evoluo para hipotireoidismo franco e, nesses casos, indica-se tiroxina. Os pacientes
que mais se beneficiam da terapia hormonal so os com bcio, doena auto-imune da
tireide, hipercolesterolemia, disfuno cognitiva e gravidez. Nesta ltima condio,
qualquer que seja o grau de hipotireoidismo, evidenciado pela elevao srica do
TSH, a terapia deve ser instituda, pois h associao entre hipotireoidismo subclnico
materno e desenvolvimento psicomotor levemente prejudicado na criana
1
, alm de
evoluo gestacional mais complicada.
Em ensaio clnico, randomizado e duplo-cego
2
, alocaram-se 63 mulheres com
hipotireoidismo subclnico para receber levotiroxina ou placebo, evidenciando-se
reduo significativa de colesterol total (3,8%; P=0,015) e de colesterol de baixa
densidade (8,2%; P=0,004), bem como melhoria significativa dos escores clnicos que
aferiam sinais e sintomas de hipotireoidismo (P=0,02). Com a melhoria do perfil
lipdico, estima-se uma reduo de risco de 9-31% para mortalidade cardiovascular.
Outro ensaio clnico
3
randomizou 20 pacientes com hipotireoidismo subclnico
para receberem tiroxina ou placebo, com seguimento de um ano. O grupo controle foi
constitudo por 20 indivduos normais, pareados por sexo e idade. Hipotireoidismo
afeta estrutura e contratilidade miocrdica, alteraes que podem ser revertidas
durante a terapia com tiroxina.
Na ausncia de AAM ou de bcio, a reposio de T4 permanece controversa
4
.
A deciso deve ser tomada em base individual, pois nem todos os pacientes
beneficiam-se da terapia. Os benefcios (por exemplo, melhora da funo cardaca)
devem ser confrontados com os riscos (por exemplo, osteoporose)
4
. No se
administrando tiroxina, o paciente deve ser reavaliado regularmente para detectar
possvel piora da deficincia hormonal (a taxa de progresso de hipotireoidismo
subclnico para o clinicamente evidente de aproximadamente 5% ao ano)
5,6
.
Hak e colaboradores
7
, em estudo populacional cruzado, arrolaram 1149
mulheres ps-menopusicas. Em 10,8% havia hipotireoidismo subclnico, associado a
aumento da prevalncia de aterosclerose artica (OR 1,7; IC95% 1,1-2,6) e infarto de
miocrdio (OR 2,3; IC95% 1,3-4,0). A associao foi mais forte para mulheres com
hipotireoidismo subclnico e anticorpos contra a peroxidase, tanto para ateroesclerose
artica (OR 1,9; IC95% 1,1-3,6) quanto para infarto do miocrdio (OR 3,1; IC95% 1,5-
6,3).
Referncias bibliogrficas:
1. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during
early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin
Endocrinol (Oxford) 1999; 50: 149-55.
2. Meier C, Staub JJ, Roth CB, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol
levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo
controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4860-66.
3. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and
structure in subclinical hypothyroidism: a double blind , placebo-controlled study. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 1110-15.
4. Hueston WJ. Treatment of hypothyroidism. Am Fam Physician 2001; 64: 1717-24.
5. Surks MI, Ocampo E. Subclinical thyroid disease. Am J Med 1996; 100: 217-23.
6. Branchtein L. Frmacos e tireide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia
Clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p. 575-83.
7. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor
for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann
Intern Med 2000; 132: 270-78.
SUGERIDA INEFICCIA/RISCO
Em bcio simples
Bcio simples ou atxico o aumento de volume tireoidiano, sem anormalidade
clnica funcional e no associado a neoplasia ou inflamao da glndula. a alterao
tireoidiana mais freqente, especialmente em mulheres e em reas com deficincia de
iodo. Comumente assintomtico, manifesta-se clinicamente apenas quando o
crescimento excessivo comprime estruturas cervicais vizinhas, podendo causar
rouquido, tosse seca, disfagia ou dispnia
1
.
A eficcia da terapia supressiva para diminuir o tamanho do bcio no est
comprovada, ainda associando-se a perda de massa ssea e alteraes da funo
cardaca
2-4
. A taxa de sucesso desse tratamento varia de 0 a 68% em diferentes
estudos
5
, sendo que aproximadamente 30% dos ndulos diminuem seu tamanho pela
metade sem qualquer tratamento
6
.
Em ensaio clnico
7
foram randomizados 64 pacientes com bcio no txico
espordico para receber tratamento supressivo com levotiroxina ou I
131
. Em
acompanhamento de dois anos avaliaram-se tamanho do bcio, funes da tireide,
indicadores de turnover sseo e densidade ssea. O bcio reduziu em 44% dos
pacientes submetidos radiao e em 1% dos que receberam tiroxina (P<0,001).
Pacientes no responsivos (reduo do bcio < 13%) corresponderam a 1 em 29
pacientes irradiados versus 16 de 28 pacientes em tratamento com tiroxina
(P=0,00001). Nos responsivos, a diminuio da tireide foi maior no grupo do I
131
(46%
versus 22%; P < 0,005). Sintomas tireotxicos, indcios de ressorpo ssea e
diminuio da densidade ssea apareceram predominantemente no grupo da tiroxina
(P < 0,001). Neste estudo, iodo radioativo mostrou-se mais eficaz e mais seguro no
tratamento de bcio no txico. Tiroxina associou-se a significativa perda ssea.
Referncias bibliogrficas:
1. Branchtein L. Frmacos e tireide. In: Fuchs FD, Wannmacher L (eds.). Farmacologia
Clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p. 575-83.
2. Cheung PS, Lee JM, Boey JH. Thyroxine suppressive therapy of benign solitary thyroid
nodules: a prospective randomized study. World J Surg 1989; 13: 818-22.
3. Reverter J, Lucas A, Salinas I, Audi L, Foz M, Sanmarti A. Suppressive therapy with
levothyroxine for solitary thyroid nodules. Clin Endocrinol 1992; 36: 25-28.
4. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Thyroid hormone use and bone mineral
density in elderly women. JAMA 1994; 271: 1245-49.
5. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG (eds.). Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 ed.
New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
6. Giuffrida D, Gharib H. Controversies in the management of cold, hot, and occult thyroid
nodules. Am J Med 1995; 99: 642-50.
7. Wesche MF, Tiel-V Buul MM, Lips P, Smits NJ, Wiersinga WM. A randomised trial
comparing levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic
goiter. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 994-97.
Preveno de distrbio de desenvolvimento neurolgico em
prematuros
Estudos observacionais mostraram associao entre baixos nveis de hormnio
da tireide na primeira semana de vida e desenvolvimento neurolgico anormal em
prematuros, sugerindo que a reposio hormonal corrigiria esse problema.
Reviso Cochrane
1
pesquisou se a administrao de hormnios da tireide (T4
e T3) a neonatos com menos de 32 semanas de gestao, sem hipotireoidismo
congnito, prevenia morte, paralisia cerebral ou sndrome da membrana hialina. Foram
includos quatro estudos randomizados e um quase-randomizado, todos de pequeno
porte. A metnalise dos cinco ensaios no evidenciou diferena na mortalidade
neonatal entre os que usaram hormnio da tireide em comparao aos controles (RR
0,70; IC95% 0,42-1,17). Metanlise dos dois estudos que fizeram adequados
seguimentos mostrou no haver diferena significativa em ndices que medem
desenvolvimento neurolgico em at dois anos de evoluo, incidncia de paralisia
cerebral (RR 0,72; IC95% 0,28-1,84) e escore de QI (diferena mdia pesada (WMD)
2,10 IC95% 7,91-3,71) aos 5,7 anos de idade. A durao de ventilao mecnica e a
incidncia de doena pulmonar crnica no foram reduzidas em prematuros que
receberam hormnio da tireide precocemente.
Logo, no houve evidncia de que a reposio hormonal tenha trazido
benefcios aos prematuros, embora os autores ressaltem que o pequeno nmero de
prematuros arrolados pelos ensaios clnicos limita o poder da metanlise em detectar
diferenas nos desfechos neonatais.
Alm de no mostrar benefcio, tiroxina pode ser deletria se houver
suplementao exagerada2.
Referncias bibliogrficas:
1. Osborn DA. Thyroid hormones for preventing neurodevelopmental impairment in preterm
infants (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD 001070.
2. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, et al. Effects of thyroxine supplementation on
neurologic development in infants born at less than 30 weeksgestation. N Engl J
Med 1997; 336: 21-26.
ANTITIREOIDIANOS
Lenita Wannmacher
INTRODUO
A hiperfuno da tireide proveniente da doena de Graves ou de ndulos
hiperfuncionantes da tireide - pode ser inibida por antitireoidianos que interferem
diretamente com a sntese do hormnio; inibidores inicos que impedem o transporte
de iodo necessrio sntese; altas concentraes de iodo que diminuem a liberao
de hormnios pela glndula e podem reduzir a sntese hormonal; e iodo radioativo que
destri o tecido glandular.
Antitireoidianos pertencem ao grupo das tionamidas, tendo como
representantes propiltiouracila (PTU), metimazol e carbimazol que se converte em
metimazol para agir, sendo seus efeitos e doses equivalentes.
Esses frmacos so empregados no tratamento de hiperfuno da tireide
(hipertireoidismo). Inibem a enzima tirosina peroxidase, diminuindo organificao do
iodeto, acoplamento de iodotironinas e, conseqentemente, sntese dos hormnios
tireoidianos. Propiltiouracila ainda inibe a converso perifrica de T4 em T3. PTU e
metimazol reduzem as concentraes sricas de anticorpos anti-receptor de TSH e
aumentam a atividade de linfcitos T-supressores, sugerindo ao imunodepressora.
O tratamento do hipertireoidismo tambm inclui terapias ablativas (iodo
radioativo e cirurgia), muitas vezes escolhidas em razo de efeitos adversos das
drogas ou falta de adeso a tratamento. Como todas as alternativas so eficazes no
tratamento da doena de Graves, no h consenso sobre a melhor estratgia
teraputica, devendo a escolha ser feita segundo as peculiaridades de cada paciente.
Medicamentos antitireoidianos tm sido preconizados no controle definitivo do
hipertireoidismo, para acelerar a remisso espontnea da Doena de Graves; em
conjunto com iodo radioativo, assegurando a recuperao enquanto se aguarda o
efeito da radioterapia; para controle dos sintomas antes da cirurgia.
A seguir relatam-se as poucas evidncias contemporneas que fundamentam
decises em relao a tpicos ainda polmicos, pois no se encontram suficientes
revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos randomizados com nmero
considervel de pacientes. Predominam na literatura revises, diretrizes, sries de
casos, levantamentos, relatos de casos.
Referncia bibliogrfica:
1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG editors.. Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
Evidncias sobre intervenes com tionamidas
Benefcio definido
Tratamento definitivo de hipertireoidismo (metimazol)
Tratamento de hipertireoidismo na gestao e na lactao (metimazol e propiltiouracila)
Benefcio provvel
Tratamento de crise tireotxica
Terapia coadjuvante de cirurgia
Sugerida ineficcia/risco
Terapia coadjuvante de radioterapia
BENEFCIO DEFINIDO
Em hipertireoidismo
O eutireoidismo pode ser inicialmente atingido com drogas antitireoidianas,
associadas ou no a |-bloqueadores. Tionamidas tambm so a primeira escolha em
crianas e adolescentes.
Metimazol a droga de escolha na maioria dos casos, j que efetivo em dose
nica diria e associa-se a menor risco de agranulocitose em doses moderadas.
Em ensaio clnico randomizado
1
, com durao de 12 semanas, doses nicas
dirias de metimazol (15 mg) e propiltiouracila (150 mg) foram comparadas quanto
eficcia (medida por dosagens sricas de T4, T3 e TSH) de induzir eutireoidismo em
71 pacientes com diagnstico recente de doena de Graves. Nveis de T3 foram mais
baixos no grupo de metimazol em todo o estudo (2,22+/- 1,42 versus 4,30 +/- 1,78
nmol/L; P <0,05). Para T4, a modificao teve a mesma tendncia, mas s houve
diferena significativa relativa ao PTU em 8 semanas (101,67 +/- 54,05 versus 176,32
+/- 66,92 nmol/L; P< 0,05). Ao final do estudo mais pacientes do grupo do metimazol
tinham valores de T3 e T4 abaixo do limite superior da faixa de normalidade hormonal.
Neste grupo, trs pacientes tiveram hipotireoidismo, o que no ocorreu em nenhum
dos do grupo do propiltiouracila. Com as doses usadas neste estudo, metimazol
induziu mais eficaz e rapidamente eutireoidismo em pacientes com doena de
Graves.
Ensaio clnico randomizado, prospectivo e multicntrico
2
arrolou 309 pacientes
com doena de Graves para receber doses dirias de 10 mg (n=153) ou 40 mg
(n=156) de metimazol, comparando-as quanto ao ndice de remisso em 3 e 6
semanas e 3,6,9 e 12 meses. No grupo que recebeu 10 mg, 68,4% dos pacientes
estavam eutireoideus em 3 semanas, proporo que aumentou para 84,9% em 6
semanas. Nos que receberam 40 mg, as porcentagens nos mesmos tempos foram
83,1% e 91,6%. Houve remisso em 196 pacientes (63,4%). As recidivas ocorreram
em 35,9% (para 40 mg) e 37,2% (para 10 mg). No houve diferena significativa de
eficcia entre as duas doses. Porm efeitos adversos apresentaram-se em 15,5% e
26% nos grupos com 10 e 40 mg, respectivamente.
A porcentagem de remisso por longo prazo do hipertireoidismo tratado varia
de 10 a 80%
3,4
. A durao de tratamento com antitireoidianos para evitar recidivas tem
sido questo polmica.
Estudo japons
5
avaliou a incidncia de remisso e recidiva durante e aps
tratamento com metimazol em 107 pacientes com doena de Graves, tentando
associ-las s concentraes sricas de imunoglobulina E (IgE). Remisso foi obtida
aps 18 meses de tratamento em 20 dos 41 pacientes com IgE elevada (48,8%) e em
53 dos 66 pacientes com nveis normais (80,3%) (P = 0,0014). O tratamento foi
suspenso em 73 pacientes que foram acompanhados por 26-48 meses. Ocorreu
recidiva em 13 pacientes. A remisso teve menor durao nos indivduos com nveis
elevados de IgE. Interleucina (IL)-13 srica foi maior em pacientes sem remisso e
naqueles com recorrncia em relao aos com remisso de longo prazo (47,1%, 38,55
e 13,3%, respectivamente; P = 0,0012). Esses indicadores podem servir para
prognstico dos pacientes submetidos terapia com antitireoidianos.
Pacientes com bcios pequenos e disfuno leve parecem ser mais suscetveis
terapia medicamentosa. Sinais de remisso so reduo do bcio e ausncia de
sintomas, mesmo com baixas doses no perodo de manuteno.
Concluso: Em hipertireoidismo sem outras intercorrncias, metimazol foi
selecionado como medicamento de referncia por demonstrar mais eficcia e
esquema de uso mais operacional.
Referncias bibliogrficas:
1. Homsanit M, Sriussadaporn S, Vannasaeng S, et al. Efficacy of single daily dosage of
methimazole vs. propylthiouracil in the induction of euthyroidism. Clin Endocrinol 2001; 54:
385-90.
2. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH, Alexander WD. A prospective randomized trial of
antithyroid drug dose in Gravesdisease therapy. European Multicenter Study Group in
Antithyroid Drug Treatment. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1516-21.
3. Klein I, Becker DV, Levey GS. Treatment of hyperthyroid disease. Ann Intern
Med 1994; 121: 281-88.
4. Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. N Engl J Med 1994; 330: 1731-38.
5. Komiya I, Yamada T, Sato A, et al. Remission and recurrence of hyperthyroid Graves
disease during and after methimazole treatment when assessed by IgE and interleukin 13. J
Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3540-44.
Em hipertireoidismo na gestao e na lactao
A principal causa de hipertireoidismo durante a gestao a doena de
Graves, estando associada a aumento de mortalidade fetal. A gravidez complica o
manejo do hipertireopidismo. Gestantes que permanecem tireotxicas apresentam
risco aumentado de complicaes maternas e fetais
1
.
Antitireoidianos, iodetos e betabloqueadores adrenrgicos passam
efetivamente da circulao materna para o feto
1
.
Propiltiouracila tem sido considerado tratamento de escolha, devido sua
menor passagem transplacentria. A menor dose capaz de controlar a doena (com
monitorizao de T3 e T4 sricas) recomendada para minimizar o risco de bcio e
hipotireoidismo fetais
1
. T4 livre deve manter-se no limite superior da normalidade (a
dose requerida para controlar a doena geralmente menor do que fora da
gestao)
2
.

Doses altas sugerem a necessidade de tireoidectomia subtotal,
preferentemente realizada no segundo trimestre (para evitar possvel induo de parto
prematuro). Iodo radioativo est contra-indicado pelo risco de causar hipotireoidismo
no feto.
Hoje se postula que metimazol tambm seguro
3-5
. No entanto, est descrita
uma embriopatia associada ao uso de metimazol, a qual inclui dismorfias menores,
atresia anal e/ou esofgica, retardo de crescimento e desenvolvimento.
Para verificar a incidncia de efeitos adversos de metimazol na gestao, 241
mulheres que recebiam aconselhamento em servios de informao teratolgica por
exposio a metimazol foram prospectivamente comparadas com 1089 gestantes
referidas aos mesmos servios devido exposio a drogas no-teratognicas (grupo
controle). No houve maior incidncia de anomalias maiores ou abortamento
espontneo ou induzido nas mulheres expostas em relao s do grupo controle. Dois
recm-nascidos foram afetados por uma das anomalias que fazem parte da postulada
embriopatia: atresia anal e atresia esofgica, tendo havido exposio entre 3 e 7
semanas da gestao. Assim, sugere-se que propiltiouracila seja o frmaco escolhido
para uso no perodo frtil e gestacional
6
.
Propiltiouracila tem sido considerado tratamento de escolha durante a
amamentao, j que aparece em quantidades muito pequenas no leite e no parece
afetar a tireide do lactente.
Pequenos estudos mostraram relativa segurana com metimazol dado durante
a amamentao. Para estudar os efeitos do frmaco sobre funo tireoidiana e
desenvolvimento intelectual de lactentes amamentados durante um ano, examinaram-
se 139 nutrizes e seus filhos. Cinqenta e uma mulheres haviam recebido metimazol
durante a gestao e continuaram com o frmaco durante a amamentao, enquanto
88 receberam 10 mg/dia (n=46) ou 20 mg/dia (n=42) de metimazol por um ms, 10
mg/dia no segundo ms e 5-10 mg/dia da em diante. Medidas sucessivas de T3, T4 e
TSH monitoraram o tratamento nas nutrizes e nos lactentes. Valores de T3 e T4
maternos foram reduzidos proporcionalmente s doses empregadas no primeiro ms,
o mesmo ocorrendo com a elevao do TSH. Os lactentes mantiveram-se eutireideos
durante o perodo do estudo. Exames do desenvolvimento intelectual de 14 crianas
expostas a metimazol e de 17 controles foram efetuados aos 48 e 74 meses de idade.
Nestes dois momentos, a funo tireoidiana no foi diferente entre os dois grupos. O
quociente de inteligncia foi de 107+/-14 versus 106+/-16 nos expostos e nos
controles, respectivamente. Tambm no houve diferena entre o desempenho verbal
dessas crianas. Assim, no houve efeitos deletrios sobre funo tireoidiana e
desenvolvimento fsico e intelectual de lactentes cujas mes foram tratadas com doses
at 20 mg/dia de metimazol durante a amamentao
7
.
Concluso: Propiltiouracila foi selecionado como medicamento
de referncia na gestao. Tanto ele como metimazol mostram igual nvel de
segurana em nutrizes.
Referncias bibliogrficas:
1. Atkins P, Cohen SB, Phillips BJ. Drug therapy for hyperthyroidism in pregnancy: safety
issue in mother and fetus. Drug Saf 2000; 23: 229-44.
2. Mestman JH. Hyperthyroidism in pregnancy. Clin Obstetr Gynecol 1997; 40: 45-64.
3. Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K. Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal
thyroid status in mothers with Graves hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:
3633-36.
4. Mortimer RH, Cannell GR, Addison RS, et al. Methimazole and propylthiouracil equally
cross the perfused human term placental lobe. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3099-
3102.
5. Burrow GN. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr Rev 1993; 14: 194-
202.
6. Di Gianantonio E, Schaefer C, Mastroiacovo PP, et al. Adverse effects of prenatal
methimazole exposure. Teratology 2001; 64: 262-66.
7. Azizi F, Khoshniat M, Bahrainian M, Hedayati M. Thyroid function and intellectual
development of infants nursing by mothers taking methimazole. J Clin Endocrinol
Metab 2000; 85: 3233-38.
BENEFCIO PROVVEL
Em crise tireotxica
Trs modalidades de tratamento de crise tireotxica antitireoidianos por 9
meses, tireoidectomia e iodo radiativo foram comparados em relao eficcia e
custo-efetividade. Cura foi definida como eutireoidismo ou hipotireoidismo no perodo
mnimo de um ano. As taxas de sucesso foram, respectivamente 11%, 54,5% e 96%.
Alm de ser mais eficaz, iodo radioativo teve o menor custo e no induziu efeitos
adversos
1
.
Na opo por tratamento medicamentoso, propiltiouracila tem sido preferido por
ter adicionalmente impedir a converso perifrica de T4 em T3. Aps a primeira dose,
associa-se iodeto. Dexametasona intravenosa dada como tratamento suportivo e
como possvel inibidora da converso de T4 em T3. Betabloqueadores controlam as
arritmias.
Referncia bibliogrfica:
1. Qari FA, Naser TA, Hashim IM, Tevaarwerk GJ. Outcome of thyrotoxicosis treatment with 3
different modalities. Saudi Med J 2001; 22: 907-09.
Terapia coadjuvante de cirurgia
Tireoidectomia subtotal preconizada para pacientes jovens com grandes
bcios, crianas e gestantes alrgicas s drogas antitireoidianas, pacientes que
preferem a cirurgia ou aqueles com bcio nodular txico que no obtiveram remisso
com medicamentos. A terapia coadjuvante medicamentosa torna os pacientes
eutireideos e reduz morbidade e mortalidade perioperatrias. Ao antitireoidiano,
ajunta-se iodeto de potssio para tornar a glndula menos frivel e diminuir sua
vascularizao. Em pacientes alrgicos aos antitireoidianos, o preparo pode ser obtido
com cido iopanico, dexametasona ou propranolol, todos suspensos antes da
cirurgia.
Referncia bibliogrfica:
1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG editors.. Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
SUGERIDA INEFICCIA/RISCO
Terapia coadjuvante de radioterapia
Pacientes idosos antes de submeter-se radioterapia recebiam antitireoidianos
para depletar a glndula de hormnios pr-formados, tentando evitar exacerbao do
estado de hiperfuno que se segue radioterapia. A vantagem dessa terapia
coadjuvante ainda controversa.
Ensaio clnico
1
comparou 42 pacientes com doena de Graves, randomizados
para receber pr-tratamento com antitireoidianos ou nenhum tratamento, medindo
alteraes agudas nos nveis de hormnio da tireide antes e depois da ablao com
I
131
. A maioria dos pacientes pr-tratados (19 em 21, 90,5%) experimentou elevao
dos nveis de T4 (46,9%) e T3 (65,3%) aps a suspenso do antitireoidiano. Aps a
radioterapia houve pequena elevao adicional. Ao contrrio, a maioria dos sem pr-
tratamento (10 em 21, 90,5%) mostrou rpido declnio nos nveis hormonais aps 14
dias da radioterapia (32,4% para T4 e 32,9 % para T3). Altos nveis de anticorpos anti-
receptor de TSH no diagnstico associaram-se tireotoxicose aguda que ocorreu
aps suspenso do tratamento antitireoidiano. Assim, o pr-tratamento no protege os
pacientes da piora de tireotoxicose ps-radioterapia, no sendo recomendado
maioria dos pacientes com doena de Graves.
Outro ensaio clnico
2
randomizou 61 portadores de doena de Graves para
receber apenas I
131
e I
131
quatro dias aps a suspenso do pr-tratamento com
metimazol (30 mg/dia). Considerando como cura o atingimento de eutireoidismo ou
hipotireoidismo, 80% dos pacientes de ambos os grupos lograram esse resultado aps
3 meses da ablao radioativa. Em um ano, os grupos mostraram-se similares em
relao a hipertireoidismo (15,6% versus 13,8%), eutireoidismo (28,1% versus 31,0%)
ou hipotireoidismo (56,3% versus 55,2%). Este estudo tambm no verificou efeito de
pr-tratamento sobre o tempo requerido para cura e a taxa de sucesso em um ano.
Korber e colaboradores
3
estudaram 144 pacientes com doena de Graves e
563 com bcio nodular txico por 8 meses aps radioterapia, considerando-a eficaz
nos que apresentavam nveis sricos de TSH normais ou elevados. Avaliando as
variveis envolvidas no sucesso ou insucesso da terapia, concluram que pr-
tratamento com antitireoidianos no influenciou na doena de Graves, mas foi adverso
na radioterapia de ndulos funcionantes da tireide.
Estudo retrospectivo
4
avaliou 244 pacientes com doena de Graves submetidos
ablao radioativa, com (n= 102) e sem (n= 142) pr-tratamento com propiltiouracila
e acompanhados por um ano. Os pacientes com pr-tratamento foram subdivididos
em quatro grupos, de acordo com o nmero de dias em que propiltiouracila foi
suspenso antes da administrao de I
131
: a (5 dias), b (6-14 dias), c (15 a 30 dias) e d
(31 a 60 dias). Controle do hipertireoidismo foi atingido em 76% dos pacientes sem
pr-tratamento, similarmente aos grupos b,c e d. Somente pacientes do grupo a
tiveram apenas 50% da doena controlada (P< 0,003). Os autores postulam que o pr-
tratamento deva ser descontinuado pelo menos 10 dias antes da radiao.
Referncias bibliogrficas:
1. Burch HB, Solomon BL, Cooper DS, et al. The effect of antithyroid drug pretreatment on
acute changes of thyroid hormone levels after (131) I ablation for Gravesdisease. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 3016-21.
2. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of
radioactive iodine therapy in Graveshyperthyroidism: one year follow-up of a prospective,
randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3488-93.
3. Korber C, Schneider P, Korber-Hafner N, Hanscheid H, Reiners C. Antithyroid drugs as a
factor influencing the outcome of radioiodine therapy in Gravesdisease and toxic nodular
goiter. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1360-64.
4. Veliz J, Pinela G, Arancibia P, Wohllk N. Treatment of difuse hypterthyroid goiter with
radioiodine: influence of propylthiouracil pretreatment. Rev Med Chil 2000; 128: 609-12.
FRMACO UTILIZADO PARA ABLAO DA TIREIDE
Lenita Wannmacher
INTRODUO
O uso de iodo radioativo tem por objetivo destruir parcial ou totalmente a
glndula, reduzindo funo e/ou tamanho, para tratamento de hipertireoidismo ou
ablao de restos e metstases de carcinoma diferenciado de tireide aps
tireoidectomia. Iodo radioativo extremamente til no tratamento de hipertireoidismo,
tornando-se progressivamente a primeira escolha em muitas situaes dessa
condio
1
.
Apresenta segurana, com pequena possibilidade de induo de leucemia,
carcinoma de tireide ou efeitos genticos indesejveis.
contra-indicado durante a gestao que deve ser excluda antes de sua
administrao a mulheres em idade frtil. Deve ser evitado nos meses imediatamente
seguintes. Tambm contra-indicado em mulheres que esto amamentando. Apesar
da controvrsia, muitas vezes usado em crianas e adolescentes
2
.
Embora o iodo tenha diversos istopos radioativos o de maior uso
131
I que
tem meia-vida de 8 dias, com emisses radioativas que incluem raios gama e
partculas beta. rapidamente captado pela tireide, organificado e depositado no
colide folicular. Assim partculas beta - com penetrao tecidual de poucos milmetros
- agem quase exclusivamente sobre as clulas do parnquima tireoidiano, com pouco
ou nenhum dano aos tecidos circunjacentes. Os efeitos citotxicos podem perdurar por
meses a anos, sendo responsveis por aparecimento tardio de hipotireoidismo. A
radiao gama passa atravs dos tecidos e pode ser detectada externamente
2
.
Apesar de usada h longo tempo, a ablao radioativa da tireide gera ainda
estudos que fundamentam algumas de suas indicaes.
Referncias bibliogrficas:
1. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al. Differences and similarities in the diagnosis and
treatment of Graves disease in Europe, Japan and the United States. Thyroid 1991; 1: 129-
35.
2. Branchtein L. Frmacos e tireide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia
Clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p.575-83.

Evidncias sobre intervenes com iodo radioativo
Benefcio provvel
Tratamento definitivo de hipertireoidismo
Tratamento da oftalmopatia de Graves (em associao com glicocorticides)
Tratamento de metstases de cncer de tireide
Avaliao de benefcio/risco
Ablao de restos de tireide aps tireoidectomia por cncer de tireide
Sugerido risco
Tratamento de hipertireoidismo na gestao e na lactao
BENEFCIO PROVVEL
Tratamento de hipertireoidismo
Coorte
1
de 119 pacientes com bcio txico multinodular que receberam iodo
radioativo em dose fixa (555 Mbq) teve seguimento superior a um ano. Observaram-se
eutireoidismo em 93 pacientes (78,1%), hipotireoidismo em 10 (8,4%), hipertireoidismo
em 11 (9,2%) e hipertireoidismo subclnico em 5 (4,3%).
Em outra coorte
2
foram arrolados 43 pacientes com doena de Graves, 57 com
bcio txico uninodular e 89 com bcio txico multinodular. Drogas antitireoidianas
foram suspensas cinco dias antes da irradiao, e seu uso restaurado aps, se
necessrio. Aos pacientes com doena de Graves foi administrada dose de iodo
radioativo com atividade de 370 MBq. Aps trs meses, havia 32 (74%), 5 (11%) e 6
(15%) pacientes com, respectivamente, hipotireoidismo, eutireoidismo e
hipertireoidismo. Trs dos ltimos submeteram-se a nova irradiao enquanto os
primeiros receberam hormnio da tireide. Ao fim de 12 meses, nenhum paciente tinha
hipertireoidismo, 38 (89%) permaneciam em tratamento substitutivo e 11
apresentavam eutireoidismo. Nos pacientes que tinham bcio uni ou multinodular a
irradiao correspondeu a uma atividade de 444 MBq. Trs meses depois, havia 134
(92%) e 12 (8%) pacientes com eutireoidismo e hipertireoidismo, respectivamente.
Dois dos ltimos submeteram-se a nova administrao de iodo radioativo. Um ano
aps, 142 (97%) pacientes estavam eutireoideus e 4 (%) mostravam nveis de TSH
acima do normal. Somente dois requereram de terapia com tiroxina. Ao contrrio de na
doena de Graves, a irradiao de bcios nodulares txicos no acarretou
hipotireoidismo.
Coorte brasileira
3
seguiu por um ano pacientes com doena de Graves que
receberam diferentes doses de iodo radioativo. Grupos I (n=50) e II (n=48) eram
constitudos por pacientes no submetidos a prvio tratamento com antitireoidianos.
Pacientes dos grupos III (n=24) e IV (n=27) haviam feito pr-tratamento, por isso
recebendo doses maiores para suplantar a possvel resistncia ao I
131
. Um ano aps,
verificou-se que os pacientes sem pr-tratamento apresentaram a maior percentagem
de eutireoidismo (60% e 58% nos grupos I e II), seguidos daqueles dos grupos IV
(37%) e III (29,2). Hipertireoidismo persistiu em 28% (I), 26% (IV), 12,5% (III) e 8,3%
(II). Hipotireoidismo ocorreu em 58,3% (III), 37% (IV), 33,3% (II) e 12% (I). Os autores
consideraram a terapia do grupo II a mais eficaz, pois obteve 58% de eutireoidismo,
com o menor ndice de hipertireoidismo (8,3%). Porm, a dose usada (I
131
= microCi/g
de peso estimado da tireide x 100/24 horas) ainda acarretou 33,3% de
hipotireoidismo, mostrando que o protocolo precisa ser melhorado.
Estudo retrospectivo
4
analisou pronturios de 100 pacientes com doena de
Graves, bcio txico multinodular e uninodular, submetidos a trs modalidades de
tratamento de crise tireotxica antitireoidianos por 9 meses, tireoidectomia e iodo
radiativo. Foi comparada a eficcia de cada terapia aps um ano do tratamento. Cura
foi definida como eutireoidismo ou hipotireoidismo no perodo mnimo de um ano.
Comparou-se tambm custo-efetividade das 3 modalidades. As taxas de sucesso
foram, respectivamente, 11%, 54,5% e 96%. Alm de ser mais eficaz iodo radioativo
teve o menor custo e no induziu efeitos adversos.
Outro estudo
5
avaliou desfechos de tratamento cirrgico e radioterapia em
doses fixa e calculada. Aps 10 anos, 90,5% dos pacientes que receberam dose
calculada estavam com a doena controlada. Em 5 anos 18% apresentavam
hipotireoidismo que aumentou para 42% em 20 anos. Nos pacientes que receberam
dose emprica havia controle em 89,7%, com ndice de hipotireoidismo de 38,5% em 5
anos. Nos pacientes submetidos cirurgia, 89,2% estavam controlados, com
hipotireoidismo de 2% e 27,5% em 5 e 20 anos, respectivamente. Logo, as terapias
definitivas tm o mesmo grau de sucesso. A dose calculada em relao emprica de
iodo radioativo tem a vantagem causar menos hipotireoidismo.
A investigao sobre mortalidade em pacientes com hipertireoidismo tratados
com iodo radioativo mostrou excesso de mortes por todas as causas, por doena
cardiovascular e cerebrovascular e por fraturas em uma coorte de 7209 indivduos
6
.
Referncias bibliogrficas:
1. Abos MD, Banzo J, Razola P, Garcia F, Prats E. Treatment with (131) I of toxic multinodular
goiter. Assessment of a fixed dose protocol. Rev Esp Med Nucl 2000; 19: 182-86.
2. Giovanella L, De Palma D, Ceriani L, et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism using a
simplified dosimetric approach. Clinical results. Radiol Med (Torino) 2000; 100: 480-83.
3. Calegaro JU, De Freitas Gomes E, Bae SH, Ulyssea R, Casulari LA. One-year follow-up of
Gravesdisease treatment by four different protocols of radioiodine
administration. Panminerva Med 2000; 42: 241-45.
4. Qari FA, Naser TA, Hashim IM, Tevaarwerk GJ. Outcome of thyrotoxicosis treatment with 3
different modalities. Saudi Med J 2001; 22: 907-09.
5. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment
of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol (Oxford) 1991; 34: 71-76.
6. Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard MC, Betteridge J, Boyle P. Mortality for the
treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N Engl J Med 1998; 338: 712-18.
Tratamento da oftalmopatia de Graves
Esta uma condio debilitante que interfere na qualidade de vida dos
indivduos afetados. Nos casos graves (3-5%), as terapias propostas tem sido
radioterapia orbital com ou sem altas doses de glicocorticides e descompresso
orbital, esta preferida para oftalmopatia inativa. Novos tratamentos com
imunoglobulinas intravenosas e com anlogos de somatostatina esto em avaliao
1
.
Embora usada por mais de 85 anos, a radioterapia na oftalmopatia da doena
de Graves no teve sua eficcia plenamente estabelecida. H quem afirme que a
radioterapia, ao contrrio dos antitireoidianos e da tireoidectomia, agrava a
oftalmopatia pr-existente, principalmente em fumantes. Essa exacerbao seria
evitada por corticides
1
.
Vinte pacientes com diagnstico recente de hipertireoidismo de Graves
tratados com iodo radioativo foram submetidos a avaliaes oftalmolgicas e
ressonncia magntica antes do tratamento e aps 2, 6 e 36 meses. Levotiroxina foi
administrada quando se fez necessria. Antes do tratamento, 10 pacientes
evidenciavam oftalmopatia moderada. Havia diferena significativa entre o volume total
de msculos (VTM) identificado pela ressonncia magntica entre os 20 pacientes
com hipertireoidismo e 10 controles (P=0,002) e entre os pacientes com e sem
oftalmopatia (P=0,001). No houve diferenas nas avaliaes do seguimento quanto
aos parmetros avaliados. Logo, iodo radioativo no piorou nem colaborou para o
desenvolvimento de oftalmopatia
2
.
Ensaio clnico randomizado, mono-cego e prospectivo
3
arrolou 82 pacientes
com oftalmopatia de Graves para receber radioterapia orbital com I
131
combinada com
prednisona oral (100 mg/dia) por 5 meses ou com metilprednisolona intravenosa (15
mg/kg e aps 7,5 mg/kg) por 8 ciclos, a intervalos de 2 semanas. Ambos os grupos
receberam iodo radioativo pouco antes do tratamento da oftalmopatia. Melhoria de
proptose, dimenso da plpebra, diplopia, neuropatia ptica e auto-avaliao das
condies oculares ocorreu, sem diferena significativa entre os grupos. Entretanto
efeitos adversos ocorreram predominantemente nos pacientes em tratamento oral
(35 versus 23 pacientes; P < 0,01). Este estudo confirmou a ausncia de risco da
radiao na progresso da oftalmopatia.
Referncias bibliogrficas:
1. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves ophtalmopathy: reality and
perspectives. Endocr Rev 2000; 21: 168-99.
2. Gupta MK, Perl J, Beham R, et al. Effect of 131 iodine therapy on the course of
Gravesophtalmopathy: a quantitative analysis of extraocular muscle volumes using orbital
magnetic resonance imaging. Thyroid 2001; 11: 959-65.
3. Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, et al. Comparison of the effectiveness and tolerability
of intravenous and oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the
management of severe Graves ophtalmopathy: results of a prospective, single-blind,
randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3562-67.
Tratamento de metstases de cncer de tireide
Administra-se terapia com iodo radioativo a pacientes com cncer derivado de
clulas foliculares quando se descobrem metstases. Altas doses fixas ou calculadas
so usadas, principalmente se as metstases tm tamanho insuficiente para serem
incisadas. Recorrncia local e metstases distncia exigem diferentes dosagens. Os
efeitos adversos so nusea, vmito, xerostomia por leso de glndulas salivares e
edema de partida. Doses muito elevadas tm sido associadas a pequeno risco de
cncer de mama e bexiga e leucemia mieloctica aguda.
Referncia bibliogrfica:
1. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. for the Thyroid Carcinoma Task Force.
AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid
carcinoma.Available from: < http://www.guideline.gov> ( 7 jan. 2002).
AVALIAO DE RISCO/BENEFCIO
Ablao de restos de carcinoma diferenciado de tireide aps
tireoidectomia
A Associao Americana de Endocrinologistas Clnicos, em suas diretrizes
sobre manejo de carcinoma de tireide
1
, afirma que so necessrios estudos
prospectivos bem desenhados para determinar a terapia tima, com base em
sobrevida, risco, taxa de recidivas e anlise custo/benefcio.
O tratamento primrio cirrgico. Aps resseco completa do cncer
primrio, iodo radioativo usado adjuvantemente para destruir tecido glandular normal
remanescente. Os que advogam essa conduta justificam-na pela possibilidade de
destruir clulas cancerosas remanescentes dentro do tecido normal da tireide, pela
facilidade de detectar doena recorrente ou persistente e pelo aumento de
sensibilidade nas medidas de tireoglobulina no perodo de seguimento. Outros
investigadores, no entanto, no usam tal modalidade em pacientes de baixo risco
porque sua eficcia permanece indefinida. Preferem tomar deciso caso-a-caso,
guiados por julgamento clnico e experincia. Nessa condio preconizam-se
pequenas doses de iodo radioativo
2
. No entanto, Arslan e colaboradores
3
indicam
altas doses fixas ou calculadas por ultrassonografia para fazer a ablao. O sucesso
com o procedimento (ausncia de atividade no leito da tireide em subseqentes
estudos de imagem) foi atingido em 218 de 242 pacientes (90%). Em 162 dos 218
pacientes, a ablao ocorreu com apenas uma administrao de iodo radioativo.
Dezenove pacientes mostraram metstases aps o procedimento, sendo 11 (57,8%)
tratados com sucesso. Quatro pacientes que tiveram metstases distncia haviam
recebido empiricamente doses inferiores a 200 mCi.
Referncias bibliogrficas:
1. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. for the Thyroid Carcinoma Task Force.
AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid
carcinoma. http://www.guideline.gov (Acessado em 7/1/2002).
2. Hurley JR. Management of thyroid cancer: radioiodine ablation, stunning, and treatment of
thyroglobulin-positive, (131) I scan-negative patients. Endocr Pract 2000; 6: 401-06.
3. Arslan N, Ilgan S, Serdengecti M, et al. Post-surgical ablation of thyroid remnants with high-
dose (131) I in patients with differentiated thyroid carcinoma. Nucl Med Commun 2001; 22:
1021-27.
SUGERIDA INEFICCIA/RISCO
Tratamento de hipertireoidismo na gestao e na lactao
Uso de iodo ratioativo tem definidas contra-indicaes: gestao, alta
possibilidade de gestao (4-12 meses aps o tratamento) e amamentao
1
.
Uma mulher acidentalmente recebeu iodo radioativo para hipertireoidismo,
estando na 19
a
. semana de gestao. O hormnio da tireide fetal mostrou-se normal,
mas o TSH estava elevado. O recm-nascido apresentou-se eutireoideu, mas
necessitou terapia com hormnio da tireide para normalizar o TSH. O
neurodesenvolvimento estava normal aos trs anos de idade
2
.
Referncias bibliogrficas:
1. Zdrojewicz Z, Gawrys G, Tuchendler R, Sztuka-Pietkiewicz A. Thyrotoxicosis: indications
and contraindications for radioiodine treatment. Wiad Lek 2000; 53: 346-54.
2. Welch CR, Hocking M, Franklyn JA, Whittle MJ. Fetal thyrotrophin: the best indicator of long
term thyroid function after in utero exposure to iodine-131? Fetal Diagn Ther 1998; 13: 176-
78.
3. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment
of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol 1991; 34: 71-76.
4. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose
in Graves disease therapy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1516-21.
MONOGRAFIAS
GLIBENCLAMIDA
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro
Sinonmia
Gliburida, Glibenzciclamida.
Obs: a denominao glibornurida tem sido usada, erroneamente, para designar
a glibenclamida.
Mecanismo de ao
As sulfonilurias so derivadas das sulfonamidas, mas no possuem ao
antibacteriana. Glibenclamida sulfoniluria de segunda gerao, de longa durao
de efeito. Possui eficcia semelhante s sulfonilurias de primeira gerao. Age
primeiramente pelo estmulo da secreo de insulina pelas clulas beta do pncreas.
Liga-se a receptores nessas clulas, inibindo o canal de potssio ATP dependente (K-
ATP). A estabilizao do efluxo de potssio causa despolarizao e ativao de canal
de clcio tipo L. Influxo de clcio, por sua vez, estimula a fase I (rpida) de liberao
de insulina. Os nveis de insulina tendem a diminuir aps algum tempo, mas mantm-
se mais elevados que antes do incio do tratamento. Outra ao se d pelo aumento
da resposta tissular insulina. Apesar de controversa, a primeira hiptese nesse caso
de que a glibenclamida estaria associada a aumento do nmero de receptores da
insulina. A segunda de que glibenclamida tornaria mais eficiente a ligao entre
insulina e os receptores. Os efeitos prolongados esto provavelmente relacionados
tambm a mecanismos extra-pancreticos, como reduo na glicognese heptica,
seja por ao direta e supressiva sobre o fgado, seja pela interao sinrgica com a
insulina de modo a suprimir a produo heptica de glicose. Ao contrrio de
clorpromamida, glibenclamida produz pouqussimos efeitos antidiurticos. Em relao
s demais sulfonilurias, possui menos probabilidade de interao, devido relativa
estabilidade de sua ligao s protenas plasmticas. Tem mais segurana para
pacientes renais, uma vez que a excreo se d tanto pela bile quanto pelo rim.
Indicaes
Tratamento de diabetes melito tipo 2 (no-insulino dependente) associado a
dieta e exerccios fsicos.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade glibenclamida ou s demais sulfonilurias. Cetoacidose
diabtica. Uso isolado em diabetes tipo 1 (insulino dependente). Porfiria.
Precaues
Em casos de hipoglicemia, infeco, trauma, cirurgias, febre. Em casos de
perda do controle da glicemia. Pacientes obesos devem ter cuidado, pois provoca
ganho de peso. Deve ser evitada em idosos, dando-se preferncia a sulfonilurias de
curta durao. As mesmas precaues valem para pacientes com insuficincia renal e
heptica, pacientes debilitados e desnutridos, com insuficincia hipofisria ou adrenal,
pacientes alcolicos e pacientes submetidos a exerccios fsicos pesados
inadvertidamente, pelo risco de hipoglicemia. A segurana e a eficcia em crianas
no foram estabelecidas. H relatos de hipoglicemia fetal e malformaes associadas
ao uso materno, como microftalmia, surdez, deformidades da face, lbio leporino,
malformaes cardacas e artria umbilical nica. conveniente lembrar que tais
efeitos podem ser ocasionados pelo inadequado controle da glicemia na gestao.
Categoria de risco gestacional C (FDA). No h dados referentes a efeitos durante a
lactao
Reaes adversas
A reao adversa mais importante a hipoglicemia, que pode ser grave,
requerendo hospitalizao imediata; esse efeito mais comum com a glibenclamida e
outras sulfonilurias de longa ao do que com aquelas de ao curta. Reaes
observadas incluem: sonolncia, astenia, nervosismo, tremores, dor, insnia,
ansiedade, depresso, calafrios, hipertonia, confuso, distrbios da marcha,
diminuio da libido, enxaqueca, mialgia, vmitos, fome exacerbada, proctocolite,
flatulncia, eosinofilia, pancitopenia, zumbidos, fadiga, rinite, hiponatremia, sangue nas
fezes, sede, edema, arritmia, faringite, dor ocular, conjuntivite, hemorragia da retina,
disria, hepatite, dispnia, cimbras nos membros inferiores, sncope.
>10%:
Cefalia, tontura, viso borrada, nusea, sensao de plenitude gstrica,
pirose, constipao, diarria, anorexia.
DE 1% A 10%:
Prurido, rash, urticria e reaes de fotossensibilidade.
< 1%:
Agranulocitose, anemia aplstica, anemia hemoltica, artralgia, supresso
medular, hemlise, vasculite, ictercia colesttica, efeito diurtico, leucopenia, enurese
noturna e poliria, parestesia, trombocitopenia, dano s ilhotas de Langerhans,
pancreatite, glomerulonefrite, sndrome nefrtica (por depsito de complexos imunes),
eritema multiforme e dermatite exfoliativa.
Interaes medicamentosas
So mltiplas, em geral com os demais substratos do citocromo CYP3A3/4.
Diminuio do efeito hipoglicemiante: adrenalina, aminoglutetimida,
clorpromazina e demais fenotiazinas, diazxido, colestiramina, alcalinizantes urinrios,
estrgenos, rifampicinas, cido nicotnico, fenitona, isoniazida, furosemida,
acetazolamida. Corticides, contraceptivos orais e diurticos tiazdicos aumentam a
resistncia insulina. Barbitricos induzem seu metabolismo. Bloqueadores de canais
de clcio, sendo o mecanismo pouco conhecido.
Aumento do efeito hipoglicemiante: inibidores da enzima conversora da
angiotensina (IECA), lcool, andrognios, antagonistas H2 da histamina, fenfluramina,
sais de magnsio, acidificantes da urina, metildopa, antifngicos azlicos (fluconazol,
cetoconazol e miconazol), cloranfenicol, cimetidina, clofibrato, benzafibrato, gemfibrozil
e frmacos antilipmicos similares, fluoroquinolonas, halofenato, heparina, inibidores
da MAO, ranitidina, isoniazida (que produz ambos os efeitos), tetraciclinas,
antidepressivos tricclicos e hormnios tireoidianos. Por competio pelas protenas
plasmticas, deslocam glibenclamida e aumentam seus efeitos: fenilbutazona e
derivados, anticoagulantes orais, difenilidantonas, salicilatos, antiinflamatrios no-
esteroidais, beta-bloqueadores, sulfonamidas (incluindo sulfametoxazol-trimetoprima).
Beta-bloqueadores, perexilina e levodopa interferem com o mecanismo regulador da
glicose. Beta-bloqueadores mascaram sinais de hipoglicemia. Probenecida, alopurinol
e pirazis inibem o metabolismo enzimticoda glibenclamida.Glibenclamida pode
aumentar ou diminuir efeitos de cumarnico.
A ingesta concomitante de lcool provoca uma reao similar do dissulfiram,
com rubor, cefalia, nusea, vmitos, sudorese, taquicardia.
Farmacocintica
rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Alimentos no interferem na
absoro. O pico plasmtico ocorre 2 a 4 horas aps a ingesto. A absoro pode ser
mais demorada em pacientes com hiperglicemia, dependendo tambm de fatores
farmacotcnicos, como tamanho das partculas e formulao. Glibenclamida
micronizada atinge pico plasmtico em at 3 horas, enquanto a formulao comum
leva 4 horas. Estudos de biodiponibilidade demonstraram que a forma micronizada
no bioequivalente forma comum. O efeito inicia-se 30 minutos aps a
administrao e dura de 12 a 18 horas. intensamente ligada s protenas
plasmticas (>99%). A meia-da de distribuio de 20 a 30 minutos. Sua
metabolizao ocorre basicamente no fgado. Os metablitos principais, 4-trans-
hidroxiglibenclamida e 3-cis-hidroxiglibenclamida, demonstram fraca atividade. Cerca
de 50% da dose so excretados na urina e 50% soi secretados pela bile e eliminados
nas fezes. No se conhece sua concentrao no leite materno. A meia-vida de
eliminao de 5 a 10 horas. Aps 24 horas pode ser ainda detectada no plasma.
Insuficincias renal e heptica aumentam a meia-vida. Em paciente anricos a meia-
vida de eliminao pode chegar a 14 horas.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via oral
Formulao normal: dose inicial - 2,5 a 5 mg/dia, em tomada nica; incrementar
2,5mg/semana, at atingir dose de manuteno 1,25 a 20 mg/dia; doses acima de
10mg/dia podem requerer diviso em duas tomadas.
Em pacientes sensveis: iniciar com 1,25 mg/dia.

Forma micronizada: dose inicial - 1,5 a 3 mg/dia, em tomada nica; incrementar
1,5 mg/dia at atingir dose de manuteno 0,75 a 12 mg/dia; doses acima de 6
mg/dia podem requerer diviso em duas tomadas.
Em pacientes sensveis: iniciar com 0,75 mg/dia.
O medicamento deve ser administrado no caf da manh ou com a primeira
refeio do dia. As doses devem ser cuidadosamente tituladas.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Comprimidos: 1,75 mg, 2,5 mg, 3,5 mg, 5mg
Comprimido revestido: 5 mg
Disponveis no exterior:
Comprimidos: 1,25 mg, 2,5 mg e 5 mg
Comprimidos sulcados: 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg
Comprimidos micronizados: 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg
Comprimidos micronizados sulcados: 1,5 mg, 3 mg, 6 mg
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco; seu peso molecular
de 494. praticamente insolvel em gua; dissolve-se em solues diludas de
hidrxidos alcalinos. As formas farmacuticas devem ser mantidas temperatura
ambiente (15 a 30
o
C) em recipientes hermticos.
INSULINA HUMANA (ISFANA)
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Sinonmia
Neutral Protamine Hagedorn Insulin; insulina NPH humana
Mecanismo de ao
A insulina exgena produz resposta biolgica semelhante da insulina
endgena, por isso servindo na terapia substitutiva do diabetes melito, sndrome
causada pela deficincia relativa ou absoluta de insulina, resultante de alterao da
funo secretora pancretica ou de resistncia ao da insulina nos tecidos alvos. A
insulina um hormnio essencialmente anabolizante, propiciando a utilizao
perifrica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibindo a glicogenlise e a
neoglicognese hepticas e aumentando as snteses protica e lipdica. Promove o
deslocamento intracelular de ons potssio e magnsio, temporariamente reduzindo
nveis sangneos elevados desses eletrlitos. A insulina obtida de pncreas bovino
ou suno e a partir de processo biossinttico que transforma insulina suna em insulina
humana. Esta possui mecanismo de ao idntico e potncia comparvel aos da
insulina porcina purificada. Faz parte das insulinas de ao intermediria.
Indicaes
a insulina de escolha para o controle crnico do diabetes melito tipo 1 e dos
pacientes com diabetes tipo 2 no controlados por dieta, exerccios ou antidiabticos
orais.
Contra-indicaes
Reaes alrgicas sistmicas. Hipoglicemia. Cetoacidose diabtica. Situaes
de emergncia que requeiram ao rpida de insulina.
Precaues
Deve ser substituda em situaes nas quais haja aumento das necessidades
de insulina, como febre, hipertireoidismo, trauma, infeces, cirurgias. Cautela em
circunstncias em que haja reduo nas necessidades de insulina: diarria, nusea e
vmito, m absoro, hipotireoidismo, insuficincia renal e heptica. Cautela e
monitoramento do paciente na troca de tipo, formulao e dose de insulina. Quando h
substituio de insulina regular por NPH, as doses desta devem corresponder a 2/3 da
primeira. A insulina NPH e outras formas em suspenso no podem ser usadas por via
intravenosa. Idosos e crianas so mais sujeitos hipoglicemia. Os ajustes de dose
so baseados preferencialmente nas medidas de glicemias, mais confiveis que as de
glicosrias. O monitoramento da glicemia em casa, com fitas para leitura visual ou
medidor glicmico apropriado, o mtodo ideal de controle. Deve ser feito ao deitar e
aps o desjejum. Os ajustes de dose, tanto para mais como para menos, devem levar
em conta o padro glicmico observado em 2 a 3 dias, alm de alteraes da
atividade fsica e dos hbitos alimentares no perodo. A insulina humana no
atravessa a placenta, sendo a droga de escolha para o controle de diabetes na
gravidez. As necessidades de insulina geralmente caem no primeiro trimestre e
aumentam no segundo e terceiro trimestres. Categoria de risco gestacional B (FDA). O
trato gastrintestinal destri a insulina quando administrada oralmente, portanto no h
absoro pelo lactente.
Reaes adversas
DE 1% A 10%:
Palpitao, taquicardia, palidez; fadiga, confuso mental, perda de conscincia,
cefalia, hipotermia; urticria, vermelhido; fome, nusea, insensibilidade na boca;
atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutneo; parestesia, tremores, fraqueza
muscular; presbiopia transitria, viso borrada; diaforese.
Os sintomas de hipoglicemia de leve a moderada gravidade podem ocorrer
subitamente e incluem: sudorese, tontura, palpitao, tremor, fome, inquietao,
sonolncia, distrbios do sono, ansiedade, viso embaada, dificuldade de fala, humor
deprimido, tremor nas mos, ps, lbios ou lngua, sensao de cabea leve,
dificuldade de concentrao, cefalia, irritabilidade, comportamento anormal,
movimento instvel, alteraes da personalidade.
Os sintomas de hipoglicemia grave incluem: desorientao, inconscincia,
convulses e morte.
Os primeiros sintomas de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos
pronunciados sob certas condies, tais como: longa durao da doena, neuropatia
diabtica, medicamentos associados(betabloqueadores adrenrgicos), alteraes na
formulao da insulina ou intensificao no controle do diabetes (trs ou mais injees
de insulina por dia).
As reaes de hipersensibilidade sistmica so raras. Podem ser imediatas
(ocorrem 30 a 120 minutos aps a injeo) e tardias (em horas ou dias). Usualmente a
remisso espontnea .Podem manifestar-se por edema , prurido, calor no local de
injeo, urticria generalizada ou bolhas, dispnia, hipotenso, taquicardia, diaforese e
anafilaxia. Edema insulnico raro e que pode ocorrer nos primeiros anos de
tratamento com insulina, agravando edema pulmonar, insuficincia cardaca
congestiva e hipertenso. O tratamento consiste na reduo da dose de insulina. A
resistncia insulina em pacientes com diabetes tipo 1 incomum e est relacionada
a fatores imunes e no imunes. No diabetes tipo 2 associa-se obesidade. Tambm
ocorre em diabticos com infeco, trauma, distrbios emocionais, hipertireoidismo,
acromegalia e sndrome de Cushing. A resistncia crnica est relacionada com
anticorpos circulantes, principalmente em pacientes em que a terapia reinstituda.
Interaes medicamentosas
A ao da insulina antagonizada por somatotrofina, (hormnio de
crescimento), epinefrina, glucagnio, hormnios adrenocorticais, hormnios da tireide
e estrognios. lcool, alfa e beta bloqueadores adrenrgicos, esterides
anabolizantes, inibidores da monoamino oxidase (IMAO), clofibrato, fenfluramina,
cido acetilsaliclico, tetraciclinas, antidiabticos orais podem aumentar a hipoglicemia
determinada por insulina. Bloqueadores de canais de clcio, agentes antilipmicos,
contraceptivos orais, isoniazida, fenotiazinas, diurticos tiazdicos, furosemida, tabaco
e hormnios tireoideanos podem diminuir o efeito hipoglicmico de insulina.
Farmacocintica
A biodisponibilidade oral no existe, pois a insulina inativada no trato
gastrintestinal. A administrao pode ser feita por vias subcutnea e intramuscular. A
absoro subcutnea varia com temperatura (altas temperaturas a facilitam), local de
injeo (ordem decrescente da velocidade de absoro: abdmen, brao e coxa),
atividade fsica, excipiente da formulao, tcnica de administrao, dose e tipo de
insulina. A absoro subcutnea da insulina humana mais rpida que a das insulinas
animais. A insulina NPH humana demonstra incio de ao (60 a 90 minutos) e
durao (24 horas) um pouco menores que as da insulina suna purificada. O pico de
ao ocorre em 4 a 12 horas. A insulina rapidamente distribuda aos fluidos
extracelulares, liga-se 5% s protenas plasmticas e o volume de distribuio de
0,15 l/kg. No atravessa a placenta. metabolizada em 50% no fgado, 30% nos rins
e 20% nos msculos e tecido adiposo. Da insulina filtrada pelos glomrulos, 98%
reabsorvida ou parcialmente destruda nos tbulos renais proximais. Cerca de 40% da
insulina reabsorvida retornam para o sangue venoso e os outros 60% so
metabolizados nos tbulos contorcidos proximais. A meia vida de eliminao de 198
e 176 minutos aps a administrao subcutnea e intramuscular, respectivamente. O
aumento da dose aumenta a meia vida.
Prescrio / Cuidados de administrao
A insulina NPH usualmente administrada por via subcutnea. Por ser uma
suspenso no pode ser administrada por via intravenosa. Pacientes recebendo
insulina zncica podem passar diretamente para NPH, pois as doses so equivalentes.
A dose de NPH deve corresponder a 2/3 da dose diria total da insulina de curta ao.
ADULTOS:
Dose inicial de 7 a 26 unidades, 30 a 60 minutos antes do desjejum; se
necessrio, uma dose menor pode ser administrada antes do jantar ou ao deitar. As
doses dirias podem ser acrescidas de 2 a 10 unidades por dia ou semana, de acordo
com a resposta obtida.
ADOLESCENTES:
0,8 a 1,2 unidades/kg/dia, em doses divididas.
CRIANAS:
0,5 a 1 unidade/kg/dia, em doses divididas.

Antes de iniciar a preparao da injeo, lavar bem as mos; o frasco deve ser
levemente vertido para cima e para baixo antes de aspirar a dose, para misturar
adequadamente a suspenso; o frasco no deve ser agitado vigorosamente, pois a
formao de espuma prejudica a preciso da dose; em caso de combinao de dois
tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ao curta para que o frasco no se
contamine com a insulina de ao intermediria; limpar a pele com algodo embebido
em lcool; introduzir a agulha de injeo subcutnea por completo, em ngulo de 90
graus; antes de injetar, puxar o mbolo para verificar a presena de sangue (se
houver, reiniciar a aplicao em outro local); mudar o local de aplicao de insulina de
modo a manter uma distncia mnima de 1,5 cm a cada injeo; no reaplicar no
mesmo local em menos de 15 a 20 dias; a manuteno da mesma regio anatmica
para a aplicao de cada horrio de injeo reduz a variabilidade farmacocintica e,
desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle glicmico.
Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil:
Suspenso estril: 100 unidades/mL
Disponvel no Exterior:
Suspenso estril: 100 unidades/mL
Aspectos farmacuticos
A insulina humana uma protena biossinttica estruturalmente idntica
insulina humana endgena secretada pelas clulas beta do pncreas humano e
consiste de duas cadeias de aminocidos , a cadeia A e B ligadas por duas pontes de
dissulfeto. A insulina produzida por diferentes espcies tem a mesma estrutura bsica,
mas se diferencia pelas seqncias nas cadeias de aminocidos: insulina humana
(C(257)H(383)N(65)O(7) -(7)S(6) = 5807.7 peso molecular).
Uma unidade de insulina humana est contida em 0,03846 mg do primeiro
padro internacional.(1986)
Os cristais so obtidos por processo de fermentao ou transformao
enzimtica do cristal de insulina suna ou sintetizada por uma cepa especial no
patognica de Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae produzida em
laboratrio, alterada geneticamente pela adio do gene humano responsvel pela
produo de insulina humana. So purificadas por filtrao em gel e cromatografia por
troca inica (por norma do FDA deve conter menos que 10 ppm de pr-insulina).
suspenso cristalina de insulina humana com protamina e zinco em gua estril
tamponada, fornecendo uma insulina de ao intermediria, com incio de efeito mais
lento e durao de ao mais longa do que a insulina regular. A suspenso tem
aparncia turva ou leitosa. Cada 100 unidades USP de insulina isfana contm 10 - 40
microgramas de zinco e 0,15 - 0,25% de fosfato de sdio dibsico. A suspenso pode
conter tambm 1,4 1,8% de glicerina, 0,15 0,17% de metacresol e 0,06 a 0,07% de
fenol ou 1,4 1,8% de glicerina e 0,2 0,25% de fenol. A insulina isfana apresenta
pH de 7 a 7,8. Cada mg de insulina humana tem a potncia biolgica de no menos
que 27,5 unidades USP de insulina humana calculada pela base seca.
No usar a suspenso se o p permanecer no fundo do frasco aps a agitao,
se houver grumos suspensos no lquido aps a agitao, se as partculas no fundo ou
na parede derem ao frasco um aspecto fosco. Armazenar a insulina humana NPH em
geladeira (2 8C) . No congelar e evitar temperaturas altas. Quando em uso,
conservar o frasco em local fresco e ao abrigo da luz. Quando em desuso durante
vrias semanas, o frasco deve ser descartado. Possui validade de 2 anos, a partir da
data de fabricao . No usar a insulina depois de expirado o prazo de validade.
Insulina NPH misturada em qualquer proporo com insulina regular estvel por at
3 meses.
INSULINA HUMANA (REGULAR)
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Sinonmia
Insulina cristalina
Mecanismo de ao
A insulina exgena produz resposta biolgica semelhante da insulina
endgena, por isso servindo na terapia substitutiva do diabetes melito, sndrome
causada pela deficincia relativa ou absoluta de insulina, resultante de alterao da
funo secretora pancretica ou de resistncia ao da insulina nos tecidos alvos. A
insulina um hormnio essencialmente anabolizante, propiciando a utilizao
perifrica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibindo a glicogenlise e a
neoglicognese hepticas e aumentando as snteses protica e lipdica. Promove o
deslocamento intracelular de ons potssio e magnsio, temporariamente reduzindo
nveis sangneos elevados desses eletrlitos. A insulina obtida de pncreas bovino
ou suno e a partir de processo biossinttico que transforma insulina suna em insulina
humana. Esta possui mecanismo de ao idntico e potncia comparvel aos da
insulina porcina purificada. Faz parte das insulinas de curta ao.
Indicaes
Diabetes melito tipo 1 (esquema inicial ou complementao de esquema com
insulina NPH). Cetoacidose diabtica. Coma hiperosmolar. Resistncia imunolgica
insulina. Diabetes tipo 2 (complementao de esquema com insulina NPH ou
antidiabticos orais, em pacientes no responsivos a outras medidas). Diabetes
gestacional (esquema inicial ou complementao de esquema com insulina NPH).
Situaes de estresse (cirurgias, infeces, traumas) em diabticos. Tratamento de
hipercalemia severa.
A vantagem da insulina humana em diabetes gestacional justificada pelo
menor potencial terico de formao de anticorpos, supostamente associados com
hiperplasia e hiper funo do pncreas fetal.
O uso de insulina humana visa minimizar ou evitar a formao de anticorpos
contra insulina e, conseqentemente, facilitar o controle glicmico.
Contra-indicaes
Reaes alrgicas sistmicas. Hipoglicemia.
Precaues
Em situaes em que haja aumento das necessidades de insulina, como febre,
hipertireoidismo, trauma, infeces, cirurgias. Tambm naquelas em que haja reduo
nas necessidades de insulina: diarria, nusea e vmito, m absoro,
hipotireoidismo, insuficincia renal e heptica. Em idosos, os regimes intensivos ( 3 ou
mais administraes ao dia de acordo com glicemia, dieta e exerccios) podem
aumentar a incidncia de hipoglicemia com probabilidade de acidente vascular
cerebral e ataque cardaco. Em pacientes peditricos, esses regimes podem aumentar
a incidncia de hipoglicemia, com problemas no desenvolvimento neuropsicolgico e
intelectual.
No mudar o tipo de insulina sem monitoramento do paciente, pois pode haver
necessidade de alterao de dosagem. A insulina humana tem incio, pico e durao
de ao pouco mais curtos que os das insulinas animais. Os ajustes de dose so
baseados preferencialmente nas medidas de glicemias, mais confiveis que as de
glicosrias. O monitoramento da glicemia em casa, com fitas para leitura visual ou
medidor glicmico apropriado, o mtodo ideal de controle. Deve ser feito ao deitar e
aps o desjejum. Os ajustes de dose, tanto para mais como para menos, devem levar
em conta o padro glicmico observado em 2 a 3 dias, alm de alteraes da
atividade fsica e dos hbitos alimentares no perodo. Insulina regular a nica a ser
usada intravenosamente. compatvel com todos os tipos de insulina. Em caso de
combinao de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ao curta para que o
frasco no se contamine com a insulina de ao intermediria (o aspecto da insulina
simples deve ser sempre cristalino). A insulina humana no atravessa a placenta,
sendo a droga de escolha para o controle do diabetes na gravidez. As necessidades
de insulina geralmente caem no primeiro trimestre e aumentam no segundo e terceiro
trimestres. Categoria de risco gestacional B (FDA). O trato gastrintestinal destri a
insulina quando administrada oralmente, portanto no h absoro pelo lactente.
Reaes adversas
Hipoglicemia a reao mais comum e a mais temida (cerca de 5% das mortes
de diabticos podem ser atribudas a hipoglicemia). Relaciona-se com tipo de
preparao, via de administrao, dosagem excessiva, omisso de refeio, aumento
de atividade fsica e substituio de insulina animal por humana.
DE 1% A 10%:
Palpitao, taquicardia, palidez; fadiga, confuso mental, perda de conscincia,
cefalia, hipotermia; urticria, vermelhido; fome, nusea, insensibilidade na boca;
atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutneo; parestesia, tremores, fraqueza
muscular; presbiopia transitria, viso borrada; diaforese.
Os sintomas de hipoglicemia de leve a moderada gravidade podem ocorrer
subitamente e incluem: sudorese, tontura, palpitao, tremor, fome, inquietao,
sonolncia, distrbios do sono, ansiedade, viso embaada, dificuldade de fala, humor
deprimido, tremor nas mos, ps, lbios ou lngua, sensao de cabea leve,
dificuldade de concentrao, cefalia, irritabilidade, comportamento anormal,
movimento instvel, alteraes da personalidade.
Os sintomas de hipoglicemia grave incluem: desorientao, inconscincia,
convulses e morte.
importante diferenciar os quadros agudos relacionados ao diabetes, como
cetoacidose e coma insulnico, pois o manejo completamente diferente.
Sintomas de Hipoglicemia X Cetoacidose
Reao Incio Glicosri
a e
cetonri
a
Sintomas
SNC Respira
o
GI Pele Diverso
s
Reao
Hipogli-
cmica
( insul-
nica)
Repenti
no
0 / 0 Fadiga,
fraqueza,
nervosism
o,
confuso,
cefalia,
diplopia,
convulse
s,
psicose,
vertigem,
perda de
conscinci
a
Rpida e
superficial
Fome,
nusea,
vmito
Palidez,
Superfci
e
mida
ou
seca,
dormnc
ia
Pulso
normal
globo
ocular
normal
Cetoaci
-dose,
coma
diabtic
o
Gradual
(horas
ou dias)
+ / + Sonolnci
a,
Viso
turva

Hiperventil
a-o
Sede,
hlito
cetnico,
nusea,
vmito,
dor
abdomin
al,
perda de
apetite
Seca,
Corada
Pulso
rpido,


As reaes de hipersensibilidade sistmica so raras. Podem ser imediatas
(ocorrem 30 a 120 minutos aps a injeo) e tardias (em horas ou dias). Usualmente a
remisso espontnea .Podem manifestar-se por edema , prurido, calor no local de
injeo, urticria generalizada ou bolhas, dispnia, hipotenso, taquicardia, diaforese e
anafilaxia. Edema insulnico raro e que pode ocorrer nos primeiros anos de
tratamento com insulina, agravando edema pulmonar, insuficincia cardaca
congestiva e hipertenso. O tratamento consiste na reduo da dose de insulina. A
resistncia insulina em pacientes com diabetes tipo 1 incomum e est relacionada
a fatores imunes e no imunes. No diabetes tipo 2 associa-se obesidade. Tambm
ocorre em diabticos com infeco, trauma, distrbios emocionais, hipertireoidismo,
acromegalia e sndrome de Cushing. A resistncia crnica est relacionada com
anticorpos circulantes, principalmente em pacientes em que a terapia reinstituda.
Interaes medicamentosas
A ao da insulina antagonizada por somatotrofina, (hormnio de
crescimento), epinefrina, glucagnio, hormnios adrenocorticais, hormnios da tireide
e estrognios. lcool, alfa e beta bloqueadores adrenrgicos, esterides
anabolizantes, inibidores da monoamino oxidase (IMAO), clofibrato, fenfluramina,
cido acetilsaliclico, tetraciclinas, antidiabticos orais podem aumentar a hipoglicemia
determinada por insulina. Bloqueadores de canais de clcio, agentes antilipmicos,
contraceptivos orais, isoniazida, fenotiazinas, diurticos tiazdicos, furosemida, tabaco
e hormnios tireoideanos podem diminuir o efeito hipoglicmico de insulina.
Farmacocintica
A biodisponibilidade oral no existe, pois a insulina inativada no trato
gastrintestinal. A administrao pode ser feita por inalao oral e por vias intranasal,
intraperitonial, subcutnea, intramuscular e intravenosa. A absoro subcutnea varia
com temperatura (altas temperaturas a facilitam), local de injeo (ordem decrescente
da velocidade de absoro: abdmen, brao e coxa), atividade fsica, excipiente da
formulao, tcnica de administrao, dose e tipo de insulina. A absoro subcutnea
da insulina humana mais rpida que a das insulinas animais. A insulina humana
demonstra incio de ao (30 minutos a 1 hora) e durao (8 a 12 horas) um pouco
menores que as da insulina suna purificada. O pico de ao ocorre em 2 a 3 horas. A
insulina rapidamente distribuda aos fluidos extracelulares, liga-se 5% s protenas
plasmticas e o volume de distribuio de 0,15 l/kg. No atravessa a placenta.
metabolizada em 50% no fgado, 30% nos rins e 20% nos msculos e tecido adiposo.
Da insulina filtrada pelos glomrulos, 98% reabsorvida ou parcialmente destruda
nos tbulos renais proximais. Cerca de 40% da insulina reabsorvida retornam para o
sangue venoso e os outros 60% so metabolizados nos tbulos contorcidos proximais.
A meia vida de eliminao de 5 a 15 minutos quando administrada por via
intravenosa e de 198 e 176 minutos aps a administrao subcutnea e intramuscular,
respectivamente. O aumento da dose aumenta a meia vida.
Prescrio / Cuidados de administrao
O esquema de administrao deve ser individualizado, com base na
determinao de glicemia ou glicosria. A insulina regular deve ser administrada 30 a
60 minutos antes das refeies.
Diabetes
ADULTOS:
Dose inicial de 7 a 26 unidades, 30 a 60 minutos antes do desjejum; se
necessrio, uma dose menor pode ser administrada antes do jantar ou ao deitar. As
doses dirias podem ser acrescidas de 2 a 10 unidades por dia ou semana, de acordo
com a resposta obtida.
ADOLESCENTES:
0,8 a 1,2 unidades/kg/dia, em doses divididas.
CRIANAS:
0,5 a 1 unidade/kg/dia, em doses divididas.
Hipercalemia
Administrar gliconato de clcio e bicarbonato de sdio e depois glicose a 50%
(0,4 - 1 ml/kg) e insulina (1 unidade para cada 4 a 5 g de glicose administrada).
Cetoacidose diabtica
ADULTOS E CRIANAS:
Dose de ataque - 0,1 unidade /kg, por via intravenosa; seguida de infuso
intravenosa contnua, na velocidade de 0,1 unidade/kg/hora. A reduo ideal da
glicemia de 80 a 100 mg/dl/hora.
Reajuste de dose:
DCE de 10 - 50 ml/min: administrar 75% da dose normal
DCE < 10 ml/min: administrar de 25% a 50% da dose normal e monitorar
glicemia.

Antes de iniciar a preparao da injeo, lavar bem as mos; em caso de
combinao de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ao curta para que o
frasco no se contamine com a insulina de ao intermediria; limpar a pele com
algodo embebido em lcool; introduzir a agulha de injeo subcutnea por completo,
em ngulo de 90 graus; antes de injetar, puxar o mbolo para verificar a presena de
sangue (se houver, reiniciar a aplicao em outro local); mudar o local de aplicao de
insulina de modo a manter uma distncia mnima de 1,5 cm a cada injeo; no
reaplicar no mesmo local em menos de 15 a 20 dias; a manuteno da mesma regio
anatmica para a aplicao de cada horrio de injeo reduz a variabilidade
farmacocintica e, desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle
glicmico.
Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil:
Soluo parenteral estril: 100 unidades/mL
Disponvel no Exterior:
Soluo parenteral estril: 100 unidades/mL
Aspectos farmacuticos
A insulina humana uma protena biossinttica estruturalmente idntica
insulina humana endgena secretada pelas clulas beta do pncreas humano e
consiste de duas cadeias de aminocidos , a cadeia A e B ligadas por duas pontes de
dissulfeto. A insulina produzida por diferentes espcies tem a mesma estrutura bsica,
mas se diferencia pelas seqncias nas cadeias de aminocidos: insulina humana
(C(257)H(383)N(65)O(7) -(7)S(6) = 5807.7 peso molecular).
Uma unidade de insulina humana est contida em 0,03846 mg do primeiro
padro internacional.(1986)
Os cristais so obtidos por processo de fermentao ou transformao
enzimtica do cristal de insulina suna ou sintetizada por uma cepa especial no
patognica de Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae produzida em
laboratrio, alterada geneticamente pela adio do gene humano responsvel pela
produo de insulina humana. So purificadas por filtrao em gel e cromatografia por
troca inica (por norma do FDA deve conter menos que 10 ppm de pr-insulina). O pH
da insulina regular de 7 e 7,8. A soluo com 100 unidades/ml incolor ou quase
incolor. Turbidez e viscosidade no usual indicam deteriorao ou contaminao. A
insulina regular pode ser armazenada por at 7 dias sob refrigerao (2 8 C) em
seringas plsticas ou de vidro. No congelar, pois pode alterar a estrutura da protena,
reduzindo a potncia. Quando em uso, conservar o frasco em local fresco e ao abrigo
da luz, podendo ser estocada nestas condies por at 30 dias. Quando em desuso
durante vrias semanas, o frasco deve ser descartado. Possui validade de 2 anos, a
partir da data de fabricao. No usar a insulina depois de expirado o prazo de
validade.
A agregao da insulina pode decorrer das condies de estocagem -
estocagem esttica, movimentos rotacionais ou movimentos alternados, levando a
reduo da atividade biolgica. A agregao pode ocorrer na interface ar/gua, gerada
pela turbulncia da passagem da soluo atravs de seringa e agulha. O contato com
a borracha de silicone tambm promove agregao. Pode ocorrer adsoro da insulina
por plstico e vidro. H compatibilidade com glicose a 5 e 10%, gua para injeo,
glicose a 5% com cloreto de sdio a 0,9%, solues de ringer e ringer lactato de sdio,
cloreto de sdio 0,9%. As misturas devem ser usadas em 2 a 3 horas. A mistura com
lipdios de leo de soja a 10% estvel por 48 horas sob refrigerao.
Incompatibilidades: amobarbital, dobutamina, levofloxacina, insulina lenta,
succinato sdico de metilprednisolona, nafcilina, novobiocina, octreotida, pentobarbital,
fenobarbital, fenitona, secobarbital, bicarbonato de sdio, aminofilina, tiopental,
citarabina, ranitidina, diltiazem, dopamina, determinadas composies de nutrio
parenteral. Podendo haver perda por degradao ou ocorrncia de precipitao e
mudana na colorao das solues.
IODO RADIOATIVO
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro
Sinonmia
Iodo 131 (131I); Iodo 123 (123I); Iodo 125 (125I); Iodo 132 (132I)
Mecanismo de ao
Os istopos radioativos do iodo so captados pela tireide como iodo estvel.
O iodo radioativo organificado e depositado no colide folicular, incorporado em
tireoglobulina, armazenado, metabolizado e secretado como parte integrante dos
hormnios tireoidianos. Desse modo, o iodo radioativo, quando empregado em
pequenas quantidades, serve para esclarecer a captao de iodo, sua distribuio na
glndula e a incorporao aos hormnios tireoidianos. Esse o caso do istopo 123,
que emite apenas radiao gama, detectvel externamente. Quando o iodo radioativo
empregado em quantidades maiores, irradia seletivamente a tireide e sua funo
de provocar danos nas clulas foliculares da glndula, com subseqente destruio
das mesmas. O istopo 131 emite radiao gama (10%) e partculas beta (90%).
Estas ltimas apresentam penetrao tecidual de poucos milmetros, agindo
focalmente sobre as clulas parenquimatosas da tireide, preservando os tecidos
prximos. As clulas foliculares sofrem picnose e necrose, com desaparecimento do
colide, resultando na fibrose glandular.
Indicaes
Os istopos empregados clinicamente so o Iodo 131 e o Iodo 123, na forma
de iodeto de sdio, em situaes especficas. Uso diagnstico, em estudos da funo
tireoidiana (exame de cintilografia da tireide) no caso do istopo 123, pela natureza
de sua emisso. Iodo 131 empregado no tratamento da tireotoxicose, quando h
inefetividade ou problemas de adeso a outros tratamentos, em pacientes cardacos
ou naqueles que apresentem recidiva aps retirada da glndula. indicado o
tratamento com iodo 131 tambm em pacientes debilitados ou idosos, impossibilitados
de recorrer ao tratamento cirrgico, naqueles que apresentam reaes adversas com
outros frmacos anti-tireoidianos e em pacientes que possuem bcio multinodular. A
indicao em pacientes que apresentam oftalmopatia concomitante, na Doena de
Graves, controversa. Alguns casos de carcinoma papilar ou folicular da tireide
podem responder ao iodo radioativo. Estmulo da captao pode ser efetivado pelo
tratamento conjunto com tireotropina. A captao no ocorre em casos de carcinoma
de clulas gigantes, clulas fusiformes ou por carcinomas amilides slidos.
Contra-indicaes
Gravidez e lactao. Grandes ndulos tireoidianos. Doena cardaca tireotxica
grave. Em pacientes com vmitos ou diarria pr-existentes.
Precaues
Alguns estudos tm mostrado que o tratamento com iodo radioativo em
pacientes com oftalmopatia concomitante na doena de Graves pode vir a causar
piora da prpria oftalmopatia, possivelmente pela liberao de antgenos tireoidianos
na reao inflamatria que se segue ao tratamento. Esse efeito pode ser contornado
pelo uso de glicocorticides. O uso de iodo radioativo esteve, durante algum tempo,
restrito a pacientes jovens, entre 20 e 35 anos, pelo temor de que o frmaco causasse
dano gentico e neoplasias. Hoje considerado razoavelmente seguro em pacientes
acima de 25 anos; a incidncia de leucemia e outras neoplasias em pacientes
tireotxicos que receberam iodo radioativo no diferente daquela naqueles que no
fizeram uso do frmaco. A exposio das gnadas por tratamento de cerca de 3
rads. O uso em crianas e adolescentes e adultos muito jovens desaconselhado,
no existindo consenso sobre eficcia ou segurana. H grande probabilidade de
incidncia de hipotireoidismo com tratamento pelo iodo radioativo. Doses altas devem
ser evitadas. O limite por paciente no pode ultrapassar 500 mCi no total. Os
pacientes em terapia devem estar adequadamente hidratados, de modo a garantir
rpida eliminao do iodo 131 no captado pela tireide. Muito cuidado no tratamento
de mulheres em idade frtil. O iodo 131 pode causar dano permanente tireide fetal,
alm de efeitos teratognicos. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reaes adversas
Pequeno nmero de pacientes tratados pode sofrer hipotireoidismo, que mais
prevalente em pacientes com hipertireoidismo autoimune (doena de Graves),
principalmente de 1 a 2 anos aps tratamento. Esta reao dose dependente e pode
ser minimizada pelo tratamento adequado. A ocorrncia de hipoparatireoidismo j foi
tambm relatada. A tireoidite efeito infreqente, que apresenta dor local e edema,
contornvel por corticoterapia. Pode haver crise tireotxica aguda, causada pela
elevao sbita de nveis plasmticos de triiodotironina e tiroxina, com graves efeitos
cardiovasculares, contornvel pelo pr-tratamento com outros frmacos
antitireoidianos. mais freqente a elevao de nveis plasmticos dos hormnios
tireoidianos sem sintomas clnicos associados. Ocasional ocorrncia leucemias e
outras neoplasias em pacientes jovens. Ocorrncia de piora de distrbios cardacos
em pacientes com complicaes anteriores no estabilizados. Dificuldades
respiratrias pelo edema da tireide. Alguns casos de meningite assptica foram
relatados, mais provavelmente devidos ao contedo pirognico do produto, que
continha albumina. Osteoporose tardia pode ocorrer face destruio de clulas
produtoras de calcitonina da tireide. Doses altas podem trazer dano testicular e
depresso do sistema hematopotico. Outras reaes incluem depresso medular,
anemia, discrasias sangneas, leucopenia, trombocitopenia, morte; nusea, vmitos
(efeitos da radiao), dor torcica, taquicardia, rash, furunculose, sensibilidade e
edema do pescoo, dificuldade ou dor deglutio, dor de garganta e tosse (terceiro
dia aps tratamento), queda de cabelo (2 a 3 meses aps tratamento), boca seca,
reduo do fluxo salivar, problemas dentrios. Reaes de hipersensibilidade so
muito raras; ocorrem em produtos contendo sulfitos como conservantes, em pacientes
atpicos ou asmticos.
Interaes medicamentosas
A captao de iodo radioativo pode no acontecer caso o paciente tenha feito
uso recente de outras fontes de iodo (iodetos, meios de contraste ou outros) ou por
frmacos que interfiram no metabolismo tireoidiano.
Alguns frmacos antineoplsicos, como ciclofosfamida, bleomicina e cisplatina
podem afetar a resposta a radiofrmacos.
Farmacocintica
O iodo 131 rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. primariamente
distribudo no lquido intersticial, captado pela tireide e rapidamente conjugado a
protenas na glndula (na forma de tireoglobulina). No estmago e nas glndulas
salivares sofre concentrao, mas no conjugado a protenas. O iodo cruza a
barreira placentria e as concentraes no sangue fetal so maiores que no sangue
materno; no parece haver mecanismo regulatrio que proteja o feto contra a
exposio. O efeito aparece entre 4 a 6 semanas aps tratamento. rapidamente
excretado pelo rim. Est presente no leite materno; o tempo mdio entre dose e
desaparecimento da radiao, e no da concentrao propriamente dita, no leite, de
14 dias, apesar do tempo de wash out total ser, possivelmente, de 80 dias (10 vezes a
vida-mdia).
A capacidade de emisso de energia (radiao) e a diferena de valores
de meia-vida entre os istopos radioativos do iodo so as caractersticas que
dirigem seu uso clnico. O iodo 131 tem meia-vida fsica de 8,04 dias e um
emissor potente de energia. O iodo 123 tem meia-vida de 13 horas. Estes so
os istopos empregados clinicamente. J o iodo 125 tem meia-vida de 60 dias
e emissor de pouca radiao enquanto que o iodo 132 tem meia-vida to
curta que no pode ser empregado, seja para tratamento, seja para
diagnstico.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via oral
Uso: pequenas doses repetidas ou nica dose de maior potncia.
Dose tima:80 a 150 microCi por grama de tecido tireoidiano (dose total
entre 3 e 15 mCi)
Carcinoma:
individualizar doses (de 30 at 200 mCi)
Doena de Graves:
2mCi repetidas ou doses nicas fixas entre 5 e 10 mCi.
Bcio multinodular e adenoma txico:
10 a 50 mCi.
Ablao de tecido tireoidiano:
50 mCi, com doses teraputicas subseqentes de 100 mCi e 150 mCi.
Dose mxima total: 500 mCi.
O paciente deve ser adequadamente hidratado.
A passagem esofageana de cpsulas ou comprimidos de iodo 131
mais lenta em homens que em mulheres, dado mesmo volume de gua,
posio de ingesto, tamanho do comprimido ou cpsula, idade etc.
Deve-se tomar precaues quanto urina, fezes e demais secrees
oriundas de pacientes em tratamento, principalmente daqueles recebendo
doses altas, pelo risco de contaminao por radiao.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Disponveis no exterior:
Como iodo:
Cpsulas. Calibradas para apresentar radioatividade de 1 a 50 mCi por
cpsula
Soluo oral: concentrao de radioatividade de 7,05 mCi/ml na calibrao;
frascos com 7, 14, 28, 70 ou 106 mCi na calibrao. (contm EDTA,
1mg/ml)
Como iodeto de sdio:
Cpsulas: vrias apresentaes .Calibradas para apresentar radioatividade
de 0,75 a 100 mCi por cpsula
Sol. Oral: concentrao de radioatividade de 3,5 a 150 mCi/frasco (contm
0,1% bissulfito de sdio e 0,2% de EDTA).
Aspectos farmacuticos
Manter temperatura ambiente, mximo de 30 C. Os istopos de iodo podem
ser incorporados a muitos compostos, incluindo liotironina, tiroxina, triglicerdios,
cidos graxos (como triolena e cido olico) e protenas, como albumina humana. Os
produtos resultantes apresentam diferentes graus de estabilidade.
Uma soluo oral pode ser preparada utilizando-se gua de grau farmacutico,
com tiossulfato e sdio a 0,2% como agente redutor. Diluentes cidos podem baixar o
pH da soluo a menos de 7,5, estimulando a volatilizao de cido ioddrico (de
131
I).
Todo equipamento utilizado para preparo da soluo deve estar livre de substncias
cidas.
H relatos de incompatibilidades entre radiofrmacos e componentes de
seringas e cateteres.
LEVOTIROXINA
Tatiana Chama Borges Luz
Sinonmia
Tetraiodo-L-tironina sdica, tiroxina, L-tiroxina sdica, T4
Mecanismo de ao
Sua ao mediada por receptores nucleares, modulando a transcrio gnica
e, portanto, a sntese protica. Levotiroxina (T4) funciona como pr-hormnio para
liotironina (T3), j que sua monodeiodinao em tecidos perifricos responsvel por
80% do T3 circulante. Essa converso realizada enzimaticamente, possibilitando seu
controle homeosttico. Aumenta o metabolismo de tecidos corporais, o que se observa
pela elevao de consumo de oxignio, taxa respiratria, temperatura corporal, volume
sangneo, freqncia e fora dos batimentos cardacos, metabolismo de gorduras,
protenas e carboidratos, atividades de sistemas enzimticos, crescimento e
maturao. Exerce profunda influncia em cada sistema orgnico, especialmente no
desenvolvimento do sistema nervoso central. Tem importante funo em crescimento,
desenvolvimento e controle metablico, bem como efeitos sobre sistemas nervoso,
cardiovascular e sseo, alm de inibir a secreo hipofisria de TSH.
Indicaes
Terapia de reposio hormonal da tireide, sendo comumente utilizado para
tratamento de hipotireoidismo. Supresso da secreo de tireotrofina (TSH) no bcio
simples. Em situaes especficas, como carcinoma diferenciado de tireide, tireide
linfoctica e na preveno dos efeitos bociognicos de alguns frmacos, como cido
aminossaliclico, ltio e sulfonamidas.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco, tratamento da obesidade, tireotoxicose, infarto
do miocrdio recente, insuficincia cortical adrenal, angina, hipertenso no
controlada.
Precaues
Deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com desordens
cardiovasculares no controladas, incluindo angina, falncia cardaca, infarto do
miocrdio e hipertenso. Caso seja necessrio, deve-se considerar a utilizao de
esquema teraputico inicial de baixas dosagens, seguido de pequenos incrementos a
intervalos longos. Eletrocardiogramas devem ser realizados para auxiliar na distino
entre isquemia do miocrdio e mudanas induzidas pelo hipotireoidismo. O frmaco
deve ser introduzido gradativamente em pacientes idosos e nos que apresentam
hipotireoidismo de longa data, a fim de evitar aumento repentino nas demandas
metablicas. O frmaco no deve ser utilizado por pacientes com insuficincia adrenal
que no esto sob adequado tratamento com corticosterides. Alm disso, a terapia
pode precipitar crise adrenal aguda. Cuidados tambm so requeridos quando o
frmaco utilizado por pacientes portadores de diabetes melito, diabetes inspido,
doena de Addison, insuficincia hipofisria. O frmaco ineficaz para tratamento de
obesidade. Altas dosagens podem causar graves efeitos txicos, especialmente se
utilizado concomitantemente com anorexgenos. O tratamento com levotiroxina deve
ser continuamente monitorado. Os testes de funo da tireide podem sofrer
alteraes devido a vrias condies clnicas que no envolvem diretamente a
glndula, bem como por ampla variedade de frmacos (ver interaes
medicamentosas). O frmaco considerado categoria A de risco para gestao (FDA),
e segundo estudos clnicos sua utilizao no causa qualquer efeito adverso no feto,
no sendo necessria interrupo do tratamento. Alm disso, quantidades mnimas do
frmaco so detectadas no leite materno, no tendo sido associado a nenhum efeito
adverso srio na criana. Durante a gestao, a maioria das pacientes com
hipotireoidismo apresenta aumento da necessidade de tiroxina em torno de 25 a 50%,
devendo-se monitorizar nveis de TSH a cada trimestre e proceder a ajustes de dose
necessrios.

A medicao deve retornar dose pr-gestacional imediatamente aps o
parto.
Reaes adversas
Os efeitos adversos esto geralmente associados a dosagens excessivas e
correspondem aos sintomas do hipertireoidismo, incluindo taquicardia, palpitaes,
arritmias cardacas, perda de peso, sudorese, fraqueza muscular, rubor facial, febre,
vmitos, diarria. Estas reaes usualmente desaparecem aps reduo da dose ou
interrupo temporria do tratamento.
< 1%:
Clica abdominal, alopcia, ataxia, arritmias cardacas, alteraes no ciclo
menstrual, dor no peito, constipao, diarria, febre, tremores, dor de cabea,
aumento do apetite, insnia, mialgia, palpitaes, taquicardia, perda de peso e falta de
ar.
Interaes medicamentosas
Diminuio do efeito da levotiroxina: anticidos, fenitona, carbamazepina,
barbitricos, colestiramina, amiodarona, rifampicina, cloroquina, ritonavir, sucralfato,
sulfato ferroso, estrognios.
Aumento da toxicidade: antidepressivos tricclicos (esta interao pode
ocasionar aumento de toxicidade de ambos os frmacos). Anticoagulantes orais tm
seus efeitos aumentados. Uso concomitante com cetamina leva a taquicardia e
hipertenso.
Diminuio das concentraes plasmticas de propranolol, digoxina,
sulfonilurias e teofilina.
Alimentos ricos em fibras interferem com a absoro de levotiroxina.
Farmacocintica
A absoro oral incompleta e varivel (50% a 80%), sendo diminuda na
presena de alimentos. O incio do efeito teraputico por esta via de 3 a 5 dias.
Concentrao plasmtica mxima de 6,5 a 9,5 microgramas/dl atingida cerca de 2 a
4 horas aps administrao do frmaco. Quando utilizado por via intravenosa, produz
efeito dentro de 6 a 8 horas, sendo que o efeito mximo ocorre em 1 dia. A ligao s
protenas plasmticas extensa (mais de 99%) e o volume de distribuio de 8,7 a
9,7 l/kg. Sofre extenso metabolismo heptico que converte o frmaco a triiodotironina,
um metablito ativo. A meia-vida plasmtica de 3 a 6 horas, mas o frmaco eficaz
por muito mais tempo por se acumular nas clulas do parnquima tireoidiano. Dessa
forma, a organificao do iodeto pela tireide pode permanecer inibida por 24 horas
aps dose usual de metimazol. eliminado por urina e fezes.
Prescrio / Cuidados de administrao
Biodisponibilidades diferentes tm sido observadas com as diversas
apresentaes comerciais do frmaco. Assim, conseguida a estabilizao do paciente,
a prescrio no deve ser, a priori, alterada.
A dose do frmaco deve ser individualizada com base na resposta clnica do
paciente e em testes bioqumicos, sendo que o tratamento deve ser continuamente
monitorado.
Deve ser administrada em jejum.
Via oral
Hipotireoidismo congnito
CRIANAS > 12 ANOS:
2 a 4 g/kg/dia ou 150 g/dia
CRIANAS DE 6 A 12 ANOS:
3 a 5 g/kg/dia ou 100 a 150 g/dia
CRIANAS DE 1 A 5 ANOS:
5 a 7 g/kg/dia ou 50 a 100 g/dia
CRIANAS DE 6 A 12 MESES:
6 a 8 g/kg/dia ou 50 a 100 g/dia
CRIANAS DE < 6 MESES:
8 a10 g/kg/dia ou 25 a 50 g/dia
Hipotireoidismo
ADULTOS:
50 g, em dose nica diria, com aumentos de 25 g a cada 2 a 3 semanas at
atingir 100 ou 150 g em dose nica diria.
Terapia de supresso da tireide
ADULTOS:
2 a 6 g/kg/dia por 7 a 10 dias.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Comprimidos: 12,5 microgramas, 25 microgramas, 50 microgramas, 75
microgramas, 88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125
microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas e
300 microgramas
Disponveis no exterior:
Comprimidos: 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas, 88
microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas,
137 microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200
microgramas, 300 microgramas
Comprimidos sulcados: 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas,
88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas,
150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramas
P liofilizado para injetvel: 200 microgramas, 500 microgramas
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino, fino, quase branco ou amarelo-amarronzado,
inodoro e higroscpico. Pode apresentar colorao rsea se exposto luz. Obtida por
sntese, corresponde ao sal sdico do ismero levgiro da tiroxina. Peso molecular
de 798.9 (forma anidra). muito solvel em gua, pouco solvel em lcool,
praticamente insolvel em ter, clorofrmio e acetona. Dissolve-se em soluo de
hidrxidos e carbonatos alcalinos. O pH da soluo saturada em gua cerca de 8,9.
Deve ser armazenada entre 2 e 8
o
C, em recipiente hermeticamente fechado,
protegido da luz. A soluo injetvel deve ser preparada imediatamente antes do uso e
no pode ser misturada a outros produtos.
METFORMINA
Christiane dos Santos Teixeira
Mecanismo de ao
um anti-hiperglicmico (e no hipoglicemiante) oral do grupo das biguanidas
que melhora o controle glicmico em pacientes com diabetes melito no-insulino
dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a produo de glicose heptica
(gliconeognese) e sua absoro intestinal de glicose e aumenta a sensibilidade
perifrica insulina e a utilizao celular de glicose. A ao perifrica da metformina
sobre a resistncia insulina est associada com possvel ao ps-receptora,
independente da melhora na ligao da insulina com os receptores insulnicos.
Diferentemente das sulfonilurias, a metformina no produz hipoglicemia em pacientes
no diabticos, uma vez que no estimula a secreo de insulina (exceto em situaes
especiais) e no provoca hiperinsulinemia.
Indicaes
No tratamento do diabetes melito no-insulino dependente, especialmente em
obesos e em pacientes hipersensveis s sulfonilurias. Tambm pode ser usada
concomitantemente com sulfoniluria, quando a dieta e a metformina utilizada
isoladamente no conduzem a resultados adequados no controle da glicemia.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco. Insuficincia renal e insuficincia cardaca
congestiva. Acidose metablica aguda ou crnica. Hipoxemia.
Precaues
Antes de iniciar o tratamento com a metformina deve-se medir a creatinina
srica e a seguir monitor-la regularmente, pelo menos anualmente. O tratamento com
a metformina no deve ser iniciado em pacientes acima de 80 anos, a menos que o
resultado da medida dos nveis de creatinina srica indiquem que no h alterao da
funo renal, j que estes pacientes so mais suscetveis de desenvolverem acidose
lctica. Se for necessrio realizar exames radiogrficos com utilizao de contrastes
(urografia excretora, angiografia), deve-se interromper o tratamento com metformina
48 horas antes, de maneira a evitar a ocorrncia de acidose lctica.
Cautela em insuficincia heptica. Suspender o frmaco em situao de
cirurgia ou trauma. Um paciente diabtico previamente bem controlado com
metformina que apresenta alguma anormalidade no resultado dos exames
laboratoriais ou doenas clnicas deve ser avaliado prontamente para a ocorrncia de
acidose ltica.
A hipoglicemia no ocorre em pacientes recebendo metformina isoladamente,
mas pode ocorrer quando a ingesta calrica deficiente, quando a realizao de
exerccios fsicos no compensada posteriormente por suplementao calrica ou
ainda durante o uso concomitante de metformina com frmaco hipoglicemiante ou com
lcool. Categoria de risco B para gravidez (FDA).
Reaes adversas
> 10%:
Os efeitos adversos mais comuns incluem reaes no trato gastrintestinal como
nusea, diarria, vmito, dor abdominal, flatulncia e anorexia. Estes sintomas
ocorrem em cerca de 4% dos pacientes. Durante o incio da terapia com a metformina
aproximadamente 3% dos pacientes reclamam de gosto metlico. Apenas em
pequeno nmero dos pacientes com alteraes digestivas (cerca de 10%)
necessrio interromper o tratamento. Em geral, os sintomas so reversveis com a
continuao da terapia ou com a reduo da dose do frmaco.
DE 1% A 10%:
Fotossensibilidade, rash, prurido, urticria. Diminui os nveis de vitamina B12.
< 1%:
Agranulocitose, anemia aplstica, discrasias sangneas, anemia hemoltica,
trombocitopenia.
Interaes medicamentosas
Cimetidina aumenta a concentrao plasmtica de metformina. Certos agentes
hiperglicemiantes (corticosterides, diurticos tiazdicos, contraceptivos orais,
simpaticomimticos, hormnio da tireide, fenitona, isoniazida, antagonistas do clcio)
diminuem o efeito de metformina, exigindo aumento de dose ou combinao com
sulfonilurias ou terapia com insulina. Potencializa a ao hipoglicemiante de insulina
ou sulfonilurias. Furosemida aumenta os nveis plasmticos de metformina por alterar
sua depurao renal. Substncias catinicas competem com metformina pelo sistema
de transporte tubular.
Farmacocintica
A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 500 mg de metformina de 50-
60%. Estudos utilizando doses nicas dirias de 500 mg a 1500 mg e de 850 mg a
2550 mg indicam que h diminuio da absoro proporcional dose. Em geral,
alimentos diminuem a absoro da metformina, mas a importncia clnica deste
decrscimo desconhecida. absorvida principalmente no intestino delgado. O
volume aparente de distribuio aps dose nica de 850 mg de aproximadamente
654 + 358 L. Praticamente no se liga a protenas plasmticas. A meia-vida plasmtica
de cerca de 2 horas. Concentraes plasmticas de 1 micrograma/ml so atingidas
dentro de 24-48 horas aps administrao oral. A concentrao plasmtica mxima
atingida de 5 microgramas/ml, mesmo aps a administrao de uma dose mxima. A
secreo tubular renal a maior via de eliminao do frmaco, em forma inalterada,
dentro das primeiras 24 horas. A meia-vida de eliminao de cerca de 6,2 horas.
Prescrio/Cuidados de administrao
Via oral
ADULTOS:
500 mg a 2550 mg, em dose nica, no caf da manh ou s refeies
Dose mxima: 2550 mg por dia.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Cloridrato de metformina:
Comprimidos: 500 mg, 850 mg
Comprimidos revestidos: 500 mg, 850 mg, 1000 mg
Disponveis no exterior:
Cloridrato de metformina:
Comprimidos: 500 mg, 625 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg
Comprimidos revestidos: 500 mg, 850 mg, 1000 mg
Aspectos farmacuticos
O cloridrato de metformina composto branco cristalino com peso molecular
de 165,63. A metformina muito solvel em gua e praticamente insolvel em
acetona, ter e clorofrmio. O pK
a
da metformina 12,4. O pH da soluo aquosa de
cloridrato de metformina a 1% de 6,68.
As embalagens devem ser protegidas do calor excessivo (temperatura superior
a 40C) e da umidade.
METIMAZOL
Ana Paula Barroso Hofer
Sinonmia
Metilmercaptoimidazol, tiamazol.
Mecanismo de ao
um antitireoidiano pertencente ao grupo das tionamidas que age inibindo a
enzima tirosina peroxidase, diminuindo organificao do iodeto, acoplamento de
iodotironinas e, conseqentemente, a sntese dos hormnios tireoidianos.
Indicaes
Tratamento de hipertireoidismo. Preparo de pacientes com hipertireoidismo
para tireoidectomia. Adjuvante na terapia com iodo radioativo e no controle da crise
tireotxica.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao metimazol, gravidez e lactao.
Precaues
Pacientes em tratamento devem observar alteraes como febre, erupo
cutnea, cefalia ou mal-estar. Em tais casos, contagem total e diferencial de
leuccitos permite detectar e controlar a agranulocitose. Seu risco maior em
pacientes acima de 40 anos e nos que recebem mais de 40 mg/dia. Ateno particular
deve ser dada queles pacientes em uso concomitante de outras substncias que
sabidamente podem causar agranulocitose.
Superdosagem com metimazol, alm da agranulocitose, pode causar
dermatite, hepatite, neuropatias e depresso e/ou estimulao do SNC.
Sua administrao deve ser realizada em intervalos regulares, geralmente a
cada 8 horas.
O metimazol atravessa a placenta, induzindo complicaes fetais. Categoria de
risco para a gestao: D (FDA).
Reaes adversas
> 10%:
Febre e leucopenia.
DE 1% A 10%:
Tontura, nusea, vmito, dor estomacal, gosto anormal, agranulocitose e
sndrome similar a lpus.
< 1%:
Alopcia, anemia aplstica, artralgia, ictercia colesttica, constipao,
sonolncia, edema, cefalia, sndrome nefrtica, parestesia, prurido, rash,
trombocitopenia, urticria, bcio, glndula salivar inchada, vertigem e ganho de peso.
Interaes medicamentosas
A principal interao medicamentosa do metimazol com os anticoagulantes
orais, intensificando o efeito anticoagulante, razo pela qual o uso concomitante
destes dois medicamentos deve ser realizado com cautela.
Iodeto de potssio e ltio potencializam os efeitos hipotireoidianos do
metimazol.
Farmacocintica
Administrado por via oral, rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. A
absoro pode ser alterada por alimentos. Sua biodisponibilidade de 80 a 95%. Os
efeitos clnicos iniciam-se dentro de 12 a 18 horas e perduram por 36 a 72 horas.
Distribui-se para mdula ssea, glndula adrenal, sangue, fgado e bao. Concentra-
se na glndula tireide. Atravessa a placenta e secretado no leite materno. Seu
volume de distribuio de cerca de 0,5 l/kg. No de liga s protenas plasmticas.
Sofre metabolismo heptico, sendo excretado principalmente (80%) pela urina (11%
sob a forma no modificada). Apresenta meia vida de eliminao de 4 a 13 horas.
Prescrio / Cuidados de administrao
ADULTOS:
Inicial: 15 mg/dia, a cada 8 horas; pode-se aumentar a 30 - 60 mg/dia;
manuteno: 5 a 15 mg/dia.
CRIANAS:
Inicial: 0,4 mg/kg/dia, fracionados a cada 8 horas; manuteno: 0,2 mg/kg/dia.
Dose mxima: 30 mg/dia
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Comprimidos: 5 mg, 10 mg
Disponveis no exterior:
Comprimidos: 5 mg, 10 mg
Comprimidos sulcados: 5 mg, 10 mg
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino, branco e com odor caracterstico. Seu peso
molecular de 114,2. Uma parte da droga solvel em 5 partes de lcool e gua e
em 4,5 partes de clorofrmio. Deve ser armazenado em recipientes hermticos,
protegido da luz e temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 30
0
C.
Uma preparao extempornea de supositrio de metimazol pode ser
preparada dissolvendo 1200 mg da droga em 12 ml de gua. Duas gotas de span 80
em 52 ml de manteiga de cacau aquecida a 37
0
C adicionada e misturada soluo
aquosa de metimazol e, em seguida, colocada em molde de supositrio e refrigerada.
PROPILTIOURACILA
Tatiana Chama Borges Luz
Sinonmia
PTU
Mecanismo de ao
derivado da tioamida que inibe a formao dos hormnios da tireide por
meio de trs mecanismos no totalmente compreendidos: 1. interferncia com a
incorporao do iodo em resduos de tirosina na tireoglobulina; 2. inibio do
acoplamento de resduos de iodotirosil para formar iodotironinas; 3. inibio da
desiodao perifrica de tiroxina em triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). Como resultado
da inibio dos hormnios da tireide, ocorre reduo dos estoques de tireoglobulina
iodada, medida que a protena hidrolisada e o hormnio liberado. A inibio da
converso de T4 em T3, mais ativo, possibilita rpido efeito clnico no tratamento de
hipertireoidismo grave ou da crise tireotxica. Numerosos estudos in vitro e in vivo
tm indicado que o efeito antitireideo se d por inibio da enzima peroxidase
quando o heme da enzima encontra-se no estado oxidado. Desse modo, o frmaco
inibe o primeiro passo da biossntese de hormnios tireoidianos (incorporao do
iodeto oxidado aos resduos de tirosina da tireoglobulina). Durante algum tempo, a
inibio da sntese hormonal resulta na depleo dos reservatrios de tireoglobulina
iodada medida que a protena hidrolisada e os hormnios so liberados para a
circulao. Somente quando o hormnio pr-formado depletado e as concentraes
dos hormnios tireoideanos comeam a decair, que os efeitos clnicos so
percebidos.
Indicaes
Tratamento de hipertireoidismo, incluindo o uso como adjuvante antes de
cirurgia ou radioterapia. Tratamento de crise tireotxica.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao propiltiouracila.
Precaues
Cautela em pacientes com mais de 40 anos de idade, pois pode causar
hipoprotrombinemia e hemorragia. Deve-se monitorar o tempo de protrombina durante
o tratamento, especialmente antes de procedimentos cirrgicos. Pode causar
agranulocitose, devendo os pacientes ser alertados para as manifestaes desse
evento. Para que ocorra significativo efeito teraputico, so necessrias 24-36 horas.
A remisso do hipertireoidismo no ocorre, usualmente, com menos de 4 meses de
tratamento. Idosos devem utilizar doses menores, inicialmente de 150 a 300 mg/dia. O
tratamento deve ser descontinuado gradativamente, com avaliao do paciente a cada
4 a 6 semanas nos primeiros 3 meses do primeiro ano aps o final do tratamento, a
fim de detectar se est ocorrendo reincidncia do hipertireoidismo. Atravessa a
barreira placentria e pode induzir bcio e cretinismo no feto em desenvolvimento.
No aconselhvel utilizar o frmaco na amamentao, mas, caso o tratamento seja
indispensvel, o frmaco de escolha. Deve-se monitorar continuamente as funes
da glndula tireide durante o tratamento. considerado categoria D de risco para
gestao (FDA).
Reaes adversas
>10%:
Febre, rash cutneo, leucopenia.
DE 1% A 10%:
Vmitos, nuseas, tontura, agranulocitose, perda de paladar, dor estomacal,
lpus eritematoso sistmico.
<1%:
Alopecia, constipao, anemia aplstica, hemorragia, ictercia colesttica,
vasculite cutnea, edema, cansao, febre, dermatite esfoliativa, dor de cabea, bcio,
hepatite, nefrite, neurite, parestesia, prurido, trombocitopenia, urticria, ganho de peso,
intumescimento das glndulas salivares, coagulao intravascular disseminada,
galactorria.
Interaes medicamentosas
Aumenta a atividade de anticoagulantes.
Farmacocintica
rapidamente absorvido em trato gastrintestinal, com o pico plasmtico
ocorrendo em 1 a 2 horas aps administrao. A biodisponibilidade est entre 80 e
95%. Liga-se s protenas plasmticas (75 a 80%). O volume de distribuio varia de
0,3 a 0,4 L/kg. Concentra-se em glndula tireide, medula ssea, glndula adrenal,
sangue, fgado e bao. Atravessa a barreira placentria e aparece no leite materno.
Sofre biotransformao heptica: 61% conjugam-se a cido glicurnico, 6% a 8%, a
sulfatos inorgnicos e 8% a 10%, a cido sulfrico. A meia-vida de eliminao de 1,5
a 5 horas, mas pode chegar a 25 horas. Elimina-se pela urina em forma inalterada
(menos de 2% da dose) e como metablitos (mais de 50%, como conjugado do cido
glicurnico).
Prescrio / Cuidados de administrao
Via oral
ADULTOS:
Dose inicial: 50-100 mg, a cada 8 horas, mas tambm possvel utilizar dose
nica diria.
Dose de manuteno: 100 a 150 mg/dia, divididos a cada 8 horas.
O tratamento geralmente continuado por 12-18 meses. As doses devem ser
ajustadas para manter nveis normais de T3, T4 e TSH. A elevao de T3
isoladamente pode ser indicador de tratamento inadequado. Concentraes de TSH
elevadas indicam dosagens excessivas do frmaco.
CRIANAS:
Dose inicial: 5-7 mg/kg/dia ou 150 a 200 mg/m
2
/dia, divididos a cada 8 horas.
A dose de manuteno ser determinada pela resposta do paciente ou pode
corresponder a 1/3 ou 2/3 da dose inicial, dividida a cada 8 ou 12 horas. A
manuteno inicia-se usualmente dois meses aps o comeo de tratamento.
Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil:
Comprimido: 100 mg
Disponvel no exterior:
Comprimido: 50 mg
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se na forma de cristais ou p cristalino, branco ou quase branco.
Peso molecular de 170,2. levemente solvel em gua, clorofrmio e ter, pouco
solvel em lcool, solvel em hidrxido de amnio e hidrxidos alcalinos. Deve ser
armazenado protegido da luz.
BIBLIOGRAFIA
Altavista.[online] Imipenem and Cilastatin. RxList Health and Medical Information,Availble From:
< http://www.rxlist.com/cgi/generic/metform.htm > (18 July 2001)
ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria). .[online] Banco de Dados de
Medicamentos. Disponvel em:<http:// www.anvisa.gov.br/medicamentos/base>, (2000).
British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National
Formulary 40. Great Britain: Bemrose Security Printing, 2000. 772 p.
Davis SN, Granner DK. Insulina, frmacos hipoglicemiantes orais e a farmacologia do pncreas
endcrino. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG. As Bases
Farmacolgicas da Teraputica. Rio de Janeiro: McGraw-Hill Companies; 1996:1103-1125.
Dukes MNG, Aronson JK editors.. Meylers Side Effects of Drugs. 14 ed. Amsterdam: Elsevier
Science B. V., 2000.
Facts and Comparisons. Drug Facts and Comparisons. 55th ed. St. Louis: Facts and
Comparisons, 2001.
Fuchs FD, Wanmacher L editores. Farmacologia Clnica. Fundamentos da Teraputica
Racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.
Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 8th ed. Lexi-
Comp Inc, American Pharmaceutical Association, 2000-2001. 1590 p.
McLean W & Ariano R: Evening Primrose Oil - Therapy of Polyunsaturated Fat Deficiency (Drug
Consult). In: Hutchison TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX System. MICROMEDEX, Inc.,
Greenwood Village, Colorado (Edition expires [05/2002]).
Micromedex Healthcare Series. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (110
expires [12/2001]). 2001
Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press.
Electronic version, MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, (Edition expires
[05/2002]).
Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11th ed. Special Publishing Department of the
American Society of Health-Sistem Pharmacists, 2001.
Zanini-Oga.[online] Uso racional de medicamentos. Diponvel em:
<http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi>. ( 2001).
FRMACOS UTILIZADOS EM NEOPLASIA
Evidncias Farmacolgico-Clnicas:
Lenita Wannmacher

Monografias:
Aline Matias de Freitas
Ana Paula Barroso Hofer
Camilla Djenne Buarque Mller
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Milena Oliveira Bittencourt
Simone Oliveira da Rocha
Tatiana Chama Borges Luz


ANTINEOPLSICOS
MONOGRAFIAS
Aldesleucina
Asparaginase
Azatioprina
Bleomicina
Ciclofosfamida
Cisplatina
Citarabina
Clorambucila
Dacarbazina
Dietilestilbestrol
Doxorrubicina
Etoposido
Fludarabina
Fluoruracila
Goserrelina
Interferona alfa
Leuprorrelina
Metotrexato
Paclitaxel
Tamoxifeno
Trastuzumab
Vimblastina
Vincristina
Bibliografia
ANTINEOPLSICOS
Lenita Wannmacher
I. EFICCIA CLNICA
INTRODUO
A quimioterapia oncolgica era, at recentemente, reservada a etapas
avanadas da doena cancerosa. Hoje empregada em fases iniciais. A terapia
medicamentosa antineoplsica subdivide-se em: adjuvante (aps tratamento cirrgico
e/ou radioterpico), neo-adjuvante (antes do tratamento cirrgico ou radioterpico
definitivo), paliativa e curativa. Quimioterapia de induo administrada em neoplasias
avanadas, podendo ser paliativa, aumentar a sobrevida ou ser curativa
1
.
A preveno do cncer tem sido objeto de especulao desde a dcada de 50,
quando o Dr. Richard Doll acumulou evidncias de que tabagismo era condicionante
de cncer de pulmo
2
. Nos Estados Unidos, atualmente se detecta queda mdia anual
de 0,8% em todas as neoplasias, atribuda diminuio do tabagismo e s
campanhas de preveno, entre 1990 e 1997
3
. Mais recentemente passou-se a
discutir o papel dos radicais livres, sugerindo-se que estejam aumentados em
pacientes com cncer de mama e diminuam aps cirurgia, quimioterapia ou uso de
tamoxifeno
4
. O mesmo interesse foi suscitado com as vitaminas. Desenvolveram-se
deltanides, anlogos de calcitriol, mostrando propriedades antiproliferativas em
animais de experimentao, mas isentos dos efeitos calcmicos que aparecem com
uso crnico de calcitriol
5
. Alfa e -tocoferol, anlogos de vitamina E, parecem ter efeito
preventivo em cncer de prstata
6
.
Quanto ao tratamento, os desfechos clnicos da terapia antineoplsica
englobam sobrevida (tratamento curativo), qualidade de vida, morbidade (tratamento
paliativo), impedimento de disseminao (metstases) e recorrncias (tratamento
adjuvante).
O fator decisivo na escolha do tratamento o diagnstico histolgico da
doena. Cada tipo de tumor, e conforme sua localizao, tem histria natural prpria e
resposta particular quimioterapia. Importa aqui conhecer a resistncia da clula
tumoral aos diversos antineoplsicos. A resistncia pode aparecer no tratamento inicial
(primria) ou emergir no momento de recidiva da doena (adquirida). Para controle da
resistncia so usadas associaes medicamentosas.
O segundo fator determinante da terapia o estadiamento da doena, o qual
orienta a resposta a tratamento.
H outros fatores prognsticos especficos a cada caso, tais como gentica,
hereditariedade, dieta, exposio ambiental etc.
A avaliao clnica geral do paciente, incluindo idade e doenas concomitantes,
tambm decisiva na determinao da estratgia de tratamento.
A maioria dos antineoplsicos atua sobre clulas que esto no ciclo celular que
compreende as fases G
1
(pr-sinttica), S (sntese celular), G
2
(ps-sntese) e M
(mitose), precedidas de G
0
. H agentes que atuam dependentemente deste ciclo,
necessitando de proliferao celular para exercer seus efeitos citotxicos. Alguns
desses tm ao preferencial em uma fase especfica do ciclo celular, sendo
chamados de agentes dependentes do ciclo fase-especficos. Outros so citotxicos
em qualquer ponto do ciclo celular, constituindo-se em agentes dependentes do
ciclo fase-no especficos. H ainda frmacos independentes do ciclo celular que
agem sobre clulas que esto fora desse ciclo. As associaes medicamentosas com
agentes que atuam em diferentes fases parecem ter ao sinrgica no combate ao
crescimento e desenvolvimento do tumor
1
.
At recentemente o tratamento medicamentoso do cncer baseava-se
exclusivamente em drogas citotxicas. Hoje, agentes que induzem diferenciao
celular tornaram-se disponveis. Novas descobertas para tratamento farmacolgico do
cncer incluem fatores de crescimento celular e de transmisso de sinais
intracelulares. A identificao de alteraes moleculares relacionadas ao cncer dirige
grande parte da pesquisa atual para tentar sua correo por manipulao gnica.
Produtos naturais que integram a chamada medicina complementar tambm esto
sendo usados, muitas vezes sem serem convenientemente testados
3
.
H alguns princpios bsicos da quimioterapia antineoplsica. O primeiro de
que cada dose de citosttico destri certa frao de clulas leucmicas e no certo
nmero das mesmas. Essa resposta proporcional ao tamanho do inculo. Logo, a
curabilidade de uma neoplasia inversa ao volume do inculo inicial
1
.
O segundo princpio de que, aps quimioterapia, o crescimento das clulas
tumorais se faz na mesma taxa de antes do tratamento. Logo, a curabilidade depende
da concentrao efetiva de antitumoral e do tempo a que as clulas so expostas.
Assim, para obter-se cura, so necessrias mltiplas injees de quimioterpicos, em
dose que condicione taxa de destruio celular maior do que a da "repopulao" do
tumor. O objetivo da quimioterapia do cncer reduzir a zero o nmero de clulas
neoplsicas
1
.
O uso de associaes de antineoplsicos resulta em maior taxa de resposta
quando comparado a monoterapia. Para realiz-lo, as drogas combinadas devem ter:
1) atividade antitumoral demonstrada em monoterapia; 2) diferentes mecanismos de
ao; 3) toxicidades diferentes sobre tecidos normais; 4) ausncia de resistncia
cruzada.
Mais freqentemente a combinao de drogas emprica e no baseada em
consideraes especficas de interao. Apesar disso, resultou em grande progresso
na quimioterapia do cncer.
Importante fator limitante da quimioterapia antineoplscia a toxicidade das
drogas em tecidos sadios, especialmente os que tm taxa de proliferao rpida,
como medula ssea, epitlio gastrintestinal, folculos pilosos da pele e epitlio
germinativo. Assim, efeitos adversos mais freqentes incluem mielossupresso,
nusea, vmito, diarria, alopecia e diminuio da fertilidade.
Face ao tratamento potencialmente to lesivo, fundamental definir padres de
resposta que apontem alcance ou no dos objetivos teraputicos, nesse ltimo caso
determinando suspenso da terapia. Aps determinado nmero de ciclos de
quimioterapia, a resposta pode sercompleta quando h desaparecimento de todo sinal
ou sintoma durante pelo menos um ms; parcial quando diminuem pelo menos 50%
das leses mensurveis e h ausncia de progresso ou aparecimento de qualquer
nova leso; estvel em que inexiste alterao em tamanho de tumor ou sinais e
sintomas da doena; progressiva em que aumentou o tumor em pelo menos 25% ou
surgiu nova leso.
Agentes antineoplsicos classificam-se por mecanismo de ao citotxica
(agentes alquilantes e antimetablitos), ao fisiolgica (hormnios) ou origem
(produtos naturais). Agentes que no se enquadram nessas categorias so
classificados como miscelnea. A classificao geral dos antineoplsicos pode ser
vista a seguir.
Classificao de antineoplsicos
7

Classe Tipo Droga
Agentes
alquilantes
Mostardas nitrogenadas Mecloretamina
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Melfalam
Clorambucil
Etileniminas e metilmelaminas Tiotepa
Altretamina
TEM
Alquil sulfonato Bussulfam
Nitrosurias Carmustina
(BCNU)
Lomustina (CCNU)
Semustina
Estreptozocina
Triazenos Dacarbazina
Temozolomida
Antimetablitos Anlogo do cido flico Metotrexato
Anlogos das pirimidinas 5-Fluoruracil
Floxuridina
Idoxuridina
Citarabina
Capecitabina
Azacitidina
Gencitabina
Anlogos das purinas Mercaptopurina
Fludarabina
Tioguanina
Pentostatina
Cladribina
Produtos Naturais Alcalides da Vinca (antimitticos) Vincristina
Vimblastina
Vinorelbina
Vindesina
Taxanas (promoo de micortbulos) Paclitaxel
Docetaxel
Epipodofilotoxinas (complexao
comTopoisomerase II e DNA)
Etoposida
Teniposida
Anlogos da camptotecina (inibio de
topoisomerase I)
Irinotecam
Topotecam
Antibiticos Dactinomicina
Daunorubicina
Doxorubicina
Valrubicina
Idarubicina
Epirubicina
Mitoxantrona
Bleomicina
Mitomicina
Plicamicina
Modificadores de resposta biolgica

Interferon alfa
Interleucina 2
Enzimas L-asparaginase
Miscelnea Complexos de platina Cisplatina
Carboplatina
Oxaliplatina
Uria substituda Hidroxiuria
Derivado de metilidrazina Procarbazina
Supressor adrenocortical Mitotano (o,p -
DDD)
Aminoglutetimida
Inibidor da tirosina quinase Imatinib
Trastuzumab
Rituximab

Alm dos agentes citostticos, a terapia do cncer ainda conta com agentes
coadjuvantes como corticosterides, progestgenos, estrgenos, antiestrgeno
(tamoxifeno), andrgenos, antiandrgeno (flutamida), anlogos do hormnio liberador
de gonadotrofina (leuprolida, goserelina).
Alguns dos agentes citostticos (clorambucil, ciclofosfamida, metotrexato,
interferon beta e gama) so usados como imunodepressores em doenas
relacionadas a distrbios da imunidade, acrescidos de azatioprina, eritropoetina e
corticosterides.
A MEDICINA BASEADA EM EVIDNCIA NA TERAPIA DO
CNCER
O presente captulo foge ao formato usual desta publicao. No com
facilidade que se fundamenta o uso de antineoplsicos pelo paradigma que permeia
praticamente todas as especialidades mdicas. As dificuldades metodolgicas so
inmeras.
Gravidade e/ou letalidade da doena exercem presso sobre investigadores e
profissionais da sade para a obteno de rpidas inovaes medicamentosas,
benvindas e necessrias, mas algumas vezes usadas sem definida comprovao
farmacolgico-clnica de benefcio.
H impedimentos ticos para que se faam estudos controlados por placebo.
As associaes de agentes citostticos so muitas vezes imperativas,
constituindo vieses de confuso nos ensaios clnicos.
muito freqente que se encontrem estudos comparativos com alta
especificidade: para tumores localizados em determinados rgos, em estadiamentos
especficos, sob condies particulares (aps radioterapia ou cirurgia, por exemplo).
H especificidade de resposta celular tumoral a alguns medicamentos,
dificultando a comparao de antineoplsicos entre si.
Os ensaios costumam ter seguimento de cinco anos, o que representa um
longo tempo entre a descoberta e sua aplicao.
H o chamado vis de publicao, referente no divulgao de resultados
negativos de pesquisas.
Assim, mais comum o relato de respostas a protocolos clnicos (estudos
observacionais) do que a realizao de ensaios clnicos randomizados, multicntricos,
em larga escala. Com freqncia a tomada de deciso provm de estudos de pequeno
porte
8
.
Em 1952, Norman Topping, ao anunciar a criao do Clinical Center for
Medical Research nos Estados Unidos, disse: A grande lacuna neste programa de
pesquisa d-se em pesquisa clnica. Aps todos esses anos, o panorama no mudou
substantivamente na rea da terapia antineoplsica. Por isso a preocupao das
sociedades americana e europia de oncologia em treinar mdicos para que se
tornem pesquisadores clnicos. No entanto, em julho de 2001, comit do National
Institute of Health verificou que o suporte financeiro distribudo o fora a menos de 50%
de estudos em pacientes, prevalecendo estudos de linhagens de clulas e modelos
animais
9
.
Esta constatao se torna mais contundente quando se afirma que mais de 400
novas drogas para tratamento do cncer esto sendo testadas nos Estados Unidos.
Dessas, 17 tm estudos em andamento h 12 anos e aguardam a reviso do FDA. Em
sua maioria correspondem a produtos oriundos da biotecnologia, como vacinas,
anticorpos monoclonais e imunomoduladores
10
. Informaes sobre desenvolvimento
de novas drogas encontram-se na pgina eletrnica de Pharmaceutical Research
Manufacturers of America (www.pharma.org), onde a lista se faz por tipo de tumor.
Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative da universidade canadense
MacMaster (http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm), dentro do Program
in Evidence-Based Care, publica diretrizes relativas ao cncer, valendo-se de
metanlises e revises sistemticas e procurando responder a questes
especficas. The Food and Drug Administration (FDA) publicou informaes sobre
estudos em cncer, por meio do Cancer Clinical Trials Directory, informando que a
mais ampla lista de ensaios clnicos (cerca de 2000) est no National
Cancer Institutes PDQ database (www.cancernet.nci.nih.gov). Ainda se encontram em
conceituados peridicos mdicos ensaios clnicos randomizados sobre
antineoplsicos, salientando-se investigadores como Early Breast Cancer
TrialistsCollaborative Group que publica desde 1992
11
, Liver Infusion Meta-Analysis
Group
12
, PORT Meta-Analysis Trialists Group
13
, Non-Small Cell Lung Cancer
Collaborative Group
14
, SIOP Liver Tumour Study Group
15
.
Em todas essas publicaes, mantm-se as especificidades acima referidas, o
que torna cada relato muito particular para uma dada situao.
A seguir so dados alguns exemplos de informaes sobre quimioterpicos
antineoplsicos, provenientes das diretrizes publicadas pelo Cancer Care Ontario
Practice Guidelines Initiative, as quais, apesar de se pautarem por evidncias
externas, mostram as inconsistncias e dificuldades presentes nesta rea. As
atualizaes indicam nmero ainda pequeno de ensaios clnicos randomizados e
muitos ensaios de fases II e III dos fabricantes, alm de estudos que s aparecem
como resumos.
Em pacientes com alto risco de recorrncia de melanoma maligno, aps
exciso do tumor primrio e de metstases em gnglios linfticos regionais, a terapia
adjuvante com altas doses de interferon alfa apontava reduo de mortalidade em
cinco anos de 54% versus 63% no grupo controle, tendo NNT de 11, segundo um
ensaio clnico. No entanto, resultados de novo estudo do Eastern Cooperative
Oncology Group negaram benefcio na sobrevida com alta ou baixa dose de
interferon
16
.
Em carcinoma pulmonar de pequenas clulas em estgio inicial, um ensaio
clnico avaliou dois esquemas quimioterpicos (ciclosporina, vincristina e
adriamicina versus etoposida e cisplatina), no encontrando diferenas de
desempenho em relao sobrevida, mas com menor toxicidade do segundo regime.
Houve conflitantes resultados quanto vantagens na sobrevivncia quando foram
alternados os dois esquemas, comparativamente a cada um deles isoladamente
17
.
Em carcinoma pulmonar no de pequenas clulas em estgio avanado ou j
metasttico, avaliou-se o uso de gencitabina isolada em comparao a etoposida mais
cisplatina, no demonstrando diferena significativa (OR 0,90; IC95% 0,43-
1,90; P=0,78). Trs ensaios clnicos demonstraram mais eficcia com a combinao
de gencitabina com cisplatina quando comparada a cisplatina isolada ou outras
associaes quimioterpicas
18
. Vinorelbina isolada ou em combinao com cisplatina
produziu maior resposta na sobrevida que outros alcalides de vinca isolados em
pacientes sem tratamento prvio. A associao superou o uso isolado de vinorelbina
segundo dois ensaios clnicos randomizados, enquanto dois outros no encontraram
diferenas significativas entre os dois braos do estudo
19
.
Em pacientes adultos com diagnstico recente de leucemia mielide crnica,
avaliou-se a eficcia de interferon, bussulfam e hidroxiuria em relao a prolongar a
sobrevida. Segundo metanlise de sete ensaios clnicos, interferon, comparado a
hidroxiuria, reduziu a taxa anual de morte em 26%, com benfico absoluto de 12% na
sobrevida em 5 anos (46,5% para hidroxiuria versus 58,6% para interferon; P=
0,001). No entanto, hidroxiuria preferida quando se deseja minimizar efeitos
adversos e melhorar qualidade de vida. Em trs ensaios bussulfam no mostrou
vantagens sobre qualquer outro regime, no devendo ser usado como tratamento
inicial. Estudo francs evidenciou que a combinao de interferon e citarabina obteve
sobrevida em cinco anos de 70% em comparao a 58% de interferon isoladamente
(P < 0,02)
20
.
J em pacientes com leucemia linfoctica crnica, a associao de fludarabina
com clorambucil induziu expressivas mielossupresso, mielodisplasia e leucemia
mielide aguda (3,5%) em comparao ao uso isolado de fludarabina (0,5%)
21
.
No carcinoma de mama metasttico, epirrubicina foi comparada a
doxorrubicina, mostrando igual eficcia quanto sobrevida e menor toxicidade em
onze ensaios clnicos randomizados
22
.
Pacientes (n=526) com cncer de colo uterino localizado, submetidas
radioterapia, foram randomizadas para receber por seis semanas cisplatina isolada
(grupo 1), cisplatina, seguida de fluoruracil e hidroxiuria (grupo 2) e hidroxiuria
isolada (grupo 3). O seguimento mdio foi de 35 meses. Os grupos que receberam
cisplatina foram significativamente melhores do que hidroxiuria no que se refere
sobrevida (P< 0,001 para ambas as comparaes)
23
.
Em pacientes com cncer ovariano previamente tratadas com platina, nenhum
antineoplsico dos testados (platina, epirrubicina, plactaxel, topotecam, doxorrubicina
lipossomal, oxaliplatina) mostrou-se superior aos outros em ralo sobrevida ou
qualidade de vida. A evidncia proveniente da pesquisa contempornea no
suficiente para permitir a emisso de diretrizes de tratamento desta condio
24
.
Referncias bibliogrficas:
1. Roithmann S. Frmacos antineoplsicos. In: Fuchs FD, Wannmacher L
editorsFarmacologia clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 1998. p. 317-27.
2. Lee JA. Prevention and the pleasure principle. Lancet Oncol 2001; 2 (1):
3. The Lancet Oncology. A shot in the dark. Lancet Oncol 2000; 1 (2):
4. Heinz G. Breast cancer: the role of free radicals. Lancet Oncol 2001; 2 (4):
5. Bonn D. Vitamin D analogues may prevent cancer. Lancet Oncol 2000; 1 (2):
6. Bonn D. Evidence gathers for gama-tocopherol in prostate cancer prevention. Lancet
Oncol 2001; 2 (2):
7. Calabresi P, Chabner BA. Chemotherapy of neoplastic diseases. In: Hardman JG, Limbird
LE, gilman AG editorsGoodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 1381-1459.
8. The Lancet Oncology. Publishing clinical trial data a long and winding road. Lancet
Oncol 2000; 1 (3):
9. The Lancet Oncology. Unresolved crisis in clinical research. Lancet Oncol 2001; 2 (8):
10. McCarthy M. Number of cancer drugs in development rises in the USA. Lancet
Oncol 2001; 2 (5):
11. Early Breast Cancer TrialistsCollaborative Group. Systemic treatment of early breast
cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomised trials involving 31,000
recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992; 339: 1-15; 71-85.
12. Liver Infusion Meta-Analysis Group. Portal vein chemotherapy for colorectal cancer: a meta-
analysis of 4000 patients in 10 studies. L Natl Cancer Inst 1997; 89: 497-505.
13. PORT Meta-Analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small cell lung
cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine
randomized controlled trials. Lancet 1998; 352: 257-63.
14. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy of non-small cell lung
cancer: a meta-analysis using updated individual patient data from 52 randomised clinical
trials. BMJ 1995; 311: 899-909.
15. Perilongo G, Shafford E, Plaschkes J. SIOPEL trials using preoperative chemotherapy in
hepatoblastoma. Lancet Oncol 2000 ; 1 : 94-100.
16. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. [online] Systemic adjuvant therapy for
patients at high risk for recurrent melanoma (Practice guideline n
o
. 8-1). Update guideline
Sep 2000.Disponvel em: <http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez/2001)
17. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] The role of combination
chemotherapy in the initial management of limited-stage small-cell lung cancer. (Practice
guideline n
o
. 7-13-1). Summary March 2001. Disponvel em:
<http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez 2001)
18. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] Use of gencitabine in non-
small-cell lung cancer. (Practice guideline n
o
. 7-8). Summary September 2001. Disponvel
em: <http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez 2001)
19. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] Use of vinorelbine in non-small-
cell lung cancer. (Practice guideline n
o
. 7-5). Summary August 2001.Disponvel em:
< http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> ( 25 dez 2001)
20. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] Drug therapy for Chronic
Myeloid Leukemia. (Practice guideline n
o
. 6-3). Summary July 2001.Disponvel em:
< http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> ( 25 dez.2001)
21. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. Fludarabine in intermediate- and high-
risk chronic lymphocytic leukemia.. (Practice guideline n
o
. 6-1). Summary July
2000. http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm [Consulta em 25/12/2001]
22. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] Epirubicin, as a single agent or
in combination, for metastatic breast cancer. (Practice guideline n
o
. 1-6). Summary April
2001. Disponvel em: < http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez 2001)
23. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and
chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1144-53.
24. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] Chemotherapy for recurrent
ovarian cancer previously treated with platinum. (Evidence Summary Report n
o
. 4-3).
Summary September 2001. Disponvel em:
< http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez 2001)
MONOGRAFIAS
ALDESLEUCINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Sinonmia
Interleucina 2; IL-2
Mecanismo de ao
protena obtida pela tcnica do DNA recombinante, exercendo funo
moduladora de respostas biolgicas. Liga-se a receptores especficos na superfcie de
clulas responsivas, induzindo proliferao, diferenciao e recrutamento de clulas B
e T e timcitos. Tem ao citoltica em linfcitos e clulas malignas. Induz produo de
interferon gama. Tem importante efeito no sistema imune e pode estar envolvida na
regulao da imunotolerncia.
Indicaes
Tratamento de carcinoma metasttico de clulas renais, melanoma
metasttico, carcinoma de clon e reto, sarcoma de Kaposi de portador de HIV,
linfoma no-Hodgkin.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a interleucina e/ou aos componentes da frmula. Pacientes
com funo pulmonar e teste de estresse ao tlio anormal, taquicardia ventricular,
distrbio no ritmo cardaco. Alteraes no eletrocardiograma indicativas de angina ou
infarto do miocrdio, disfuno renal que necessite de dilise por mais de 72 horas,
coma, repetidas ou incontroladas convulses, isquemia/perfurao intestinal,
sangramento gastrintestinal que necessite de cirurgia, intubao por mais de 72 horas,
rgos transplantados.
Precaues
Pacientes com histria de doena cardaca ou pulmonar, doena do sistema
nervoso central, hipotenso severa, disfuno renal e heptica, mudanas no estado
mental, convulses, funo dos neutrfilos danificada (reduz a quimiotaxia dos
neutrfilos). Aumenta o risco de rejeio em pacientes transplantados e disseminao
de infeces. Promove exacerbao de doenas autoimunes preexistentes ou
iniciao de desordens inflamatrias ou autoimunes. Altas doses de interleucina esto
associadas com sndrome do extravasamento capilar. Antes do tratamento com
interleucina, pacientes recentemente nefroctomizados devem ter creatinina srica
menor ou igual a 1,5 mg/dL. A segurana e a eficcia em crianas menores que 18
anos ainda no foi estabelecida. Uso cauteloso durante gravidez e amamentao.
Categoria de risco para a gestao C (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Disfuno sensorial, taquicardia, arritmias, congesto pulmonar, hipotenso,
angina, infarto do miocrdio, edema, fraqueza, dor, febre, calafrios, mudanas
cognitivas, fatiga, desorientao, sonolncia, iluso paranica, eritema, rash,
ressecamento e esfoliao da pele, eritema macular, nusea, vmito, ganho de peso,
diarria, estomatites, anorexia, sangramento gastrintestinal, anemia, trombocitopenia,
leucopenia, eosinofilia, desordens na coagulao, elevao de transaminase e
fosfatase alcalina, ictercia, tonteira, oligria, anria, proteinria, disfuno renal,
reteno de lquidos, azotemia, hipofosfatemia, dispnia, edema pulmonar.
DE 1% A 10%
Podem apresentar aumento da permeabilidade capilar, sndrome do
extravasamento capilar, ascite, edema, infiltrao pulmonar, efuso pleural.
< 1%
Podem apresentar acidose, reaes alrgicas, alopecia, artrite, coma,
hipercalemia, hipomagnesemia, hipotireoidismo, aumento dos nveis plasmticos de
hormnios relacionados com stress, espasmo muscular, pancreatite, poliria,
convulses.
Interaes medicamentosas
Corticoesterides reduzem os efeitos colaterais, mas tambm a eficcia da
interleucina-2. Betabloqueadores e outros antihipertensivos podem potencializar a
hipotenso causada pela interleucina-2. Pode ocorrer interaes com o uso
concomitante de agentes psicotrpicos (narcticos, analgsicos, antiemticos,
sedativos, tranqilizantes). Aumenta a toxicidade com o uso concomitante de agentes
que possuam efeitos de nefrotoxicidade (aminoglicosdeo, indometacina),
cardiotoxicidade (doxorubicina), hepatotoxicidade (metotrexato, asparaginase) e
mielotoxicidade.
Farmacocintica
A absoro por via oral no observada. Pode ser administrada por via
intramuscular, subcutnea ou intravenosa. Aps administrao subcutnea o pico
plasmtico ocorre de 2,5 a 6 horas. A absoro intramuscular incompleta. Apresenta
rpida distribuio, primeiramente no plasma, depois no pulmo, fgado, rim e bao,
com meia-vida de distribuio de 13 minutos. O volume de distribuio de 4-7 litros.
A biodisponibilidade aps administrao intramuscular de 37%. Cerca de 80% do
frmaco metabolizado no rim aminocidos. A taxa de depurao de 268
ml/minuto e a meia-vida de eliminao de 85 minutos.
Prescrio/Cuidados de administrao
Via Intravenosa
Carcinoma de clula renal e melanoma metasttico
ADULTOS:
2 ciclos de 5 dias de tratamento: 600,000 UI/Kg (0,037 mg/Kg/dose) a cada 8
horas. Mximo de 14 doses. Aps 9 dias de descanso, repetir outras 14 doses.
Mximo de 28 doses por ciclo.
Infeco por HIV
ADULTOS:
18.000.000 UI diariamente por 5 dias por ms, total de 6 ciclos.
Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil:
P para soluo injetvel: 18.000.000 UI/mL
Disponvel no exterior:
P para soluo injetvel: 18.000.000 UI/mL *
*18.000.000 UI so equivalentes a 1,1 mg de protena.
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino branco e torna-se levemente amarelado
quando reconstitudo, seu peso molecular de aproximadamente 15.300 daltons.
obtida pela tcnica do DNA recombinante. Aps reconstituda em gua para injeo,
apresenta pH entre 7,2-7,8. As ampolas devem ser conservadas sob refrigerao (2C
a 8C). Deve ser reconstituda somente em glicose 5% e gua estril livre de
conservantes e infundida por 15 minutos. Resconstituio em solues que
contenham conservantes ou cloreto de sdio 0,9% resultar no aumento de formao
de agregados.
A soluo no pode ser filtrada. Aps reconstituda, a soluo estvel por 48
horas temperatura entre 2C e 25C. Como a soluo livre de conservantes,
armazen-la sob refrigerao. No congelar. Solues intravenosas devem ser
retiradas da geladeira e antes de infundidas devem alcanar a temperatura ambiente.
ASPARAGINASE
Tatiana Chama Borges Luz
Sinonmia
L- Asparaginase, L-Asparagina, Amidoidrolase
Mecanismo de ao
Contm enzima que catalisa a ciso da asparagina, aminocido essencial para
a sobrevida da clula, a cido asprtico e amnia. As clulas normais sintetizam sua
prpria asparagina, mas certas clulas neoplsicas no apresentam esta capacidade,
requerendo asparagina exgena. O frmaco inibe snteses protica e de DNA e RNA.
ciclo-especfica da fase G
1
do ciclo celular.
Indicaes
Tratamento de induo de leucemia linfoctica aguda e linfomas no-Hodgkin e
Hodgkin.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco. Pancreatite ativa ou histria da doena.
Precaues
Reaes de hipersensibilidade so freqentes e podem ocorrer durante o
primeiro curso do tratamento. O frmaco tem sido associado a reaes adversas
graves, incluindo anafilaxia e morte repentina. Estas reaes podem ocorrer na
primeira dose ou aps o uso de sucessivas doses. Retratamento em pacientes que j
utilizaram o frmaco pode resultar em risco aumentado para reaes de
hipersensibilidade. Teste intradrmico recomendado antes da primeira administrao
do frmaco ou quando h intervalo de uma semana ou mais entre as doses, para
todos os pacientes. Pacientes que apresentaram resposta positiva ao teste
intradrmico ou que tiveram exposio prvia ao frmaco precisam ser
dessensibilizados. recomendada hospitalizao e superviso mdica na
administrao. Hepatotoxicidade ocorre na maioria dos pacientes. O tratamento pode
exacerbar disfuno heptica pr-existente e aumentar a toxicidade de outros
medicamentos. Pode ocorrer depresso da medula ssea, leucopenia, trombose, alm
de diminuio dos fatores de coagulao, favorecendo o surgimento de hemorragia.
Pode haver aumento da concentrao de amnia no sangue durante a converso da
asparagina a cido asprtico, podendo ser necessrio aumento da dose de agentes
antigotosos para controlar hiperuricemia e gota. Considerar risco-benefcio na
presena de diabetes melito, gota, diminuio da funo renal, herpes zoster, clculos
renais de urato, disfuno heptica, infeco, alm de quimioterapia e radioterapia
prvias. Pode ser necessrio ajuste da dose de hipoglicemiantes caso ocorra
alterao nas concentraes de glicose sangnea. O frmaco mostrou retardar ganho
de peso na me e no feto. Porm, h poucos relaatos em humaanos. Parece ser
seguro quando administrado no segundo e terceiro trimestres da gravidez. Muita
cautela no primeiro trimestre a gestao. considerado categoria de risco gestacional
C (FDA). No h informao disponvel sobre excreo do frmaco no leite materno,
mas, em funo das potenciais reaes adversas na criana, a amamentao deve
ser descontinuada.
Reaes adversas
> 10%
Febre, nusea, vmitos, calafrios (como efeitos imediatos em 50-60% dos
pacientes), pancreatite aguda (15%), fadiga, sonolncia, depresso, alucinaes,
agitao, desorientao ou convulses (10 a 60%), coma (25%), hiperglicemia (10%),
clicas abdominais (70%), elevao das transaminases, azotemia pr-renal (66%),
reaes de hipersensibilidade e do tipo anafiltico (15-355).
DE 1% A 10%
Hiperuricemia, estomatite.
<1%
Hipotenso, sintomas parkinsonianos, desorientao, sonolncia, rash, prurido,
urticria, diabetes melito tipo 2, perda de peso, mielossupresso, espasmo de laringe,
tosse.
Interaes medicamentosas
Aumento de toxicidade: mercaptopurina (aumento de hepatotoxicidade),
vincristina (aumento de neuropatia), prednisona (aumento de hiperglicemia).
Diminuio do efeito de: metotrexato (reduo da sntese protica e
impedimento da entrada na fase S do ciclo celular).
Aumento do efeito de: ciclofosfamida (diminuio do metabolismo), vacinas
com vrus vivos, anticoagulantes (especialmente cumarnicos).
Farmacocintica
No absorvido por via oral, requerendo administrao por vias intramuscular
(preferida por ser menos imunognica) ou intravenosa. Aps a administrao
intramuscular, atinge pico srico em 14 a 24 horas. Pequena frao atravessa a
barreira hematoenceflica; as concentraes no lquor no chegam a 1% das
plasmticas. O volume de distribuio varia entre 4,8 e 7 L/kg. A meia-vida plasmtica
dose-dependente, variando, respectivamente, de 8-30 horas a 39- 49 horas, aps a
administrao intravenosa ou intramuscular. Desconhece-se o processo de
eliminao. Apenas traos aparecem na urina aps administrao intravenosa.
Prescrio / Cuidados de administrao
O frmaco causa irritao, e tanto o p quanto a soluo devem ser
manuseados com cuidado a fim de evitar inalao ou contato com membranas e
mucosas (especialmente os olhos). Caso haja contato acidental lavar a rea com gua
abundante por, pelo menos, 15 minutos.
Via intramuscular
Dose individualizada segundo necessidade e tolerabilidade do paciente.
Administrao por injeo profunda em grande msculo. Usar dois stios de injeo
para doses maiores do que 2 mL.
6000 UI/m
2
de superfcie corporal nos dias 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25 e 28 do
perodo de tratamento. Em associao com vincristina e prednisona.
Via intravenosa
6000 UI/m
2
, em dias alternados, por 3-4 semanas.
O frmaco deve ser reconstitudo em gua estril para injetveis ou em cloreto
de sdio. A soluo assim obtida deve ser clara, caso contrrio, deve ser descartada.
O volume recomendado para a reconstituio de 5 mL para cada 10.000 UI. A
soluo pode ser utilizada por perodo de at 8 horas aps a reconstituio.
Em leucemia linfoctica aguda
ADULTOS:
200 UI/kg/dia, por 28 dias.
Para dessensibilizao rpida
Doses progressivamente crescentes, iniciando-se com 1 UI, sendo dobrada a
cada 10 minutos, at a dose total planejada para o dia de tratamento, caso no ocorra
nenhuma reao adversa.
Via intradrmica
A soluo para teste intradrmico pode ser preparada, reconstituindo 10.000 UI
em 5 mL de diluente. Desta soluo retirar 0,1 mL e diluir em 9,9 mL perfazendo uma
soluo para teste de aproximadamente 20 UI/mL. Injetar 0,1 mL (2UI) da soluo
preparada. Observar por 1 hora. Considerar reao positiva caso haja aparecimento
de salincia na pele ou eritema. Uma reao negativa no exclui a possibilidade de
desenvolvimento de reao alrgica ou anafiltica.
Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil:
P liofilizado para injetvel: 10.000 UI
Disponveis no exterior:
Injetvel: 1.000 UI/ml
P liofilizado para injetvel: 10.000 UI
Aspectos farmacuticos
a enzima L-Asparagina amidoidrolase tipo EC-2, de alto peso molecular,
obtida de culturas de Escherichia coli e Erwinia carotovora. Apresenta-se como p
cristalino branco. livremente solvel em gua, praticamente insolvel em metanol,
clorofrmio e acetona. A atividade do frmaco expressa em termos de Unidades
Internacionais (UI). Os frascos com p devem ser refrigerados a menos de 8
o
C. As
solues reconstitudas so estveis temperatura ambiente por uma semana.
AZATIOPRINA
Aline Matias de Freitas
Mecanismo de ao
anlogo da purina, derivado imidazlico da 6-mercaptopurina. Antagoniza o
metabolismo das purinas e, com isso, afeta a sntese e o metabolismo dos
nucleotdeos e altera a sntese de RNA, DNA e protenas. Azatioprina suprime a
hipersensibilidade tardia das clulas mediadoras da imunidade e induz vrias
alteraes na produo de anticorpos. Suprime mais a atividade dos linfcitos T que a
dos linfcitos B e tem potentes propriedades antiinflamatrias. O efeito em rejeio de
enxerto dependente da relao temporal com o estmulo antignico: o frmaco
eficaz apenas se administrado antes da exposio ao antgeno ou durante os
primeiros estgios, quando a imunidade est comeando a ser induzida. Tem pouco
efeito quando a rejeio do enxerto j est estabelecida. Suprime manifestaes de
doenas e processos associados a doenas autoimunes, sendo usado como
imunossupressor. Tambm usado como antineoplsico.
Indicaes
Como adjuvante na preveno de rejeio de enxertos de rgos slidos.
Tratamento de artrite reumatide grave no responsiva a outros agentes. Tratamento
de vrias doenas autoimunes (prpura trombocitopnica idioptica, anemia
hemoltica autoimune, lpus eritematoso sistmico, esclerose mltipla e doena de
Crohn.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco ou a outro componente da formulao. Gravidez
e lactao.
Precaues
A administrao concomitante com alopurinol requer reduo de
aproximadamente 1/3 a da dose habitual de azatioprina. O uso concomitante com
inibidores da enzima conversora de angiotensina II (IECA) tem produzido leucopenia
severa. Imunosupresso crnica com azatioprina aumenta o risco de neoplasias,
toxicidade hematolgica e mutagenicidade. Usar com cuidado em pacientes com
deficincia em fgado e rim. Monitorar funo hematolgica rigorosamente. Os
pacientes devem informar qualquer hemorragia incomum ou ferimento ou sinal de
infeco. Mulheres no devem ficar grvidas enquanto estiverem usando azatioprina.
Fator de risco na gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Febre, calafrio, nusea, vmito, anorexia, diarria, trombocitopenia, leucopenia,
anemia, infeco secundria.
DE 1% A 10%
Erupo cutnea, pancitopenia, hepatotoxicidade.
< 1%
Alopcia, estomatite aftosa, artralgias (que incluem mialgias), dispnia,
hipotenso, erupo cutnea maculopapular, reaes de hipersensibilidade raras,
retinopatia.
Interaes medicamentosas
Aumento de efeito: alopurinol (toxicidade), agentes alquilantes (ciclofosfamida,
clorambucil, melfalam) aumentam o risco de neoplasias, metotrexato.
O uso concomitante com inibidores da ECA pode induzir leucopenia severa.
Azatioprina diminui a ao de anticoagulantes, ciclosporina e bloqueadores
neuromusculares.
Farmacocintica
Bem absorvida aps administrao oral. Pico srico ocorre em 1 a 2 horas.
Doses usuais produzem nveis sangneos inferiores a 1 micrograma/mL. Esses nveis
no se correlacionam com os efeitos clnicos. Azatioprina e 6-MP se ligam a protenas
plasmticas (30%). Acumulam-se nos tecidos. Atravessa a placenta. Sofre extenso
metabolismo, produzindo 6-mercaptopurina (6-MP) por ao de xantina oxidase.
Ambos os componentes so rapidamente eliminados do sangue e so oxidados ou
metilados em eritrcitos e fgado. Azatioprina tem meia vida de 12 minutos e 6-MP de
0,7-3 horas. Ambas so indetectadas na urina aps 8 horas. A depurao renal
provavelmente no importante para predizer efetividade ou toxicidade, entretanto a
reduo da dose feita em pacientes com pobre funo renal. pouco dialisvel (5%
a 20%).
Prescrio / Cuidados de administrao
Via oral
Transplantes
ADULTOS E CRIANAS:
Dose inicial: 2-5 mg/kg/dia, em administrao nica no dia da cirurgia de
transplante; ocasionalmente feita de 1 a 3 dias antes do transplante. Dose de
manuteno: 1-3 mg/kg/dia
Artrite reumatide
ADULTOS:
1 mg/kg (50 a 100 mg), em administrao nica diria ou dividida em duas
vezes ao dia, por 6-8 semanas; aumentar 0,5 mg/kg/dia, a cada 4 semanas, at a
dose mxima de 2,5 mg/kg/dia. Dose tima mdia: 2-2,5 mg/kg/dia. Pode ser
descontinuada abruptamente, mas efeitos retardados so possveis.
Via intravenosa
Transplantes
ADULTOS E CRIANAS:
Dose inicial: 2-5 mg/kg/dia. O uso intravenoso de azatioprina deve ser
reservado para pacientes que no podem tolerar medicamentos orais. Geralmente,
faz-se administrao nica no dia do transplante e, ocasionalmente, 1 a 3 dias antes
do transplante.
Ajuste de dose
DCE de 10-50 mL/minuto: administrar 75% da dose normal diria
DCE < 10 mL/minuto: administrar 50% da dose normal diria
Administrar dose ps-dilise.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Comprimido: 50 mg
Comprimido revestido: 50 mg
P liofilizado para injetvel: 100 mg
Disponveis no exterior:
Comprimidos: 25 mg, 50 mg
Comprimido sulcado: 50 mg
Azatioprina sdica:
Injetvel: 50 mg, 100 mg
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p amarelo-claro, praticamente insolvel na gua. Deve ser
mantida ao abrigo de luz e umidade, em recipientes bem fechados, temperatura
controlada, entre 15 e 25 C. A soluo injetvel estvel por 24 horas temperatura
ambiente e por 16 dias sob refrigerao. estvel em solues neutras e cidas, mas
hidroliza-se em solues alcalinas. A soluo injetvel muito alcalina e irritante, s
devendo ser usada se a via oral no for disponvel.
BLEOMICINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Mecanismo de ao
antibitico antineoplsico do grupo dos glicopeptdeos, isolado de culturas
de Streptomices verticillus. Das trintas fraes identificadas, so mais importantes as
bleomicinas A
2
e B
2
. Inibe a incorporao de timidina no DNA, inibindo a sntese
deste; liga-se ao DNA, causando quebras de suas hlices. H inibio menor na
sntese de RNA e protenas. agente ciclo-especfico, com maior efeito nas fases
G
2
e M do ciclo celular. Tambm possui ao esclerosante.
Indicaes
Tratamento de carcinoma testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin,
carcinoma celular escamoso, melanomas, sarcomas. Tratamento esclerosante de
derrame pleural maligno.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a sulfato de bleomicina e/ou aos componentes da frmula,
reao idiossincrsica, doena pulmonar grave.
Precaues
Pacientes com funo pulmonar comprometida, insuficincia renal e/ou
heptica, fumantes e idosos e crianas. Monitoramento cuidadoso aps 1 e 2 doses,
devido ao risco de reaes idiossincrsicas. Recomenda-se a realizao de
radiografias pulmonares freqentes. Procedimentos adequados para o manuseio e a
exposio a antineoplsicos. Urina produzida aps 72 horas do uso de bleomicina
deve ser manuseada com roupas apropriadas. Recomenda-se descontinuar a
amamentao. necessrio ajuste de dose em insuficincia renal. Uso cauteloso na
gravidez. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Fenmeno de Raynaud, febre, dor, eritema, rash, hiperceratose, vesiculaes,
hiperpigmentao, alopecia, estomatites, alteraes nas unhas, nusea, vmito,
anorexia, flebites, dor na regio do tumor.
DE 1% A 10%
Alopecia, perda de peso, pneumonites, fiibrose pulmonar, reao
idiossincrtica (hipotenso, febre, confuso, dor e respirao ruidosa, fibrose pulmonar
e morte).
< 1%
Acidente vascular cerebral, hepatotoxicidade, infarto do miocrdio, toxicidade
renal, taquipnia, danos respiratrios dose-dependentes, tosse, diarria, dispnia,
infiltrao pulmonar bilateral.
Interaes medicamentosas
Diminui efeito de: digoxina, fenitona.
Cisplatina aumenta efeito de bleomicina (diminui sua eliminao).
Farmacocintica
A absoro por vias intramuscular e intrapleural produz nvel srico
correspondente a 30% do obtido com administrao intravenosa. Administrao por
vias intraperitonial e subcutnea induz nveis equivalentes aos da via intravenosa. O
pico plasmtico ocorre 60 minutos aps a administrao intramuscular, com durao
de 4 horas. A taxa de ligao a protenas mnima (1%) e o volume de distribuio
de 22 L/m
2
. No atravessa a barreira hematoenceflica. metabolizada em fgado,
rim, intestino, pele, pulmo. A eliminao bifsica, tendo a fase inicial meia-vida de
eliminao de 1,3 a 2 horas e a fase terminal, de 9 a 30 horas, dependendo da funo
renal. Cerca de 50% a 70% do frmaco so eliminados na forma ntegra na urina. No
pode ser removida por dilise.
Prescrio/Cuidados de administrao
Pode ser administrada por vias IM, IV, SC, intrapleural ou intracavitria.
Uma unidade de bleomicina corresponde a 1 mg de sulfato de bleomicina.
Vias intramuscular, intravenosa e subcutnea
Linfoma de Hodgkin, Linfoma no-Hodgkin, carcinoma celular escamoso e
carcinoma testicular
ADULTOS:
0,25 a 0,5 U/kg ou 10 a 20 U/m
2
, uma ou duas vezes por semana. Dose de
manuteno: 1 U/dia ou 5 U/semana
Via intrapleural
Efuso pleural maligna
ADULTOS:
60 U, dissolvidas em 50 a 100 mL de cloreto de sdio 0,9%.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Sulfato de bleomicina:
P liofilizado para injetvel: 15 mg, 30 mg
Disponveis no exterior:
Sulfato de bleomicina:
P para injetvel: 15 U, 30 U
Aspectos farmacuticos
O sulfato de bleomicina apresenta-se como p branco ou branco amarelado,
muito higroscpio, e perde mais ou menos 3% do seu peso quando seco. Muito
solvel em gua, levemente solvel em lcool diidratado e praticamente insolvel em
acetona e ter. Uma soluo 0,5% em gua tem pH 4,5 a 6,0. Conservar em
recipientes fechados, ao abrigo da luz e sob temperatura entre 2-8 C. Sulfato de
bleomicina perde potncia quando armazenada em recipientes de plstico, deve ser
estocado em recipientes de vidro. Manter as ampolas sob refrigerao (2 a 8 C) por
24 meses. No usar aps expirada a validade. Reconstituda em cloreto de sdio
0,9%, estvel por 24 horas; em glicose 5%, menos estvel. Prolongada infuso de
bleomicina deve ser feita em recipientes de vidro. A dose intravenosa deve ser
administrada devagar, por tempo superior a 10 minutos.
CICLOFOSFAMIDA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Mecanismo de ao
agente antineoplsico alquilante que impede a diviso celular. Induz ligao
cruzada e/ou fragmentao das hlices de DNA, interferindo em sua sntese e funo.
um pr-frmaco, necessitando de processo de ativao complexo (em fgado e
tecidos) antes de exercer funo antitumoral. agente no-especfico de fase do ciclo
celular, ou seja, a alquilao pode ocorrer em clulas em diviso ou em repouso.
Tambm possui atividade imunossupressora.
Indicaes
Tratamento adjuvante do cncer de mama e de metstases; cncer colo-retal,
de crvice uterina, tumor de Wilms, adenocarcinoma de pulmo (pequenas clulas ou
no), doena de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, linfoma de Burkitt, micose fungide
adiantada, leucemia linfide aguda, leucemia mieloctica e monoctica, mieloma
mltiplo, neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing,
carcinoma de testculo, prstata, endomtrio e ovariano, bexiga, rim, sarcoma de
tecidos moles, granulomatose de Wegener, miastenia grave, esclerose mltipla,
anemia hemoltica autoimune, prpura trombocitopnica idioptica, hemosiderose
pulmonar idioptica, vasculites. Como imunossupressor: profilaxia da rejeio em
transplante de rim, fgado, corao e regime de condicionamento para transplante de
medula ssea; artrite reumatide, lpus eritematoso sistmico e sndrome nefrtica.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a ciclofosfamida ou aos componentes da frmula.
Depresso grave da medula ssea.
Precaues
Deve ser administrada com cuidado a pacientes com leucopenia e
trombocitopenia, infiltrao de clulas tumorais na medula ssea, quimioterapia ou
radioterapia prvias, terapia com outros agentes citotxicos, hemorragia cstica,
infeco urinria, diabete melito, insuficincias renal e heptica e nos submetidos a
adrenalectomia. Recomenda-se ingerir bastante lquido e ter mices freqentes para
evitar cistite hemorrgica. Administrar conjuntamente MESNA (N-acetilcistena-sdio-
2-mercapto-etano-sulfonato) com o mesmo objetivo. Alguns autores indicam ajuste de
doses para pacientes com insuficincia renal. Uso cauteloso durante a gravidez, pois
ciclosfosfamida tem potencial teratognico e carcinognico. Pacientes em uso deste
frmaco devem evitar a amamentao. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Alopecia, interferncia em ovognese e espermatognese, esterilidade,
oligospermia e azoospermia, amenorria, nusea, vmito, diarria, anorexia,
estomatite, mucosite, cistite hemorrgica grave (7% a 12%).
DE 1% A 10%
Dor de cabea, rash, rubor facial, mielodepresso, leucopenia,
trombocitopenia, anemia.
< 1%
Reaes anafitticas, disfuno cardaca com insuficincia cardaca congestiva
(altas doses), necrose miocrdica ou miocardite hemorrgica e cardiotoxicidade.
Fibrose pulmonar, fibrose de bexiga e ovariana, reteno de lquido,
hiperuricemia, aumento de toxicidade em pacientes adrenalectomizados, interferncia
com processo de cicatrizao, hepatotoxicidade, necrose tubular renal, viso turva,
pneumonite intersticial, fraqueza, escurecimento da pele, hiperglicemia, hipocalemia,
secreo inapropriada de HAD, pancreatite, neoplasia secundria, infeces.
Interaes medicamentosas
Ciclofosfamida diminui os efeitos de digoxina e quinolonas. Aumenta a
toxicidade de: citarabina, doxorrubicina, alopurinol, colchicina, probenecida,
cloranfenicol, anticoagulantes orais e succinilcolina. Cimetidina inibe o metabolismo
heptico da ciclofosfamida. Fenobarbital e fenitona induzem enzimas hepticas e
aumentam a velocidade de biotransformao da ciclofosfamida, diminuindo assim
seus nveis sricos. Uso simultneo de azatioprina, ciclosporina ou mercaptopurina
pode aumentar o risco de infeco e o desenvolvimento de neoplasias. Tiazidas
podem prolongar a leucopenia induzida por ciclofosfamida. O uso de MESNA (N-
acetilcistena -sdio-2-mercaptoetano-sulfonato) protege a bexiga por inativao dos
metablitos urinrios txicos da ciclofosfamida.
Farmacocintica
bem absorvida por via oral, sendo a biodisponibilidade superior a 75%. Pico
plasmtico ocorre em 1 hora aps administrao oral. A taxa de ligao a protenas
baixa (10% a 56%). O volume de distribuio de 0,48 a 0,71 L/kg. Atravessa
parcialmente a barreira hematoenceflica e a placenta e excretada pelo leite
materno. A ciclofosfamida pode ser absorvida pela pele intacta. O incio do efeito
teraputico pode levar de 7 a 21 dias. A meia vida de eliminao de 1,3 a 16 horas.
extensamente metabolizada no fgado a metablitos ativos (4-hidrxi-ciclofosfamida,
aldofosfamida, mostarda de fosforamida, acrolena) e inativos (4-ceto-ciclofosfamida,
carboxifosfamida). Acrolena pode ser responsvel pela cistite hemorrgica. Menos de
10% so excretados na urina como frmaco ntegro e 85% a 90%, na forma de
metablitos. moderadamente dialisvel (20% a 50%).
Prescrio / Cuidados de administrao
Pode ser administrada por vias intramuscular, intrapleural, intraperitonial,
intravenosa intermitente ou em infuso contnua (1-2 h). Deve haver ingesto de 2
litros de lquido por dia. Em infuso de altas doses, deve-se usar MESNA.
Via oral
Neoplasias
ADULTOS:
1-5 mg/kg/dia para dose inicial e dose de manuteno. A dose deve ser
ajustada de acordo com a resposta e/ou a taxa de leucopenia.
CRIANAS:
40-50 mg/kg em doses divididas por 2 a 5 dias. Dose deve ser ajustada de
acordo com a resposta e taxa de leucopenia.
Sndrome nefrtica
CRIANAS:
2-3 mg/kg/dia, por 60 a 90 dias.
Granulomatose de Wegener:
ADULTOS:
Inicialmente 2 mg/kg/dia juntamente com 1mg/kg/dia de prednisona.
Vasculite cerebral
ADULTOS:
1 a 2 mg/kg/dose.
Via intravenosa
Linfoma no-Hogdkin
CRIANAS:
dose de induo 1000-1200 mg/m
2
. Dose de manuteno: 600-1000 mg/m
2
.
Lpus eritematoso sistmico
CRIANAS:
500-750 mg/m
2
, a cada ms. Dose mxima: 1g/m
2
.
Artrite reumatide juvenil / Vasculites
CRIANAS:
10 mg/kg a cada 2 semanas.
Neoplasias (como agente isolado)
ADULTOS:
Inicialmente 40 a 50 mg/kg, em doses divididas, por curso de tratamento (1 a 5
dias). Pode ser repetido a intervalos de 2-4 semanas. Dose mxima: 7 g/m
2

Outros esquemas teraputicos: 10 a 15 mg/kg, administrados a cada 7 ou 10
dias ou 2 a 5 mg/kg, administrados 2 vezes na semana. A dose dever ser ajustada,
dependendo da resposta obtida e/ou da taxa de leucopenia. Esquema de doses
dirias contnuas admite 1-2,5 mg/kg/dia.
Vasculite cerebral
ADULTOS:
500-1000 mg/m
2
, uma vez a cada 1 ou 3 meses.
Esclerose mltipla
ADULTOS:
Dose inicial de 400-800 mg/m
2
a cada 4 semanas.
Transplante de medula
ADULTOS:
Dose nica de 400-1800 mg/m2 por curso de tratamento (1-5 dias) que pode
ser repetida com intervalos de 2-4 semanas. Dose mxima: 7g/m
2
.
Dose contnua: 60-120 mg/m
2
por dia.
Transplante de medula autlogo
ADULTOS:
IVPB 50 mg/kg/dose por 4 dias ou 60 mg/kg/dose por 2 dias; a dose total
geralmente dividida por 2-4 dias.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Comprimido: 50 mg
Comprimido revestido: 50 mg
Drgea: 50 mg
P liofilizado para injetvel: 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Disponveis no exterior:
Comprimidos: 25 mg, 50 mg
P liofilizado para injetvel: 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco. O peso molecular
de 279.1. solvel em gua e lcool, levemente solvel em ter. Soluo
recentemente preparada a 2% em gua tem pH entre 4,0 a 6,0. Liquefaz-se ao perder
sua gua de cristalizao. Manter em recipientes hermticos, a temperaturas de 2 a 30
C. Solues preparadas se deterioram quando estocadas; solues aquosas podem
ser armazenadas por apenas algumas horas temperatura de 25 C. A temperaturas
superiores a 30C ocorre hidrlise com perda de cloro. Para uso intravenoso, adiciona-
se gua para injeo nas seguintes propores: 5 ml ao frasco-ampola de 100 mg; 10
ml ao frasco-ampola de 200 mg; 25 ml ao frasco-ampola de 500 mg; 50 ml ao frasco-
ampola de 1,0 g; 100 ml ao frasco de 2,0 g. A soluo injetvel reconstituda estvel
por 24 horas temperatura ambiente e por 6 dias sob refrigerao (2 a 8 C).
Reconstituio da ciclofosfamida com gua bacteriosttica contendo como
conservante lcool benzlico pode resultar em decomposio. As solues
reconstitudas podem ser infundidas com cloreto de sdio 0,9%, glicose 5%, glicose
5% e cloreto de sdio 0,9%, glicose 5% e Ringer e Ringer-lactato. As drgeas devem
ser armazenadas temperatura de 25 C.
CISPLATINA
Milena Oliveira Bittencourt
Sinonmia
DDP; CDDP; cis-DDP; sal de Peyrone; diaminodicloreto de platina.
Mecanismo de ao
Em soluo aquosa, os ons cloreto so lentamente deslocados pela gua,
gerando complexo carregado positivamente que reage com stios nucleoflicos de
DNA, RNA ou protena. Disso resulta formao de ligaes covalentes bifuncionais,
similares s reaes alquilantes; as ligaes cruzadas intra-filamentos, em particular
com guanina e citosina, mudam a conformao do DNA e inibem sua sntese.
Tambm pode ligar-se a bases, formando pares anormais que determinam
desenrolamento do DNA. Cisplatina tem sido classificada como agente alquilante no-
especfico sobre o ciclo celular. Embora cause imunossupresso, a estimulao da
resposta imune do hospedeiro contra o tumor pode contribuir para a sua ao
antineoplsica. Tambm possui propriedades mutagnicas. A cisplatina no tem
exibido resistncia cruzada com outros agentes alquilantes.
Indicaes
Cncer de bexiga, prstata, ovrio, testculo, cabea e pescoo, pulmo,
pulmo de pequenas clulas, mama, linfomas Hodgkin e no-Hodgkin, neuroblastoma,
sarcomas, mieloma, mesotelioma, osteossarcoma.
Contra-indicaes
Insuficincia renal pr-existente; mielossupresso; dificuldades na audio;
alergia cisplatina ou a compostos contendo platina.
Precaues
Devido disfuno renal relacionada idade, os idosos podem requerer
reduo da dose. Na insuficincia renal, a funo deve retornar ao normal antes de
administrar outra dose de cisplatina. Nefrotoxicidade tem sido associada a pico
plasmtico de platina maior que 6 microgramas/mL (obtido 5 minutos aps infuso
intravenosa de cisplatina). Danos aos tbulos renais podem ser evidentes na segunda
semana aps a administrao da dose. Hidratao adequada e produo urinria
devem ser mantidas antes e por 24 horas aps a dose para evitar nefrotoxicidade.
Efeitos txicos cumulativos ocorrem em rins, medula ssea e ouvidos. A
ototoxicidade pode ser mais severa em crianas. Monitorar magnsio, clcio, sdio e
fosfato de potssio, creatinina e cido rico sricos. Fazer hemograma completo
semanalmente e realizar audiometrias peridicas.
Embora a maioria da platina no leite materno esteja provavelmente ligada a
protenas, recomenda-se que a me no amamente enquanto receber cisplatina. Em
geral, o uso de contraceptivo recomendado durante a terapia com drogas citotxicas.
A cisplatina embriotxica e teratognica em ratos e pode ser txica ao trato
urogenital do feto humano. Em um caso relatado, o beb desenvolveu leucopenia
profunda com neutropenia transitrios; o desenvolvimento foi normal, exceto pela
perda bilateral da audio. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Nusea e vmito (76% a 100%); zumbido e perda da audio (31%);
mielossupresso moderada e temporria, incluindo leucopenia (27%), trombocitopenia
(16%) e anemia (11%); insuficincia renal crnica ou aguda (18% a 36%); eventos
tromboemblicos (12,9%); hiperuricemia; neuropatia perifrica (em concentraes
acima de 200 mg/m
2
); reaes anafilticas (incluindo edema facial, dificuldades na
respirao, hipotenso e taquicardia).
DE 1% A 10%
Extravazamento determina dor ou vermelhido no local da injeo (pode
causar tromboflebite e dano ao tecido).
< 1%
Leucemia, arritmias, bradicardia, viso turva, neurite ptica, hepatotoxicidade,
hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia (incluindo tetania, fraqueza muscular,
tremores, tontura, mudanas na personalidade e parestesias nas mos e ao redor da
boca), hipofosfatemia, perda de cabelo moderada, feridas na boca, papiledema,
flebite, sndrome de secreo inapropriada do hormnio antidiurtico (tontura,
confuso ou agitao, cansao ou fraqueza incomum).
OUTRAS REAES ADVERSAS:
Insuficincia da medula ssea, hipertenso sistmica severa, hipotenso
ortosttica, infarto do miocrdio, angina pectoris, nefropatia, hiponatremia, sndrome
uricmica hemoltica, problemas na espermatognese e na funo das gnadas,
neurite retrobulbar, toxicidade retinal, alteraes na percepo das cores, estomatite,
amilase srica elevada, perda de sensaes gustativas, perda de apetite, soluos,
erupo, convulses, nveis plasmticos de ferro elevados, anemia hemoltica, pirexia
(3 relatos), pancitopenia (1 relato), encefalopatia severa (1 relato), eritema afetando as
partes perifricas (1 relato), celulite e fibrose (1 relato), toxicidade vestibular (1 relato).
Nusea e vmito iniciam-se nas primeiras 4 horas e duram de 12 a 96 horas.
Doses altas e cumulativas podem provocar espasmos musculares.
Interaes medicamentosas
Diminuem o efeito da cisplatina: cido tictico (antagonismo).
Drogas que tm seu efeito diminudo: Carbamazepina (absoro reduzida ou
eliminao acelerada); fenitona (metabolismo aumentado); vacinas de
microrganismos mortos (supresso dos mecanismos de defesa do paciente);
alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona (aumento da concentrao de
cido rico no sangue).
Aumentam os efeitos txicos da cisplatina: Diurticos de ala (ototxicos);
docetaxel (neurotxico); tacrolimus (nefrotxico); topotecam (mielossupressor);
aminoglicosdeos, capreomicina e vancomicina (nefrotxicos e ototxicos).
A cisplatina pode aumentar o risco de infeco por vacina de microrganismos
vivos devido resposta imune diminuda.
O uso concomitante de anti-histamnicos, buclizina, ciclizina, loxapina,
meclizina, fenotiazinas, tioxantenos e trimetobenzamida pode mascarar os sintomas
de ototoxicidade.
H relatos de casos isolados de alteraes nas concentraes sricas de ltio.
H 2 relatos de leucemia aps o uso concomitante de doxorrubicina.
Considerar os riscos e benefcios.
Antiemticos profilticos devem sempre ser prescritos.
Amifostina pode ser usada para reduzir toxicidade renal cumulativa. Pode-se
usar tiossulfato de sdio como antdoto em caso de extravazamento.
Farmacocintica
A ligao a protenas plasmticas (albumina, transferrina e gama-globulina)
superior a 90%. Quantidades mnimas chegam ao SNC. H alta captao em rins,
fgado, ovrios, tero e pulmes. O volume de distribuio de 11 a 12 L/m
2
. A meia-
vida na fase alfa de 20 a 30 minutos e na fase beta, 60 minutos (acima de 240
minutos em pacientes anricos). Pode ser transformada no enzimaticamente em um
ou mais metablitos. Os metablitos esto extensamente ligados a protenas e
possuem atividade citotxica mnima, mas a frao no ligada a protena (inalterada)
citotxica. Excreta-se em mais de 90% na urina e em 10% na bile.
A depurao renal igual a 62 mL/min/m
2
, e a depurao corporal total de 15
a 16 L/h/m
2
. A meia-vida de eliminao varia de 16 a 53 horas.
A inibio do DNA persiste por vrios dias aps a administrao. A platina pode
ser detectada nos tecidos 4 meses ou mais aps a dose.
A hemodilise, mesmo quando iniciada 4 horas aps superdosagem, parece ter
pouco efeito na remoo da platina, devido ao alto grau de ligao a protenas da
cisplatina.
Prescrio / Cuidados de administrao
O alumnio reage com a cisplatina, formando gs e um precipitado negro;
portanto, a aparelhagem usada para preparar e administrar cisplatina no deve conter
alumnio, incluindo agulhas, seringas, cateteres, equipos de infuso, dentre outros.
Diluir a dose em 2 L de dextrose 5% com ou 1/3 de cloreto de sdio 0,9%
contendo 37,5 g de manitol; infundir esta soluo por 6 a 8 horas, velocidade de
1mg/minuto.
Cisplatina tambm tem sido administrada por vias intrarterial, intraperitonial e
por instilao dentro da bexiga.
Via intravenosa
Cncer avanado de bexiga
50 a 70 mg/m
2
, uma vez a cada 3 ou 4 semanas. Iniciar com dose de 50
mg/m
2
, uma vez a cada 4 semanas para pacientes fortemente pr-tratados.
Cncer de ovrio
75 a 100 mg/m
2
, uma vez a cada 4 semanas, em combinao com
ciclofosfamida (600 mg/m
2
uma vez a cada 4 semanas). Se administrado como agente
nico, a dose de 100 mg/m
2
, uma vez a cada 4 semanas. Para pacientes no
tratados anteriormente, a dose de 75 mg/m
2
, uma vez a cada 3 semanas, em
combinao com paclitaxel (135 mg/m
2
, uma vez a cada 3 semanas).
Cncer metastsico no testculo
10-20 mg/m
2
/dia, por 5 dias, repetido a cada ciclo em 3-4 semanas.
Cncer de cabea e pescoo
100-120 mg/m
2

Ajuste de dose
DCE (10 e 50 mL/min): 50% da dose normal
DCE (<10 mL/min): no administrar cisplatina.
Doses de manuteno devem ser administradas aps hemodilise.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Soluo injetvel: 0,5 mg/mL, 1 mg/mL
P liofilizado para injetvel: 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg
Disponveis no exterior:
Injeo: 1 mg/mL
P para injetvel: 10 mg, 50 mg
Aspectos farmacuticos
complexo inorgnico solvel em gua que contm um tomo central de
platina cercado por 2 tomos de cloro e 2 molculas de amnia na posio cis. O
ismero cis 14 vezes mais citotxico que o ismero trans. O peso molecular
corresponde a 300,06. Trata-se de p amarelo ou de cristais amarelos ou alaranjados,
levemente solvel em gua, praticamente insolvel em lcool e escassamente solvel
em dimetilformamida. A soluo reconstituda tem pH de 3,5 a 5,5.
Cisplatina aquosa deve ser armazenada entre 15 e 21 C e protegida da luz.
No refrigerar. Est disponvel em frascos multidose sem preservativos. Uma vez que
o frasco tenha sido penetrado, a cisplatina restante estvel por 28 dias se protegida
da luz ou por 7 dias, sob luz ambiente fluorescente. Em condies ambientais de
iluminao, a cisplatina sofre processo de degradao, formando
tricloroaminoplatinato (TCAP), menos txico que cisplatina. pH maior que 4,3
(especialmente 6,3) produz alta perda de cisplatina e formao mais rpida de TCAP.
A decomposio da cisplatina em solues aquosas principalmente devida
substituio reversvel da gua pelo cloreto, e sua estabilidade aumentada em
solues de cloreto de sdio devido ao excesso de ons cloreto disponvel.
Armazenar o p liofilizado abaixo de 40 C, preferencialmente entre 15 e 30
C e proteger da luz. Reconstituir adicionando quantidade de gua estril suficiente
para se obter soluo de 1 mg/mL de cisplatina, clara e incolor. Recomenda-se que a
soluo de dextrose 5% em cloreto de sdio 0,3% ou 0,45% seja usada no caso de
diluio adicional para administrao intravenosa ser requerida, assegurando
estabilidade. Solues reconstitudas so estveis por 20 horas a 27 C. A soluo
removida deve ser protegida da luz se no for utilizada dentro de 6 horas. Um
precipitado se formar se as solues reconstitudas forem refrigeradas. Se a soluo
for congelada, ela deve ser descongelada temperatura ambiente at que o
precipitado se dissolva. Este descongelamento no afeta a estabilidade qumica ou
fsica do produto.
Cisplatina rapidamente degradada na presena de bissulfito ou
metabissulfito; a mistura com preparaes contendo esses preservativos pode resultar
em perda da atividade. Solues intravenosas compatveis: cloreto de sdio 0,225%,
0,3%, 0,45% e 0,9%; dextrose 5% em cloreto de sdio 0,225%, 0,45% e 0,9%;
dextrose 5% em cloreto de sdio 0,33% com cloreto de potssio 20 mEq/L e manitol
1,875%; dextrose 5% em cloreto de sdio 0,33% e 0,45% com manitol 1,875%;
dextrose 5% em gua (75 e 100 mg/mL de cisplatina). Solues
intravenosas incompatveis: Bicarbonato de sdio, cloreto de sdio 0,1%, dextrose 5%
em gua (300 mg/mL de cisplatina).
Drogas compatveis: Alopurinol, aztreonam, sulfato de bleomicina, carboplatina,
carmustina, ciclofosfamida, cimetidina, citarabina, cladribina, clorpromazina, fosfato de
dexametasona, difenidramina, doxorrubicina, droperidol, doxapram, etoposido,
famotidina, filgrastim, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil (50 mg/mL
fluorouracil+1 mg/mL cisplatina), furosemida, ganciclovir, gencitabina, granisetron,
heparina, hidromorfona, hidroxizine, ifosfamida, leucovorina, lorazepam, sulfato de
magnsio, manitol, melfalan, succinato de metilprednisolona, metoclopramida,
metotrexato, mitomicina, sulfato de morfina, ondansetron, paclitaxel (300 mg/L
paclitaxel+200 mg/L cisplatina; 1,2 mg/mL paclitaxel+1 mg/mL cisplatina 1:1), cloreto
de potssio, edisilato de proclorperazina, prometazina, propofol, ranitidina,
sargramostim, sulfato de vimblastina, sulfato de vincristina, tartarato de vinorelbina,
teniposido. Drogas incompatveis: Alumnio, amifostina, anfotericina B, cefepima,
fluorouracil (1 g/mL fluorouracil+200 mg/L cisplatina; 10 g/L fluorouracil+500 mg/L
cisplatina), nitrato de glio, mesna, paclitaxel (1,2 g/L paclitaxel+200 mg/L cisplatina),
piperacilina/tazobactam, soluo de nutrio parenteral total, tiotepa.
O cloreto de sdio 9 mg/mL usado como veculo das solues injetveis.
Alm do p de cisplatina, no frasco ainda h manitol e cloreto de sdio; cido
hidroclrico tambm est presente para ajustar o pH.
CITARABINA
Aline Matias de Freitas
Sinonmia
Arabinosilcitosina, Ara-C, Arabinosina citosina
Mecanismo de ao
Est disponvel em formulao convencional e lipossomal. anlogo das
purinas, especificamente da desoxicitidina. Entra na clula em processo mediado por
carreador, sendo ento convertida no composto ativo: trifosfato de aracitidina.
Compete com o substrato normal (trifosfato de desoxicitidina - dCTP) pela enzima
DNA polimerase, inibindo-a, o que resulta em diminuio da sntese de DNA. Atua
especificamente em fase S do ciclo celular. O grau de citotoxicidade relaciona-se
linearmente com a incorporao ao DNA que , pois, responsvel pela atividade e
toxicidade do frmaco.
Duas propriedades importantes da citarabina so: 1) efeito relativamente
sinergstico com outras classes de antineoplsicos, incluindo agentes alquilantes,
tiopurinas e antraciclinas;2) efetividade clnica significantemente afetada pelo esquema
de administrao.
Indicaes
Citarabina convencional
Tratamento de leucemia no-linfoctica aguda e leucemia mieloctica crnica
(fase blstica). Indicado com ressalvas na leucemia linfoctica aguda. Preveno e
tratamento de leucemia menngea. Tratamento de linfomas no-Hodgkin em crianas.
Citarabina lipossomal
Tratamento de meningite linfomatosa.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco ou a outro componente da formulao. Infeco
menngea ativa (citarabina lipossomal).
Precaues
Citarabina convencional
Usar com cuidado em gestantes, nutrizes e lactentes, imunodeprimidos,
insuficientes hepticos e renais. Monitorar a tolerncia ao frmaco. Alertar o paciente
sobre a toxicidade do frmaco. A contagem de clulas brancas e plaquetas deve ser
feita regularmente, e a terapia deve ser interrompida imediatamente se os valores
diminurem rapidamente. Em casos de supresso marcante da medula ssea
necessria a reduo da dose, diminuindo-se o nmero de dias de administrao.
Evitar produtos que contenham cido acetilsaliclico e lcool. Evitar vacinaes
durante o tratamento. indicado o uso de citarabina convencional em crianas. Tem
categoria de risco gestacional D (FDA).
Citarabina lipossomal
Administrar apenas sob superviso de mdico com experincia no uso de
agentes quimioterpicos. Araquinoidite qumica (nusea, vmito, cefalia e febre) tem
sido relatada em todos os estudos. Se no tratada, pode ser fatal. A incidncia e a
gravidade desta manifestao pode ser reduzida pela co-administrao de
dexametasona. Segurana e eficcia de citarabina lipossomal em pacientes
peditricos no foram estabelecidas.
Reaes adversas
Citarabina convencional
> 10%
Conjuntivite, ceratite crnea. Convulses (via intratecal). Sndrome cerebelar
ou toxicidade cerebelar (ataxia, disartria, disdiadocinesia) relacionadas a dose,
reversveis ou no. Ulcerao oral e anal, erupo cutnea, nusea, vmitos
(dependente de dose), diarria, mucosite, hemorragia, mielossupresso
(granulocitopenia, anemia), disfuno heptica, hiperbilirrubinemia, ictercia, aumento
agudo das transaminases, tromboflebite, edema pulmonar, pericardite, tamponamento.
Potencial emetognico:
Dose < 500 mg: moderadamente baixo (10 a 30%)
Dose entre 500 e 1500 mg: moderadamente alto (60 a 90%)
Dose > 1500 mg: alto (>90%)
Mielossupresso:
Incio: 4-7 dias
Nadir: 14-18 dias
Recuperao: 21-28 dias
DE 1% A 10%
Cardiomegalia, cefalia, sonolncia, confuso, neurite, prurido, alopcia,
celulite no local da injeo, reteno urinria, mialgia, dor ssea, neuropatia perifrica,
sndrome da aflio respiratria aguda progredindo para edema pulmonar, pneumonia,
sepsis, pancreatite, febre, sndrome mo-p.
Citarabina lipossomal:
Araquinoidite qumica o efeito adverso mais comum. Pode incluir dor no
pescoo, rigidez na nuca, cefalia, febre, nusea, vmito e dor nas costas.
> 10%
Cefalia (28%), confuso (14%), sonolncia (12%), febre (11%), dor (11%),
vmito (12%), nusea (11%).
DE 1% A 10%
Edema perifrico (7%), constipao (7%), incontinncia (3%), neutropenia
(9%), trombocitopenia (8%), anemia (1%), dor nas costas (7%), fraqueza (9%),
andadura anormal (4%).
< 1%
Anafilaxia, dor no pescoo.
Interaes medicamentosas
Citarabina convencional
Diminui efeito de: digoxina(absoro), gentamicina, flucitosina.
Aumenta efeito de: radiao, agentes alquilantes, anlogos de purina,
metotrexato.
usada em associao com daunorrubicina, dexametasona, ifosfamida e
cisplatina.
Citarabina lipossomal
A limitada exposio sistmica minimiza o potencial para interao com outros
medicamentos.
Farmacocintica
Citarabina convencional
A via oral no usada, devido presena de enzima inativadora no trato
gastrintestinal. Aps administrao intravenosa, a concentrao plasmtica cai
rapidamente. Utilizando via subcutnea, o pico atingido em 20 a 60 minutos.
Aproximadamente 15% da dose se ligam a protenas plasmticas. rpida e
amplamente distribuda aos tecidos. Atravessa a barreira hematoenceflica aps
administrao intravenosa rpida; as concentraes cerebrospinais correspondem a
40-50% da concentrao plasmtica aps infuso intravenosa contnua.
Biotransformao acontece em plasma, fgado e outros tecidos. A meia vida alfa dura
10-20 minutos e a terminal varia de 1 a 3 horas (cerca de 2 horas aps administrao
intratecal). Excreta-se na urina como metablitos inativos (80%) dentro de 36 horas.
Cerca de 10% so excretados na forma no modificada.
Citarabina lipossomal
Administra-se por via intratecal, atingindo nvel mximo em 5 horas.
Metaboliza-se no plasma a ara-U (inativo). Sua meia-vida terminal varia de 100 a 263
horas, para doses entre 12,5 mg e 75 mg. Elimina-se primariamente na urina, como
metablito (ara-U).
Prescrio / Cuidados de administrao
Citarabina convencional
Via intravenosa
Administraes em injeo, em bolo e em infuso contnua determinam
variaes de toxicidade. Injeo em bolo mais bem tolerada, mas se caracteriza por
determinar toxicidade gastrintestinal e neural. Infuso contnua gera mielossupresso.
Leucemia no linfoctica aguda em combinao com outros antineoplsicos
ADULTOS E CRIANAS:
100 mg/m
2
/dia, por infuso contnua ou por injeo a cada 12 horas, durante 5-
7 dias. O curso de tratamento pode ser repetido a cada 2 semanas.
Leucemias e linfomas refratrios
ADULTOS:
1 a 3 g/m
2
, a cada 12 horas, em infuso contnua de 3 horas, durante 2 a 6
dias.
Linfoma no-Hodgkin
CRIANAS:
Dose de induo: 75 mg/m
2

Dose de consolidao:100 a 150 mg/m
2

Dose de manuteno:150 mg/m
2

Transplante de medula ssea
1,5 g/m
2
, por infuso contnua, por 48 horas.
Vias subcutnea e intramuscular
Leucemia mielide aguda ( tratamento paliativo)
IDOSOS:
10-20 mg/m
2
/dia
Linfoma no-Hodgkin
CRIANAS:
Dose de consolidao:100 mg/m
2

Dose de manuteno:1-1,5 mg/kg, em dose nica, a intervalos de 1 a 4
semanas.
Via intratecal
Leucemia menngea
ADULTOS E CRIANAS:
5 a 75 mg/m
2
uma vez ao dia por 4 dias para uma vez a cada 4 dias. A dose
mais comum tem sido de 30 mg/m2 a cada 4 dias at a normalizao do fluido
cerebrospinal seguido por um tratamento adicional.
Linfoma no-Hodgkin
CRIANAS:
Dose de induo:15-70 mg/ m
2

Dose de consolidao:15-30 mg/ m
2

Ajuste de dose
Em pacientes com nefrotoxicidade: 2-3 g/m
2
, uma vez ao dia. Recomenda-se
que a dose seja reduzida em pacientes com insuficincia heptica.
Em dilise peritoneal e hemodilise nenhuma suplementao necessria.
Citarabina lipossomal
Via intratecal
Meningite linfomatosa
ADULTOS:
Induo: 50 mg, administrados em duas doses, com intervalo de 14 dias
(semanas 1 e 3).
Consolidao: 50 mg, administrados em trs doses, com intervalos de 14 dias
(semanas 5, 7 e 9), seguidos por dose adicional na semana 13.
Manuteno: 50 mg, administrados a cada 28 dias, totalizando 4 doses
(semanas 17, 21, 25 e 29). Se o paciente desenvolver neurotoxicidade, reduzir a dose
para 25 mg. Se persistir, descontinuar o tratamento.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Citarabina convencional:
Soluo injetvel: 20 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL
P para injetvel: 100 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Disponveis no exterior:
Citarabina convencional:
Injetvel: 20 mg/mL, 100 mg/mL
P para injetvel: 100 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Citarabina lipossomal:
Injetvel: 10 mg/mL
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco e inodoro. Solvel em
gua, levemente solvel em lcool e clorofrmio. Deve ser estocado em temperaturas
abaixo de 40C, preferencialmente entre 15-30C, ao abrigo da luz. As solues
reconstitudas so estveis temperatura ambiente por 48 horas. Descartam-se
solues que apresentem leve turbidez. Solues para infuso que contm at 0,5
mg/mL so estveis temperatura ambiente durante 7 dias.
A soluo para uso por vias intravenosa ou subcutnea pode ser preparada
pela adio de 5 mL de gua para injeo bacteriosttica, resultando em soluo com
concentrao de 20 mg/mL e pH de aproximadamente 5,0. A soluo para uso
intratecal pode ser preparada pela adio de 5 mL de diluentes isotnicos tamponados
(sem conservante), tais como soluo B de Elliot, soluo injetvel de Ringer-lactato
ou lquido cefalorraquidiano do paciente ao frasco-ampola contendo 100 mg de
citarabina. O volume administrado deve corresponder ao mesmo volume de lquido
cefalorraquidiano eliminado.
Apesar de se descreverem incompatibilidades com solues de fluoruracila e
metotrexato, alguns estudos reportam ser ela estvel por algumas horas quando
misturada com o ltimos.
Estocar citarabina liposomal em ambiente refrigerado entre 2 a 8C, proteger
do congelamento e evitar agitao agressiva.
CLORAMBUCILA
Ana Paula Barroso Hofer
Sinonmia
Cloraminofeno
Mecanismo de ao
agente alquilante, derivado da mostarda nitrogenada. Dissocia grupos alquila
(carregados positivamente e eletroflicos), capazes de atacar stios ricos em eltrons
(carregados negativamente) na maioria das molculas biolgicas. Assim, forma pontes
moleculares, adicionando o grupo alquila a tomos de oxignio, nitrognio, fsforo ou
enxofre de cidos nuclicos e protenas. Seu efeito citotxico relaciona-se a alteraes
em estrutura e funo de DNA, inibindo ou alterando sua replicao, o que resulta em
mutao ou morte celular. agente fase-inespecfico do ciclo celular.
Indicaes
Tratamento paliativo de leucemia linfoctica crnica, linfomas Hodgkin e no-
Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrm, carcinomas de mama, ovrio e
testculo, coriocarcinoma. Como imunossupressor: sndrome nefrtica, uveite e
meningoencefalite associados com Doena de Behcet, trombocitemia, policitemia
vera, sndrome hipereosinoflica, dermatomiosite, sarcoidose e artrite reumatide.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao clorambucil ou a outro agente alquilante. Resistncia
prvia ao clorambucil.
Precaues
necessrio cuidado na manipulao do agente antineoplsico, bem como das
excretas dos pacientes submetidos a ele. Cautela em pacientes com distrbios
convulsivos e supresso da medula ssea. Recomenda-se monitorao peridica dos
nveis de hemoglobina, leuccitos e plaquetas. A dosagem inicial de clorambucil deve
ser reduzida em pacientes recentemente (menos de 4 semanas) submetidos a
radioterapia, drogas mielossupressoras ou que apresentam nveis de leuccitos ou
plaquetas abaixo do normal. Reajustes de esquemas podem ser necessrios em
insuficincia renal e disfuno heptica acentuada. Foram observadas alteraes
cromossomais em homens e esterilidade em ambos os sexos. A droga
potencialmente teratognica e mutagnica, devendo ser evitada especialmente
durante o primeiro trimestre da gravidez. A eliminao no leite humano e seus efeitos
no lactente so desconhecidos, logo no aconselhvel amamentao durante sua
administrao. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Supresso da medula ssea (leucopenia, trombocitopenia e anemia). Incio: 7
dias; nadir: 10-14 dias; recuperao: 28 dias.
DE 1% A 10%
Rash cutneo, hiperuricemia, alteraes menstruais, nusea, vmito(<10%),
diarria e ulcerao na cavidade oral.
< 1%
Agitao, ataxia, confuso mental, febre medicamentosa, alucinao,
convulso, alterao cromossmica em homens, esterilidade reversvel e permanente
em ambos os sexos, amenorria, azoospermia prolongada ou permanente,
hepatotoxicidade, necrose heptica, fraqueza, tremor, contrao muscular, neuropatia
perifrica, fibrose pulmonar, neoplasias secundrias, incidncia aumentada de
leucemia mielgena aguda e hipersensibilidade cutnea.
Interaes medicamentosas
Deve-se aguardar, geralmente, intervalos de 3 a 12 meses entre as
administraes de vacina com vrus atenuado e clorambucil, pois o quimioterpico tem
a capacidade de suprimir os mecanismos normais de defesa do paciente,
possibilitando o risco de infeco pelo vrus vacinal.
Farmacocintica
Aps administrao oral, rpida e completamente absorvido no trato
gastrintestinal. Apresenta biodisponibilidade de 70-80%, diminuda (10-20%) por
alimentos. Pico plasmtico atingido em uma hora. O volume de distribuio de 0,14
a 0,24 L/kg. Liga-se extensamente a tecidos e protenas plasmticas, principalmente
albumina (99%). Atravessa a placenta. Sofre biotransformao heptica, originando
vrios metablitos, dos quais pelo menos mostarda do cido fenilactico ativa.
Tambm sofre degradao espontnea, formando derivados mono e diidroxilados. As
meias vidas de clorambucil e de mostarda do cido fenilactico so aproximadamente
de 1,5 e 2,5 horas, respectivamente. excretado pela urina como metablitos em 24
horas (60%); menos de 1% est em forma no modificada. No dialisvel.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via oral
ADULTOS:
0,1 a 0,2 mg/kg/dia ou 3 a 6 mg/m
2
/dia, durante 3 a 6 semanas.
Regime alternativo: 14 mg/m
2
/dia, durante 5 dias, repetido a cada 21 a 28
dias.
CRIANAS:
Induo de remisso: 0,1 a 0,2 mg/kg/dia ou 4,5 mg/m
2
/dia durante 3 a 6
semanas.
Terapia de manuteno: 0,03 a 0,1 mg/kg/dia.
Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil:
Comprimido: 2 mg
Disponveis no exterior:
Comprimidos: 2 mg, 5 mg
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino branco. Seu peso molecular de 304,2.
Praticamente insolvel em gua e solvel em lcool, acetona e lcalis diludos. Deve
ser armazenado em recipientes hermticos e protegido da luz. irritante, devendo-se
evitar contato com pele e mucosas. Conservar os comprimidos sob refrigerao (entre
2 a 8
0
C).
DACARBAZINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Sinonmia
DIC; DTIC; Imidazol carboxamida
Mecanismo de ao
anlogo estrutural do 5-amino-imidazol-4-carboxamida, precursor na
biossntese da purina. Atua como antineoplsico alquilante, formando ons
metilcarbnicos que atacam grupos nucleoflicos do DNA e induzem entrecruzamentos
nas hlices de DNA. Isso resulta na inibio das snteses de DNA, RNA e protenas.
necessria a ativao da dacarbazina no organismo. Atua em todas as fases do ciclo
celular.
Indicaes
Tratamento de melanoma maligno metasttico, adenocarcinoma renal,
sarcomas de tecidos moles, fibrossarcomas, rabdomiossarcoma, carcinoma medular
da tireide, neuroblastoma, tumores slidos e linfoma malignos, doena de Hodgkin.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade dacarbazina ou a componentes da frmula.
Precaues
Pacientes com depresso da medula ssea, insuficincia renal e/ou heptica.
importante manter adequada alimentao e hidratao, cerca de 2-3 litros de lquidos
por dia. No ingerir lcool durante o tratamento e evitar exposio excessiva ao sol,
usar sempre protetor solar. excretado no leite, recomenda-se descontinuar a
amamentao. necessrio ajuste de dose para insuficincia renal e heptica. Evitar
o extravasamento do frmaco. Categoria de risco para a gestao: C (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Em extravasamento, necrose dos tecidos, dor e ardncia no stio de infuso.
Nusea, vmito (90%) que persistem por 1-12 horas aps administrao, diarria.
DE 1% A 10%
Rubor facial, alopecia, rash, febre, malestar, dor de cabea, mialgia, anorexia,
gosto metlico, mielossupresso, leucopenia, trombocitopenia, parestesia, reaes
anafilticas, hipocalemia.
< 1%
Hipotenso ortosttica, polineuropatia, convulses, viso turva, trombose da
veia heptica, necrose hepatocelular, hepatotoxicidade, reaes de fotossensibilidade,
hemorragia cerebral, estomatite, fraqueza generalizada, sndrome gripal (febre,
malestar e mialgias), urticria.
Interaes medicamentosas
Carbamazepina aumenta o metabolismo da dacarbazina, diminuindo seus
efeitos teraputicos. Levodopa tem sua eficcia diminuda quando administrada
juntamente com dacarbazina.
Farmacocintica
Absoro oral vagarosa e varivel, pelo que preferencialmente
administrada por via intravenosa. O incio da resposta ocorre de 18 a 24 dias. A taxa
de ligao a protenas mnima (de 0-5%) e o volume de distribuio de 0,6 L/kg.
Existe relativa distribuio para o lquido cerebroespinhal. extensamente
metabolizada no fgado a aminoimidazol-4-carboxamida (inativo) e adenina,
hipoxantina, xantina e cido rico. A eliminao bifsica, tendo meia-vida inicial de
20-40 minutos e terminal de 5 horas. A excreo renal e biliar, e cerca de 30% a
50% do frmaco so eliminados na forma ntegra por secreo tubular.
Prescrio/Cuidados de administrao
Via intravenosa
Doena de Hodgkin
ADULTOS:
150 mg/m
2
/dia, por 5 dias, em combinao com outro quimioterpico; repetir a
cada 4 semanas; ou
375 mg/m
2
no primeiro dia, repetidos no 15 dia de um ciclo de 28 dias.
CRIANAS:
375 mg/m
2
no primeiro dia, repetidos no 15 dia do tratamento de um ciclo de
28 dias.
Melanoma e sarcoma de tecidos moles
ADULTOS:
2-4,5 mg/kg/dia, por 10 dias; repetir em 4 semanas; ou
250 mg/m
2
/dia, por 5 dias, repetidos em 3 semanas.
Tumores slidos
CRIANAS:
200-470 mg/m
2
/dia, por 5 dias, a cada 21-28 dias.
Neuroblastoma
CRIANAS:
800-900 mg/m
2
em dose nica no primeiro dia da terapia, a cada 3-4 semanas.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Soluo injetvel: 10 mg/mL
P liofilizado para injetvel: 100 mg, 200 mg, 600 mg
Disponveis no exterior:
Injetvel: 10 mg/mL
P para injetvel: 100 mg, 200 mg, 500 mg
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino levemente amarelado com peso molecular de
182,2. levemente solvel em gua e lcool. Conservar as ampolas entre 2 e 8C na
geladeira, protegidas da luz. Evitar contato com a pele e mucosas no manejo da
substncia. H relatos de incompatibilidade com hidrocortisona succinato de sdio,
mas compatvel com a forma hidrocortisona fosfato de sdio. Para preparar as
reconstituies, usar 9,9 mL e 19,7 mL de gua estril para injeo para 100 mg e 200
mg, respectivamente. A soluo contm 10 mg/mL de dacarbazina, com pH de 3-4.
Depois de reconstituda, a soluo estvel por 96 horas temperatura de 4 C e por
24 horas temperatura ambiente. A soluo pode ser diluda com glicose 5% ou
cloreto de sdio 0,9%, sendo estvel por 24 horas temperatura de 4 C e por 8
horas, temperatura ambiente. A decomposio da soluo detectada pela
mudana da colorao de amarelo plido para rosa. A dose intravenosa deve ser
administrada em 15 a 30 minutos e a infuso, protegida da luz.
DIETILESTILBESTROL
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Sinonmia
DES
Mecanismo de ao
derivado estrognico sinttico no-esteroidal. Compete com compostos
estrognicos e andrognicos por ligaes nas clulas tumorais e assim inibe o
crescimento tumoral.
Indicaes
Tratamento paliativo de carcinoma metasttico de prstata inopervel e de
carcinoma metasttico de mama em mulheres na ps-menopausa.
Contra-indicaes
Gravidez, hemorragia vaginal no identificada, cncer de mama exceto
metastticos em pacientes adequadamente selecionadas, neoplasias dependentes de
estrognio.
Precaues
Em pacientes com histria de tromboembolismo, infarto do miocrdio, ictercia,
tumor no fgado, hipertenso, insuficincias renal, heptica e cardaca, depresso,
reteno de fluidos. Aumenta o risco de carcinoma endometrial. Categoria de risco
para a gestao X (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Edema perifrico, aumento dos seios em homens e mulheres, mastodnia,
anorexia, flatulncia.
DE 1% A 10%
Cefalia, diminuio da libido (homens), aumento da libido (mulheres), vmito,
diarria.
< 1%
Amenorria, alteraes menstruais, tumor de mama, diminuio na tolerncia
glicose, depresso, fraqueza, hipertenso, aumento de LDL-colesterol e triglicerdeos,
aumento da suscetibilidade a infeces por Candida, infarto do miocrdio, nusea,
rash, tromboembolismo, pancitopenia, trombocitopenia, porfiria, fotossensibilidade,
hiperpigmentao, pancreatite, disfuno sexual, cncer vaginal, ovariano, renal e
heptico, papilomatose.
Interaes medicamentosas
Prolonga a ao do suxametnio. Os antidepressivos tricclicos podem ter seus
efeitos farmacolgicos aumentados ou diminudos e este efeito parece ser dose-
dependente.
Farmacocintica
bem absorvido por via oral, metabolizado no fgado por conjugao e
oxidao com cido sulfrico e glicurnico. excretado em urina, fezes e bile. Ocorre
reabsoro devido circulao ntero-heptica.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via oral
Cncer de prstata
Dose inicial: 1-3 mg/kg/dia ou 50 mg, 3 vezes ao dia. Dose mxima diria: 1g
Cncer de mama (ps-menopausa)
15 mg diariamente.
Via intravenosa
Cncer de prstata
500 mg no 1 dia; continuar com 1g/dia por 5 dias. Dose de manuteno: 250-
500 mg, uma ou duas vezes por semana, ou substituir por terapia oral.
A infuso intravenosa pode ser preparada dissolvendo 500 mg de
dietilestilbestrol em 250 mL de cloreto de sdio 0,9% ou glicose 5%. A soluo deve
ser administrada velocidade de 1-2 mL/minuto durante os primeiros 10-15 minutos;
depois ajustar a velocidade para ter toda a quantidade administrada em 1 hora.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Comprimidos revestidos: 1 mg, 5 mg, 100 mg
Soluo injetvel: 50 mg/mL
Disponveis no exterior:
Comprimidos revestidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 50 mg
Comprimido sulcado: 50 mg
Injetvel: 50 mg/mL
Aspectos farmacuticos
Existe como dipropionato e difosfato de dietilestilbestrol. O difosfato tem peso
molecular de 428,3. O dipropionato tem peso molecular de 380,5.
O dietilestilbestrol tem peso molecular de 268,4 e apresenta-se como p
cristalino branco ou quase branco, praticamente insolvel em gua, livremente solvel
em lcool e ter. Os comprimidos e as solues injetveis devem ser protegidos de luz
e devem ser estocados em temperatura controlada at 21C. Aps diluio com
cloreto de sdio 0,9% ou glicose 5%, a soluo estvel por 5 dias em ambiente com
temperatura controlada ( at 21C) e protegida da luz.
DOXORRUBICINA
Ana Paula Barroso Hofer
Sinonmia
Hidroxidaunomicina
Mecanismo de ao
antibitico citotxico antraciclnico, isolado de culturas de Streptomyces
peucetius, variedade caesius. Intercala-se na dupla hlice do DNA, formando
complexo ternrio com topoisomerase II e DNA. A estabilizao do complexo de
clivagem inibe nova ligao do DNA e provoca quebras na dupla hlice. Tambm inibe
diretamente a topoisomerase II, interage com as membranas celulares e mitocondriais,
perturba a transmisso de sinais intracelulares e forma radicais livres. Finalmente,
desencadeia o processo de morte celular por apoptose. Essas aes fundamentam
seu uso como antineoplsico.
A doxorrubicina lipossomal, que um sistema alternativo de liberao da
doxorrubicina, apresenta o mesmo mecanismo de ao. Lipossoma uma vescula
microscpica composta de bicamada lipdica capaz de encapsular drogas ativas.
Indicaes
Doxorrubicina convencional
Tratamento de leucemias linfoblstica aguda e mieloblstica aguda, tumor de
Wilms, neuroblastoma, mieloma mltiplo, sarcomas de tecido mole, osteossarcomas,
carcinomas de bexiga, mama, ovrio, tireide, estmago e pulmo de pequenas
clulas, linfomas de Hodgkin e no-Hodgkin, sarcoma de Ewing e sarcoma de Kaposi
na SIDA.
Outras indicaes no aprovadas pelo FDA: carcinomas de cabea e pescoo,
endomtrio, fgado, tero e prstata.
Doxorrubicina lipossomal
Tratamento de sarcoma de Kaposi associado a sndrome da imunodeficincia
adquirida em pacientes que no responderam ou no toleraram o esquema
quimioterpico anterior e no tratamento de carcinoma metasttico de ovrio em
pacientes refratrios teraputica com paclitaxel e derivados da platina.
Contra-indicaes
Doxorrubicina convencional
Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus
componentes. Insuficincia cardaca congestiva grave. Cardiomiopatia.
Mielossupresso pr-existente. Pacientes que receberam tratamento prvio com
doses cumulativas completas de doxorrubicina, idarrubicina e/ou daunorrubicina.
Doxorrubicina lipossomal
Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus
componentes.
Precaues
Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal
Devem ser administradas somente sob a vigilncia de mdico com experincia
em quimioterapia oncolgica. Mielossupresso severa pode ocorrer, razo pela qual
recomenda-se a realizao de hemogramas antes de iniciar a terapia e em intervalos
peridicos durante o tratamento. necessrio acompanhar clinica e laboratorialmente
os pacientes com reservas inadequadas de medula ssea, em conseqncia de
tratamento anterior com agentes citotxicos ou radioterapia.
Ajuste de dose indicado em pacientes com funo heptica ou renal
prejudicada.
Mucosite pode ocorrer 5 a 10 dias aps a administrao, resultando em
ulcerao e que representa um stio para infeco grave. A cardiotoxicidade poder
ocorrer tanto durante o tratamento, como meses ou anos aps o trmino da terapia. O
risco de desenvolver insuficincia cardaca congestiva dependente da dose; com
doses acima de 450 mg/m
2
o risco aumenta. Este limite parece ser menor em
pacientes que so submetidos radioterapia do mediastino ou em uso concomitante
com outros agentes potencialmente cardiotxicos, tal como a ciclofosfamida.
Recomenda-se monitorao peridica com ecocardiograma, eletrocardiogama e
angiografia. Pacientes peditricos apresentam risco maior de desenvolver
cardiotoxicidade ps-tratamento. Pode haver colorao vermelha de urina por 1 ou 2
dias aps a administrao. A administrao de vacina com vrus vivo em pacientes
imunocomprometidos deve ser evitada. Pode induzir hiperuricemia secundria,
devendo-se monitorar o nvel de cido rico. Como droga vesicante, evitar
extravasamento, devido ao risco de ulcerao ou necrose. Recomenda-se lavar a
veia do paciente com soro antes e aps a aplicao do medicamento. Caso ocorra
extravasamento, aplicar gelo, imediatamente, na rea afetada durante 30 a 60 minutos
e depois a cada 15 minutos nas primeiras 24 horas (se possvel). Pacientes com
sarcoma de Kaposi associado a SIDA tratados com doxorrubicina lipossomal podem
desenvolver erupes cutneas na regio palmar-plantar que determinam interrupo
do tratamento. A segurana e a eficcia do tratamento com o sistema lipossomal em
crianas ainda no foram estabelecidas. Doxorrubicina mostrou-se embriotxica e
teratognica em animais de experimentao. Portanto, os benefcios para a paciente
grvida devero ser cuidadosamente avaliados face toxicidade potencial para o feto.
Recomenda-se a interrupo da amamentao durante o seu uso. Categoria de risco
para a gestao: D (FDA).
Reaes adversas
Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal
> 10%
Alopecia, nusea, vmito, mucosite, ulcerao e necrose do clon, anorexia,
diarria, estomatite, esofagite, colorao da urina, mielossupresso (60 a 80% dos
pacientes desenvolvem leucopenia). A ocorrncia de infeces oportunistas
freqente, destacando-se candidase, citomegalovirose, herpes simplex e pneumonia
por Pneumocystis carinii. Em caso de extravazamento: inflamao, necrose,
ulcerao. Pode ser necessrio debridamento.
Potencial emtico (convencional):
20 mg ou menos: moderadamente baixo (10 a 30%)
Entre 20 e 60 mg: moderado (30 a 60%)
Mais de 60 mg: moderadamente alto (60 a 90%)
Potencial emtico (lipossomal):
20 mg ou menos: moderadamente baixo (10 a 30%)
Entre 20 e 75 mg: moderado (30 a 60%)
Mais de 75 mg: moderadamente alto (49%)
DE 1% A 10%
Toxicidade cardaca, rubor facial, hiperpigmentao da matriz ungueal, estria
eritematosa ao longo da veia (se administrado muito rpido) e hiperuricemia.
< 1%
Reaes alrgicas, anafilaxia, calafrio, conjuntivite, febre e urticria,
eritrodisestesia palmar-plantar.
Interaes medicamentosas
Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal
Diminui os nveis plasmticos de digoxina e fenitona. Fenobarbital aumenta a
sua eliminao. O uso concomitante com ciclosporina pode induzir convulses ou
coma e com cisplatina pode levar ao desenvolvimento de leucemia. Progesterona
aumenta neutropenia e trombocitopenia induzidas por doxorrubicina. A radioterapia
aumenta sua cardiotoxicidade. Paclitaxel administrado antes de doxorrubicina resulta
em decrscimo de depurao desta. Seu metabolismo heptico inibido por
estreptozocina. Verapamil altera a distribuio do quimioterpico, aumentando a
toxicidade celular. Agravamento de cistite hemorrgica induzida por ciclofosfamida e
acentuao de hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina tm sido relatados.
Farmacocintica
Doxorrubicina convencional
pouco absorvida por via oral, razo pela qual administrada
intravenosamente. Apresenta taxa de ligao protica de cerca de 70% e volume de
distribuio de 20 a 30 L/kg. distribuda rapidamente a fgado, bao, rim, pulmo,
corao e no leite humano. No atravessa a barreira hematoenceflica. Sofre
biotransformao heptica, produzindo vrios metablitos, entre os quais um ativo, o
doxorrubicinol. Desaparecimento plasmtico segue o modelo trifsico com as meias-
vidas de cerca de 12 minutos, 3,3 horas e 30 a 40 horas. Excretada, principalmente
pela bile, 50% na forma integra e 23% como doxorrubicinol; menos de 10% da droga
so eliminados pela urina, metade como metablito.
Doxorrubicina lipossomal
A distribuio da doxorrubicina lipossomal limitada, principalmente, ao
volume do fluido vascular. biotransformada tanto no fgado como no plasma,
produzindo metablitos ativos e inativos.
Parmetros farmacocinticos de doxorrubicina lipossomal em pacientes com sarcoma
de Kaposi associado a SIDA
Parmetros (unidades) Doses
10 mg/m
2
20 mg/m
2

Pico plasmtico
Concentrao (microgramas/mL) 4.12 8.34
Depurao plasmtica (L/h/m
2
) 0.056 0.041
Volume de distribuio
Estado de plat (L/m
2
) 2.83 2.72
AUC (microgramas/mLh) 277 590
Primeira fase
Meia-vida (h) 4.7 5.2
Segunda fase
Meia-vida(h) 52.3 55

Prescrio / Cuidados de administrao
Doxorrubicina convencional
Via intravenosa
As injees intravenosas devem ser administradas durante 1 a 2 minutos.
ADULTOS:
60 a 75 mg/m
2
em aplicao nica a cada 3 semanas ou 20 a 30 mg/m
2
/dia
durante 2 a 3 dias, repetindo a cada 4 semanas ou 20 mg/m
2
semanalmente.
CRIANAS:
35 a 75 mg/m
2
, em aplicao nica, a cada 3 semanas ou 20 a 30
mg/m
2
semanalmente ou 60 a 90 mg/m
2
, por infuso contnua, durante 96 horas, a
cada 3 a 4 semanas.
Os ciclos so repetidos at a dose total mxima de 550 mg/m
2
ou 450
mg/m
2
em pacientes que foram submetidos previamente radioterapia ou terapia com
citostticos.
A doxorrubicina tambm pode ser administrada pelas vias intraperitoneal e
intra-arterial.
Ajuste de dose
No necessrio ajuste de dose na insuficincia renal leve e moderada; na
insuficincia grave, recomenda-se reduzir 25% da dose normal. necessrio ajuste de
dose na insuficincia heptica, de acordo com o valor de bilirrubina:
Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: administrar 50% da dose
Bilirrubina 3.1 a 5 mg/dL: administrar 25% da dose
Bilirrubina > 5 mg/dL: evitar o uso

Doxorrubicina lipossomal
Via intravenosa
Sarcoma de Kaposi na SIDA
ADULTOS:
20 mg/m
2
/dose durante 30 minutos a cada 3 semanas, enquanto o paciente
responder de forma satisfatria e tolerar o tratamento.
Cncer de ovrio
ADULTOS:
50 mg/m
2
/dose a cada 4 semanas (mnimo de 4 ciclos recomendado).
Cncer de mama
ADULTOS:
20 a 80 mg/m
2
/dose (sob investigao)
Tumores slidos
ADULTOS:
50 a 60 mg/m
2
/dose a cada 3 a 4 semanas (sob investigao)
Ajuste de dose
necessrio ajuste de dose na insuficincia heptica, de acordo com o valor
de bilirrubina:
Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: administrar 50% da dose
Bilirrubina > 3 mg/dL: administrar 25% da dose
A sua administrao deve ser por infuso intravenosa durante 30 minutos,
sendo contra-indicado o seu uso em bolo e pelas vias intramuscular e subcutnea.
Esquemas de modificao de dosagem da doxorrubicina lipossomal
Dosagem na eritrodisestesia palmar-plantar
Grau de
Toxicidade

Sintomas

Ajuste de dose
1
Eritema, edema ou descamao sem
interferir com as atividades dirias
Administrar a prxima dose, a menos que j tenha
ocorrido toxicidade de graus 3 ou 4; ento adiar
retratamento at 2 semanas e diminuir 25% da dose;
depois retornar ao intervalo de dose original.
2
Eritema, descamao ou edema,
interferindo, mas sem impedir as
atividades fsicas normais; ulceraes
< 2 cm de dimetro
Adiar at 2 semanas ou at regredir a toxicidade ao grau
1 ou 0. Se no ocorrer melhora em 2 semanas, a droga
deve ser descontinuada.
3
Bolha, ulcerao ou edema,
interferindo com as atividades dirias;
dificuldade de vestir roupas
Adiar at 2 semanas ou at regredir a toxicidade ao grau
1 ou 0. Diminuir 25% da dose e retornar ao intervalo de
dose original. Se no ocorrer melhora em 2 semanas, a
droga deve ser descontinuada.
4
Ocorrncia de complicaes
infecciosas ou quando o paciente est
acamado ou hospitalizado
Adiar at 2 semanas ou at regredir a toxicidade ao grau
1 ou 0. Diminuir 25% da dose e retornar ao intervalo de
dose original. Se no ocorrer melhora em 2 semanas, a
droga deve ser descontinuada.

Dosagem na toxicidade hematolgica
Grau Neutrfilos Plaquetas Modificao
1 1500-1900 75.000-150.000 Nenhuma
2 1000-1500 50.000-75.000 Nenhuma
3 500-999 25.000-50.000
Aguardar at que neutrfilos > 1000 ou plaquetas >
50.000, ento reduzir 25% da dose
4 < 500 < 25.000
Aguardar at que neutrfilo > 1000 ou plaquetas >
50.000, ento reduzir 50% da dose

Dosagem na estomatite
G
Grau
Sintomas Modificao
1
1
lcera, eritema ou irritao leve sem dor Nenhuma
2
2
Eritema, edema ou lcera dolorosa, sem impedimento
da alimentao
Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas
para administrar a prxima dose
3
3
Eritema, edema ou lcera dolorosa, com
impossibilidade de alimentao
Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas;
reduzir 25% da dose
4
4
Necessidade de suporte parenteral ou enteral Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas;
reduzir 50% da dose

Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Cloridrato de doxorrubicina convencional
Soluo injetvel: 2 mg/mL, 3,3 mg/mL, 5 mg/mL
P liofilizado para injeo: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg
Disponveis no exterior:
Cloridrato de doxorrubicina convencional
P liofilizado para injetvel: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg
P liofilizado para injetvel (frmula de dissoluo rpida):10 mg, 20 mg, 50
mg, 100 mg, 150 mg
Injeo: 2 mg/mL
Cloridrato de doxorrubicina lipossomal
Injetvel: 2 mg/mL
Aspectos farmacuticos
Doxorrubicina convencional
O cloridrato de doxorrubicina apresenta-se como p cristalino, higroscpico e
com colorao vermelha alaranjada. Seu peso molecular de 580. Solvel em gua,
cloreto de sdio 0,9% e metanol e praticamente insolvel em clorofrmio, ter e outros
solventes orgnicos. Soluo em gua a 0,5% apresenta pH entre 4.0 e 5.5. Deve ser
armazenado em recipientes hermticos e protegido da luz. irritante, devendo-se
evitar contato com a pele e mucosas.
Apresenta-se como p liofilizado para injeo. Deve ser mantido temperatura
ambiente, enquanto que a soluo sem conservante deve ser armazenada sob
refrigerao; as duas apresentaes disponveis no comrcio devem ser conservadas
ao abrigo da luz.
Os frascos com 10, 20, 50 e 150 mg devem ser reconstitudos com 5, 10, 25 e
75 mL respectivamente de gua para injetvel ou cloreto de sdio 0,9%. A
reconstituio deve ser realizada em condies asspticas at a obteno de uma
soluo de 2 mg/mL perfeitamente lmpida. gua para injetvel bacteriosttica no
deve ser utilizada devido incompatibilidade entre os componentes da frmula e o
lcool benzlico. A soluo reconstituda estvel por 7 dias temperatura ambiente e
15 dias sob refrigerao quando protegida da luz. Diluda em soro glicosado 5% ou
cloreto de sdio 0,9% (geralmente em 50 a 100 mL) estvel por 24 horas
temperatura ambiente ou por 48 horas sob refrigerao e ao abrigo da luz.
Recomenda-se descartar a poro no utilizada das solues sem conservante. Sua
estabilidade em soluo pH dependente, sendo instvel em pH menor que 3 e maior
que 7. Deve-se evitar o uso de agulhas de alumnio, pois pode ocorrer mudana de
colorao e precipitao da soluo. incompatvel em soluo com aminofilina,
cefalotina, dexametasona, diazepam, fluoruracila, furosemida, heparina e
hidrocortisona. No infusor em Y incompatvel com alopurinol, anfotericina B
(complexo com sulfato de colesterila), cefepima, fluoruracila, furosemida, ganciclovir,
heparina e propofol.
Doxorrubicina lipossomal
A soluo injetvel intacta deve ser mantida sob refrigerao. Seu aspecto de
uma disperso lipossomal vermelha. A dose apropriada (at o mximo de 90 mg) deve
ser diluda em 250 mL de soro glicosado 5%, sendo estvel por 24 horas sob
refrigerao. contra-indicado o uso de filtro no catter venoso durante a sua
administrao. No infusor em Y, as seguintes incompatibilidades foram relatadas:
anfotericina B (convencional e complexo com sulfato de colesterila), cloridrato de
buprenorfina, cefoperazona sdica, ceftazidima, docetaxel, cloridrato de hidroxizina,
manitol, cloridrato de meperidina, cloridrato de metoclopramida, cloridrato de
mitoxantrona, sulfato de morfina, ofloxacino, paclitaxel, piperacilina sdica+tazobactam
sdico, cloridrato de prometazina e bicarbonato de sdio.
ETOPOSIDO
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Sinonmia
EPEG; Epipodofilotoxina
Mecanismo de ao
derivado semi-sinttico da podofilotoxina, extrada da mandrgora. Inibe a
mitose e as clulas durante a prfase. Forma complexo ternrio com topoisomerase II
e DNA, o qual determina quebras da dupla hlice de DNA. Ao inibir topoisomerase -
enzima que repara os filamentos quebrados de DNA leva a acmulo de quebras do
DNA e morte celular. As clulas nas fases S e G2 do ciclo celular so mais sensveis a
esta ao.
Indicaes
Tratamento de cncer de pulmo de pequenas clulas, carcinoma testicular
leucemia aguda no linfoctica, linfoma maligno, cncer de mama, cncer de ovrio e
sarcoma de Kaposi. habiatualmente associado a outros antineoplsicos.
Usos no aprovados pelo FDA, mas com eficcia comprovada: cncer
adrenocortical; transplante de medula ssea; meduloblastoma e tumores embrionrios;
tumor de clulas germinativas; coriocarcinoma; cncer de esfago avanado; sarcoma
de Edwing; cncer gstrico; neoplasia trofoblastica gestacional; carcinoma
hepatocelular; doena de Hodgking; sndrome hipereosinoflica refratria; sarcoma de
Kaposi; histiocitose de clulas de Langerhans; leucemia mielide aguda; leucemia
linfoctica crnica; linfoma no-Hodgkin; mieloma mltiplo; neuroblastoma; sarcoma
osteognico; retinoblastoma; timoma; cncer de tireide; garnulomatose de Wegener;
tumor de Wilms.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco. Administrao intratecal.
Precaues
Infundir durante 30 a 60 minutos para reduzir o risco de hipotenso. Pode
ocorrer anafilaxia aps administrao intravenosa. Mielossupresso dependente de
dose induz infeco ou sangramentos. preciso monitorar clulas sangneas.
Reajustar doses em insuficincias heptica e renal. Fator de risco gestacional D
(FDA).
Reaes adversas
> 10%
Alopecia reversvel; diarria, nusea e vmitos (10 a 30%); mucosite; anorexia;
mielossupresso (leucopenia, trombocitopenia).
DE 1% A 10%
Hipotenso relacionada ao tempo de infuso da droga, fadiga, estomatite, dor
abdominal e disfuno heptica.
< 1%
Irritao local; taquicardia, tromboflebite; hepatite txica, rubor ou
broncoespasmo, neuropatia perifrica.
O uso prolongado associa-se ocorrncia de leucemia mielide aguda,
secundria translocao do cromossoma 11 (11q23), o que pode ocorrer 1 a 3 anos
aps o tratamento.
Interaes medicamentosas
Aumento da toxicidade: varfarina, metotrexato, antagonistas do clcio,
ciclosporina, carmustina.
Farmacocintica
Tem biodisponibilidade oral (cpsulas) de 50%. Em doses acima de 200 mg, a
biodisponibilidade fica marcadamente reduzida. Na forma de fosfato, a
biodisponibilidade oral varia de 35,5% a 111,8%, no sendo afetada pela dose.
A resposta inicial para cncer de pulmo ocorre em 2 e 4 semanas, aps
administrao intravenosa e oral, respectivamente. Aps administrao oral o pico
plasmtico ocorre em 1,33 hora. Liga-se em 97% s protenas plasmticas. Distribui-
se pouco (< 10%) ao lquido cefalorraquidiano. A meia vida de distribuio de 1,5
horas e o volume de distribuio de 7 a 17 litros/m
2
. No se conhece a secreo no
leite materno. metabolizado pelo fgado. A depurao renal de 7 a 10
mL/minuto/m
2
. Em 24 horas, tem excreo renal de 42 a 67%, sendo menos de 50%
excretado como droga no modificada. Menos de 6% so excretados pela bile e de 0 a
16% so excretados pelas fezes. A meia vida de eliminao de 4 a 11 horas em
adultos e de 3,37 a 5,8 horas em crianas.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via oral
50 mg/m
2
/dia, uma vez ao dia se a dose for s 400 mg e divididos se for maior
que 400 mg; 100 a 300 mg/m
2
/dia, por 5 dias, a cada 3 semanas; 200-400 mg/m
2
/dia
por 1 a 2 dias, a cada 3 a 4 semanas (aps 100 a 200 mg/m
2
por via intravenosa no 1
dia do ciclo).
Cncer de pulmo de pequenas clulas
50 mg, uma vez ao dia, se tolerado.
Cncer testicular
50 a 100 mg/m
2
/dia, nos dias 1 a 5 ou 100 mg/m
2
/dia, nos dias 1, 3 e 5.
Via intravenosa
ADULTOS
50 a 100 mg/m
2
, por 3 a 5 dias, a cada 3 a 4 semanas.
Cncer de pulmo de pequenas clulas
ADULTOS
35 mg/m
2
/dia, por 4 dias ou 50 mg/m
2
/dia, por 5 dias, a cada 3 ou 4 semanas.
Administrar em uma vez se dose total s 400 mg/dia ou fracionar se a dose for superior
a 400 mg/dia.
Cncer testicular
ADULTOS
100 mg/m
2
, 3 doses em dias alternados, a cada 3 a 4 semanas.
CRIANAS:
60 a 120 mg/m
2
/dia, por 3 a 5 dias, a cada 3 a 6 semanas.
Leucemia mielide aguda
CRIANAS:
Induo: 150 mg/m
2
/dia, por 2 a 3 dias, em 2 a 3 ciclos.
Consolidao: 250 mg/m
2
/dia, por 3 dias, em 2 a 5 ciclos.
Tumor de crebro
CRIANAS:
150 mg/m
2
/dia, nos dias 2 e 3 do tratamento em curso.
Neuroblastoma
CRIANAS:
100 mg/m
2
/dia, durante uma hora, nos dias 1-5 do ciclo, a cada 4 semanas.
Ajuste de dose
DCE entre 10-50 mL/min: 75% da dose usual
DCE< 10 mL/min: 50% da dose usual
Bilirrubina de 3-5 mg/dL ou transaminases > 180 unidades: 75 % da dose usual
Bilirrubina de 1,5 a 3 mg/dL ou transaminases de 60-180 unidades: 50% da
dose
Bilirrubina > 5 mg/dL: no administrar.

Diluir com glicose 5% ou soluo fisiolgica at a concentrao final de 0,2 a
0,4 mg/mL. Concentraes maiores que 0,6 mg/mL so muito instveis, portanto
devem ser preparadas imediatamente antes do uso. Infundir durante 30 a 60 minutos
para minimizar a ocorrncia de hipotenso. Na forma de fosfato, no ocorre
hipotenso, mesmo com injeo rpida.
Para administar altas doses (>1g/dose), diluir at concentraes de 1mg/mL,
administrando por bomba de duas vias. Filtro de 0,22 micron pode ser usado na linha
de infuso devido ao risco de precipitao.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Cpsulas: 50 mg, 100 mg
Soluo injetvel: 20 mg/mL
P liofilizado para injetvel: 100 mg
Disponveis no Exterior
Cpsulas: 50 mg, 100 mg
Injetvel: 20 mg/mL
P liofilizado para injetvel: 100 mg
Aspectos farmacuticos
Ocorre como p cristalino de branco a amarelo amarronzado, pouco solvel em
gua (0,03 mg/mL) e levemente solvel em lcool (0,76 mg/mL). A miscibilidade com a
gua aumentada com a presena de solventes orgnicos. A forma fosfato ocorre
como p branco cristalino e livremente solvel em gua (excedendo 100 mg/mL) e
levemente solvel em lcool. Armazenar em recipientes protegidos de ar e luz. A
soluo concentrada estril e contm: lcool anidro, lcool benzlico, cido ctrico,
polietilenoglicol 300 e polissorbato 80, apresentando pH de 3 a 4. O liofilizado para uso
injetvel de etoposida fosfato contm: citrato de sdio e dextran 40; aps a
reconstituio, a soluo com 1 mg/mL apresenta pH 2,9.
Estabilidade a 25 C
Soluo Concentrao (mg/mL)
Estabilidade (horas)
Vidro PVC
Glicose 5% 0,1 96 96
0,2 96 96
0,4 24 24
0,6 8 8
1 2 2
2 0,5 1
Soluo fisiolgica 0,1 96 96
0,2 96 96
0,4 24 24
0,6 8 8
1 2 2
2 0,5 1
Ringer com Lactato 0,2 8 -
0,4 8 -
Manitol 10% 0,2 8 -
0,4 8 -

As solues em concentraes maiores que 1 mg/mL so supersaturadas e
podem precipitar (flculos ou grnulos brancos).
Incompatibilidades em dispositivo Y: filgrastima, cefepima, idarrubicina.
Embora demonstre estabilidade com determinadas drogas, como citarabina,
cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, fluorouracil, ifosfamida, ondansetrona,
doxorrubicina, fludarabina, gencitabina, paclitaxel, teniposida, mesna e vinorelbina,
deve-se observar que o produto comercial e as concentraes utilizadas podem
interferir na estabilidade das solues.
Inativao: quando ocorrer extravasamento das solues no ambiente usar
hipoclorito de sdio 5% (limpeza da capela de fluxo laminar) ou permanganato de
potssio 1%.
FLUDARABINA
Camilla Djenne Buarque Mller
Sinonmia
2-F-ara-AMP; Fludarabineb Monofosfato; 2-Fluoro-ara-AMP
Mecanismo de ao
antimetablito anlogo de purinas. rapidamente desfosforilada por
fosfatases sricas a 2-fluor-ara-A e depois fosforilada intracelularmente e convertida
a forma trifosfato ativa, 2-fluor-ara-ATP, inibidor competitivo da sntese de DNA (inibe
a sntese de purinas e sua incorporao no DNA) por inibir as enzimas DNA
polimerase, ribonucleotdeo redutase e adenosilmetionina transferase. Relatos
demonstram maior atividade contra clulas T em comparao a clulas B.
Indicaes
Leucemia linfoctica crnica (clulas B), linfomas no-Hodgkin, linfoma
macroglobulinmico, leucemia prolinfoctica ou variaes prolinfoctides da leucemia
linfoctica crnica, micoses fungides; leucemia das clulas cabeludas e doena de
Hodgkin.
Contra-Indicaes
Hipersensibilidade droga ou a qualquer componente da formulao
Precaues
No exceder a dose recomendada, pois pode ocorrer severa neurotoxicidade.
Doses quatro vezes maiores que a recomendada foram associadas com cegueira,
coma e morte. Similar toxicidade ocorreu em alguns pacientes que ingeriram a dose
recomendada. Observar rigorosamente sinais de toxicidade hematolgica e no
hematolgica. Monitorar o perfil hematolgico do paciente (particularmente neutrfilos
e plaquetas) para determinar o grau de supresso da medula ssea. recomendado
avaliar periodicamente a contagem de clulas sangneas perifricas para detectar
anemia, trombocitopenia e neutropenia. Usar com cuidado em pacientes com
insuficincia renal, distrbios hematolgicos pr-existentes (particularmente
granulocitopenia), distrbios do sistema nervoso central pr-existentes (epilepsia),
hiperreflexia de tendes profundos, neuropatia perifrica, febre ou algum tipo de
infeco. Tomar cuidado com pacientes que correm o risco de desenvolver a sndrome
de lise do tumor, pois fludaramina pode induzir esta resposta antes da primeira
semana de tratamento. Evitar a administrao concomitante de pentostatina.
Categoria de risco para gestao D (FDA). Pode causar danos fetais quando
administradas a mulheres grvidas. Decidir entre continuar a amamentao ou a
droga, levando em considerao a importncia da droga para a me.
Reaes adversas
> 10%
Mielosupresso (trombocitopenia, neutropenia e anemia), febre, calafrios,
sonolncia e/ou fatiga, dores, nusea, vmitos, diarria, estomatite, edema, fraqueza,
tosse, pneumonia, dispnia, infiltrao do interstcio pulmonar, fraqueza muscular,
elevao dos nveis das enzimas hepticas e infeces.
DE 1% A 10%
Anorexia, parestesia, agitao, confuso, coma, paralisia, malestar, espasmos,
infeco urinria, hemorragia do trato gastrintestinal, mialgia, dor de cabea, falncia
congestiva cardaca, alopecia, infeco do trato respiratrio superior e rash cutneo.
< 1%
Anemia hemoltica autoimune, angina, insuficincia cardaca, arritmia,
taquicardia supraventricular, infarto do miocrdio, trombose venosa profunda, flebite,
diaforese, ataque isqumico transitrio, aneurisma, acidente cerebrovascular, prurido,
seborria, esofagite, mucosite, falncia heptica, colelitase, perda de audio,
hematria, disria, constipao, disfagia, falncia renal, proteinria, osteoporose,
artralgia, distrbios do sono, depresso, sndrome cerebelar, sinusite, faringite,
pneumonite, epistaxe, hipxia, bronquite, hemoptise, anafilaxia, hemorragia,
hiperglicemia, desidratao, gosto metlico, aumento da creatinina srica, severa
neurotoxicidade caracterizada por defeitos visuais, parestesia, fraqueza e vertigem
que progridem para cegueira cortical, confuso, paralisia espstica e coma,
desmielinizao do sistema nervoso central, neuropatia perifrica, paralisia dos
extensores das mos e dos dedos (1 caso), neutropenia autoimune (1 caso),
trombocitopenia autoimune (2 casos), sndrome da lise do tumor que inclui
hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalemia, acidose metablica, hipercalemia,
hematria, cristalria e falncia renal, linfopenia, vertigem, eosinofilia (2 casos),
leucoencefalite (2 casos), mielofibrose (1 caso), sndrome hemofagoctica (1 caso),
sndrome de Evans (1 caso), meningite criptococcal (1 caso).
Interaes medicamentosas
A administrao de citarabina antes ou durante a administrao de fludarabina
leva a inibio do efeito antineoplsico da fludarabina devido diminuio de
formao do metablito ativo F-ara-ATP. Administrando fludarabina antes de
citarabina, pode ocorrer ativao de citarabina. Vacinao em pacientes
imunossuprimidos por agentes quimioterpicos tem resultado em severa e fatal
infeco. O uso concomitante de pentostatina e fludarabina pode causar severa
toxicidade pulmonar.
Farmacocintica
Aps administrao intravenosa, rapidamente convertida em seu metablito
ativo 2-fluoro-ara-A e em 2-fluoro-adenina-5-trifosfato, em poucos minutos. A
concentrao mxima aps 1 dia de 0,57 microgramas/mL e de 0,54
microgramas/mL aps 5 dias. Distribui-se extensamente. O volume de distribuio
de 98 L/m
2
. A meia vida do metablito de aproximadamente 10 horas. Cerca de 23%
do metablito so excretados em forma inalterada na urina. A depurao total do
corpo inversamente proporcional ao nvel srico de creatinina, sugerindo excreo
renal.
Prescrio/cuidados de administrao
Monitorar a funo renal para evitar qualquer problema de toxicidade por falha
na excreo renal. Realizar acompanhamento hematolgico para avaliar a dose.
Via intravenosa
Leucemia linfoctica crnica
ADULTOS:
25mg/m
2
/dia, administrados durante 30 minutos, por 5 dias, repetindo o ciclo
aps 28 dias.
Linfoma no-Hodgkin
ADULTOS:
20 mg/m
2
, em njeo em bolo,

seguidos por 30 mg/m
2
/dia, durante 48 horas.
Leucemia aguda
CRIANAS:
10 mg/m
2
, em injeo em bolo, seguidos de infuso contnua de 30,5 mg/m
2
/dia
durante 5 dias.
Tumores slidos
CRIANAS:
9 mg/m
2
, em injeo em bolo, seguidos de 27 mg/m
2
/dia, em infuso contnua,
durante 5 dias.
Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil:
Fosfato de fludarabina:
P liofilizado para injetvel: 50 mg
Disponvel no exterior:
Fosfato de fludarabina:
P liofilizado para injetvel: 50 mg
Aspectos farmacuticos
Fludarabina tem peso molecular de 365,2.
A estabilidade do fosfato de fludarabina em soluo aquosa temperatura
ambiente de 16 dias, sendo porm recomendado o uso em 8 horas, visto que a
estabilidade microbiolgica no garantida. O pH timo 7,6, porm fludarabina
estvel em solues aquosas de pH 4,5-8,0. A droga compatvel com soluo
aquosa de dextrose a 5% padro USP e soluo de cloreto de sdio 0,9% padro
USP. incompatvel com aciclovir sdico, anfotericina B, cloridrato de clorpromazina,
cloridrato de daunorrubacina, ganciclovir sdico, cloridrato de hidroxizina e cloreto de
potssio.
FLUORURACILA
Tatiana Chama Borges Luz
Sinonmia
5 Fluorouracil; 5-FU
Mecanismo de ao
agente antimetablito, anlogo das pirimidinas, especfico da fase S do ciclo
celular. Requer converso enzimtica ao metablito 5-monofosfato nucleotdeo que
inibe a enzima timidilato sintetase. A interao entre o metablito e a timidilato
sintetase bloqueia a reao de metilao do cido desoxiuridlico a cido timidlico,
ocasionando depleo de desoxitimidina trifosfato, precursor necessrio sntese de
DNA. Alm disso, incorporado diretamente em cadeias de DNA e RNA, perturbando
suas funes. Como resultado, ocorre morte celular, especialmente de clulas que
proliferam mais rapidamente.
Indicaes
Carcinoma colo-retal, gstrico, pancretico e de mama, em pacientes
considerados incurveis por cirurgia ou outros tratamentos. Carcinoma prosttico, de
bexiga, do epitlio ovariano, cervical, endometrial, anal, esofgico. Tumores
metastticos de carcinoma de pele, hepticos, de cabea e pescoo e
hepatoblastoma. Carcinoma adrenocortical, vulvar, peniano, tumores carcinides
gastrintestinais e neuroendcrinos em terapia combinada. Na forma tpica o frmaco
indicado para tratamento de condies pr-cancerosas da pele (incluindo mltiplas
ceratoses actnicas, queilite actnica, radiodermatite, doena de Bowen, leucoplasia da
mucosa e eritoplasia de Queyrat) e carcinoma de clula basal no sensvel a outros
tratamentos.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco, depresso da medula ssea, infeces
potencialmente graves. A forma tpica contra-indicada para mulheres grvidas ou
que pretendam engravidar.
Precaues
Hospitalizao necessria no incio do tratamento em funo das possveis e
graves reaes txicas. Suspende-se tratamento caso ocorram sinais de toxicidade.
Pode induzir espasmos coronarianos com episdios de angina. Podem elevar
fosfatase alcalina, transaminases sricas, bilirrubina srica e desidrogenase ltica.
Extrema cautela necessria em presena de herpes zoster (risco de ocorrer
agravamento), disfunes heptica e/ou renal, infeco. Reduo da dose
recomendada em pacientes que apresentaram toxicidade prvia com agentes
alquilantes ou radioterapia plvica. Considerar risco-benefcio na presena de
dermatoses como cloasma e roscea quando do uso da forma tpica. O frmaco pode
causar dano fetal quando administrado a mulheres grvidas, pois teratognico e
mutagnico em estudos animais. No h estudos bem controlados em humanos.
Evitar uso na gravidez, especialmente no primeiro trimestre, a menos que os
potenciais benefcios suplantem os riscos. No h informao disponvel sobre
excreo no leite materno. Categoria de risco gestacional X para a forma tpica e D
para as demais formas farmacuticas (FDA). A segurana e a eficcia em pediatria
ainda no foram estabelecidas.
Reaes adversas
A toxicidade depende de doses e via utilizada.
> 10%
Dermatite, rash maculopapular, alopecia, nusea, vmitos, anorexia,
estomatite, esofagite, faringite, diarria, granulocitopenia, trombocitopenia, estomatite
ulcerativa.
DE 1% A 10%
Pele seca, ulcerao gastrintestinal, bradicardia, edema perifrico, cefalia, dor
abdominal, manifestaes hemorrgicas maiores, trombocitopenia, dor no local da
injeo.
<1%
Dor no peito, hipotenso, alteraes semelhantes isquemia cardaca, com
possibilidade de anormalidades das enzimas cardacas, ataxia cerebelar, sonolncia,
cefalia, hiperpigmentao de face, mos e veias usadas na infuso,
fotossensibilidade radiao UV, eritrodisestesia palmar-plantar (sndrome p-mo),
coagulopatia, hepatotoxicidade, conjuntivite, lacrimejamento excessivo, nistagmo,
distrbios visuais, pneumopatia.
Interaes medicamentosas
Aumento do efeito do frmaco: leucovorina, folinato clcico, metronidazol,
interferon alfa-2b.
Aumento de toxicidade do frmaco: alopurinol, cimetidina, folinato clcico,
diurticos tiazdicos, levamizol, tamoxifeno.
Diminuio do efeito de: vacinas com vrus mortos
Aumento do efeito de: vacinas com vrus vivos, anticoagulantes (especialmente
cumarnicos)
Farmacocintica
A absoro por via oral errtica, com biodisponibilidade variando entre 0 e
80%. Por via tpica, a absoro sistmica mnima (6%), com incio de ao em 2 a 3
dias. Aps administrao intravenosa, distribudo nos tecidos e fluidos
extracelulares, incluindo tecidos neoplsicos, mucosa intestinal, medula ssea, fgado,
crebro. Atravessa a barreira hematoenceflica e a placenta. O volume de distribuio
de 0,12 L/kg. A biotransformao rpida (uma hora) nos tecidos, produzindo os
metablitos 5-monofosfato de fluorouridina e monofosfato de floxuridina. A meia-vida
plasmtica de 8 a 14 minutos. A eliminao se d principalmente por via respiratria
(aproximadamente 90% como dixido de carbono em 8 a 12 horas) e em menor
proporo por via renal dentro de 6 horas (aproximadamente de 7 a 20% na forma
inalterada, sendo 90% na primeira hora).
Prescrio / Cuidados de administrao
Na administrao por via intravenosa no necessria diluio. Deve-se ter
cuidado para evitar o extravazamento. O frmaco pode ser administrado por infuso
arterial heptica ou atravs da veia porta. A administrao por via tpica pode
ocasionar reaes na pele normal adjacente. Deve-se evitar exposio prolongada
radiao UV, pois podem ocorrer reaes de fotossensibilidade. Lavar as mos
imediatamente aps a aplicao. Aplicar com cuidado perto dos olhos, nariz e boca.
Usar gaze porosa.
Via intra-arterial
Tumor heptico
Infuso contnua de 800 a 1200 mg/m
2
/dia, nos dias 1 a 4, seguidos de 600
mg/m
2
/dia, nos dias 5 a 21.
Carcinoma heptico e metstases hepticas
10 a 30 mg/kg/dia, seguidos de 15 mg/kg/semana como terapia de
manuteno.
Via oral
Reincidncia de cncer de boca, mucosa oral e palato mole
1 g como enxaguante bucal durante 10 dias, repetido por 2 a 10 cursos.
Carcinoma colo-retal
20 mg/kg/dia, por 5 dias, repetido por 5 semanas.
Hepatoma
15 mg/kg/semana
Via intravenosa
Carcinomas colo-retal, gstrico, pancretico, de mama, prosttico, de bexiga, de
epitlio ovariano
12 mg/kg/dia, por 4 dias, seguidos de 6 mg/kg/dia, nos dias 6, 8, 10 e 12, caso
no haja sinal de toxicidade. A dose total diria no deve exceder 800 mg. No
administrar nos dias 5, 7, 9 e 11. Interromper no dia 12.
Esquema para pacientes com estado nutricional precrio, histria de altas doses
de irradiao plvica, uso prvio de agentes alquilantes, metstases envolvendo
a medula ssea, disfuno heptica ou renal
6 mg/kg/dia, por 3 dias, seguidos de 3 mg/kg/dia, nos dias 5, 7 e 9 e 11, caso
no haja sinal de toxicidade. A dose total diria no deve exceder 400 mg. No
administrar nos dias 4, 6 e 8.
Via cutnea
Ceratose actnica
Aps higienizao local, aplicar o creme ou soluo sobre as leses, 1 a duas
vezes ao dia. O tratamento deve ser continuado at que a resposta inflamatria atinja
os estgios de eroso, necrose e ulcerao. A durao usual do tratamento de 2 a 6
semanas. Aumento da freqncia de aplicao e prolongamento do tratamento podem
ser requeridos em outras reas que no cabea e pescoo.
Carcinoma de clula basal
Apenas creme ou soluo a 5% so recomendados. Aplicar na rea afetada,
duas vezes ao dia. O tratamento deve ser continuado por 3 a 6 semanas, mas pode
ser requerido por 10 a 12 semanas.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Cpsula: 250 mg
Creme dermatolgico
Soluo injetvel: 10 mg/mL, 25mg/mL, 50 mg/mL
Disponveis no exterior:
Cpsula: 250 mg
Creme: 10 mg/g, 50 mg/g
Soluo tpica: 10 mg/mL, 20 mg/mL, 50 mg/mL
Injetvel: 25 mg/mL, 50 mg/mL
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco, praticamente
inodoro. Pouco solvel em gua, muito pouco solvel em lcool, praticamente
insolvel em clorofrmio e ter. A soluo a 1% em gua tem pH entre 4.5 e 5.0. O
peso molecular de aproximadamente 130.1. Deve ser armazenado em recipiente
hermeticamente fechado e protegido da luz. irritante, devendo-se evitar contato com
pele e mucosas. Diluio em soro glicosado a 5% e cloreto de sdio a 0,9% estvel
por 72 horas. Incompatibilidades: citarabina, droperidol, metoclopramida, filgrastima,
diazepam, doxorrubicina, sulfato de morfina, cloridrato de ondansetrona, leucovorina.
Compatibilidades: aztreonam, gliconato de clcio, cefalotina, vincristina, cloreto de
potssio, metotrexato, carboplastina, sulfato de bleomicina, ciclofosfamida, etoposida,
floxuridina, sulfato de magnsio.
GOSERRELINA
Aline Matias de Freitas
Sinonmia
Anlogo do hormnio liberador de gonadotrofinas
Mecanismo de ao
decapeptdeo sinttico, anlogo de longa ao do hormnio liberador de
gonadotrofinas (LHRH ou GnRH). Os efeitos na glndula pituitria so dependentes da
durao da administrao. Aps administrao aguda, h estimulao da liberao de
hormnio luteinizante (LH) e hormnio foliculoestimulante (FSH) pela pituitria. Em
pacientes com cncer prosttico avanado, este aumento inicial de LH associado a
elevao passageira de testosterona, a qual pode induzir crescimento do tumor.
Durante a administrao crnica, a supresso da pituitria reduz nveis dos hormnios
sexuais esteroidais. O anlogo sinttico liga-se a receptores de GnRH em
gonadotrofos ativados, estimulando fosfolipase e aumentando a concentrao
intracelular de clcio, o que leva a aumento de sntese dos hormnios gonadotrficos.
Isso provoca mecanismo defeedback central, marcadamente inibindo a secreo de
hormnios hipofisrios, com inibio da sntese de esterides sexuais nas gnadas
castrao mdica. A reduo de testosterona plasmtica nos homens resulta da
diminuio nos nveis de LH. Com o tratamento continuado, a concentrao de
progesterona reduzida drasticamente e os nveis de estradiol so similares queles
vistos em mulheres ooforectomizadas ou no perodo ps-menopausa. A ovulao
suprimida durante a terapia, geralmente retornando dentro de 48 a 80 dias aps a
administrao da ltima injeo de depsito. A ao em tumores sensveis aos nveis
circulantes de esterides sexuais provm dessa reduo que influencia crescimento e
vascularizao tumorais.
Indicaes
Tratamento paliativo de cncer de prstata (com flutamida), de carcinoma de
mama avanado, antes e durante a menopausa, de leiomiomas uterinos. Tratamento
de endometriose. Tratamento de porfiria intermitente aguda.
Contra-indicaes
Gestantes, nutrizes e mulheres com hemorragia vaginal no diagnosticada. O
implante de 10,8 mg no indicado para mulheres. Hipersensibilidade conhecida ao
frmaco ou a outro componente da formulao.
Precaues
Histria de tratamento anterior que resultou em perda de densidade mineral
ssea ou pacientes com fatores de risco aumentados para esta perda. Inicialmente,
goserrelina pode aumentar dor ssea, aumentar nveis de testosterona e piorar os
sintomas do cncer de prstata. H casos isolados de compresso de medula espinal
e obstruo da uretra. Deve-se monitorar nveis de testosterona em pacientes obesos
no-responsivos terapia. Deve-se usar contracepo no-hormonal efetiva, durante
a terapia e por 12 semanas aps sua suspenso.
Segurana e eficcia em crianas at 18 anos de idade no foram
estabelecidas. No necessrio ajuste de dose em pacientes idosos. No se sabe se
excretada pelo leite materno. Fator de risco na gravidez X (FDA).
Reaes adversas
Pode ocorrer a piora clnica durante as primeiras semanas de terapia,
geralmente manifesta por aumento de dor ssea e dificuldade para urinar, fogachos,
irritao local e fraqueza; estes sintomas diminuiro, porm os pacientes devem ser
informados sobre os mesmos.
> 10%
Ginecomastia, sintomas ps-menopausa (fogachos, secura e atrofia vaginais),
diminuio de densidade ssea, disfuno sexual, perda da libido, impotncia,
diminuio da ereo.
DE 1% A 10%
Edema, cefalia, compresso da medula espinal, letargia, vertigem, insnia,
erupo cutnea, nuseas e vmitos, anorexia, diarria, ganho de peso, perda de
pequena quantidade de sangue atravs da vagina, aumento da mama, diaforese.
< 1%
Hipotenso ou hipertenso, osteoporose.
Interaes medicamentosas
Nenhum estudo formal de interao medicamentosa foi realizado.
Farmacocintica
A farmacocintica determinada pela liberao da forma de depsito
(implante). Aps insero subcutnea, o implante de 3,6 mg libera taxas lentamente
nos primeiros 8 dias, havendo liberao mais rpida e contnua no restante dos 28
dias de durao. A concentrao srica mxima se d em 12 a 15 dias (para homens)
e 8 a 22 dias (para mulheres). A administrao a cada 28 dias resulta em nvel de
testosterona similar ao visto em homens castrados cirurgicamente. Para o implante de
10,8 mg, o pico de aproximadamente 8 nanogramas/mL nas primeiras 24 horas e
ento declina rapidamente at o 4 dia. Depois disso, a concentrao mdia
permanece relativamente estvel at o fim do perodo de tratamento. O volume
aparente de distribuio de 44,1 e 20,3 litros para homens e mulheres,
respectivamente. A ligao a protenas plasmticas baixa (27%).
Metaboliza-se no fgado e excreta-se na urina (> 90%), 20% em forma no
modificada. A meia-vida de 2 a 4 horas, aumentando quando h prejuzo da funo
renal. A depurao corporal total significantemente maior nas mulheres em
comparao com os homens.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via subcutnea
Cncer de mama
Injeo de depsito de 3,6 mg, a cada 28 dias.
Endometriose
Injeo de depsito de 3,6 mg, a cada 28 dias. A durao de tratamento de 6
meses; se o tratamento continuar alm destes 6 meses, deve-se considerar o
monitoramento da densidade mineral ssea.
Cncer de prstata
Injeo de depsito de 3,6 mg, a cada 28 dias. Alternativamente, pode ser
usado implante de 10,8 mg, administrado a cada 12 semanas. Para o tratamento do
estgio T2b-T4 (estgio B2-C) de cncer prosttico, recomendado implante de 3,6
mg e, aps 28 dias, implante de 10,8 mg. Este regime deve ser dado 8 semanas antes
da radioterapia, em combinao com flutamida. A terapia deve continuar durante a
radioterapia. Alternativamente, 2 implantes de 3,6 mg podem ser colocados, a cada 28
dias, antes da radioterapia e 2 outros durante a radioterapia.
Leiomioma uterino
Implante de 3,6 mg, a cada 28 dias.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Acetato de goserrelina:
Implante: 3,6 mg, 10,8 mg
Disponveis no exterior:
Acetato de goserrelina:
Implante: 3,6 mg, 10,8 mg
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p branco-sujo. Livremente solvel em cido actico
glacial. Solvel em gua, cido clordrico 0,1M, hidrxido de sdio 0,1M,
dimetilformamida e dimetil-sulfxido. praticamente insolvel em acetona, clorofrmio
e ter.
Est disperso em matriz de cidos ltico e gliclico (copolmero), estando
disponvel em cilindro branco a creme de 1mm de dimetro, estril, biodegradvel e
biocompatvel. Tem valor de pKa 6,2. Deve ser estocado temperatura ambiente, no
excedendo 25C. No citotxico, podendo ser preparado da mesma maneira que
outros materiais injetveis.
INTERFERONA ALFA
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Mecanismo de ao
Interferon alfa-2a uma protena produzida pela tcnica de DNA recombinante
e purificada por cromatografia, similar ao interferon alfa-2b, pois ambos so clones
puros de uma nica subespcie de interferon, diferindo apenas na seqncia de dois
aminocidos. Outros interferons alfa so o alfa n-1(interferon linfoblastide humano),
alfa n-3 (interferon leuccito humano) e alfacon 1 (interferon consenso). Embora haja
especulaes sobre diferenas relativas eficcia (relacionadas aos subtipos e
tcnicas de purificao), no existem dados confirmatrios que indiquem diferena
significativa na ao dos interferons alfa, bem como em sua eficcia clnica para
qualquer indicao. Possuem atividade antitumoral, antiviral e imunomoduladora.
Inibem a replicao viral em clulas infectadas, suprimem a proliferao celular,
aumentam a atividade fagoctica dos macrfagos, induzem numerosas enzimas
celulares, aumentam a citotoxicidade celular anticorpo-dependente dos leuccitos
polimorfonucleares, interferem na regulao gnica. Para exercer suas atividades,
ligam-se a receptores na superfcie celular.
Indicaes
Interferon alfa 2a
Hepatite C. Sarcoma de Kaposi. Leucemia mielide crnica. Leucemia de Hairy
cells. Melanoma. Carcinoma renal. Doena de Behcet. Tumor carcinide.
Interferon alfa 2b
Hepatite B. Hepatite C crnica. Condiloma acuminado. Sarcoma de Kaposi.
Leucemia de Hairy cells. Linfoma folicular ou linfoma folicular no-Hodgkin. Melanoma.
Sndrome hipereosinoflica. Neoplasia conjuntival e corneal. Carcinoma de clulas
renais.
Interferon alfa n 1
Hepatite C crnica. Hepatite B crnica. Condiloma acuminado. Leucemia
de hairy cells. Cncer renal metasttico.
Interferon alfa n 3
Condiloma acuminado. Herpes genital. Cncer de mama. Linfoma no
Hodgkin. Transplante renal. Varicela em crianas com cncer.
Contra-indicaes
Interferon alfa 2a e 2b
Hipersensibilidade a qualquer preparao de interferon alfa; a soluo injetvel
que contm lcool benzlico contra-indicada em pacientes que apresentam alergia a
este conservante. Histria de hepatite autoimune. Sarcoma de Kaposi relacionado a
AIDS com progresso rpida. Transplantados sob imunossupresso. Neonatos e
crianas. Amamentao.
Interferon alfa n1
Hipersensibilidade a qualquer interferon alfa. Doena heptica descompensada
e hepatite autoimune. Histria de anafilaxia a imunoglobulinas ovinas e bovinas,
protenas do ovo, polimixina B ou sulfato de neomicina. Hepatite B crnica em
pacientes com pobre reserva heptica.
Interferon alfa n3
Hipersensibilidade a qualquer interferon alfa, protenas do ovo ou sulfato de
neomicina; depresso severa ou comportamento suicida.
Precaues
Depresso e comportamento suicida; histria de doena cardaca, renal e
heptica severas; comprometimento da funo do sistema nervoso central (pode
ocorrer exacerbao dessa condio); mielossupresso ou uso de drogas que possam
causar mielossupresso; falncia renal; diabetes melito; anormalidades na tireide no
controladas por medicamentos ; gravidez. Fator de risco C para gravidez.
No mudar o interferon usado durante um tratamento , devido s variaes
entre os diversos tipos.
Reaes adversas
> 10%
Tonturas; fadiga; febre ( em 4 a 6 horas); calafrios; rash cutneo; xerostomia;
nuseas; vmitos; diarria; clicas abdominais; perda de peso; gosto metlico ;
mielossupresso leve e bem tolerada quando no h associao com agentes
antineoplsicos; trombocitose; leucopenia (principalmente neutropenia), anemia,
trombocitopenia; reduo da hemoglobina, hematcrito e plaquetas; rigidez; artralgias;
diaforese; sndrome tipo gripe.
Mielossupresso: leuccitos (leve); plaquetas (leve); incio (7 10 dias); nadir
(14 dias); recuperao (21 dias).
DE 1% A 10%
Cefalia; delrio; sonolncia; neurotoxicidade; alopecia; ressecamento da pele;
anorexia; estomatite; hepatotoxicidade; neuropatia perifrica; cimbras nas pernas;
viso borrada; diaforese.
< 1%
Geralmente o paciente desenvolve tolerncia s reaes adversas. Arritmias;
mudanas no paladar; dor no trax; confuso; tosse; depresso; dispnia; edema;
anormalidades no ECG; hipotenso; hipotireoidismo; aumento na creatinina / BUN;
aumento das transaminases hepticas; aumento nos nveis de cido rico;
sensibilidade no local da injeo; mialgia; congesto nasal; anticorpos neutralizantes;
proteinria; efeitos psiquitricos; neuropatia sensorial; taquicardia; distrbios visuais.
Interaes medicamentosas
Interferon alfa 2a, 2b e n 3
Aumento do efeito: cimetidina pode aumentar o efeito antitumor em melanoma;
a teofilina inibe a depurao em pacientes com hepatite.
Vimblastina aumenta a toxicidade do interferon, aumentando a incidncia de
parestesia.
Interferon alfa 2b
Zidovudina aumenta a mielossupresso do interferon.
Farmacocintica
Interferon alfa 2a e 2b
Aps administrao intramuscular de 36 milhes UI, atinge pico plasmtico em
4 horas (2020 picogramas/mL). O aumento da concentrao plasmtica proporcional
dose. Mltiplas doses intramusculares resultam em concentraes plasmticas 2 a 4
vezes maiores que as observadas com doses nicas. Pode ser administrada por via
intravenosa. Na administrao subcutnea de 36 milhes UI, o pico atingido em 7
horas (1730 picogramas/mL).
Biodisponibilidade aps administrao intramuscular e subcutnea de 80-
83% e 90%, rerspectivamente. O volume de distribuio varia de 0,233 a 0,748 L/kg
(31 L). Pode ser bem maior em leucemia e em pacientes recebendo infuso contnua (
370 a 720 L). No penetra o lquido cerebroespinhal. Sofre rpida degradao
proteoltica durante a reabsoro tubular, com presena sistmica indetectvel do
composto intacto. O metabolismo heptico pequeno. Aps filtrao glomerular, sofre
rpida degradao proteoltica, no havendo presena na urina. Depurao corporal
total: 2,14 a 3,62 mL/kg/min. Meia vida de eliminao: 3,7 a 8,5 horas. No
dializvel. No necessita de ajuste de dose nas insuficincias renal e heptica.
Interferon alfa n 1
Aps administrao intramuscular ou subcutnea, atinge pico plasmtico em 6
a 9 horas.
Prescrio / Cuidados de administrao
Interferon alfa 2a
Vias intravenosa, subcutnea e intramuscular
CRIANAS :
1 a 3 milhes de unidades / dia
Leucemia de hairy cells
3 milhes UI/dia, por 16 a 24 semanas; ento, 3 milhes UI/semana por 6-24
meses.
Leucemia mieloctica crnica
9 milhes UI/dia, por 18 meses.
Linfoma cutneo de clulas T
3-36 milhes UI/dia; 65,5 milhes UI/m
2
a cada ms.
Melanoma
3 milhes UI/dia, por 8 a 48 semanas.
Sarcoma de Kaposi
36 milhes UI/dia, por 10 a 12 semanas; ento, 36 milhes UI, 3 vezes por
semana, por 10 a 12 semanas.
Hepatite C
3 milhes UI, 3 vezes por semana, por 12 meses.
Herpes genital
6 a 18 milhes UI, em dose nica diria, por 3 dias.
Para evitar sangramento, fazer rodzio do local de injeo subcutnea.
Interferon alfa 2b
Vias intramuscular ou subcutnea
Leucemia de hairy cells
2 milhes UI/m
2
, 3 vezes por semana, por 2 a 6 meses de terapia.
Sarcoma de Kaposi
30 milhes UI/m
2
, 3 vezes por semana; manter este regime at que a doena
progrida rapidamente ou ocorra intolerncia; se necessrio reduzir a dose em 50%.
Hepatite C crnica (no A /no B)
3 milhes UI, 3 vezes por semana, por aproximadamente 16 semanas.
Hepatite B crnica
5 milhes UI/dia ou 10 milhes UI, 3 vezes por semana, por aproximadamente
16 semanas.
Via intralesional
Condiloma acuminado
1 milho UI/leso, 3 vezes por semana, por 4 a 8 semanas; no exceder 5
milhes de unidades por tratamento (at 5 leses de uma vez). Inserir a agulha
diretamente no centro da base da leso, em ngulo paralelo pele.
Via intravenosa
Melanoma
20 milhes UI/m
2
em infuso contnua por 5 dias consecutivos na semana, por
4 semanas. Dose de manuteno: 10 milhes UI/m
2
, por via subcutnea, 3 vezes por
semana, por 48 semanas.
Para evitar sangramento fazer rodzio do local de injeo subcutnea.
Interferon alfa n 3
Vias intramuscular e subcutnea
Leucemia de hairy cells
2 milhes UI/m
2
, 3 vezes por semana, por 2 a 6 meses de terapia.
Sarcoma de Kaposi
30 milhes UI/m
2
, 3 vezes por semana.
Hepatite C crnica (no A /no B)
3 milhes UI, 3 vezes por semana, por aproximadamente 6 meses.
Hepatite B crnica (no A /no B)
5 milhes UI/dia ou 10 milhes UI, 3 vezes por semana, por aproximadamente
16 semanas.
Via intralesional
Condiloma acuminado
1milho UI/leso, 3 vezes por semana, por 4 a 8 semanas; no exceder 5
milhes de unidades por tratamento (at 5 leses de uma vez).
Para evitar sangramento fazer rodzio do local de injeo subcutnea.
Interferon alfa n 1
Via subcutnea
Condiloma acuminado
5 milhes UI/m
2
, 5 vezes por semana, por 2 semanas; ento 3 vezes por
semana, por 4 semanas.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil
Interferon alfa 2a
P para injeo: 3.000.000 UI, 4.500.000 UI, 9.000.000 UI, 18.000.000 UI
Interferon alfa 2b
P para injeo: 1.000.000 UI, 3.000.000 UI, 4.500.000 UI, 5.000.000 UI,
6.000.000 UI, 9.000.000 UI, 10.000.000 UI, 18.000.000 UI, 30.000.000 UI
Disponveis no Exterior
Interferon alfa 2a
P para injeo: 6.000.000 UI/mL
Soluo injetvel: 3.000.000 UI/mL, 4.500.000 UI/mL, 6.000.000 UI/mL,
9.000.000 UI/mL, 10.000.000 UI/mL, 18.000.000 UI/mL, 30.000.000
UI/mL, 36.000.000 UI/mL
Interferon alfa 2b
P liofilizado para injeo: 1.000.000 UI, 3.000.000 UI, 5.000.000 UI,
10.000.000 UI, 15.000.000 UI/mL, 18.000.000 UI, 25.000.000 UI,
50.000.000 UI
Soluo injetvel: 6.000.000 UI/mL, 10.000.000 UI/mL, 25.000.000 UI/mL
Interferon alfa n 3
Injetvel: 5.000.000 UI/mL
Aspectos farmacuticos
Interferon alfa uma famlia de grandes protenas especficas, homlogas e
ocasionalmente glicoprotenas que possuem complexa atividade antiviral,
antineoplsica e imunomoduladora. Geralmente possuem 165 ou 166 aminocidos e
peso molecular de 16000 a 28000 daltons. Interferons alfa 2a e 2b possuem peso
molecular de 19000 daltons e diferem no aminocido da posio 23 (2a lisina e 2b
arginina). Existem 23 subtipos estruturalmente similares de interferon alfa humano.
Solues concentradas de interferon alfa so produzidas por mtodo de DNA
recombinante, usando bactrias como clula hospedeira. A purificao feita por
cromatografia. soluo lmpida, incolor ou levemente amarelada. Deve ser protegida
de ar e luz e estocada em temperaturas inferiores a 20C .
Interferons alfa e beta so classificados como tipo I, devido sua estabilidade
em meio cido.
Todos os interferons so designados em unidades internacionais (UI),
equivalentes a 200 milhes de unidades (2 X 10
8
) por miligrama de protena (60 a
240 milhes de UI/ mg). A soluo comercial disponvel de interferon alfa n 3
lmpida, incolor, com pH de 7,4 e contendo fenol como conservante, albumina humana
como estabilizante, fosfato de sdio monobsico como tampo e cloreto de sdio e de
potssio. A soluo tambm contm IgG murina em concentraes menores que 8
nanogramas (geralmente de 0,9 a 5,6 nanogramas) por 1 milho de UI. O sulfato de
neomicina adicionado durante o processo de fabricao, mas no pode ser
detectado no final.
As preparaes comerciais de interferon alfa 2a e 2b possuem pureza de 95%.
Interferon alfa 2a disponvel como soluo e liofilizado. A soluo incolor e contm
lcool benzlico como conservante, cloreto de sdio para ajuste da tonicidade , acetato
de amnio como tampo e polissorbato 80 como estabilizante, com pH de 4,5 a 5. O
liofilizado branco ou bege e acompanhado de diluente com fenol como
conservante, cloreto de sdio e albumina humana. Aps a reconstituio, o pH de 6
a 8,5 .
Interferon alfa 2b disponvel como soluo e liofilizado. A soluo incolor e
contm cresol como conservante, fosfato sdico dibsico e monobsico, edetato
dissdico e polissorbato 80 . O liofilizado branco ou creme, facilmente solvel em
gua, contendo fosfato sdico dibsico e monobsico como tampo , glicina e
albumina humana e seu diluente tem lcool benzlico como conservante. Aps a
reconstituio, possui colorao levemente amarelada ou incolor e pH de 6,9 a 7,5 . O
cloridrato de tetraciclina adicionado durante o processo de fabricao, mas no pode
ser detectado no final.
Interferon alfa n 3 deve ser armazenado de 2 a 8 C e no deve ser congelado.
A exposio temperatura ambiente no deve exceder 24 horas. Possui estabilidade
na faixa de pH de 2 a 9.
Interferon alfa 2a (solues, liofilizado e p reconstitudo) deve ser armazenado
em temperaturas de 2 a 8C e no deve ser congelado. As solues obtidas aps a
reconstituio so estveis por 30 dias entre 2 e 8 C e no devem ser expostas
temperatura ambiente por mais de 24 horas ( tambm as solues prontas).
Interferon alfa 2b (solues, liofilizado e p reconstitudo) deve ser
armazenado em temperaturas de 2 a 8C, embora o liofilizado seja estvel por 7 dias
at 45C . As solues obtidas aps a reconstituio so estveis por 30 dias entre 2 e
8 C e no devem ser expostas temperatura ambiente por mais de 24 horas (
tambm as solues prontas). Quando no for possvel refrigerar, pode ser estocado
por 1 a 2 dias temperatura ambiente. Possui estabilidade na faixa de pH de 6,5 a 8.
Como interferons ligam-se rapidamente a superfcies siliconizadas (vidro e
plstico), a albumina humana adicionada no processo de produo para minimizar a
adsoro a estas superfcies. Podem ser administrados em seringas de vidro e
plstico sem perda substancial de atividade, embora os interferons n 3 e 2a no
devam ser estocados em seringas por grandes perodos.
Interferon alfa 2a demonstra ser compatvel com cloreto de sdio a 0,9%,
glicose e soluo de Ringer. Solues com 10 milhes de UI/mL so estveis por 4
semanas (solues) quando estocadas a 10C, a 20C por 46 dias e a 80C por
um ano.
LEUPRORRELINA
Simone Oliveira da Rocha
Sinonmia
Leuprolida
Mecanismo de ao
anlogo sinttico do hormnio liberador de gonadotrofina (GnRH), com efeito
bifsico na hipfise: inicialmente estimula a secreo dos hormnios luteinizante (LH)
e folculo estimulante (FSH), responsveis pela sntese de esterides gonadais; com
administrao crnica, as clulas tornam-se dessensibilizadas ao anlogo de GnRH,
ocorrendo inibio da liberao daqueles hormnios, com supresso da
esteroidognese ovariana (queda de estrgenos em nveis de ps-menopausa) e
testicular (queda de testosterona; nveis de castrao).
Indicaes
Tratamento paliativo do carcinoma avanado de prstata, quando no houver
indicao para orquiectomia ou administrao de estrognios. Tratamento de mama
metasttico. Endometriose. Leiomioma uterino. Puberdade precoce central.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a leuprolida, hormnio liberador de gonadotrofina ou outros
anlogos. Gravidez. A formulao depot-30mg no deve ser administrada a mulheres
e crianas.
Precaues
Sangramento vaginal anormal no diagnosticado. Insuficincia cardaca
congestiva ou outra condio que requeira restrio de sdio. Histrico de
tromboembolismo ou doena cardiovascular. Leses vertebrais metastticas.
Obstruo do trato urinrio. Osteoporose. Lactao. Categoria de risco para gestao
X (FDA).
Reaes adversas
> 10 %
Depresso, dor, ganho de peso, nusea, vmito, ondas de calor. Aumento
transitrio dos hormnios.
DE 1% A 10%
Arritmias cardacas, edema, sonolncia, letargia, insnia, cefalia, erupes
cutneas, efeitos estrognicos (ginecomastia, flacidez das mamas), diarria,
sangramento gastrintestinal, diminuio da hemoglobina e hematcrito, parestesia,
mialgia, viso borrada.
< 1%
Infarto do miocrdio, embolia pulmonar, tromboflebite.
Interaes medicamentosas
Diminuio de efeitos: flutamida (antiandrgeno) tem efeito corretivo sobre o
aumento inicial de testosterona. Leuprolida suprime o sistema pituitrio-gonadal e por
isso interfere nos testes de funo gonadotrfica durante sua administrao e at 3
meses aps o trmino do tratamento.
Farmacocintica
No ativo por via oral, sendo destrudo pelo trato gastrintestinal. Os nveis de
testosterona inicialmente aumentam em 3 dias de terapia, decrescendo aps 2 a 4
semanas. O pico plasmtico aps dose nica de 3,75 mg administrados via
intramuscular varia de 4,6 a 10,2 nanogramas/mL atingidos em cerca de 4 horas. Para
doses de 7,5 mg, 11,25 mg e 22,5 mg, os picos so de aproximadamente 20
nanogramas/mL, 36,3 nanogramas/mL e 48,9 nanogramas/mL, respectivamente,
atingidos em 4 horas. Aps 4 semanas de uso contnuo, ocorre declnio para 0,36
nanogramas/mL para dose de 7,5 mg e 0,67 nanogramas /mL para dose de 22,5 mg,
aps 12 semanas. A velocidade de absoro por via subcutnea de 4,16 horas
(meia vida de absoro, 10 minutos). O volume mdio no estado de plat de 27 L. A
ligao a protenas plasmticas de 43-49%. Sua distribuio ao leite materno
desconhecida. Sofre degradao, gerando peptdeos menores inativos(dipeptdeo,
tripeptdeos e pentapeptdeo). A velocidade de depurao de 7,6 L/hora, com meia
vida de eliminao de aproximadamente 3 horas. Menos de 5% da droga so
encontrados na urina sob forma de pentapeptdeo, seu principal metablito. A
farmacocintica da droga em insuficincia renal ou heptica no foi determinada.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via subcutnea
Cncer avanado de prstata
1 mg/dia
Implante inserido subcutaneamente, na rea central da poro superior do
brao. O tratamento tem durao de 12 meses e so liberados 120 microgramas
diariamente.
Puberdade precoce central
20-45 microgramas/kg/dia
Via intramuscular
Cncer avanado de prstata
7,5 mg/dose, administrados mensalmente (cada 28-33 dias), 22,5mg a cada 3
meses ou 30 mg a cada 4 meses.
Endometriose
3,75 mg, administrados mensalmente durante 6 meses ou 11,25 mg durante 3
meses.
Leiomioma uterino
3,75 mg administrados mensalmente ou 11,25 mg durante 3 meses. Deve ser
administrado em conjunto com ferro. Tempo mximo de tratamento: 3 meses.
Puberdade precoce central
0,3 mg/kg/dose, administrados a cada 28 dias ou de acordo com o seguinte
esquema de tratamento:
Peso at 25 kg: 7,5 mg
Entre 25-37,5 kg: 11,25 mg
Acima de 37,5 kg: 15 mg
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Acetato de leuprorrelina:
Soluo injetvel: 5 mg/mL
P liofilizado para injetvel: 3,75 mg, 7,5 mg, 11,25 mg, 22,5 mg
Disponveis no exterior:
Acetato de leuprorrelina:
Implante: 65 mg
Injeo: 5 mg/mL
P para injeo: 3,75 mg, 7,5 mg, 11,25 mg, 15 mg, 22,5 mg, 30 mg
Aspectos farmacuticos
nonapepitdeo anlogo da gonadorelina hipotalmica peptdica. obtido por
sntese qumica e disponvel sob a forma de acetato. Apresenta-se como p branco ou
quase branco, higroscpio. Deve ser estocado em recipientes hermticos, livre de
contato com o ar e protegido da luz. O produto acabado deve ser armazenado
temperatura de 25
0
C. A suspenso reconstituda mantm-se estvel por 24 horas.
METOTREXATO
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Sinonmia
Ametopterina; MTX
Mecanismo de ao
antineoplsico da classe dos antimetablitos, sendo antagonista do cido
flico. estruturalmente similar ao cido flico e age inibindo irreversivelmente a
diiidrofolato redutase, enzima que reduz o cido flico para sua forma ativa, co-enzima
cido tetraidroflico. Esta inibio interfere na sntese de DNA e na reproduo celular.
Age preferencialmente na fase S do ciclo celular. Sua ao s pode ser revertida por
dose mil vezes maior do substrato ou pela administrao de cido folnico, que
contorna o bloqueio da enzima e recompe o depsito de folato. O mecanismo pelo
qual o metotrexato age como imunossupressor e antiinflamatrio tem sido largamente
estudado e no foi ainda esclarecido, mas parece afetar a funo imune.
Indicaes
Como imunossupressor: tratamento de artrite reumatide, lpus eritrematoso
sistmico, agranulomatose de Wegener, doena de Crohn e psorase severa.
Como antineoplsico: cncer de mama, cabea, pescoo, pele e ovrio,
linfoma no-Hodgkin, sarcoma osteognico, carcinoma colo-retal, linfoma de Hodgkin,
leucemias, carcinoma de esfago e estmago, carcinoma de pulmo, tratamento
gestacional de coriocarcinoma, corioadenoma.
Contra-indicaes
Hipersensibillidade a metotrexato e componentes da frmula. Por ser
teratognico e abortivo no deve ser usado na gravidez ou durante a amamentao,
em enfermeiras grvidas, em pacientes com insuficincia renal ou heptica crnica.
No deve ser usado em pacientes com psorase ou artrite reumatide que tenham
doena crnica de fgado, com evidncias laboratoriais de sndrome de
imunodeficincia, hipoplasia da medula ssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia,
alcoolismo.
Precaues
Uso cauteloso em pacientes com pr-existente depresso da medula ssea,
com lceras ppticas, colite ulcerativa, pneumonite, fibrose e cirrose heptica.
Monitorar o uso em pacientes com doenas pulmonares e em pacientes idosos. Evitar
o uso de lcool. Pacientes com depurao de creatinina menor que 60 mL/min no
devem receber altas doses de metotrexato. Deve ser cauteloso o manuseio de fluidos
do corpo de pessoas recebendo agentes antineoplsicos. Pacientes com insuficincia
renal ou heptica devem receber ajuste de dose. A relao risco-benefco deve ser
avaliada em mulheres em idade de ter filhos. Pacientes devem receber bicarbonato de
sdio para alcalinizar a urina durante e depois de receber altas doses de metotrexato e
1-2 litros de fluidos antes de iniciar o tratamento com metotrexato. Uso de altas doses
ou por via intratecal no admite solues formuladas com diluentes contendo
conservantes. Terapia com altas doses de metotrexato geralmente necessita do efeito
corretivo de cido folnico. Categoria de risco para gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Aracnoidites (dor de cabea, rigidez da nuca, vmito, e febre), toxicidade
subaguda (paralisia das extremidades, paralisia de nervo craniano, convulso ou
coma), encefalopatia, ruborizao da pele, interferncia em oognese e
espermatognese, hiperuricemia, estomatite ulcerativa, glossite, gengivite, nusea,
diarria, anorexia, perfurao intestinal, mucosite, leucopenia, trombocitopenia,
azotemia, insuficincia renal, nefropatia, faringite.
DE 1% A 10%
Vasculite, fraqueza, encefalopatia, convulses, febre, dores, alopecia, rash,
fotossensibilidade, despigmentao ou hiperpigmentao da pele, diabete, cistite,
hemorragia, cirrose e fibrose periportal, elevao das enzimas do fgado
(transaminases), atralgia, viso turva, disfuno renal, pneumonite, diminuio da
resistncia a infeces, reaes anafilticas.
OUTRAS REAES ADVERSAS
Aborto, infertilidade, malformaes fetais, hipogamaglobulinemia, disfuno
menstrual, osteoporose, urticria, furuncoloses, enterites, paresias, pancitopenia,
ataxia, colites, hematmeses, melenas, sangramento gastrointestinal, colite
pseudomembranosa, doena pulmonar obstrutiva crnica, conjuntivite,
hepatotoxicidade, fototoxicidade, lpus sistmico eritematoso e sndrome da lise de
tumor.
Interaes medicamentosas
A presena de alimentos pode retardar a absoro e diminuir o pico plasmtico
do metotrexato. Pode diminuir a ao de vacinas de vrus mortos e da fenitona.
Vincristina, etretinoato, salicilatos, sulfonamidas, probenecida, ciclosporina,
procarbazina antinflamatrios no-esteroidais e altas doses de penicilina aumentam a
toxicidade do metotrexato. Azatioprina, retinides e sulfasalazina podem aumentar o
risco de hepatotoxicidade. O metotrexato aumenta o nvel plasmtico das tiopurinas.
cido flico ou seus derivados contidos em algumas vitaminas podem diminuir a
resposta do metotrexato. cido folnico deve ser administrado concomitantemente ou
aps 24 da administrao de metotrexato.
Farmacocintica
Absoro oral excelente em doses inferiores a 30 mg/m
2
; em doses maiores,
incompleta. A biodisponibilidade oral de 90% em doses at 30 mg/m
2
e diminuiu
medida que a dose aumentada. O pico plsmatico ocorre em 0,64-4 horas aps
administrao oral. absorvida completamente por via intramuscular e a
biodisponibilidade de 76% - 100% no varia com a dose. O pico plsmatico ocorre de
0,5-2 horas. A taxa de ligao a protenas de 50% e seu volume de distribuio de
0,4-0,9 L/kg . O incio do efeito teraputico pode levar de 7 a 10 dias para
mielosupresso e de 3 a 6 semanas para artrite reumatide. Atravessa a placenta e se
distribui em epitlio intestinal, fgado, rim e tambm em lquido de ascite e derrames
pleurais. No lquido cefalorraquidiano h menos de 3% do frmaco. A meia-vida de
eliminao de 8-15 horas para altas doses e de 3-10 horas para baixas doses.
pouco metabolizado (<10%); no fgado, um dos metablitos produzido o 7-hidroxi-
metotrexato. Poliglutamatos podem ser produzidos intracelularmente. excretado pelo
rim como frmaco ntegro (80%-90%) e pela bile (0%-10%). No pode ser removido
por dilise.
Prescrio / Cuidados de administrao
Pode ser administrado por vias oral, intramuscular, intravenosa e intratecal.
Altas doses de metotrexato, ou seja, doses maiores que 100 mg/m
2
requerem o uso
concomitante de cido folnico. Pacientes recebendo doses maiores que 100
mg/m
2
devem sofrer alcalinizao da urina.
Via oral
Artrite reumatide
ADULTOS:
7,5 mg por semana, em dose nica ou dividida: 2,5 mg a cada 8 horas. Dose
mxima: 25-30 mg por semana.
Coriocarcinoma
ADULTOS:
15-30 mg/dia, durante 5 dias. O ciclo pode ser repetido por 3 a 5 vezes, a
intervalo de uma ou mais semanas.
Leucemia linfoblstica
ADULTOS:
30 mg/m
2
semanalmente, fracionados em 2 doses.
Psorase
ADULTOS:
10-25 mg por semana.
Linfoma de Burkitt
ADULTOS:
10-25 mg/dia, durante 4 a 8 dias. O ciclo pode ser repetido, a intervalo de 7 a
10 dias.
Linfossarcoma
ADULTOS:
0,625-2,5 mg/kg/dia, em combinao com outros antineoplsicos.
Granulomatose de Wegener
ADULTOS:
7,5-10 mg por semana. Dose mxima: 18,7 mg por semana.
Cncer de pescoo ou cabea
ADULTOS:
25-50 mg/m
2 s
emanalmente.
Neoplasias
CRIANAS:
7,5-30 mg/m
2
/semana ou a cada 2 semanas.
Dermatomiosite
CRIANAS:
15-20 mg/m
2
em dose nica semanal.
Artrite reumatide juvenil
CRIANAS:
5-15 mg/m
2
,em dose nica semanal
Via intramuscular
Artrite reumatide
ADULTOS:
7,5 a 15 mg por semana. Dose mxima: 20 mg por semana.
Coriocarcinoma
ADULTOS:
15-30 mg/dia, durante 5 dias. O ciclo pode ser repetido por 3 a 5 vezes, a
intervalo de uma ou mais semanas.
Doena de Crohn
ADULTOS:
25 mg semanalmente.
Leucemia linfoblstica aguda
ADULTOS:
Dose para induo: 3,3 mg/m
2
/dia, durante 4-6 semanas (com 60 mg/m
2
de
prednisona. Dose de manuteno: 30 mg/m
2
semanalmente, fracionados em 2 doses.
CRIANAS:
3,3 mg/m
2
/dia, durante 4 a 6 semanas. Terapia de manuteno: 30
mg/m
2
/semana, fracionados em 2 vezes.
Micose fungide
ADULTOS:
50 mg por semana ou 25 mg, duas vezes por semana
Psorase
ADULTOS:
0-25 mg por semana. Dose mxima: 30 mg por semana.
Cncer de pescoo ou cabea
ADULTOS:
25-50 mg/m
2
semanalmente.
Neoplasias
CRIANAS:
7,5-30 mg/m
2
por semana ou a cada 2 semanas.
Via Intratecal
ADULTOS:
Metotrexato diludo em 0,9 % de cloreto de sdio, sem conservantes, atingindo
concentrao de 1 mg/mL. Reconstituir imediatamente antes do uso.
Leucemia menngea
ADULTOS:
12 mg/dose, a intervalos de 2 a 5 dias. Dose mxima: 15 mg.
CRIANAS:
10-15 mg/m
2
com intervalo de 2 a 5 dias. Dose mxima: 15 mg.
Via intravenosa
Cncer de mama
ADULTOS:
40 mg/m
2
, administrados no 1 e no 8 dia de um ciclo de 28 dias.
Leucemia linfoblstica aguda
ADULTOS:
Terapia de induo: 3,3 mg/m
2
(com 60 mg/m
2
de prednisona, diariamente, por
4-6 semanas). Dose de manuteno: por vias oral ou intramuscular.
Osteossarcoma
ADULTOS:
12 mg/m
2
, em 4 horas de infuso.
Psorase
ADULTOS:
10-25 mg por semana.
Cncer de pescoo ou cabea
ADULTOS:
25-50 mg/m
2
semanalmente.
Neoplasias
CRIANAS:
10-18 mg/m
2 ,
em bolo ou por infuso contnua durante 6-42 horas.
Leucemia linfoctica aguda
CRIANAS:
100 mg/m
2
por uma hora de infuso, seguidos de infuso de 35 horas de
infuso, velocidade de 900 mg/m
2
/dia.
As velocidades de administrao intravenosa so dependentes da dose:
doses < 149 mg administrar devagar;
doses de 150-499 mg - administrar IVPB por 20-30 minutos;
doses de 500-1500 mg administrar IVPB por >= 60 minutos;
doses > 1500 mg administrar IVPB por 1-6 horas.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Metotrexato:
Comprimido: 2,5 mg
Soluo injetvel: 2,5 mg/mL, 25 mg/mL, 100 mg/mL
P liofilizado para injetvel: 20 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1,0 g
Metotrexato sdico:
Comprimido: 2,5 mg
Soluo injetvel: 25 mg/mL
Disponveis no exterior:
Metotrexato:
Comprimidos: 2,5 mg, 10 mg
Injetvel: 100 mg/mL
P para injetvel: 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 1000 mg
Metotrexato sdico:
Comprimido: 2,5 mg
Comprimido sulcado: 2,5 mg
Injetvel: 2,5 mg/mL, 25 mg/mL
P liofilizado para injetvel: 20 mg, 50 mg, 1 g
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino amarelo ou laranja, higroscpico, com peso
molecular de 454,4. No contm mais de 13% de gua. Praticamente insolvel em
gua, lcool e diclorometano, dissolve-se em solues diludas de cidos minerais e
solues alcalinas de hidrxidos e carbonatos. Deve ser armazenado em recipientes
bem fechados e protegidos da luz. O metotrexato de sdio tem peso molecular de
498,4 e deve ser armazenado protegido da luz. Metotrexato irritante, devendo-se
evitar contato com pele e mucosas.
O uso de diluentes contendo lcool benzlico no recomendado em
preparaes com altas doses de metotrexato e quando administrados por via intratecal
Comprimidos devem ser estocados temperatura de 15-30 C. O p estril
estvel a 25 C. Solues de metotrexato armazenadas em seringas parecem ser
estveis por 30 dias sob refrigerao.
PACLITAXEL
Simone Oliveira da Rocha
Mecanismo de ao
produto natural, isolados de plantas, as taxanas. antimittico, exercendo
efeito citotxico sobre os microtbulos da clula cancerosa, por meio da ligao
tubulina, impedindo sua despolarizao. A estabilizao dos microtbulos resulta em
inibio da reorganizao dinmica normal que constitui funo essencial para a
mitose celular. Em adio, a droga pode distorcer a cadeia mittica, resultando em
quebra dos cromossomas.
Indicaes
Carcinoma primrio e metasttico de ovrio, em combinao com cisplatina.
Tratamento adjuvante de carcinoma de mama metasttico, aps falha ou contra-
indicao da terapia com antraciclina. Tratamento de carcinoma de pulmo no-
pequenas clulas quando cirurgia ou radioterapia no forem indicadas. Tratamento
de segunda linha do sarcoma de Kaposi associado SIDA.
Usos sob investigao (no aprovados pelo FDA): cncer de bexiga, cncer de
cabea e pescoo, adenocarcinoma de esfago, cncer de prstata refratrio ao uso
de hormnios, linfomas, exceto Hodgkin, tumores germinativos.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a paclitaxel ou aos diluentes presentes na frmula.
Pacientes com tumores slidos e contagem de neutrfilos abaixo de 1500
clulas/mm
3
. Sarcoma de Kaposi associado SIDA com contagem de neutrfilos
inferior a 1000 clulas/mm
3
.
Precaues
Anafilaxia e reaes de hipersensibilidade, minimizadas com infuso lenta e
pr-medicao especfica. Supresso da medula ssea. Neuropatia perifrica. Podem
ocorrer hipotenso, bradicardia e alteraes na condutividade cardaca, principalmente
na primeira hora de administrao (monitorar parmetros). Realizar ajustes de
dosagem em pacientes com comprometimento heptico. Evitar o uso de aspirina e o
consumo de lcool. Evitar o uso durante a gravidez, pois pode causar danos ao feto.
Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10 %
Hipotenso (23%), alteraes no eletrocardiograma (19 - 30%), alopecia (82%),
nusea e vmito (59%), diarria (43%), mucosite (39%), sangramento, neutropenia (67
- 92%), leucopenia (26%), trombocitopenia (10 - 27%), anemias (24 - 90%), elevao
das enzimas hepticas (16 - 23%), neutropatia perifrica (62%), reaes alrgicas
(41%),mialgia, infeces.
DE 1% A 10%
Bradicardia, elevao da bilirrubina, eventos cardiovasculares graves.
< 1%
Recorrncia de pneumonia; erupes maculopapulares e prurido em pacientes
previamente submetidos radioterapia.
Interaes medicamentosas
Aumentam o efeito do paclitaxel: cisplatina e doxorrubicina (reduzem a
depurao da droga em aproximadamente 30%).
Inibidores do sistema enzimtico citocromo P450 diminuem seu metabolismo:
cetoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametazona, ciclosporina, tenipsido,
etopsido, vincristina, testosterona, 17-alfaetilestradiol e cido retinico.
Em estudos de fase I, observou-se mielossupresso mais profunda quando a
droga foi administrada imediatamente aps cisplatina. Recomenda-se a administrao
de cisplatina aps paclitaxel.
Farmacocintica
Administrado por via intravenosa, apresenta declnio bifsico dos nveis
plasmticos. Pico plasmtico de 3,2 micromoles/litro atingido cerca de 6 horas aps
o incio da infuso, para uma dose de 175 mg/m
2
. No estado de plat, o volume de
distribuio varia entre 62 182 L/m
2,
com rpida penetrao em todos os tecidos (com
exceo do SNC). A ligao a protenas plasmticas de 89 - 98%; as principais
protenas envolvidas so: glicoprotena alfa1-cida, albumina e lipoprotenas.
metabolizado no fgado pelo sistema enzimtico citocromo P450 isoenzima CYP2C8,
produzindo metablitos inativos. A excreo biliar, com meia vida terminal de 5,8 -
17,4 horas. Cerca de 1,3 12,6% da droga no modificada so encontrados na urina.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via Intravenosa
Carcinoma de ovrio
135 175 mg/m
2
, infundidos por 24 horas ou 175 mg/m
2
infundidos por 3
horas. Em seguida, administrar cisplatina 75 mg/m
2
. Repetir o protocolo a cada 3
semanas.
Carcinoma de mama metasttico
175 mg/m
2
infundidos por 3 horas a cada 3 semanas.
Carcinoma de mama nodo-positivo
175 mg/m
2
infundidos por 3 horas a cada 3 semanas, administrados aps a
terapia convencional com doxorrubicina. O tratamento constitudo de 4 ciclos.
Carcinoma de pulmo
135 mg/m
2
infundidos por 24 horas a cada 3 semanas, seguidos de 75
mg/m
2
de cisplatina.
Sarcoma de Kaposi
Utilizam-se dois esquemas:
Regime de alta dose: 135 mg/m
2
infundidos por 3 horas a cada 3 semanas.
Regime de baixa dose: 100 mg/m
2
infundidos por 3 horas a cada 2 semanas.
Ajuste de dose
A fim de prevenir reaes agudas de hipersensibilidade induzidas pelo veculo
utilizado, cada administrao deve ser precedida pelo uso de dexametasona - 20 mg,
por via oral, cerca de 6 a 12 horas antes; difenidramina 50 mg, por via intravenosa,
30 a 60 minutos antes; e ranitidina - 50 mg, por via intravenosa, 30 a 60 minutos antes.
Reduzir a dose em 20% se ocorrer neutropenia severa (neutrfilos < 500
clulas/m
3
por uma semana) ou neuropatia perifrica.
Por tratar-se de substncia vesicante, a administrao deve ser extremamente
cuidadosa para que no ocorra extravasamento. Infuso por longo perodo deve ser
evitada.
A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficincia heptica.
Forma farmacutica
Disponvel no Brasil:
Soluo injetvel: 6 mg/mL
Disponvel no exterior:
Soluo injetvel: 6 mg/mL
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco, altamente lipoflico,
insolvel em gua, com ponto de fuso entre 216 - 217
0
C. O peso molecular de
853,9. A soluo injetvel viscosa, incolor ou ligeiramente amarelada e contm leo
polioxietilado e lcool absoluto, como veculos. Deve ser diluda em soluo de cloreto
de sdio 0,9%, glicose 5% ou Ringer-lactato de modo obter uma concentrao final de
0,3 -1,2 mg/mL. A soluo obtida estvel por 27 horas temperatura ambiente. A
soluo no diluda deve ser armazenada entre 20 25
0
C, ao abrigo da luz.
Incompatibilidades entre paclitaxel e anfotericina B, clorpromazina, hidroxizina,
metilprednisolona e mitroxantrona em soluo.
TAMOXIFENO
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Mecanismo de ao
um trans-ismero derivado da trifeniletileno. agente no esteroidal,
antagonista de receptores estrognicos, com ao antiestrognica e antineoplsica,
capaz de reverter a resistncia a associaes de antineoplsicos. inibidor
competitivo da ligao de estradiol a receptores de estrognio em clulas cancerosas.
Assim, inibe a estimulao estrognica em alguns tumores.
Tambm tem propriedades antioxidantes, moduladoras em sistema de
mensageiros intracelulares. Alm disso, diminui concentraes de colesterol srico
total, LDL colesterol e lipoprotenas e aumenta as de apolipoprotenas.
Indicaes
Tratamento paliativo (uso isolado) ou adjuvante (cirurgia ou quimioterapia) de
cncer de mama avanado em mulheres com tumores positivos para receptores
estrognicos. Tratamento de cncer de mama metasttico em mulheres ps-
menopusicas. Reduo da incidncia de cncer de mama em mulheres consideradas
de alto risco. Tratamento da infertilidade anovulatria, oligospermia idioptica,
mastalgia, ginecomastia, cncer de mama em homens, carcinoma pancretico,
carcinoma de ducto. Reverso da resistncia em regimes de mltiplas drogas em
quimioterapia.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a tamoxifeno e/ou aos componentes da frmula. Pacientes
com histria de trombose e embolia pulmonar.
Precaues
Pacientes com leucopenia, trombocitopenia e hiperlipidemias. Como ovulao
pode ser induzida, h risco de gravidez. Relao de risco/benefcio deve ser avaliada
em casos de cataratas, distrbios da viso, endometriose, embolia pulmonar e
trombose. Recomenda-se efetuar hemograma e verificar as concentraes sricas do
clcio. Uso cauteloso durante gravidez e amamentao. Categoria de risco para a
gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10%
Fogachos, rubor, erupes cutneas, nusea, vmito, ganho de peso,
mielossupresso, trombocitopenia, leucopenia, anemia, hepatotoxicidade.
DE 1% A 10%
Tromboembolismo, depresso, tontura, fraqueza, dor de cabea, confuso
mental, rash, hipercalcemia, galactorria, deficincia de vitamina, irregularidades
menstruais, sangramento vaginal, corrimento e prurido vulvares, endometriose, cncer
endometrial, catarata, diminuio da acuidade visual, retinopatia, opacidade da
crnea.
Interaes medicamentosas
Aumento de efeito: ciclofosfamida, metrotrexato e fluorouracil (risco de
tromboembolia), bromocriptina (aumento de nveis sricos do tamoxifeno).
Diminuio de efeito: fenobarbital
Ciclosporina e digitoxina tm seus nveis sangneos aumentados. Os
anticoagulantes orais apresentam aumento no tempo de protrombina e
hipoprotrombinemia. O atracrio tem seu efeito prolongado em pacientes em uso de
tamoxifeno.
Farmacocintica
A absoro pelo trato gastrintestinal excelente. O pico plasmtico ocorre
entre 4 e 7 horas, aps administrao oral. Concentraes de equilbrio so atingidas
em 4 a 6 semanas. Distribui-se em altas concentraes a tero, endomtrio e mama.
extensamente metabolizado no fgado para N-desmetiltamoxifeno e 4-
hidroxitamoxifeno, este mais ativo que o frmaco original. A meia-vida de eliminao
de 7 a 14 dias. Aps circulao ntero-heptica, cerca de 65% so excretados nas
fezes. H somente traos pela urina.
Prescrio/Cuidados de administrao
Via oral
Cncer de mama
10-20 mg, duas vezes por dia (manh e tarde); 20 mg/dia; 40 mg, quatro vezes
ao dia, por um dia, seguidos de 10 mg, duas vezes ao dia; 10 mg, 3 vezes ao dia.
Para reduo do risco de cncer de mama
20 mg, diariamente, por 5 anos.
Carcinoma de ducto
20 mg, diariamente, por 5 anos.
Ginecomastia
20 mg, duas vezes por dia, por 2 meses
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Citrato de tamoxifeno:
Comprimidos: 10 mg, 20 mg
Comprimidos revestidos: 10 mg, 20 mg
Disponveis no exterior:
Citrato de tamoxifeno:
Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mg
Soluo oral: 2 mg/mL
Aspectos farmacuticos
O citrato de tamoxifeno apresenta-se como p cristalino, polimorfo branco ou
quase branco. Levemente solvel em gua, acetona, lcool, clorofrmio e lcool
metlico. Conservar ao abrigo da luz. 152 mg de citrato de tamoxifeno equivalem a 10
mg de tamoxifeno. Armazenar em ambiente com temperatura controlada entre 20 25
C. Os comprimidos devem ser dispensados em recipientes opacos e bem fechados .
TRASTUZUMAB
Aline Matias de Freitas
Mecanismo de ao
anticorpo monoclonal (IgG-1), derivado do DNA recombinante, que se liga
seletivamente e com alta afinidade ao domnio extracelular da protena do receptor-2
do fator de crescimento epidrmico humano, HER2.
O receptor p185-HER2 codificado pelo gene humano HER2/c-erbB2
(HER2/neu), um proto-oncogene humano homolgo do rato; existe ampla evidncia
pr-clnica de que HER2/neu oncognico. A amplificao do HER2/neu parece estar
envolvida na patognese do cncer de mama e est sempre associada com a super-
expresso do p185-HER2; esta super-expresso observada em 25 a 30% dos casos
de cncer de mama humanos. Tumores que super-expressam p185-HER2 so mais
freqentemente negativos para receptor hormonal e pobremente diferenciados,
progredindo rapidamente e associando-se com pobre prognstico. Assim, o estado de
amplificao do HER2/neu um fator prognstico til em pacientes com cncer de
mama. Trastuzumab inibe a proliferao das clulas do tumor humano que super-
expressam HER2 e induz a citotoxicidade mediada pelas clulas anticorpo-
dependentes (ADCC). In vitro, a induo da citotoxicidade pelo trastuzumab (ADCC)
exercida preferencialmente em clulas cancerosas super-expressando HER2
comparadas com aquelas que no expressam.
Indicaes
Tratamento de pacientes com cncer de mama metasttico cujo tumor super-
expressa a protena HER2: (1) como monoterapia em pacientes que receberam um ou
mais tratamentos de quimioterapia; (2) em combinao com paclitaxel em pacientes
que no receberam quimioterapia.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade anterior ao trastuzumab.
Precaues
Insuficincia cardaca congestiva associada com trastuzumab pode ser grave e
incapacitante, manifesta por morte, trombo mural e acidente vascular enceflico. A
funo ventricular esquerda deve ser avaliada em todos os pacientes antes e durante
o tratamento com trastuzumab. Suspenso da terapia deve ser fortemente
considerada em pacientes que desenvolverem diminuio da frao de ejeo do
ventrculo esquerdo. Cautela em pacientes com disfuno cardaca pr-existente,
comprometimento pulmonar pr-existente, disfuno heptica ou renal, j que os
dados farmacocinticos so deficientes. Idade avanada pode predispor `a toxicidade
cardaca. Cuidar se houve hipersensibilidade ou resposta desfavorvel a outras
preparaes de anticorpo monoclonal humanizado ou murino. Algumas reaes `a
infuso tm tido resultado fatal. Desconhece-se se excretado no leite humano. No
entanto, recomenda-se suspender a amamentao durante o tratamento e at 6
meses aps a ltima dose. Fator de risco para a gestao B (FDA). Segurana e
eficcia para uso em crianas no foram estabelecidas.
Reaes adversas
> 10%
Dor (47%), febre (36%), calafrios (32%), cefalia (26%), erupo cutnea
(18%), fraqueza (42%), dor nas costas (22%), nusea (33%), vmitos (23%), anorexia
(14%), diarria (25%), dor abdominal (22%), tosse (26%), dispnia (22%), rinite (14%),
faringite (12%), infeco (20%).
DE 1% A 10%
Edema perifrico (10%), insuficincia cardaca congestiva (7%), taquicardia
(5%), insnia (14%), vertigem (13%), parestesia (9%), depresso (6%), neurite
perifrica (2%), neuropatia (1%), herpes simplex (2%), acne (2%), nusea e vmitos
(8%), infeco do trato urinrio (5%), anemia (4%), leucopenia (3%), dor ssea (7%),
artralgia (6%), sinusite (9%), sndrome gripal (10%), dano acidental (6%), reao
alrgica (3%).
< 1%
Leucemia aguda, ambliopia, reao anafilactide, arritmia, ascite, ataque do
corao, celulite, coagulopatia, colite, surdez, lcera esofgica, gastroenterite,
hematemese, hemorragia, insuficincia heptica, hepatite, hidrocefalia, hipotenso,
hipotireoidismo, obstruo mecnica do intestino, linfangite, pancreatite, pancitopenia,
hemopericrdio, choque, estomatite, sncope, trombose vascular.
Interaes medicamentosas
Uso prvio ou terapia combinada com antraciclinas e ciclofosfamida, assim
como radiao torcica aumentam a incidncia e a severidade da disfuno cardaca.
Paclitaxel pode diminuir a depurao de trastuzumab, aumentando seus nveis
sricos.
Farmacocintica
A administrao intravenosa. O volume de distribuio 44 mL/kg. A meia
vida alcana 5,8 dias (faixa = 1 a 32 dias). O pico srico atinge aproximadamente 79
mcg/mL.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via Intravenosa
Dose de ataque: 4 mg/kg, em infuso durante 90 minutos.
Dose de manuteno: 2 mg/kg, em infuso durante 90 minutos (pode ser
administrada durante 30 minutos, caso a dose anterior tenha sido bem tolerada), uma
vez por semana, at a involuo da doena.
Forma farmacutica
Disponvel no Brasil:
P liofilizado para injetvel: 440 mg
Disponvel no exterior:
P liofilizado para injetvel: 440 mg
Aspectos farmacuticos
p liofilizado livre de conservante, estril, branco a amarelo plido, para uso
intravenoso. Reconstituio com apenas 20 mL de gua bacteriosttica para injeo
(BWFI), contendo 1,1% de lcool de benzila como conservante, produzindo uma
soluo multidose contendo 21 mg/mL. Deve ser diluda em gua estril para injeo
se o paciente for hipersensvel ao lcool de benzila.
Os frascos de trastuzumab so estveis entre 2-8C antes da reconstituio.
No deve ser usado aps a expirao da data estampada no frasco, pois s estvel
at 28 dias aps a reconstituio, isto quando armazenado entre 2-8 C. A soluo
preservada para uso mltiplo, com exceo de solues estocadas em gua estril
para injeo que devem ser usadas imediatamente.
No deve ser misturada ou diluda em soluo de glicose ou com algum outro
medicamento. Incompatibilidades entre trastuzumab e cloreto de polivinil ou polietileno
no foram observadas.
VIMBLASTINA
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Sinonmia
Vinca-leucoblastina.
Mecanismo de ao
alcalide da pervinca (Vinca rosea Linn.), considerada antineoplsico
dependente do ciclo celular fase-especfico, interrompendo as clulas em metfase. O
efeito citotxico provavelmente facilitado pela ligao da droga tubulina. Quando
as clulas so incubadas com vimblastina, ocorre dissoluo dos microtbulos, o que
ocasiona parada da diviso celular em metfase. Na ausncia de fuso mittico intacto,
os cromossomas podem dispersar-se no citoplasma ou aglomerar-se, o que durante a
mitose presumivelmente leva morte celular. Tanto clulas normais quanto malignas
expostas sofrem alteraes caractersticas de apoptose.
Indicaes
Tratamento paliativo de carcinoma de mama que no responde a cirurgia e
terapia hormonal. Tratamento de coriocarcinoma. Tratamento paliativo de sarcoma de
Kaposi. Tratamento paliativo da doena de Letterer-Siwe (histiocitose disseminada).
Tratamento paliativo de linfoma histioctico. Tratamento paliativo de linfoma de
Hodgkin generalizado. Tratamento paliativo de linfoma linfoctico nodular ou difuso,
diferenciado ou pobremente diferenciado. Tratamento paliativo de linfoma no-
Hodgkin. Tratamento paliativo de micose fungide. Tratamento paliativo de cncer de
testculo avanado. Tratamento combinado de cncer de bexiga. Cistos dermides.
Tratamento de prpura trombocitopnica idioptica refratria Tratamento de
melanoma. Tratamento de cncer de prstata.
Contra-indicaes
Granulocitopenia. Infeces bacterianas. Administrao intratecal.
Hipersensibilidade droga.
Precaues
Uso somente por via intravenosa. A administrao intratecal geralmente resulta
em morte. Se houver administrao intratecal inadvertida, as seguintes medidas
devem ser tomadas: 1) remover lquido cefalorraquidiano; 2) inserir cateter epidural no
espao subaracnide acima do acesso lombar inicial e irrigar com soluo de Ringer
lactato (25 mL de plasma fresco deve ser adicionado a cada litro da soluo); 3) inserir
dreno intraventricular ou cateter para continuar a irrigao e a remoo do fluido,
conectado a sistema fechado de drenagem. A soluo de Ringer lactato pode ser
infundida a 150 mL/hora ou a 75 mL/hora quando plasma fresco adicionado. O fluxo
de infuso pode ser ajustado para manter o nvel de protena no fluido cerebroespinhal
em 150 mg/dL.
Fator de risco D para gravidez. H sugesto de dano fetal. Pode ocorrer
azoospermia. Se a leucopenia for inferior a 2000 leuccitos/mm3, o paciente deve ser
cuidadosamente monitorado. Aumenta a toxicidade na presena de insuficincia
heptica. Evitar contato com os olhos.
Reaes adversas
> 10%
Alopecia; nusea e vmitos (30 a 60%); constipao; diarria; estomatite;
clicas abdominais; anorexia e gosto metlico. Supresso da medula ssea;
granulocitopenia e trombocitopenia com incio em 4-7 dias, nadir em 7-10 dias e
recuperao em 17 dias.
DE 1% A 10%
hipertenso; fenmeno de Raynaud; depresso ; cefalia;
vertigens; rash; fotossensibilidade ; dermatite; hiperuricemia; leo paraltico, reteno
urinria; mialgia; parestesia ; dor mandibular; broncoespasmo.
Extravasamento determina irritao e necrose local.
< 1%
Neurotoxicidade (neuropatia perifrica, perda dos reflexos), cefalia, fraqueza,
reteno urinria e sintomas gastrintestinais, taquicardia, hipotenso ortosttica e
convulses; colite hemorrgica.
Interaes medicamentosas
Eritromicina, itraconazol, quinupristina/dalfopristina inibem o citocromo P 450,
aumentando a toxicidade de vimblastina, principalmente no uso de altas doses.
Vacinas com agentes vivos podem induzir infeces graves e fatais.
A associao com mitomicina resulta em toxicidade pulmonar e
broncoespasmo intenso em 3 a 6% dos pacientes, o que pode ocorrer em poucos
minutos ou aps algumas horas.
Diminui a biodisponibilidade de fenitona, por reduzir a absoro gastrintestinal.
Zidovudina aumenta a toxicidade hematolgica por ao supressora em
medula ssea.
Farmacocintica
Administra-se por via intravenosa. Liga-se s protenas plasmticas de 98 a
99,7%. Distribui-se aos tecidos, tendo volume de distribuio 27,3 L/kg. O
metabolismo heptico e mediado pelas isoenzimas do citocromo P 450, subfamlia
CYP 3 A. Apresenta metablito ativo diacetil vimblastina. A excreo renal (13,6-
23,3%) e pelas fezes (10%). A meia vida de eliminao de 24,8 horas.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via intravenosa
A injeo via intravenosa rpida a forma mais adequada de administrao
devido ao risco de extravasamento. A via central pode ser usada. Ocasionalmente
pode-se fazer infuso contnua por 24 horas. Lavar a via de administrao antes e
aps, com soluo fisiolgica. Devido possibilidade de trombose, no administrar a
soluo prximo a extremidades.
CRIANAS E ADULTOS:
4-20 mg/m
2
(0,1-0,5 mg/kg), a cada 7-10 dias; ou
1,52 mg/m
2
/dia, em infuso contnua, por 5 dias; ou
0,10,5 mg/kg/semana; ou
6 mg/m
2
nos dias 1 e 14, a cada 4 semanas
Doses mximas: 18,5 mg/m
2
(adultos) e 12,5 mg/m
2
(crianas). Para a maioria
dos adultos, os incrementos semanais so de 5,5 a 7,4 mg/m
2
.
Ajuste de dose
Bilirrubina de 1,5-3 mg/dL: reduzir a dose em 50%.
Bilirrubina 35 mg/dL: reduzir a dose em 75 %.
Bilirrubina > 5 mg/dL: no administrar.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Sulfato de vimblastina:
P liofilizado para injetvel: 10 mg
Soluo injetvel: 1 mg/mL
Disponveis no Exterior:
Sulfato de vimblastina:
P liofilizado para injetvel: 10 mg
Soluo injetvel: 1 mg/mL
Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino ou amorfo, branco ou levemente amarelado,
muito higroscpico, sem odor. No perde mais que 15% de seu peso quando seco.
Facilmente solvel em gua, praticamente solvel em lcool e ter. O p liofilizado
para uso comercial ocorre como slido branco amarelado; aps a reconstituio, a
soluo clara, tendo pH de 3,5 a 5. O pKa de 5,4 a 7,4. Armazenar protegido de
luz e ar, em temperaturas que no excedam 20 C. O liofilizado deve ser armazenado
entre 2 e 8C.
Reconstituio: com 10 mg de soluo fisiolgica com ou sem conservante (
lcool benzlico) .
Estabilidade: a diluio com soluo fisiolgica deve ser usada imediatamente;
com soluo bacteriosttica estvel por 28 dias. Quando congelada a 20C,
mantm a estabilidade por 4 semanas, na concentrao de 20 microgramas/mL com
soluo fisiolgica, glicose 5% e Ringer. Em seringas de polipropileno (10 mg/mL)
estvel por 31 dias a 8C e 23 dias a 21C, protegidas da luz; em concentrao de 1
mg/mL estvel por 30 dias a 25C, protegida da luz.
Incompatibilidades: furosemida, heparina sdica, cefepima, doxorrubicina.
VINCRISTINA
Camilla Djenne Buarque Mller
Sinonmia
LCR; Leurocristina; VCR
Mecanismo de ao
base nitrogenada naturalmente presente em nfimas quantidades na
planta Catharanthus roseus (Vinca rosea Linn). agente antimittico especfico para a
fase M e S do ciclo celular que impede a diviso mittica durante a metfase ao se
ligar tubulina, impedindo sua polimerizao para formar microtbulos do feixe
mittico. Interfere tambm na sntese protica e de cidos nuclicos por bloquear a
utilizao do cido glutmico. A interrupo da mitose leva a morte celular. Os
microtbulos tambm tm sido associado a fagocitose e outras funes do sistema
nervoso central que tambm so interrompidas pela vincristina, explicando reaes
adversas a ela associadas.
Indicaes
Tratamento de leucemia linfoblstica aguda, linfoma de Hodgkin e no-
Hodgkin, rabdomiossarcoma embrionrio, sarcoma de Ewing, neuroblastoma cerebral,
tumor de Wilms, mieloma, cncer de mama, carcinoma de pulmo de pequenas
clulas.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a vincristina, outros alcalides da vinca ou a qualquer
componente da formulao. Uso intratecal. Pacientes a forma desmielinizante da
sndrome de Charcot-Marie-Tooth. Gravidez.
Precaues
A administrao intratecal fatal, realizar somente administrao intravenosa.
Por ser vesicante, evitar extravasamento durante a aplicao. Evitar contaminao
ocular. Usar com cuidado em idosos. Testes laboratoriais ainda no conclusivos
demostraram mutagenicidade. H relatos de azoospermia e amenorria com seu uso.
necessrio modificar a dosagem em pacientes com disfuno heptica ou que
tenham doena neuromuscular pr-existente. Efetuar a contagem de clulas
sangneas antes de administrar nova dose. Prevenir nefropatias do cido rico,
utilizando alopurinol. No administrar a pacientes que estejam recebendo terapia de
radiao. Profilaxia contra constipao deve ser feita para pacientes em terapia com
vincristina. Categoria de risco para gestao fator D (FDA). Pode causar danos fetais
quando administrada a mulheres grvidas. No se sabe se a droga excretada no
leite materno.
Reaes adversas
As reaes adversas so geralmente reversveis e dependentes da dose. A
administrao de doses nicas semanais pode causar leucopenia, dores neurticas e
constipao, sendo estas reaes de curta durao. Quando a dosagem diminuda,
os efeitos podem desaparecer. O fracionamento de doses pode aumentar reaes
adversas. A administrao intratecal leva a conseqncias neurolgicas graves.
> 10%
Alopcia (20-70%), irritao e necrose teciduais por extravasamento.
DE 1% A 10%
Hipotenso ortosttica, hipertenso, dificuldades motoras, convulses, dor de
cabea, depresso do sistema nervoso central, paralisia dos nervos cranianos e
febre, rash cutneo, hiperuricemia, sndrome da secreo do hormnio antidiurtico
inapropriado (SIADH), constipao, leo paraltico secundrio a toxicidade neurolgica,
ulcerao oral, clicas abdominais, anorexia, necrose intestinal, gosto metlico,
nusea, vmito, perda de peso, flebite local, fotofobia.
< 1%
Estomatite.
Interaes medicamentosas
Drogas que aumentam os nveis plasmticos da vincristina: itraconazol,
quinupristina e dalfopristina (inibio da atividade do citocromo P450), asparaginase
(diminui o metabolismo).
Itraconazol concomitante efeitos neuromusculares.
A administrao concomitante com mitomicina C pode causar taquipinia e
broncoespasmo severo.
Drogas que diminuem os nveis plasmticos: fenitona, fosfofenitona,
carbamazepina por serem indutores do citocromo P450 3A4 e aumentarem a
depurao da vincristina.
Provoca diminuio dos nveis plasmticos da digoxina.
A interao de filgrastima e sargramostina com vincristina pode causar
neuropatia perifrica severa atpica.
A associao de vincristina e zidovudina aumenta o risco de toxicidade
hematolgica.
Farmacocintica
Pobre absoro por via oral. Deixa a corrente circulatria rapidamente, cerca
de 90% de uma dose intravenosa sendo distribuda aos tecidos aps 15 a 30 minutos.
Volume de distribuio de 325 l/m
2
. Penetra pouco a barreira hematoenceflica. Liga-
se em 75% a protenas plasmticas. A metabolizao ocorre no fgado pelo citocromo
P450 (subfamilia CYP3A). Cerca de 80% so excretados por bile e fezes e 10 a 20 %,
pela urina. A meia vida final de 24 horas.
Prescrio / Cuidados de administrao
Via intravenosa
A administrao deve ser lenta, excedendo 1 minuto, diretamente na veia.
Quando ocorrer extravasamento da veia durante a aplicao, finalizar a dose
em outra veia e aplicar hialuronidase (250 U) por via subcutnea para dispersar a
droga, diminuindo o desconforto e evitando celulite. Aplicar calor local por 1 hora,
repetindo 4 vezes ao dia, por 3 a 5 dias. A droga no compatvel em pH alcalino.
ADULTOS:
0,4 - 1,4 mg/m
2
, em injeo em bolo ou infuso contnua prolongada (at cinco
dias). Dose mxima: 2 mg.
CRIANAS:
<10 kg: 0,05 mg/kg, uma vez por semana. Dose nica mxima: 2 mg.
>10 kg: 1-2 mg/m
2
, uma vez por semana, durante 3 a 6 semanas. Dose nica
mxima: 2 mg.
Ajuste de dose
Bilirrubina srica 1,5 - 3,0 mg/dL: administrar 50% da dose
Bilirrubina srica 3,0-5,0 mg/dL: administrar 25% da dose
Bilirrubina srica > 5,0 mg/dL: omitir a dose
Formas Farmacuticas
Disponveis no Brasil:
Sulfato de vincristina:
P liofilizado para injeo: 1 mg, 2 mg, 5 mg
Soluo injetvel: 0,1 mg/mL, 1 mg/mL
Disponvel no Exterior
Sulfato de vincristina:
Injetvel: 1mg/mL
Aspectos Farmacuticos
As preparaes somente so para uso intravenoso, pois uso intratecal
usualmente resulta em morte. A estabilidade mxima atingida em pH 4-6, ocorrendo
precipitao em pH alcalino. A soluo deve ser estocada em refrigerador e protegida
da luz (vincristina sensvel a luz). temperatura ambiente a estabilidade
prejudicada, sendo reportados diferentes resultados por cada fabricante. A
compatibilidade da vincristina com a maioria das drogas temperatura ambiente de
5 a 10 minutos. A vincristina apresenta incompatibilidade com bicarbonato de sdio,
doxorrubicina, etoposideo, furosemida. compatvel com bleomicina, citarabina,
fluorouracil, metotrexato, metoclopramida. O armazenamento em frascos opacos de
prolipropileno diminui a decomposio da droga. A inativao necessria quando
ocorre quebra da ampola ou derramamento do seu contedo, sendo indicado uso de
soluo de hipoclorito de sdio.
BIBLIOGRAFIA
ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria). [online] Banco de Dados de
Medicamentos. Disponvel em: < http:// www.anvisa.gov.br/medicamentos/base>,(
2000).
British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National
Formulary 40. Great Britain: Bemrose Security Printing, 2000. 772 p.
Dukes MNG, Aronson JK editors. Meylers Side Effects of Drugs. 14th ed. Amsterdam:
Elsevier Science B. V., 2000.
Facts and Comparisons. Drug Facts and Comparisons. 55th ed. St. Louis: Facts and
Comparisons, 2001.
Fuchs FD, Wanmacher L editors. Farmacologia Clnica. Fundamentos da Teraputica
Racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998
Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 8th ed. Lexi-
Comp Inc, American Pharmaceutical Association, 2000-2001. 1590 p.
McLean W & Ariano R: Evening Primrose Oil - Therapy of Polyunsaturated Fat Deficiency (Drug
Consult). In: Hutchison TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX System. MICROMEDEX, Inc.,
Greenwood Village, Colorado (Edition expires [05/2002]).
Micromedex Healthcare Series. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (110
expires [12/2001]). 2001
Sweetman S editor, Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical
Press. Electronic version, MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, (Edition expires
[05/2002]).
Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11st ed. Special Publishing Department of the
American Society of Health-Sistem Pharmacists, 2001.
Zanini-Oga.[Online] Uso racional de medicamentos.Disponvel em:
<http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi>.( 2001).

FRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA
CARDIOVASCULAR
Evidncias Farmacolgico-Clnicas:
Carisi Anne Polanczyc
Leila Beltrami Moreira
Luis Eduardo Rohde

Monografias:
Aline Matias de Freitas
Ana Paula Barroso Hofer
Camilla Djenne Buarque Mller
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Christiane dos Santos Teixeira
Lenita Wannmacher
Milena Oliveira Bittencourt
Tatiana Chama Borges Luz
Simone Oliveira da Rocha
Viviane Fernandes Melado

DIURTICOS
ANTAGONISTAS ADRENRGICOS
Agonistas adrenrgicos centrais
Antagonistas neuradrenrgicos
Bloqueadores alfadrenrgicos
Betabloqueadores adrenrgicos
INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSO DE ANGIOTENSINA
ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CLCIO
VASODILATADORES DIRETOS
ANTIARRTMICOS CARDACOS
FRMACOS HIPOLIPEMIANTES
FRMACOS INOTRPICOS
NITRATOS ORGNICOS
FRMACOS ANTITROMBTICOS
Antitrombticos em sndromes isqumicas agudas sem supradesnivelamento
de segmento ST
Antitrombticos em sndromes isqumicas agudas com supradesnivelamento
de segmento ST
Antitrombticos em doenas associadas a trombose e embolia
Antitrombticos nas sndromes isqumicas crnicas
MONOGRAFIAS
Abciximab
Acetazolamida
Alteplase
Amilorida
Amiodarona
Atenolol
Captopril
Clonidina
Clopidogrel
Digoxina
Dinitrato de isossorbida
Dobutamina
Enalapril
Enoxaparina
Espironolactona
Estreptoquinase
Furosemida
Heparina
Hidralazina
Hidroclorotiazida
Lisinopril
Lovastatina
Metoprolol
Minoxidil
Mononitrato de isossorbida
Nifedipino
Nimodipino
Nitrendipino
Nitroglicerina
Nitroprusseto de sdio
Pravastatina
Prazosina
Procainamida
propranolol
Quinidina
Sinvastatina
Ticlopidina
Triantereno
Varfarina
Verapamil
Bibliografia
DIURTICOS
Leila Beltrami Moreira
INTRODUO
Tradicionalmente os diurticos tm sido empregados para tratamento de
reteno de sdio e gua em doenas edematosas. Efetiva diurese pode ser obtida
em pacientes com doena renal, heptica ou cardaca.
Os diurticos podem ser divididos de acordo com os efeitos predominantes em
diferentes pontos do nfron
1,2
:
Diurticos de ala (ala ascendente de Henle): furosemida, bumetanida, cido
etacrnico, torasemida, piretanida
Diurticos tiazdicos (benzotiazidas) (poro proximal do tbulo distal):
bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida,
hidroflumetiazida, indapamida, meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona,
triclorometiazida
Diurticos poupadores de potssio (tbulo distal): espironolactona, triantereno,
amilorida
Diurticos osmticos (tbulo proximal, ala descendente de Henle e tbulo
coletor): manitol
Diurticos inibidores da anidrase carbnica (tbulo contornado proximal):
acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida
Diurticos uricosricos (tbulo proximal, ala ascendente de Henle e poro
inicial do tbulo distal): ticrinafem, cido indacnico
Cada categoria, em funo de intensidade de efeito diurtico e das
propriedades farmacocinticas, usada preferencialmente em determinadas
patologias.
Evidncias sobre intervenes com diurticos
Benefcio definido
Mortalidade em insuficincia cardaca de classes III e IV (espironolactona)
Morbidade em insuficincia cardaca (de ala, tiazdicos, poupadores de potssio)
Morbimortalidade em hipertenso arterial sistmica (tiazdicos)
Cirrose heptica com ascite (espironolactona)
Doena da montanha (acetazolamida)
Benefcio provvel
Edema agudo de pulmo (de ala)
Hipercalciria (tiazdicos)
Glaucoma
Osteoporose
Hipertenso intracraniana no traumatismo cranioenceflico
Diabete inspido
Sndrome de apnia do sono
Benefcio desconhecido
Acidente vascular enceflico isqumico
Epilepsia
Sugerida ineficcia/risco
Doenas renais com dficit de funo
Em recm-nascido prematuro

BENEFCIO DEFINIDO
Na insuficincia cardaca congestiva
Os diurticos melhoram os sintomas determinados pela reteno de sdio e
gua que resulta da ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona,
conseqente ao baixo fluxo renal causado pela diminuio do dbito cardaco. Alm
disso, retardam a progresso do remodelamento cardaco por reduzir a presso de
enchimento ventricular e o estresse da parede
1
.
Na ausncia de sinais ou sintomas de congesto podem ter efeito deletrio.
Administrao de diurticos de ala se justifica quando a congesto grave ou
h dficit de funo renal, uma vez que seu efeito intenso e propicia redistribuio de
fluxo renal, inclusive melhorando a filtrao glomerularb
2
. O tratamento recomendado
para pacientes em classes III e IV inclui inibidor da ECA e diurtico de ala, com ou
sem digoxina
1
.
Diurticos tiazdicos em baixas doses orais so adequados em insuficincia
cardaca crnica estvel, tendo a vantagem de efeito diurtico moderado e
possibilidade de uma administrao diria.
Diurticos poupadores de potssio podem ser associados para moderar a
perda de potssio, j que so agentes natriurticos pouco potentes. A associao de
hidroclorotiazida + triantereno resultou em melhora similar a de digoxina nos sintomas
de insuficincia cardaca com ritmo sinusal
3
. Pacientes com insuficincia cardaca leve
e moderada, tratados por 28 dias com piretanida (diurtico de ala poupador de
potssio), mostraram melhora na classe funcional de acordo com a NYHA
significativamente maior que a do grupo placebo
4
.
No estudo SOLVD
5
, a mortalidade foi menor nos pacientes que receberam
diurticos poupadores de potssio comparativamente aos tratados com diurticos
expoliadores desse on.
Embora possam modificar a evoluo da doena, os diurticos tiazdicos e de
ala no tm efeitos sobre mortalidade
6
.
Comparada a placebo, espironolactona em baixa dose (25 mg/dia) diminuiu em
30% o risco de morte, em dois anos de seguimento, em 1663 pacientes com
insuficincia cardaca classes III ou IV, resultante de disfuno ventricular esquerda
sistlica, os quais recebiam tratamento com inibidor da ECA e diurtico de ala
7
. Com
tal resultado, o estudo multicntrico RALES foi precocemente suspenso. Os autores
recomendaram monitorar nveis sricos de potssio em pacientes que recebem a
associao de espironolactona com inibidores da ECA, embora em seu estudo apenas
29 pacientes desenvolvessem sria hipercalemia.
Concluso: Furosemida, hidroclorotiazida e espironolactona so os
representantes escolhidos como referncia neste contexto, em funo de eficcia
comprovada, baixo custo e definida experincia de uso.
Referncias bibliogrficas:
1. Weber KT. Aldosterone and spironolactone in heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 753-
55.
2. Cohn JN. Drug therapy: the management of chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 335:
490-98.
3. Vhringer HF; Schren KP. Comparison of the clinical effect between digoxin and a
diuretic in chronic left heart failure and sinus rhythm Med Klin 1993; 88: 410-16.
4. Sherman LG; Liang CS ; Baumgardner S ; Charuzi Y ; Chardo F ; Kim CS. Piretanide, a
potent diuretic with potassium-sparing properties, for the treatment of congestive heart
failure. Clin Pharmacol Ther 1986; 40:587-94.
5. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left
ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-
302.
6. Gus M,Fuchs FD. Frmacos usados em insuficincia cardaca. In Fuchs FD, Wannmacher
L editoress.. Farmacologia Clnica: Fundamentos da Teraputica Racional. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 1998. p. 461-69.
7. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al.. The effect of
spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J
Med 1999: 341: 709-17.
Na hipertenso arterial sistmica (HAS)
Diurticos exercem ao anti-hipertensiva mediante diminuio da volemia.
A avaliao das intervenes em HAS pressupe que a reduo da presso
arterial diminui riscos em pacientes hipertensos, sendo, portanto, considerada como
desfecho substituto do real efeito de interesse que a diminuio de eventos
cardiovasculares.
Ensaios clnicos randomizados mostraram que diurticos tm eficcia em
diminuir presso arterial, comparvel a de outros anti-hipertensivos. Porm so
superiores quanto reduo de desfechos clnicos duros.
Diurtico tiazdico foi superior a propranolol na preveno de eventos
cerebrovasculares em pacientes no-idosos
1
.
Em hipertensos idosos, tiazdico foi superior a placebo e atenolol na preveno
de eventos coronarianos e cerebrovasculares
2
.
Em estudo de casos e controles, tiazdicos em altas doses associaram-se a
morte sbita
3
, mas efeitos benficos, especialmente em pacientes idosos, foram
demonstrados com baixas doses
4
e com nveis sricos de potssio normais
5
.
Calculou-se ser necessrio tratar 40 a 50 pacientes idosos com baixa dose de
diurtico por 5 anos para prevenir um evento cardiovascular maior e ser preciso tratar
71 pacientes por 5 anos para prevenir uma morte (IC95% 37 a 717)
4
.
Clortalidona (12,5 a 25 mg/dia) foi mais eficaz que doxazosina em reduzir
eventos cardiovasculares combinados, particularmente insuficincia cardaca, em
pacientes hipertensos com mais de 54 anos e com pelo menos mais de um fator de
risco coronariano
6
.
No estudo TOMHS
7
, os diurticos tiazdicos tiveram efeitos semelhantes a
antagonistas do clcio, betabloqueadores, inibidores da ECA e bloqueadores alfa
sobre presso arterial, lipdios sricos, efeitos adversos em geral, sendo superiores
sobre regresso e incidncia de hipertrofia ventricular e sobre melhoria na qualidade
de vida.
Diurticos tiazdicos tm indicao de grau A em hipertensos, idosos ou no.
So os mais eficazes agentes para diminuir a presso arterial de pacientes de raa
negra e idosos
8
. Podem ser usados como monoterapia inicial ou serem adicionados a
outros anti-hipertensivos com a finalidade de corrigir pseudotolerncia
9
.
Os diurticos poupadores de potssio podem ser associados aos tiazdicos,
objetivando efeito corretivo de hipopotassemia, o que tem importncia sobretudo em
pacientes com prvias alteraes eletrocardiogrficas.
Concluso: Hidroclorotiazida considerada medicamento de referncia no
tratamento de HAS. Poupadores de potssio amilorida e triantereno so tambm
considerados, quando em associao com tiazdicos.
Referncias bibliogrficas:
1. Medical Research Council Work Party. MRC trial of treatment of mild hypertension:
principal results. Br Med J 1985; 219: 97-104.
2. MRC Working Party. Medical Research Council Trial of treatment of hypertension in older
adults. Br Med J 1992; 304: 405-12.
3. Siscovick DS,Raghunathan TE, Psaty BM. Diuretic therapy for hypertension and the risk of
primary cardiac arrest. N Engl J Med 1994; 330: 1852-57.
4. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR, et al. Health
outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: systematic
review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-45.
5. Klungel OK, Hecbert SR, Longstreth WT, Furberg CD, Kaplan RC, Smith NL, et al.
Antihypertensive Drug Therapies and the Risk of Ischemic Stroke. Arch Intern
Med 2001; 161: 37-43.
6. ALLAHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive
patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The antihypertensive and lipid-lowering
treatment to prevent heart attack trial (ALLAHAT). JAMA 2000; 283: 1967-75.
7. Neaton, JD; Grimm Jr, RH; Prineas, RJ et al. Treatment of mild hypertension Study
(TOMHS): final results. JAMA 1993; 270: 713-24.
8. Moser M. Relative efficacy of, and some adverse reactions to, different antihypertensive
regimens. Am J Cardiol 1989; 63: 2B-7B.
9. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High
Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413- 46.
Na cirrose heptica com ascite
O tratamento da ascite visa reverter reteno de sdio. Repouso no leito e
dieta hipossdica levam ao desaparecimento da ascite em 10% dos pacientes. Cerca
de 80 a 90% dos pacientes com ascite devida hipertenso porta so manejados
apropriadamente com restrio de sal e terapia diurtica. O edema responde bem
espironolactona, considerado diurtico de escolha, por ser o hiperaldosteronismo
secundrio uma causa importante de reteno de gua e sdio nestes pacientes. Se
doses mximas de espironolactona no provocarem diurese satisfatria, pode ser
adicionado um diurtico tiazdico. Se ainda assim a diurese for inadequada, o tiazdico
pode ser substitudo por diurtico de ala que potencializa a espironolactona
1,2
.
Ensaio clnico
3
que comparou furosemida e espironolactona em pacientes
cirrticos no-azotmicos e com ascite mostrou associao das respostas diurticas
com a atividade do sistema renina-aldosterona. Pacientes com renina e aldosterona
mais elevadas no responderam a furosemida (160 mg/dia) e necessitaram de 300
mg/dia de espironolactona.
Administrao peridica de diurtico pode evitar ou diminuir a necessidade de
paracentese e talvez possa oferecer maior proteo para peritonite bacteriana
espontnea
4
, embora possam ocorrer efeitos adversos como azotemia pr-renal,
encefalopatia heptica, distrbios eletrolticos e cido-bsicos
2
.
Tanto terapia com diurtico como paracentese de grande volume melhoram
significativamente a funo respiratria em pacientes com ascite tensa, mas o
diurtico parece ser superior na melhora da oxigenao
5
.
A necessidade de diurtico imediatamente aps paracentese total com infuso
de albumina em pacientes cirrticos sem azotemia foi avaliada em ensaio clnico
6
que
comparou 19 pacientes que receberam espironolactona com 17 pacientes que
receberam placebo, sendo seguidos por quatro semanas. A recorrncia de ascite foi
de 93% no grupo placebo e de 18% no grupo espironolactona (p<0,0001), no
havendo diferena de incidncia de disfuno circulatria.
Concluso: Espironolactona o diurtico de referncia nesta indicao.
Referncias bibliogrficas:
1. Brater DC. Drug Therapy: Diuretic Therapy. N Engl J Med 1998; 339: 387-95.
2. Laffi G, La Villa G, Carloni V, Foschi M, Bartoletti L,Quartini M, et al. Loop diuretics therapy
in liver cirrhosis with ascites. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22 (Suppl 3): S5 -S18.
3. Prez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, Gaya J, Bory F, Rimola A, et al. Randomized
comparative study of efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis
with ascites. Relationship between the diuretic response and the activity of the renin-
aldosterone system. Gastroenterology 1983; 84: 961-68.
4. Runyon BA, Antillon MR, Montano AA. Effect of diuresis versus therapeutic paracentesis
on ascitic fluid opsonic activity and serum complement. Gastroenterology 1989;97: 158-62.
5. Chang SC, Chang HI, Chen FJ,Shiao GM, Wang SS, Lee SD. Therapeutic effects of
diuretics and paracentesis on lung function in patients with non-alcoholic cirrhosis and tense
ascites. J Hepatol 1997; 26: 833-38.
6. Fernndez-Esparrach G, Guevara M, Sort P, Pardo A, Jimnez W, Gins P, et al. Diuretic
requirements after therapeutic paracentesis in non-azotemic patients with cirrhosis. A
randomized double-blind trial of spironolactone versus placebo. J Hepatol 1997; 26: 614-20.
Na doena da montanha
Ensaio clnico
1
comparou acetazolamida com a associao de acetazolamida e
dexametasona, indicando que a associao mais eficaz.
Contudo, uma reviso sistemtica
2
que incluiu 33 ensaios clnicos evidenciou
que acetazolamida na dose de 750 mg, mas no de 500 mg, previne um episdio de
doena da montanha a cada trs indivduos tratados, de forma similar a
dexametasona, na dose de 8-16 mg.
Concluso: Acetazolamida considerada medicamento de referncia nesta
circunstncia.
Referncias bibliogrficas:
1. Bernhard WN, Schalick LM, Delaney PA, Bernhard TM, Barnas GM. Acetazolamide plus
low-dose dexamethasone is better than acetazolamide alone to ameliorate symptoms of
acute mountain sickness. Aviation Space and Enviromental Medicine 1998; 69: 883-86.
2. Dumont L, Mardirosoff C, Tramer MR. Efficacy and harm of pharmacological prevention of
acute mountain sickness: quantitative systematic review. BMJ 2000; 321:267-72.
BENEFCIO PROVVEL
No edema agudo de pulmo (EAP)
Poucos e insuficientes estudos comparativos avaliaram diferentes frmacos e
procedimentos nesta circunstncia, sendo as condutas baseadas na experincia
acumulada no tratamento destes pacientes
1
. Diurticos so eficazes em corrigir
hipervolemia, como ocorre no edema agudo de pulmo associado insuficincia
cardaca congestiva.
J o EAP precipitado por elevao rpida /acentuada da presso arterial
geralmente no se acompanha de hipervolemia, e, ento, no h indicao de
diurtico.
Diurticos de ala podem agudamente provocar aumento da resistncia
vascular sistmica, resultando em deletrio aumento da ps-carga ventricular
esquerda
2
. Isso refora a necessidade de iniciar a terapia vasodilatadora, qual se
acrescenta um diurtico de ala em pacientes com edema agudo de pulmo e
hipervolemia.
Referncias bibliogrficas:
1. Gus M, Fuchs FD. Frmacos usados em insuficincia cardaca. In: Fuchs FD,
Wannmacher L editores.. Farmacologia Clnica: Fundamentos da Teraputica Racional. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 461-69
2. Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In:
Braunwald E, Zipes DP, Libby P editoress. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B.
Saunders, 2001. p. 566.
Na hipercalciria
A hipercalciria pode ser tratada com diurticos tiazdicos que reduzem a
concentrao urinria de clcio. Segundo reviso de Mindell e Chertow
1
, dois de cinco
ensaios clnicos demonstraram a eficcia de tiazdicos. Porm so estudos de
pequeno tamanho e curta durao, tendo utilizado doses altas de hidroclorotiazida (50
mg, duas vezes ao dia). Indapamida foi igual a hidroclorotiazida na reduo de
hipercalciria e recorrncia de clculos.
Os diurticos de ala podem ser bastante eficazes na promoo da diurese do
clcio. Porm, so ineficazes quando h acentuada depleo de volume, o que pode
ser evitado com a administrao de soluo salina simultaneamente ao uso do
diurtico.
Referncia bibliogrfica:
1. Mindell JA, Chertow GM. A practical approach in acute renal failure. Med Clin North
Am 1997; 81: 731-48.
No glaucoma
A maior indicao dos diurticos inibidores da anidrase carbnica em
glaucoma de ngulo aberto, quando ocorre falha do tratamento tpico. Diurticos
tambm podem ser empregados em glaucoma secundrio e para diminuir a presso
antes de cirurgia de glaucoma de ngulo fechado agudo
1
. A indicao baseia-se na
capacidade de diminuir a presso intraocular, desfecho substituto de eventos clnicos
relevantes. A reviso de 102 ensaios clnicos revelou muitas falhas metodolgicas nos
estudos e ausncia de avaliao de desfechos clnicos de relevncia como campo
visual
2
.
Referncias bibliogrficas:
1. Jakson EK. Diuretics. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Gilman AG
editoress Goodman & Gilmans. The Pharmacological Basis of Therapheutics. 10

ed. New
York: McGraw-Hill, 2001. p. 757-87.
2. Is proper methodology associated with the use of a clinically relevant measure? The case
of randomized clinical trials on medical treatment of open-angle glaucoma. Online J Curr
Clin Trials 1993 nov11; doc No 100.
Na osteoporose
Estudos observacionais tm sugerido benefcio dos diurticos tiazdicos sobre
perda de massa ssea.
Um ensaio clnico mostrou parada de perda ssea somente nos primeiros seis
meses de tratamento
1,2
.
Outro estudo
3
realizado em 185 mulheres ps-menopusicas comparou
hidroclorotiazida (50 mg/dia) a placebo, durante dois anos, demonstrando menor perda
ssea total (cortical basicamente), mas sem reduo de perda em vrtebras e quadril.
Evidncias sugestivas de reduo do risco de fraturas pelos tiazdicos
procedem apenas de estudos observacionais
4 -10
.
Na coorte
10
que seguiu 83.728 mulheres por 10 anos, controlando para idade,
ndice de massa corporal, menopausa, reposio hormonal, fumo e dieta, houve
reduo de 22% no risco de fraturas de antebrao. Tiazdicos foram protetores para
fratura de quadril somente entre as mulheres ps-menopusicas (RR 0,69; IC 95%
0,48-0,99).
Referncias bibliogrficas:
1. Christiansen MS, Christensen P, McNair C, et al. Prevention of early postmenopausal
bone loss: controlled 2-year study in 315 normal females. Eur J Clin Invest 1980; 10:
273

79.
2. Transbol MS, Christensen GF, Jensen I, et al. Thiazide for the postponement of
postmenopausal bone loss. Metabolism 1982; 31: 383

86.
3. Reid IR, Ames RW, Orr-Walker BJ, Clearwater JM, Horne AM, Evans MC, et al.
Hidrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women: a
randomized controlled trial. Am J Med 2000; 109: 362-70.
4. Jones G, Nguyen T, Sambrook PN, Eisman JA. Thiazide diuretics and fractures: can meta-
analysis help? J Bone Miner Res 1995; 10: 106

111.
5. Ray WA, Griffin MR, Downey W, Melton III LJ. Long-term use of thiazide diuretics and risk
of hip fracture. Lancet 1989; 1: 687

90.
6. Felson DT, Sloutskis D, Anderson JJ, et al. Thiazide diuretics and the risk of hip fracture.
Results from the Framingham Study. JAMA 1991; 265: 370

73.
7. Herings RMC, Stricker BHC, Deboer A, et al. Current use of thiazide diuretics and
prevention of femur fractures. J Clin Epidemiol 1996; 49: 115

19.
8. LaCroix AZ, Wienpahl J, White LR, et al. Thiazide diuretic agents and the incidence of hip
fracture. N Engl J Med 1990; 322: 286

90.
9. Cauley JA, Cummings SR, Seeley DGl, et al. Effects of thiazide diuretic therapy on bone
mass, fractures, and falls. Ann Intern Med 1993; 118: 666

73.
10. Feskanich D, Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA. A prospective study of thiazide use and
fractures in women. Osteoporosis Int 1997;7:79-85.
Na hipertenso intracraniana
Manitol, glicerol e sorbitol diminuem a presso intracraniana aumentada, fato
extensamente documentado. Porm o benefcio dos diurticos osmticos em
desfechos clnicos no est demonstrado
1
.
Manitol considerado o diurtico de escolha para controle da presso
intracraniana aps trauma cerebral, mas existem dvidas sobre o regime ideal de
administrao e sobre a eficcia em comparao a outros agentes que diminuem a
presso intracraniana
2-4
.
Referncias bibliogrficas:
1. Nau R. Osmotherapy for elevated intracranial pressure: a critical reappraisal. Clin
Pharmacokinet 2000; 38:23-40.
2. Bullock R. Mannitol and other diuretics in severe neurotrauma. New Horiz 1995; 3: 48-52.
3. Schierhout, G. Roberts, I. Mannitol for acute traumatic brain injury. Systematic Review.
Cochrane Injuries Group. Cochrane Database os Systematic Reviews. Issue 2, 2001. HD-
(2):CD001049.
4. Roberts I, Schierhout G, Aderson P. Absence of evidence for the effectiveness of five
interventions routinely used in the intensive care management of severe head injury: a
systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 729-33.
No diabete inspido
Clorotiazida e outros tiazdicos reduzem a poliria de pacientes com diabete
inspido. So menos eficazes que vasopressina no tratamento de diabete inspido
pituitrio, mas so teis em pacientes que apresentem reaes adversas ou alrgicas
a vasopressina
1
. A eficcia de hidroclorotiazida, hidroclorotiazida e amilorida e
indapamida em reduzir o volume urinrio tem sido descrita em relatos de
casos
2,3
. cido etacrnico tambm tem sido empregado.
Referncias bibliogrficas:
1. Jakson EK. Diuretics. In Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds.) Goodman &
Gilmans. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 ed. New York: McGraw-Hill,
2001. p. 757-87.
2. Uyeki TM, Barry FL, Rosenthal SM, Mathias RS. Successful treatment with
hydrochlorothiazide and amiloride in an infant with congenital nephrogenic diabetes
insipidus. Pediatr Nephrol 1993; vol:554-56.
3. Tetiker T, Sert M, Kocak M. Efficacy of indapamide in central diabetes insipidus. Arch
Intern Med 1999; 159: 2085-87.
Na sndrome da apnia do sono
Pacientes com sndrome de apnia do sono tratados com acetazolamida
apresentaram melhora de variveis respiratrias e diminuio no ndice de
apnia/hipopnia a menos de 50% do valor basal em 45,3% dos casos, sugerindo
utilidade para casos leves e sem obesidade
1
. Pode ser benfica em casos graves
combinada a uvulopalatoplastia.
Referncia bibliogrfica:
1. Inoue Y, Takata K, Sakamoto I, Hazama H, Kawahara R. Clinical efficacy and indication of
acetazolamide treatment on sleep apnea syndrome. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53:
321-22.
BENEFCIO DESCONHECIDO
No acidente vascular enceflico isqumico
No acidente vascular enceflico isqumico, em que edema fator importante, o
uso de manitol controverso, pois pode estar envolvido no processo de apoptose
celular e em outros mecanismos fisiopatolgicos que podem agravar a isquemia
1
. No
existem ensaios clnicos que suportem o uso rotineiro de manitol no acidente vascular
enceflico isqumico
2
.
Referncias bibliogrficas:
1. Famularo G. The puzzle of neuronal death and life: is mannitol the right drug for the
treatment of brain oedema associated with ischaemic stroke? Eur J Emerg
Med 1999; 6:363-68.
2. Bereczki D, Liu M, do Prado GF, Fekete I. Mannitol for acute stroke. The Cochrane
Database of Systematic Reviews Volume (Issue 2) 2001
3. The Cochrane Library, Copyright 2001, The Cochrane Collaboration.
Na epilepsia
Embora seja reconhecida para tratamento de epilepsia desde 1953, a
acetazolamida no tem sido muito estudada, com sries de casos sugerindo utilidade
como coadjuvante no tratamento de epilepsia parcial, mioclnica, ausncia, tnico-
clnica generalizada no controlada por outros anticonvulsivantes, epilepsia associada
menstruao
1-4
e, ainda, doena afetiva bipolar
5

Referncias bibliogrficas:
1. Reiss WG, Oles KS. Acetazolamide in the treatment of seizures. Ann
Pharmacother 1996; 30:514-19.
2. Resor Jr SR; Resor LD. Chronic acetazolamide monotherapy in the treatment of juvenile
myoclonic epilepsy. Neurology 1990; 40:1677-81.
3. Oles KS, Penry JK, Cole DL, Howard G. Use of acetazolamide as an adjunct to
carbamazepine in refractory partial seizures. Epilepsia 1989; 30: 74-78.
4. Lim LL, Foldvary N, Mascha E, Lee J. Acetazolamide in women with catamenial
epilepsy. Epilepsia 2001; 42: 746-49.
5. Hayes SG. Acetazolamide in bipolar affective disorders. Ann Clin Psychiatry 1994; 6:91-
98.
SUGERIDA INEFICCIA/RISCO
Em doenas renais com dficit de funo
Muitas doenas glomerulares primrias e secundrias apresentam reteno de
sal e gua pelo rim. Diurticos so indicados quando h presena de edema ou
hipertenso. Porm, se a perda de funo renal for acentuada, so poucos os
benefcios desses agentes porque a filtrao glomerular no suficiente para manter
resposta natriurtica. Tiazdicos geralmente so ineficazes com taxas de filtrao
glomerular inferiores a 30 mL/min, sendo os diurticos de ala a melhor opo.
Ensaio clnico cruzado
1
, realizado em 10 pacientes com sndrome nefrtica e
edema macio, comparou bumetanida (2 a 6 mg/dia) a furosemida (40 a 160 mg/dia).
Os dois diurticos foram igualmente eficazes, embora pacientes com insuficincia
renal apresentassem resposta pobre a ambos.
A associao de albumina humana potencializa modestamente a ao de
furosemida em pacientes com sndrome nefrtica
2
.
Para preveno e tratamento de necrose tubular aguda isqumica ou
nefrotxica, faltam evidncias definitivas que suportem terapias especficas. Apesar de
resultados positivos em modelos animais, os estudos clnicos tm falhado em
demonstrar efeito protetor de diurticos (manitol, furosemida, bumetanida, cid