Neurotransmitteren dopamin er bl.a. nødvendig for viljestyret bevægelse, opmærksomhed, og indlæring af belønning.
Dopamin er en neurotransmitter (signalstof), som primært dannes i hjernens basale områder og har betydning for fysiske og psykiske funktioner som styring af bevægelser, indlæring, belønning og opmærksomhed.
Den menneskelige hjerne har ca. 400.000 neuroner, som bruger dopamin som deres primære signalstof. Disse neuroner kaldes dopaminerge neuroner. De hjernebaner i hjernen, som bruger dopamin som signalstof, opdeles i følgende fire:
Her frigiver dopaminproducerende celler i substantia nigra dopamin i basalganglier. Dette system indeholder ca. 75 % af hjernens dopaminerge neuroner og er essentielt for viljemæssig styring af bevægelse. Dopaminfrigivelse er vigtig for initiering af bevægelser samt for løbende at kunne vælge, justere og standse motoriske responser. Det er den nigrostriatale bane, som er skadet i Parkinsons sygdom.
Her frigiver dopaminproducerende celler i det ventrale tegmentale område (VTA) dopamin i den ventrale del af basalganglier, også kaldet nucleus accumbens. Dette limbiske system er vigtigt for opfattelse og indlæring af belønning, motivation, og følelsesmæssigt motiveret respons.
Dopaminfrigivelse i basalganglierne følger en uventet, eller uventet stor, gevinst. Denne mekanisme kaldes reward prediction error, hvilket oversættes som "fejl i forudsigelsen af belønning". Når gevinsten eller belønningen bliver forudsigelig, frigives der ikke længere dopamin, når man får den. Dopaminfrigørelsen flyttes hurtigt i stedet til signaler, som forudsiger belønningen – og dopaminsignalet falder (holder pause), hvis den forventede gevinst udebliver.
Dopamin er dermed vigtig for dannelsen af associationer mellem omgivelser eller adfærd, som fører til den søgte belønning, fx at finde føde. Øget dopaminsignal i det limbiske system er en fællesnævner for alle vanedannende stoffer og hænger sammen med følelsen af eufori, og spiller derfor en vigtig rolle i den tidlige fase af afhængighed. Dopamin signalerer dog ikke som sådan "lykke" eller nydelse, men rettere ønsket eller higen efter.
Her frigiver dopaminproducerende celler i det ventrale tegmentale område (VTA) dopamin i hjernebarkens frontallapper. Dette system er vigtigt for kognitive funktioner som indlæring, opmærksomhed, beslutningstagen og hukommelse. Nedsat aktivitet eller ubalance i dette system, samt i noradrenalin-systemet, menes at ligge til grund for symptomerne i ADHD. Forskning tyder på, at der også forekommer nedsat aktivet i dette system i skizofreni samt i afhængighedssygdomme.
Her dannes og frigives dopamin i hypothalamus og styrer frigivelsen af hormonet prolaktin.
De tre første baner er ikke skarpt afgrænsede og kan i nogen grad sende signaler mellem hinanden.
Udover de fire koncentrerede baner af dopaminproducerende celler findes mindre koncentrationer af dopamin i andre dele af hjernen, såsom:
Dopamin findes også udenfor hjernen og dannes blandt andet i mave-tarm-kanalen. Dopaminproducerende nerveceller i nyrerne, blodårer og mave-tarm kanalen sørger for natriumudskillelse i urinen, regulering af blodgennemstrømning samt tarmbevægelser. Dopamin er dermed med til at regulere kritiske funktioner som blodtryk og fordøjelse, men også immunsystemet.
Som andre neurotransmittere frigives dopamin som signal mellem to nerveceller i hjernen (neuroner).
G-proteinkoblede receptorer består af flere dele. Receptoren er et protein som går igennem cellemembranen syv gange, og som har et bindingssite for signalstof på ydersiden af cellen. På indersiden af cellen er receptoren bundet til et G-proteinkompleks, bestående af Gα, Gβ og Gγ. I hviletilstand vil Gα være bundet til GTP. Ved binding af signalstof og aktivering af receptoren, vil GDP byttes ud med GTP.
Det neuron som modtager signalet gør dette ved, at dopamin binder sig kortvarigt til en specialiseret receptor, som dermed aktiveres og sender et signal videre ind i cellen. Der er kendskab til fem varianter af dopaminreceptoren, navngivet D1 til D5. Alle fem er G-protein-koblede receptorer, og inddeles i to grupper alt efter deres effekt på cellen.
Der findes forskellige typer af G-proteiner. En type fører til, at der dannes mere cyklisk AMP (cAMP) inde i cellen. Dette virker aktiverende på cellen. Denne type G-proteiner kaldes Gs-proteiner, og s står for "stimulerende". D1 og D5-receptorer, kaldet ”D1-type”, er koblet til Gs-proteiner. Når dopamin binder sig til receptorerne, aktiveres cellen, ved at der dannes mere cyklisk AMP (cAMP).
En anden type G-proteiner fører til reduktion i dannelsen af cAMP i cellen. Dette virker hæmmende på celleaktiviteten. Denne type G-proteiner kaldes Gi-proteiner, og i står for "inhibitorisk", dvs. hæmmende. D2, D3 og D4- receptorer, kaldet ”D2-type”, er koblet til Gi-proteiner, og når dopamin binder sig til receptorerne, dæmpes cellens aktivitet ved nedsat produktionen af cAMP i cellen.
Sådan kan dopamin øge eller dæmpe en nervecelles aktivitet, afhængigt af hvilken slags dopaminreceptor nervecellen har. Receptorerne varierer i deres fordeling i hjernen. Selvom de fem receptorer grupperes som D1- og D2 type, er de forskelligt opbygget og reagerer derfor også forskelligt på lægemidler.
Det bør nævnes, at ændringen i cAMP-niveauerne i nervecellerne ikke er den eneste virkning, som dopamin har, når neurotransmitteren binder sig til dopaminreceptorerne. Virkningerne er mange, komplekse og ikke fuldstændig kortlagte, men virkningen på cAMP-niveauet har været vigtigt for klassificeringen af dopaminreceptorerne.
De fem dopaminreceptorer er kodede af forskellige gener, som hver kan være lidt forskelligt fra menneske til menneske. Særlig er variationen stor for genet for D4-receptoren. Visse genvarianter (polymorfisme) af dopaminreceptorer er knyttet til visse træk eller sygdomstilstande, fx ADHD eller, specifikt for D4-genvarianter, sensationssøgende adfærd. Mængden af hver receptortype i forskellige hjerneregioner kan også variere og kan medvirke til, at mennesker har højere eller lavere risiko for at udvikle visse sygdomme, fx alkohol- eller stofafhængighed.
Det neuron som sender signalet, dvs. som frigiver dopamin, har også en mekanisme for at optage dopaminen igen ved hjælp af proteinet dopamintransporter (DAT). Dette gør hjernen i stand til at kontrollere signalet og forhindrer dopaminen i at være i kontakt med receptorerne for længe. Samtidig spares energi ved at dopaminen samles op og genbruges. Kokain og amfetaminer øger mængden af fri dopamin ved at forhindre DAT i at udføre sin funktion korrekt.
Der findes ligeledes transporterproteiner for signalstofferne noradrenalin (noradrenalintransporter eller norepinefrintransporter, NET) og serotonin (serotonintransporter, SERT). De tre transportere er ikke helt specifikke, og dopamin kan også optages via for eksempel NET, og omvendt kan DAT optage noradrenalin.
Dopamin er en monoamin og dannes fra aminosyren L-tyrosin via mellemstadiet l-3,4-dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). I et første trin påsættes der en OH-gruppe af enzymet tyrosin hydroxylase, hvorved L-DOPA dannes. L-DOPA omdannes til dopamin ved fjernelsen af en carboxylgruppe ved hjælp af enzymet DOPA decarboxylase.
Dopamin indgår i gruppen af stoffer kaldet monoaminer. Andre monoaminer er noradrenalin, adrenalin, serotonin og histamin. Dopamin kan videre omdannes til monoamin neurotransmitterne noradrenalin og adrenalin. Adrenalin benævnes også som et hormon og produceres i binyremarven.
Inde i cellerne bliver dopamin nedbrudt af enzymet monoaminoxidase (MAO). Alternativt kan dopamin blive nedbrudt af enzymet katekolamin-O-metyl transferase (COMT), som findes både indeni og uden for cellerne. Slutproduktet er homovanilinsyre.
Flere tilstande og sygdomme hænger sammen med dopamin, eller lader sig behandle ved at påvirke dopaminsystemerne.
Patienter med Parkinsons sygdom har nedsat indhold af dopamin i hjernens basale områder og behandles med forstadiet til dopamin, lægemidlet levodopa. Patienter med skizofreni behandles med lægemidler, som hæmmer dopamins funktioner (antipsykotika). Antipsykotika anvendes også i nogle tilfælde i behandling af bipolar affektiv sindslidelse. Dopaminstimulerende stoffer, som kokain og amfetaminer, kan have højt potentiale for afhængighed og misbrug og kan give hallucinationer og psykoser.
Ved Parkinsons sygdom kan der opstå stivhed (rigiditet) i muskler. Bevægelserne bliver langsomme (bradykinesi, hypokinesi), personen bliver ustabil, og størstedelen oplever rystelse (hviletremor), fx i hænderne. Disse forandringer afspejler en reduktion af de dopaminproducerende nerveceller i substantia nigra. Dette skyldes, at området er skadet eller er indskrænket i det omfang, at striatum ikke får tilstrækkelig dopamin og derfor ikke fungerer optimalt.
Et andet almindeligt symptom ved Parkinsons sygdom er tab af lugtesans. Dette skyldes muligvis, at dopaminproducerende nerveceller i lugtelapperne ikke fungerer. Et andet symptom er forstoppelse, der skyldes, at nerveceller med dopaminproducerende funktion i tarmen og eventuelt i hjernestammen har mistet deres funktion.
Behandling af Parkinsons sygdom har til formål at øge stimuleringen af dopaminreceptorerne. Dette kan gøres ved forskellige lægemidler. En tilgang er at give lægemidler, som stimulerer dopaminreceptorerne direkte, hvilket kaldes dopaminreceptor-agonister. Dette er nu ofte det første valg til nydiagnosticerede patienter med Parkinsons sygdom.
En anden tilgang er at give L-DOPA, forløberen til dopamin, i pilleform. Når L-DOPA kommer ind i hjernen, bliver det optaget i de dopaminproducerende nerveceller og omdannet til dopamin. Når dopaminen frigives forbedres parkinsonsymptomerne. Andre lægemidler, der bruges ved Parkinsons sygdom, hæmmer nedbrydningen af dopamin ved enzymerne MAO eller COMT.
Behandling af Parkinsons sygdom med L-DOPA eller dopaminreceptor-stimulerende lægemidler kan give tab af impulskontrol som bivirkning. Dette kan medføre spilafhængighed og hyperseksualitet. Den slags virkning af at overstimulere dopaminreceptorerne viser, hvilke funktioner de er med til at regulere under normale forhold. En bivirkning af L-DOPA er kvalme, idet D2 receptorer i hjernens kvalmecentre (area postrema) også bliver aktiveret.
Alle disse behandlinger er desværre kun symptombehandling, og genetablerer ikke den tabte naturlige produktion af dopamin, og kan heller ikke bremse tabet af dopaminneuroner.
ADHD (attention deficit and hyperactivity disorder) er karakteriseret af opmærksomheds- og koncentrationsbesvær. Samtidig er personen ofte lettere at distrahere og mere impulsiv. Mange har desuden hyperaktivitet og indre uro. Disse symptomer afspejler i høj grad dopamins funktioner i hjernen.
Lægemidler, der øger stimuleringen af dopaminreceptorer i pandelappen, forbedrer derfor ofte koncentrationsevnen, den indre uro og søvnproblemerne. Dette gælder både lægemidlerne metylfenidat og amfetamin, som hæmmer genoptagelsen af dopamin af dopamintransporteren og derved forlænger tiden, hvor dopamin er i tilgængelig for receptorerne. Amfetamin øger desuden frigivelsen af dopamin. Resultatet er, at dopaminreceptorerne bliver stimuleret kraftigere.
I behandlingen af skizofreni, psykoser og maniske tilstande bruges ofte lægemidler (antipsykotiske midler), som hæmmer dopaminreceptorer af D2-typen. Lægemidler, som binder til en receptor uden at aktivere den, men dermed begrænser adgangen til receptoren, kaldes en antagonist. D2-receptor-antagonister nedsætter dermed hvor meget dopamin kan binde sig til D2-type receptorerne og påvirke nervecellernes aktivitet.
”Dopaminhypotesen” for skizofreni postulerer, at der er for kraftigt dopaminsignal i basalganglier og for lidt dopaminsignal i frontallappen. Det er dog ikke endeligt klarlagt, hvad årsagen eller årsagerne til skizofreni er.
Behandling af psykoser med lægemidler, der hæmmer dopaminreceptorer, kan give bivirkninger, der ligner Parkinsons sygdom, både muskelstivhed (rigiditet) og rystelse (tremor). Dette er især tilfældet for de ældre lægemidler.
Indtagelse af centralstimulerende midler som kokain, amfetamin og ecstacy kan give psykoselignende tilstande.
Alle vanedannende stoffer, både morfinlignende smertestillende lægemidler og beroligende midler, nikotin og alkohol fører gennem forskellige mekanismer til, at der udskilles mere dopamin i nucleus accumbens.
Centralstimulerende midler som kokain, amfetaminer, ecstacy (MDMA) samt cathinoner hæmmer dopamintransportøren, sådan at dopamin ikke genoptages tilstrækkeligt i nervecellerne, men derimod aktiverer dopaminreceptorerne i længere tid, bl.a. i nucleus accumbens. De centralstimulerende stoffer hæmmer også transportørerne for serotonin og noradrenalin. Amfetaminer påvirker desuden dopamintransportørerne, sådan at nervecellerne udskiller dopamin i stedet for at optage det.
Gentagen brug af vanedannende stoffer fører til ændringer i dopaminsystemet, både i antallet af dopamintransportørerne og receptorer, hvilket påvirker hjernens funktioner og vanskeliggør afholdenhed.
Dopaminagonister kan også bruges i behandling af rastløse ben. Det er ikke fuldstændig kortlagt, hvordan dette virker.
I behandlingen af kvalme bruges ofte lægemidlet metoclopramid som hæmmer dopaminreceptorer. Disse virker både på kvalmecenteret i hjernestammen (area postrema) og i tarmen.
Krigen i Ukraine begyndte med Ruslands invasion af landet den 24. februar 2022. Baggrunden for krigen var Ukraine-konflikten, der havde stået på siden 2013.
Få overblik over vigtige personer, begivenheder, krige og konflikter i Mellemøsten lige nu.
Kernevåben er masseødelæggelsesvåben bestående af en kerneladning og et fremføringsmiddel. Frankrig har for nyligt åbnet for at placere deres kernevåben i andre lande i et fælleseuropæisk forsvarssamarbejde.
Kommentarer
Kommentarer til artiklen bliver synlige for alle. Undlad at skrive følsomme oplysninger, for eksempel sundhedsoplysninger. Fagansvarlig eller redaktør svarer, når de kan.
Du skal være logget ind for at kommentere.