FARMAKOKINETIKA
Abdul Hadi. K, SKM
FARMAKO KINETIKA ?
• mempelajari kinetika xenobiotik (X) di dalam
tubuh organism. Mulai dari portal entri/imisi,
absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi,dan
efek/respon tubuh terhadapnya.
• Efek biologis yang tampak atau terjadi dalam
tubuh sangat ditentukan oleh berbagai factor
seperti dosis, absorpsi, distribusi, toleransi,
nasib/perlakuan/fate, ekskresi, sensitivitas, dan
kumulasi.
A. PORTAL ENTRI :
Pintu masuk penting X ke dalam tubuh
organisme :
MULUT / per os / oral / tractus G.I
PER INHALASI / tractus respiratorius
KULIT/ Dermal
PARENTERAL /Disuntikkan ke dlm tubuh
ORAL
• Sering & mudah dipakai oleh Xenobiotik.
• Tidak akan mudah mencapai peredaran darah,
karena proses di saluran pencernaan:
Mulut bercampur ludah + enzim
Lambung HCL 0,1 N, sehingga pH = 1-2
Usus halus cairan/enzim halus bersifat basa
Usus besar ‘pencernaan’ xenobiotik
Gerak Peristaltik: mixing, penyisihan toksin,
seleksi absorpsi (Fe, ukrn besar), reaksi
pembentukn komplek (logam) Anus.
INHALASI
• Saluran pernapasan terdiri 3 bagian besar :
1. Bagian nasofaring, yang teratas,
2. Bagian trakeo-bronkial, dan
3. Bagian alveoli.
• X (GAS/ PARTIKULAT) mudah masuk ke
peredaran darah krn tipisnya dinding paru
(selapis sel alveoli) yang berhadapan dgn
dinding kapiler darah yang juga hanya terdiri
atas selapis sel.
INSANG
• Alat pertukaran gas pada organisme aquatic.
• ikan dewasa mempunyai luas permukaan
terbesar diseluruh tubuhnya Racun dapat
mudah masuk.
• ikan mempunyai enzim sitokrom P450, fungsi
ganda : degradasi X, akumulasi dlm tubuhnya.
• Mekanism pembatasan masuknya X : limitasi
pernfsn, limitasi difusi & limitasi perfusi
• karena komposisi insang= zat lipofilik akan lebih
mudah di serap dari pada hidrofilik
DERMAL = kulit
• X yang memasuki tubuh secara dermal akan lebih mudah
memasuki peredaran darah dibanding bila per os.
• Kemungkinan yg terjadi:
1. Tidak terjadi apa-apa = barrier kulit efektif.
2. Bereaksi dgn kulit setempat, xenobiotik = irritant primer.
3. Menembus kulit dan berkonyugasi dgn protein jaringan=
sensitizers.
4. Menembus kulit / transdermal, memasuki peredaran darah,
kelenjar pilosebase, folikel rambut, dan kelenjar sebasea.
Contoh beberapa zat serta reaksinya pada kulit :
• Zat anorganik = tak terjadi apa-apa
• Zat organik = cepat diserap
• Zat lipo- dan hidro-filik = paling cepat diserap, lebih cepat
daripada per inhalasi ataupun per oral.
PARENTERAL
X masuk lewat suntikan:
Tidak langsung / ke Otot = intra
muskuIer (IM)
Langsung ke dlm darah (Vena) = IV
Lewat peritoneum = IP
Lewat bwh kulit = subcutan (SC), dll.
• Semua portal entri yg menyalurkan X ke dalam darah/
cairan limfe akan mempermudah penyalurannya ke
dalam organ target / ke seluruh tubuh.
• X yg masuk kedalam tubuh akan mengalami proses
metabolism yg cukup rumit, tergantung pada sifat kimia-
fisika X tsb.
• Metabolism adalah proses yg diberlakukan terhadap
semua benda yg memasuki tubuh organisme.
• X dalam lingkungan tidak ada yg murni, dan selalu
berada dalam campuran, maka kemungkinan terjadi
interaksi X di dalam tubuh organism sangat besar.
• Efek biologis = efek maksimum yg mungkin terjadi
dikurangi oleh aksi badan untuk mengurangi toksisitas
seperti ekskresi, eliminasi, metabolism, dll.
B. DOSIS vs KONSENTRASI
• Dosis sangat menentukan efek biologis
yang bakal timbul.
• berbagai dosis yg berhubungan dengan efek :
dosis letalis (LD) = LD10 (mematikan 10% dari
hewan percobaan), LD50, LD100, Min LD, Dosis
terapeutik, Dosis efektif, Dosis toksik, dll.
• LD = angka yang sangat pasti, karena mengukur
zat yang masuk kedalam tubuh.
• LD50 = untuk mengkonversikan dosis aman hasil
bioesei kepada dosis aman bagi manusia. LD50
pada hewan dianggap sebagai LD100 pada
manusia.
• LD100 dicari untuk pemberantasan insekta
mencegah resistensi.
• LC = mempermudah pengukuran. LC50 adalah
konsentrasi yang mematikan 50% populasi hewan uji.
• LC byk kelemahan = kematian hewan sebetulnya
ditentukan oleh X yang masuk kedalam tubuh (dosis).
• Tidak didapat kepastian bahwa konsentrasi media =
dosis yang memasuki tubuh.
• LD dan LC tidak lagi digunakan untuk konversi kepada
dosis aman bagi manusia.
• Saat ini menggunakan parameter: NOEL (No
Observed Effect Level), NOAEL (No Observed
Adverse Effect Level), LOEL (Low Observed Effect
Level), LOAEL (Low Observed Adverse Effect Level),
dstnya.
C. ABSORPSI
• Proses masuknya X kedalam tubuh organism dan
tersedia untuk aksi atau menimbulkan efek secara
efektif.
• Sangat ditentukan oleh : portal entri, daya larut, sifat
kimia-fisik zat, konsentrasi, luas area kontak, dan
kondisi sirkulasi pada organism.
• Dapat terjadi karena adanya berbagai mekanisme
dalam tubuh, yang memungkinkan terjadinya transport
racun dari suatu tempat yang lain, yakni :
1. Difusi (pasif) = aliran cairan konsentrasi tinggi rendah
2. Difusi katalistis = krn terikat protein dan HC dinding sel
3. Transport aktif = melawan aliran 1 & 2. perlu energi
D. DISTRIBUSI
• Absorpsi X berlanjut dengan proses distribusi X
ke berbagai organ tubuh (target) atau ke seluruh
tubuh.
• Ditentukan oleh: afinitas X terhadap organ, dan
spesifisitas.
• Terlaksana cepat apabila X dapat masuk
peredaran darah.
• Mekanisme transportnya = pada absorpsi. Bila X
itu lipofilik (DDT, DDE, dan metil-Hg, dll) akan
lari ke jaringan lemak (dibawa kulit, sumsum
tulang belakang dan otak).
E. METABOLISME
• Terhadap semua racun yg memasuki ke dalam tubuh
Fate.
• Paling sering terjadi pada hati, kulit, ginjal, dan paru-paru
dan untuk sebagian kecil di jaringan atau organ lain
transformasi agar X menjadi lebih polar, lebih mudah
diekskresikan lewat ginjal ataupun empedu.
• Terdiri atas berbagai proses, seperti Detoksikasi,
Hidrolisis, Reduksi, Oksidasi, dan/atau Konyugasi.
• Akibat dari proses metabolisme tsb, yaitu:
1. Dikumulasi/disimpan
2. Dikeluarkan/ diekskresikan dengan atau tanpa
transformasi
3. Mengalami perubahan biokimia, yakni, termetabolisme di
dalam sel, terutama sel parenkym hati untuk detoksifikasi
SKEMA URUTAN KEJADIAN SETELAH IMISI
Paparan
Absorpsi
Distribusi Ekskresi
Akumulasi Metabolisme pergantian
perbaikan
Interaksi
Efek toksik
TOLERANSI DAN HIPERSENSITIVITI
• Detoksikasi racun dari hati zat yang kurang
toksik dalam jumlah lebih sedikit,
menimbulkan efek toleransi/resistensi atau
sensitivitas dari individu terhadapnya.
• Toleransi = suatu keadaan dimana seorang
menjadi kurang peka terhadap suatu zat atau
menjadi tidak sensitif, sehigga untuk
mendapatkan efek yang sama, diperlukan dosis
yang semakin tinggi.
• Toleransi biasanya terjadi tidak terhadap satu
zat saja, tetapi cross-toleransi, atau toleransi
terhadap zat-zat yang lainnya.
Hipersensitivitas
• keadaan dimana orang menjadi lebih peka daripada
biasanya terhadap X tertentu;
• Dosis yang sangat sedikit dapat menimbulkan efek
yang sangat besar disebut idiosyncrazy, yakni
keadaan yang sebaliknya dari toleransi.
• Dapat terjadi secara langsung pada paparan
pertama,atau pada paparan ulang. Efeknya dapat
sangat ringan (gatal),sampai pingsan dan meninggal
bila tidak cepat ditolong.
• Resistensi= keadaan dimana organisme terpapar tidak
dapat lagi terpengaruh oleh X tsb. Dapat berupa
sensitivitas biasa, ataupun perubahan reaksi biokimiawi
pada organisme,yang didasari oleh proses mutasi
KUMULASI
• Penumpukan zat dalam tubuh.
• Diperiksa dengan menghitung jumlah yang
masuk dan keluar dari tubuh.
• Kumulasi = jumlah yang diabsorpsi > daripada
jumlah yang diekskresikan.
• Zat yang terkumulasi adalah zat yang relatif
tidak berubah krn metabolisme dan disimpan,
seperti : DDT/DDE di dalam lemak, F, Pb di
dalam tulang, As di dalam rambut, dstnya.
F. METABOLISME PADA HEWAN
• Hampir sama dg pada manusia.
• Variasi antar spesies, individual & genus.
• Perbedaan Protein pengikat X shg terjadi
konyugasi:
• Manusia & primata = glutamin
• Burung & reptilia = ornithine
• Arthopoda = arginin, glutamin
• Insecta tdk punya enzim esterase insectisida
mengandung ester mati.
G. METABOLISME PADA TUMBUHAN
H. EKSKRESI
• Bagian dari metabolisme = mengeluarkan
zat (metabolit) yang tidak terpakai oleh
tubuh ataupun racun yang memasuki
tubuh.
• Tergantung baik/tidaknya fungsi berbagai
organ eksresi ( paru-paru, ginjal, usus
besar, kelenjar keringat, kelenjar ludah,
kelenjar air mata, kelenjar air susu, dll).
Fungsi berbagai organ Ekskresi:
• Ginjal = membuat urin,
• Paru-paru = mengekskresikan segala macam gas dalam
udara ekspirasi,
• Kelenjar keringat, air susu, ludah, empedu = ekskresi
berbagai cairan yang khas,
• Usus = mengekskresikan padatan, dilakukan dengan
proses sekresi oleh saluran pencernaan. logam,
misalnya, biasanya dieksresikan lewat usus.
• Organ uro-genital dapat mengeluarkan zat yang tidak
terpakai lewat urin dan sekretnya,
• Rambut, kaku menyimpan berbagai logam, dan pada
saat ia rontok atau dipotong, maka zat tadi akan ikut
terbuang. Misalnya: rabut = logam mercuri dan Arsen.
Rujukan:
• Toksikologi Lingkungan Bab 4,
Juli Soemirat, Gadjah Mada
University Press, 2005.
SEKIAN
dan
SELAMAT BELAJAR
