DMC1
| DMC1 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Símbolos | DMC1 (HGNC: 2927) DMC1, DMC1H, LIM15, dJ199H16.1 | ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 22 q13.1 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
O homólogo da proteína de recombinación meiótica DMC1/LIM15 é unha proteína que nos humanos está codificada no xene DMC1 do cromosoma 22.[1][2][3][4] Os homólogos de DMC1 están ben conservados en distintas especies e foron identificados en organismos moi diverxentes como fungos, plantas e mamíferos, incluíndo os humanos.[1][2][3][4]
A proteína de recombinación meiótica Dmc1 é un homólogo da proteína de intercambio de febras de ADN bacteriana RecA. Dmc1 xoga un papel central na recombinación homóloga na meiose ao ensamblarse nos sitios de roturas de dobre febra no ADN programados e realizar unha busca de secuencias de ADN alélicas localizadas nas cromátides homólogas. O nome "Dmc" procede do inglés disrupted meiotic cDNA (ADNc meiótico distorsionado) e refírese ao método usado para o seu descubrimento, no que se usan clons dunha biblioteca de ADNc específico da meiose para dirixir mutacións knock-out de xenes meióticos abundantemente expresados.
A proteína Dmc1 é un dos dous homólogos de RecA atopados en células eucariotas, o outro é Rad51. DMC1 e RAD51 comparten un 50 % de similitude de aminoácidos.[5] No lévedo de xemación, Rad51 serve como proteína de intercambio de febras na mitose, onde é fundamental para a reparación das roturas de dobre febra. Rad51 convértese nun factor accesorio para Dmc1 durante a meiose por inhibición da súa actividade de intercambio de febras.[6]
Descubrimento
[editar | editar a fonte]O xene e proteína DMC1 descubriunos Douglas Bishop en 1992 no lévedo de xemación Saccharomyces cerevisiae cando era un investigador posdoutoral no laboratorio de Nancy Kleckner na Universidade Harvard.[7]
Estrutura
[editar | editar a fonte]A DMC1 humana (hDMC1) é un homomultímero en forma de anel octámero cun diámetro de 140 Å e un oco central de 45 Å.[8][5] DMC1 únese preferentemente a ADN monocatenario antes que a ADN bicatenario.[8] A diferenza de RecA e Rad51, DMC1 non parece formar un filamento helicoidal sobre o ADN, senón que forma aneis nos que o ADN pasa polo centro.[8] A hDMC1 pode conducir á formación de bucles D no ADN superenrolado.[9] DMC1 ten unha débil actividade de ATPase e pode promover a formación de heterodúplex en presenza dun análogo non hidrolizable do ATP, o que indica a necesidade da unión de ATP e non da hidrólise do ATP.[10] DMC1 tamén mostra unha maior capacidade de unión a nucleosomas nos que se eliminou a cola das histonas, o que indica que a arquitectura do cromosoma pode xogar un papel na unión de DMC1, pero non de Rad51.[11]
Función
[editar | editar a fonte]A proteína codificada por este xene é esencial para a recombinación homóloga meiótica. A recombinación xenética na meiose xoga un importante papel na xeración de diversidade na información xenética e facilita a segregación reducional de cromosomas que debe ocorer para a formación de gametos durante a reprodución sexual.
Durante a meiose, o encima Spo11, similar a unha topoisomerase, introduce roturas de dobre febra no ADN programadas. As roturas de dobre febra son alongadas polas accións de exonucleases para podar os extremos 5' e formar un longo ADN monocatenario 3' que sobresae colgando. Estes tramos colgantes 3' son estabilizados polos efectos das proteínas de unión á fibra monocatenaria (SSBs) para protexer o ADN monocatenario e impedir a formación de estruturas secundarias. A DMC1 cárgase sobre o ADN monocatenario 3' para formar un filamento de nucleoproteína helicoidal que xira á dereita. Seguidamente, este filamento de nucleoproteína realiza unha busca de homoloxía nunha rexión de ADN homólogo. A invasión da febra monocatenaria nunha rexión complementaria no cromosoma homólogo pola febra de ADN co extremo 3' forma un heterodúplex en orixina un bucle desprazado (bucle D). Este bucle D esténdese a medida que se produce a síntese de reparación do ADN, formando unha unión de Holliday. A resolución desta unión de Holiday pode orixinar un produto con sobrecruzamento ou sen sobrecruzamento.[12] Os produtos con sobrecruzamento xéranse con menor frecuencia que os produtos sen sobrecruzamento.[13]
Igual que outros membros da familia Rad51/RecA, Dmc1 estabiliza os intermediarios do intercambio de febras (Rad1/RecA-ADN estendido, ou RS-ADN) en tripletes estendidos similares á forma B do ADN. Cada molécula da proteína únese a un triplete de nucleótidos, e a forza desa unión, como se estima pola enerxía libre de Gibbs, pode avaliarse polo tempo que unha sonda de ADN bicatenario etiquetado cunha secuencia homóloga curta permanece unido a un ADN que conteña unha curta rexión con homoloxía con ela. Un estudo deste tipo mostrou que unha discordancia en calquera das tres posicións ao final dun tramo de homoloxía non incrementa o tempo que a sonda permanece unida, e en construtos de Rad51 ou RecA unha discordancia interna causa unha redución similar no tempo de unión. Todos os encimas poden "saltarse" unha discordancia e continuar unindo a sonda máis firmemente se existe unha rexión de homoloxía máis longa. Porén, con Dmc1 un triplete cunha discordancia interna única (pero non terminal) contribúe á estabilidade da unión da sonda nun grao similar á doutro sen discordancia. Deste xeito, Dmc1 é especialmente axeitado para a súa función de recombinase específica da meiose, xa que a súa actividade permite que catalice máis eficazmente a recombinación entre secuencias que non concordan perfectamente.[14]
Interaccións
[editar | editar a fonte]DMC1 presenta interaccións con RAD51 e o complexo do mamtemento estrutural do cromosomas 5/6 (SMC5/6).[15][10] A proteína tamén se une a Tid1(Rdh54), Mei5/Sae3 e Hop2/Mnd1. Todas estas proteínas interaccionantes actúan potenciando a actividade de Dmc1 en sistemas purificados e cómpren para a función de Dmc1 nas células.
DMC1 tamén interacciona con FIGNL1. Pénsase que FIGNL1 promove a desensamblaxe de DMC1 durante a meiose masculina.[16]
Rad51
[editar | editar a fonte]Durante a meiose, as dúas recombinases, Rad51 e Dmc1, interaccionan co ADN monocatenario para formar filamentos especializados que están adaptados a faciliar a recombinación entre cromosomas homólogos. Tanto Dmc1 coma Rad51 teñen unha capacidade intrínseca de autoagregarse.[17] A presenza de filamentos de Rad51 estabiliza os filamentos adxacentes de Dmc1 e inversamente Dmc1 estabiliza os filamentos de Rad51 adxacentes. Propúxose un modelo no cal Dmc1 e Rad51 forman filamentos separados no mesmo ADN monocatenario e a interrelación entre as dúas recombinases afecta as súas propiedades bioquímicas.[17]
Durante a meiose, incluso na ausencia da actividade de intercambio de febras de Rad51, Dmc1 parece poder reparar todas as oturas de ADN meióticas, e esta ausencia non afecta as taxas de sobrecruzamento meiótico.[18]
Hop2/Mnd1
[editar | editar a fonte]Hop2 e Mnd1 asócianse formando un heterodímero que ten afinidade polo ADN bicatenario, e en menor medida, co ADN monocatenario. Hop2/Mnd1 estimula a actividade de intercambio de febras de DMC1 in vitro. A interacción de Hop2/Mnd1 e DMC1 pénsase que promove a unión preferente de DMC1 ao ADN monocatenario coloca os homólogos en estreita proximidade.[19][20]
SCM5/6
[editar | editar a fonte]A DMC1 interacciona co complexo do mantemento estrutural dos cromosomas 5/6 (SMC5/6). O complexo SCM5/6 inhibe a formación de intermediarios de ADN e está implicado na súa resolución. Hai evidencias que SCM5/6 interacciona e inhibe a localización meiótica de DMC1. Rad51 pode inhibir esta interacción, e isto pode ser o seu papel como fctor accesorio durante a recombinación homóloga meiótica.[15]
Importancia clínica
[editar | editar a fonte]As mutacións no xene DMC1 están asociadas coa infertilidade masculina, debido á azoospermia non obstrutiva, na cal os testículos producen poucos ou ningúns espermatozoides.[21] En ratos, un só cambio de aminoácido pode impedir o sobrecruzamento e orixinar unha detención meiótica por un mecanismo autosómico dominante.[22]
Notas
[editar | editar a fonte]- 1 2 Habu T, Taki T, West A, Nishimune Y, Morita T (febreiro de 1996). "The mouse and human homologs of DMC1, the yeast meiosis-specific homologous recombination gene, have a common unique form of exon-skipped transcript in meiosis". Nucleic Acids Research 24 (3): 470–477. PMC 145652. PMID 8602360. doi:10.1093/nar/24.3.470.
- 1 2 Sato S, Seki N, Hotta Y, Tabata S (agosto de 1995). "Expression profiles of a human gene identified as a structural homologue of meiosis-specific recA-like genes". DNA Research 2 (4): 183–186. PMID 8590282. doi:10.1093/dnares/2.4.183.
- 1 2 Thorslund T, Esashi F, West SC (xuño de 2007). "Interactions between human BRCA2 protein and the meiosis-specific recombinase DMC1". The EMBO Journal 26 (12): 2915–2922. PMC 1894777. PMID 17541404. doi:10.1038/sj.emboj.7601739.
- 1 2 "Entrez Gene: DMC1 DMC1 dosage suppressor of mck1 homolog, meiosis-specific homologous recombination (yeast)".
- 1 2 Passy SI, Yu X, Li Z, Radding CM, Masson JY, West SC, Egelman EH (setembro de 1999). "Human Dmc1 protein binds DNA as an octameric ring". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (19): 10684–10688. Bibcode:1999PNAS...9610684P. PMC 17943. PMID 10485886. doi:10.1073/pnas.96.19.10684.
- ↑ Cloud V, Chan YL, Grubb J, Budke B, Bishop DK (setembro de 2012). "Rad51 is an accessory factor for Dmc1-mediated joint molecule formation during meiosis". Science 337 (6099): 1222–1225. Bibcode:2012Sci...337.1222C. PMC 4056682. PMID 22955832. doi:10.1126/science.1219379.
- ↑ Bishop DK, Park D, Xu L, Kleckner N (maio de 1992). "DMC1: a meiosis-specific yeast homolog of E. coli recA required for recombination, synaptonemal complex formation, and cell cycle progression". Cell 69 (3): 439–456. PMID 1581960. doi:10.1016/0092-8674(92)90446-j.
- 1 2 3 Masson JY, West SC (febreiro de 2001). "The Rad51 and Dmc1 recombinases: a non-identical twin relationship". Trends in Biochemical Sciences 26 (2): 131–136. PMID 11166572. doi:10.1016/S0968-0004(00)01742-4.
- ↑ Li Z, Golub EI, Gupta R, Radding CM (outubro de 1997). "Recombination activities of HsDmc1 protein, the meiotic human homolog of RecA protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (21): 11221–11226. Bibcode:1997PNAS...9411221L. PMC 23422. PMID 9326590. doi:10.1073/pnas.94.21.11221.
- 1 2 Masson JY, Davies AA, Hajibagheri N, Van Dyck E, Benson FE, Stasiak AZ, et al. (novembro de 1999). "The meiosis-specific recombinase hDmc1 forms ring structures and interacts with hRad51". The EMBO Journal 18 (22): 6552–6560. PMC 1171718. PMID 10562567. doi:10.1093/emboj/18.22.6552.
- ↑ Kobayashi W, Takaku M, Machida S, Tachiwana H, Maehara K, Ohkawa Y, Kurumizaka H (abril de 2016). "Chromatin architecture may dictate the target site for DMC1, but not for RAD51, during homologous pairing". Scientific Reports. 6 (número de artigo: 24228). Bibcode:2016NatSR...624228K. PMC 4823753. PMID 27052786. doi:10.1038/srep24228.
- ↑ Da Ines O, Bazile J, Gallego ME, White CI (agosto de 2022). "DMC1 attenuates RAD51-mediated recombination in Arabidopsis". PLOS Genetics 18 (8 (número de artigo: e1010322)). PMC 9451096. PMID 36007010. doi:10.1371/journal.pgen.1010322.
- ↑ Hunter N (outubro de 2015). "Meiotic Recombination: The Essence of Heredity". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (número de artigo: a016618) (12). PMC 4665078. PMID 26511629. doi:10.1101/cshperspect.a016618.
- ↑ Lee JY, Terakawa T, Qi Z, Steinfeld JB, Redding S, Kwon Y, et al. (agosto de 2015). "DNA RECOMBINATION. Base triplet stepping by the Rad51/RecA family of recombinases". Science 349 (6251): 977–981. PMC 4580133. PMID 26315438. doi:10.1126/science.aab2666.
- 1 2 Chen H, He C, Wang C, Wang X, Ruan F, Yan J, et al. (agosto de 2021). "RAD51 supports DMC1 by inhibiting the SMC5/6 complex during meiosis". The Plant Cell 33 (8): 2869–2882. PMC 8408460. PMID 34009315. doi:10.1093/plcell/koab136.
- ↑ Ito M, Furukohri A, Matsuzaki K, Fujita Y, Toyoda A, Shinohara A (outubro de 2023). "FIGNL1 AAA+ ATPase remodels RAD51 and DMC1 filaments in pre-meiotic DNA replication and meiotic recombination". Nature Communications 14 (1): 6857. Bibcode:2023NatCo..14.6857I. PMC 10611733. PMID 37891173. doi:10.1038/s41467-023-42576-w.
- 1 2 Crickard JB, Kaniecki K, Kwon Y, Sung P, Greene EC (marzo de 2018). "Spontaneous self-segregation of Rad51 and Dmc1 DNA recombinases within mixed recombinase filaments". The Journal of Biological Chemistry 293 (11): 4191–4200. PMC 5858004. PMID 29382724. doi:10.1074/jbc.RA117.001143.
- ↑ Singh G, Da Ines O, Gallego ME, White CI (2017). "Analysis of the impact of the absence of RAD51 strand exchange activity in Arabidopsis meiosis". PLOS ONE 12 (8 (número de artigo: e0183006)). Bibcode:2017PLoSO..1283006S. PMC 5552350. PMID 28797117. doi:10.1371/journal.pone.0183006.
- ↑ Bugreev DV, Huang F, Mazina OM, Pezza RJ, Voloshin ON, Camerini-Otero RD, Mazin AV (xuño de 2014). "HOP2-MND1 modulates RAD51 binding to nucleotides and DNA". Nature Communications 5 (1): 4198. Bibcode:2014NatCo...5.4198B. PMC 4279451. PMID 24943459. doi:10.1038/ncomms5198.
- ↑ Chen YK, Leng CH, Olivares H, Lee MH, Chang YC, Kung WM, et al. (xullo de 2004). "Heterodimeric complexes of Hop2 and Mnd1 function with Dmc1 to promote meiotic homolog juxtaposition and strand assimilation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (29): 10572–10577. Bibcode:2004PNAS..10110572C. PMC 490024. PMID 15249670. doi:10.1073/pnas.0404195101.
- ↑ "DMC1 DNA meiotic recombinase 1 [Homo sapiens (human)] - Gene". National Center for Biotechnology Information (NCBI). U.S. National Library of Medicine. Consultado o 2023-12-05.
- ↑ Bannister LA, Pezza RJ, Donaldson JR, de Rooij DG, Schimenti KJ, Camerini-Otero RD, Schimenti JC (maio de 2007). "A dominant, recombination-defective allele of Dmc1 causing male-specific sterility". PLOS Biology 5 (5 (número de artigo: e105)). PMC 1847842. PMID 17425408. doi:10.1371/journal.pbio.0050105.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Golub EI, Gupta RC, Haaf T, Wold MS, Radding CM (decembro de 1998). "Interaction of human rad51 recombination protein with single-stranded DNA binding protein, RPA". Nucleic Acids Research 26 (23): 5388–5393. PMC 148005. PMID 9826763. doi:10.1093/nar/26.23.5388.
- Masson JY, Davies AA, Hajibagheri N, Van Dyck E, Benson FE, Stasiak AZ, et al. (novembro de 1999). "The meiosis-specific recombinase hDmc1 forms ring structures and interacts with hRad51". The EMBO Journal 18 (22): 6552–6560. PMC 1171718. PMID 10562567. doi:10.1093/emboj/18.22.6552.
- Dunham I, Shimizu N, Roe BA, Chissoe S, Hunt AR, Collins JE, et al. (decembro de 1999). "The DNA sequence of human chromosome 22". Nature 402 (6761): 489–495. Bibcode:1999Natur.402..489D. PMID 10591208. doi:10.1038/990031.
- Moens PB, Kolas NK, Tarsounas M, Marcon E, Cohen PE, Spyropoulos B (abril de 2002). "The time course and chromosomal localization of recombination-related proteins at meiosis in the mouse are compatible with models that can resolve the early DNA-DNA interactions without reciprocal recombination". Journal of Cell Science 115 (Pt 8): 1611–1622. PMID 11950880. doi:10.1242/jcs.115.8.1611.
- Habu T, Wakabayashi N, Yoshida K, Yomogida K, Nishimune Y, Morita T (xuño de 2004). "p53 Protein interacts specifically with the meiosis-specific mammalian RecA-like protein DMC1 in meiosis". Carcinogenesis 25 (6): 889–893. PMID 14764457. doi:10.1093/carcin/bgh099.
- Kinebuchi T, Kagawa W, Enomoto R, Tanaka K, Miyagawa K, Shibata T, et al. (maio de 2004). "Structural basis for octameric ring formation and DNA interaction of the human homologous-pairing protein Dmc1". Molecular Cell 14 (3): 363–374. PMID 15125839. doi:10.1016/S1097-2765(04)00218-7.
- Sehorn MG, Sigurdsson S, Bussen W, Unger VM, Sung P (maio de 2004). "Human meiotic recombinase Dmc1 promotes ATP-dependent homologous DNA strand exchange". Nature 429 (6990): 433–437. Bibcode:2004Natur.429..433S. PMID 15164066. doi:10.1038/nature02563.
- Collins JE, Wright CL, Edwards CA, Davis MP, Grinham JA, Cole CG, et al. (2004). "A genome annotation-driven approach to cloning the human ORFeome". Genome Biology 5 (10): R84. PMC 545604. PMID 15461802. doi:10.1186/gb-2004-5-10-r84.
- Kinebuchi T, Kagawa W, Kurumizaka H, Yokoyama S (agosto de 2005). "Role of the N-terminal domain of the human DMC1 protein in octamer formation and DNA binding". The Journal of Biological Chemistry 280 (31): 28382–28387. PMID 15917243. doi:10.1074/jbc.M503372200.
- Bugreev DV, Golub EI, Stasiak AZ, Stasiak A, Mazin AV (xullo de 2005). "Activation of human meiosis-specific recombinase Dmc1 by Ca2+". The Journal of Biological Chemistry 280 (29): 26886–26895. PMID 15917244. doi:10.1074/jbc.M502248200.
- Pezza RJ, Voloshin ON, Vanevski F, Camerini-Otero RD (xullo de 2007). "Hop2/Mnd1 acts on two critical steps in Dmc1-promoted homologous pairing". Genes & Development 21 (14): 1758–1766. PMC 1920170. PMID 17639081. doi:10.1101/gad.1562907.
