LES ANTI-

VITAMINES K
PLAN :
₋ INTRODUCTION
₋ HISTOIRE DES AVK
₋ RAPPEL PHYSIOLOGIQUE
₋ LES DIFFERENTS AVK
₋ MECANISME D’ACTION
₋ PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
₋ MODE D’ADMINISTRATION
₋ INDICATIONS
₋ CONTRE INDICATIONS
₋ EFFETS SECONDAIRES
₋ INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
₋ SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
₋ LES AVK EN PRATIQUE
₋ CAT DEVANT UN INCIDENTS ET ACCIDENTS DES AVK
₋ INDICATIONS DES AVK ET NIVEAUX D'ANTICOAGULATION
₋ CONCLUSION
INTRODUCTION :
• Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K dépendants ou
les antivitamines K ou antagonistes de la vitamine K (AVK) sont des
anticoagulants oraux « indirects ».
• Ils inhibent la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation
vitamine K dépendants (facteurs II, VII, IX, X, protéines C et S).
• Du fait de ce mécanisme d’action, ils nécessitent un certain délai avant
d’être efficaces et ne sont donc pas utilisables seuls en urgence mais
en relais d’un autre traitement anticoagulant.
• Le chef de file des AVK est la warfarine qui constitue l'AVK de
référence.
• Les AVK ont été pendant longtemps les seuls anticoagulants utilisables
par voie orale.
HISTOIRE DE LA VITAMINE K:
• Entre 1929 et 1935, deux chercheurs danois, Henrik
Carl Peter Dam et [Link], étudiaient le rôle
physiologique du cholestérol dans l’alimentation. Ils
observèrent qu’un régime dépourvu de stérols chez des
poussins amenait une maladie ressemblante au scorbut,
• Dam nomma cette substance vitamine K, en rapport
avec la première lettre du mot « Koagulation » en
langue germanique
• En 1939, Edward Adelbert Doisy réussit à isoler la
vitamine K,
• En 1943, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été
conjointement attribué à Dam pour la découverte de la
vitamine K, et à Doisy pour la découverte de la structure
chimique de la vitamine K
HISTOIRE DES AVK :
• L’histoire des antivitamines K débuta dans l’Alberta au Canada, et
dans le Dakota du Nord au Etats-Unis.
• En 1920, une épidémie qui se manifestait par des hémorragies
fatales toucha les bovins de ces régions : la cause était une plante
utilisée comme fourrage : le mélilot (Melilotus alba et Melilotus
officinalis).
• En 1939, Link et son équipe identifièrent et isolèrent l’agent
hémorragique en cause qu’ils nommèrent le dicoumarol.
• En 1949 sa structure fut élucidée : le 3,3’- Méthylène-bis(4-
hydroxycoumarine).
• Le dicoumarol deviendra un médicament après son succès dans de
nombreux essais cliniques entre 1941 et 1944, et son utilisation fut
un bon thérapeutique. Ce fut le premier anticoagulant oral, à cette
époque il n’existait qu’un seul autre anticoagulant, l’héparine
HISTOIRE DES AVK :
• Entre 1945 et 1946, Link découverait la warfarine. Il la
nomma ainsi pour les initiales de « Wisconsin Alumni Research
Foundation » qui finançait ses recherches.
• Son utilisation commença en 1948, ce fut un succès sans
précédent dans la lutte contre les rongeurs,
• La warfarine, commercialisée sous le nom de COUMADIN®
connut un essor fulgurant, lorsqu’en 1955, le président Dwight
David Eisenhower reçut un traitement par la warfarine à la
suite de son infarctus.
• Le mécanisme pharmacologique de la warfarine ne sera
complétement élucidé qu’en 1978, date à laquelle on mit en
évidence que cet anticoagulant inhibait la régénération de la
vitamine K dans l’organisme.
RAPPEL PHYSIOLOGIQUE :
• La genèse d’un thrombus peut peut résulter de trois mécanismes de la triade de Virchow :
o une lésion de l’endothélium vasculaire,
o une stase sanguine
o et un état d’hypercoagulabilité.
• Ces mécanismes activent l’hémostase, système physiologique comprenant :
o l’hémostase primaire,
o le système de la coagulation
o et la fibrinolyse.
• Le système de l’hémostase primaire fait intervenir les plaquettes sanguines (PS)
selon 3 phases :
o adhésion plaquettaire : adhésion des PS aux structures sous-endothéliales mises à nu comme le
collagène ou le facteur Von Willebrand (facteur VIII F),
o activation plaquettaire : suite à l’adhésion, les PS s’activent et expriment en surface un
récepteur plaquettaire au fibrinogène, le GP IIbIIIa et sécrètent le contenu de leurs granules avec
notamment de l’ADP et du Thromboxane A2 capable d’activer à leur tour d’autres PS,
o agrégation plaquettaire : création de pont entre différentes PS activées par fixation du
fibrinogène sur les GP IIbIIIa.
• Le système de la coagulation, système enzymatique complexe, réagit
en cascade depuis l’activation du complexe facteur tissulaire-facteur VII
jusqu’à la formation de la fibrine par la thrombine ou facteur II activé.
• Comme tout système physiologique, il existe des mécanismes de
régulation qui permettent de maintenir le système de le coagulation à
l’état d’équilibre.
• Certains médicaments anticoagulants comme les héparines, vont agir
indirectement par la potentialisation d’un de ces inhibiteurs
physiologiques (l’antithrombine).
• Il existe des déficits constitutionnels quantitatifs ou qualitatifs de ces
inhibiteurs physiologiques responsables d’un état d’hypercoagulabilité
appelé aussi « thrombophilie », à l’origine de pathologies
thromboemboliques familiales.
LES DIFFERENTS AVK :
Il existe deux grandes classes d’AVK :
• les coumariniques : la warfarine ou Coumadine®,
l’acénocoumarol ou Sintrom® et Minisintrom® ;
• les dérivés de l’indanedione : la fluindione ou
Préviscan®
Classe DCI Spécialité Début ½ Vie Passage
d’action foeto-
placentaire
Dérivés de la Acénocoumarol SINTROM® 24-48h 8-9 h Oui
coumarine MINISINTOM®

Warfarine COUMADINE® 36-72h 35-40 h Oui

Dérivés de Fluorophényl- PREVISCAN® 24h 31 h Oui
l’indanedione indanedione
MÉCANISME D’ACTION
• Les AVK sont des inhibiteurs de la synthèse des facteurs de la coagulation
vitamine K-dépendants.
• Ils inhibent l’activité de deux enzymes nécessaires au processus de réduction
de la vitamine K oxydée d’origine alimentaire : la vitamine K époxyréductase
et la vitamine K réductase, empêchant donc la formation de vitamine K
réduite, cofacteur de la carboxylase nécessaire à la synthèse de quatre
facteurs de la coagulation, les facteurs II, VII, IX et X et des protéines C et S.
• Après administration d’AVK, les premiers facteurs dont les taux diminuent
sont ceux dont la demi-vie est la plus courte (demi-vie de 6 h pour les
facteurs VII et protéine C) et les derniers sont ceux dont la demi-vie est la
plus longue (2–3 j pour les facteurs X et II).
• Équilibrer un traitement par AVK demande donc plusieurs jours en pratique
et jamais moins d’une semaine.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
• Plus de 90 % des AVK circulent dans le plasma, liés à l’albumine.
• Cette forme liée est pharmacologiquement inactive mais devient active
lorsqu’elle se dissocie. Ceci explique en partie l’effet prolongé des AVK
après l’arrêt du traitement ainsi que des phénomènes de surdosage qui
peuvent apparaître lors de la prescription d’autres médicaments se liant
à l’albumine.
• Leurs demi-vies d’élimination sont différentes : de 35 à 45 heures pour
la warfarine, 31 heures pour la fluindione et huit heures pour
l’acénocoumarol.
• Plus longue est la demi-vie de l’AVK et plus longue est la réversibilité de
son effet à l’arrêt du traitement.
• Cette réversibilité varie de 2 à 5 jours.
• Différents types d'AVK : délai d'action très variable  1 à 3
jours
• Pas de dose fixe : grande variabilité inter et intra-
individuelle  efficacité à contrôler régulièrement.
• Equilibre obtenu en 6 à 8 jours
• Tout facteur qui influence le cycle normal de la vitamine K
peut modifier cet équilibre : apport de vitK par
l'alimentation, médicaments….
• Absorption intestinale rapide (estomac-jejunum en 3 à 6
heures)
• Catabolisme hépatique au niveau du cytochrome P450
(2C9)
• Excrétion par la bile (dérivés inactifs), par voie
glomérulaire (liée albumine). L'acénocoumarol excrété
inchangé dans les urines.
• Passent la barrière placentaire (CI : 6ème-9 ème SA et CI
3ème trim.)
• Sont présents dans le lait maternel à l’exception de la
warfarine
MODE D’ADMINISTRATION :
• La posologie des AVK dépend de la molécule utilisée et de
la sensibilité du patient au médicament.
• La dose initiale est généralement d’un comprimé par jour,
pris le soir de préférence à heure fixe, de façon à pouvoir
effectuer les contrôles d’INR le matin, d’en avoir le résultat
dans l’après-midi et de pouvoir si besoin modifier la dose le
soir même.
• On débute généralement par une dose plus faible chez les
sujets âgés, les patients de petit poids (< 50 kg), les
insuffisants hépatiques et les insuffisants rénaux.
INDICATIONS DES AVK:
Les AVK sont indiqués en cas de :
• Cardiopathie emboligène : prévention des complications
thromboemboliques en rapport avec certains troubles du rythme
auriculaire (fibrillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale),
certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires ;
• Prévention des complications thromboemboliques des infarctus
du myocarde compliqués : thrombus mural, anévrysme du VG,
en relais de l’héparine ;
• Traitement des TVP et de l’embolie pulmonaire ainsi que la
prévention de leurs récidives, en relais de l’héparine.
CONTRE-INDICATIONS DES AVK :
• Hypersensibilité (allergie cutanée)
• Grossesse (1er et 3ème trimestres) : autorisation possible durant
le 2ème trimestre (?)
• Allaitement
• Insuffisance hépatique sévère
• HTA sévère ou mal contrôlée
• Hémorragie active évolutive
o Ulcère gastroduodénal
o Varices œsophagiennes
o Hémorragie cérébro-méningée / intraoculaire récente
EFFETS INDÉSIRABLES :
• Hémorragies

o La fréquence des incidents hémorragiques mortels varie de 0,25 % à

8 % et celle des hémorragies graves de 1,1 % à 4,9 % par an et par
malade selon les séries publiées.
o Le risque hémorragique augmente de facon exponentielle avec l’INR.
o Toute situation à risque de saignement peut constituer une contre-
indication au traitement, ainsi que des causes psychiatriques ou
environnementales ne permettant pas une surveillance et une
compliance suffisantes au traitement.
o L’éducation du malade à son traitement et à la surveillance du
traitement est un point très important afin de minimiser le risque
hémorragique.
• Nécrose cutanée

o De très rares cas de nécrose cutanée localisée, peut-être en rapport

avec un déficit congénital en protéine C ou en son cofacteur (la
protéine S), ont été rapportés au cours de traitement par AVK.
o Des nécroses cutanées peuvent aussi survenir quand les AVK sont
réintroduits trop précocement après la survenue d’une thrombopénie
immunoallergique à l’héparine.
• Manifestations immunoallergiques

o Des manifestations immunoallergiques ont été observées avec les

AVK.
o Ces effets indésirables paraissent plus fréquents et plus importants
avec les dérivés de l’indanedione qu’avec les dérivés coumariniques.
o Le tableau clinique peut être varié : œdème et éruptions cutanées
diverses, cytopénie, insuffisance rénale aiguë, perturbations du bilan
hépatique, voire hépatite, dyspnée par pneumopathie interstitielle,
fièvre, hyperéosinophilie, voir (syndrome DRESS) drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms syndrome.
o Ces manifestations immunoallergiques imposent l’arrêt définitif du
traitement, qui est en général suivi d’une guérison sans séquelle
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
DES AVK :
• De nombreux médicaments peuvent interférer avec les
AVK, soit avec un effet potentialisant (liaison à l’albumine,
effet antiagrégant plaquettaire), soit avec un effet
inhibiteur par induction enzymatique.
• La liste des interactions médicamenteuses avec les AVK est
si longue que l’on retient plus simplement que toute
nouvelle introduction médicamenteuse est susceptible de
déséquilibrer l’International Normalized Ratio (INR) et
nécessite donc une surveillance renforcée.
AVK, GROSSESSE ET ALLAITEMENT :
• Les AVK sont tératogènes pendant le premier trimestre de la grossesse et exposent
l’enfant à un risque de saignement au troisième trimestre.
• En pratique, à l’exception de rares indications où la poursuite d’un AVK est
indispensable (prothèse valvulaire cardiaque, etc.), on préfère utiliser un autre
anticoagulant chez la femme enceinte quel que soit l’âge de la grossesse : héparine
fractionnée (HBPM) ou non fractionnée.
• Le risque maximal est situé entre la 6e et la 12e semaine (dysplasie et hypoplasie
nasale, nanisme, atrophie du nerf optique, cataracte congénitale, retard mental).
• En cas de prescription d’un AVK chez la femme en âge de procréer, il faut au
préalable s’assurer qu’il n’y a pas de grossesse en cours, recommander à la patiente
une mesure contraceptive en cours de traitement et l’informer des effets des AVK en
cas de grossesse.
• Lors de l’allaitement, la warfarine (Coumadine®) ou l’acénocoumarol (Sintrom®)
peuvent être utilisés en raison d’un passage dans le lait négligeable et de l’absence
de modification des tests de coagulation chez les enfants allaités. En revanche la
fluindione (Préviscan®) ne doit pas être utilisée chez une femme qui allaite.
AVK ET ALIMENTATION
• L’alimentation, de par la vitamine K ingérée, influe également sur
l’équilibre du traitement.
• Certains aliments sont riches en vitamine K, comme la laitue, les
épinards, le choux, les chouxfleurs, les brocolis, le beurre, l’huile
d’olive, les œufs (par ordre décroissant de richesse en vitamine K).
• La consommation de ces aliments est toutefois autorisée mais avec
modération.
• Il est important de conserver un régime alimentaire équilibré et
stable dans le temps
• Aliments les plus riches en vitamine K : Abats Fenouil, Avocat,
Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles, Brocolis, Epinard.
 Le rôle de l’alimentation (Vit K)

108g/100g

33g/100g 160g/100g
4g/100g
PRECAUTIONS DIVERSES :
• Pas d’injections IM
• Eviction des sports violents et objets tranchants
• Le carnet d’anticoagulation
o Suivi des INR ++++
• Education du patient +++
o l'INR cible
o les risques hémorragiques et thrombotiques liés au traitement
o le risque lié à l'automédication
o les signes annonciateurs d'un surdosage
o l’importance de la surveillance de l’INR
o Toujours signaler un traitement AVK en cours (dentiste …)
o Régime alimentaire (?)
o Port d’une carte de traitement par AVK + carte de groupe sanguin
SURVEILLANCE D'UN TRAITEMENT PAR
AVK
• Le temps de Quick : est le résultat de l'activation du
facteur VII par la thromboplastine,
• Sous AVK, cette cascade de réactions se fait plus
lentement  le temps de Quick s’allonge  taux de
prothrombine (TP) exprimé en % s’abaisse
• Le TP et donc très dépendant du type de thromboplastine
utilisé  non standardisé
• L'INR (international normalized ratio) tient compte du
type de thromboplastine par un index (ISI) fourni par le
laboratoire qui fabrique le réactif de thromboplastine
• L'activité biologique des AVK est surveillée uniquement
par l'INR.
INR ISI
TP Patient en Secondes
INRTP (
= Moyen Normal en Secondes )
INR = International Normalized
Ratio
ISI = International Sensitivity
Index

L'INR permet ainsi de définir un niveau

d'anticoagulation modéré (INR entre 2 et 3)
ou élevé (INR entre 3 et 4.5).
MODALITES DU RELAIS HEPARINE-AVK
• Pendant la phase de recherche de l'INR cible,
l'héparine est maintenue à dose curative
• Arrêt de l’héparine dès que l'INR est dans la zone
cible 2 jours consécutifs.
• En cas de nécessité d'interrompre le traitement
AVK (pour réaliser des explorations invasives ou
chirurgie), il faut interrompre les AVK 4 à 5 jours
avant le geste et débuter un traitement par HBPM
(doses curatives) 24-36 heures après l'arrêt des
AVK.
• Le délai d’arrêt des AVK peut être réduit (en cas
d’urgence) en administrant de la vitamine K1,
l'effet des AVK est inhibé en 24 à 48 heures.
MODALITES DU RELAIS AVK-HEPARINE-
AVK

• Démarrer HBPM ou HNF (à doses curatives) 36 h après

arrêt AVK
• Ne pas injecter l’héparine le jour de l’intervention
• Reprendre l’héparine + AVK le soir ou le lendemain de
l’intervention (en fonction de caractère hémorragisant ou
non du geste)
• Refaire chevauchement héparine-AVK selon la diapositive
précédente
 Indication d’une anticoagulation curative

Prescrire Héparine à dose curative + AVK

Faire un TCA pour vérifier l’efficacité de l’héparinothérapie

Faire un INR après 48 h de l’association héparine+ AVK

INR cible atteint INR cible non atteint

Arrêter héparine et Continuer héparine et augmenter

continuer AVK la posologie de l’AVK
EN PRATIQUE : TRAITEMENT AVK
• Initiation du traitement :
o Prise 1 fois par jour
o pas de dose de charge
o horaire fixe de preference le soir

• Diminuer la dose initiale :

o sujet âgé, maigre, dénutri,insuffisant hépatique

• Equilibration du traitement  Surveillance rapprochée (1/j) INR

• Surveillance de l’INR au long cours  au moins une fois par mois avec
modification de la dose d’AVK en fonction du résultat de l’INR
• Ajustement de la dose en jouant sur le ¼ de cp et la prise quotidienne
ou non
• Contrôles ultérieurs : 1 fois/semaine pendant 2-3 semaines puis tous les
15 jours puis 1 contrôle tous les mois (minimum indispensable)
• Education du patient + carnet de suivi d’AVK
CONDUITE A TENIR DEVANT UN
INCIDENTS ET ACCIDENTS DES AVK :

• Accidents hémorragiques des AVK : c'est le problème majeur  1-6%/an

• Les accidents hémorragiques sous AVK se rencontrent dans 2
circonstances :
o Traitement AVK bien équilibré  saignement d’une lésion méconnue (ulcère
gastroduodénal, fibrome utérin, anévrisme cérébral, polype ou cancer
colique ou vésical….)
o Surdosage en AVK (le plus souvent)

• Risque d’accident hémorragique : maximal durant les premiers mois du

traitement
• Signes avant coureurs : gingivorragies, épistaxis, règles
exceptionnellement abondantes, apparition d'hématomes
 Iatrogénie des AVK
AVK 1° cause d’accidents iatrogènes
% 17 000 hospitalisations par an
14 13 4.000 -5.000 morts/an (autant que les AVP)
12

10 9
8 8
8 7

0 AVK AINS antithrombotique antiHTA AA

Pouyanne P, BMJ 2000;320:1036

Facteurs de risque hémorragiques
Liés aux patient Liés au traitement
• Lésion organique susceptible • Intensité du TTT
de saigner
• ulcère gastroduodénal récent ou
(x 1,4 par point d'INR)
évolutif
• varices œsophagiennes,
• Stabilité des INRs
• HTA non contrôlée
• Durée d'exposition
• Intervention neurochirurgicale
ou ophtalmologique récente (+++ 3 premiers mois)

• AVC récent • Association à aspirine /

AINS
• Toute anomalie préexistante de
la coagulation
• Insuffisance rénale sévère
(CC < 20 ml/min)
CONDUITE A TENIR DEVANT UN SURDOSAGE EN AVK

INR<5, pas de saignement Sauter la prochaine prise ou  la posologie (ou

ne rien changer si INR peu élevé)
INR 5-9, pas de saignement - Sauter la prochaine prise, surveiller l’INR
(réduction en 24h) puis reprendre l’AVK à
dose plus faible quand l’INR est revenu dans
la zone cible
- Eventuellement 1 à 2 mg vit K per os si
risque hémorragique élevé
INR>9, pas de saignement - Arrêt de l’AVK + 5 mg vit K per os,
surveiller l’INR (réduction en 24-48h)
- Reprendre l’AVK à dose plus faible quand
l’INR est revenu dans la zone cible
Saignement majeur - Arrêt de l’AVK
- Vitamine K 10 mg IV lente
- Renouveler éventuellement la vitamine K
- Eventuellement PFC
INCIDENTS ET ACCIDENTS DES AVK
autres
• Effets d'intolérance digestive exceptionnels

• Effets secondaires cutanés :

o rash ou rares nécroses cutanées au début du traitement.
o se produisent chez des patients ayant un déficit congénital en
protéine C ou en cas d’instauration d’un traitement par AVK sans
héparinothérapie préalable (le taux de la protéine C s'effondre avant
l'action sur les facteurs de coagulation  micro thrombose capillaire)
PRINCIPALES INDICATIONS DES AVK ET
NIVEAUX D'ANTICOAGULATION
• Prévention secondaire de la MTEV
o En relais de l’héparinothérapie  INR entre 2 et 3
o Durée entre 6 et 12 mois
• Pathologies de l'hémostase, états thrombophiliques majeurs
o mutation homozygote du facteur V / syndrome des
anticorps antiphospholipides / déficit homozygote en
protéine C ou S ou en antithrombine
o AVK au long cours  INR cible entre 2 et 3
PRINCIPALES INDICATIONS DES AVK ET
NIVEAUX D'ANTICOAGULATION
• Prothèses valvulaires mécaniques / valvulopathies
mitrales évoluées  traitement prophylactique de la
thrombose de prothèse ou de l'accident vasculaire cérébral
ou embolies distales
 INR cible entre 2 et 3 PA voir 2.5 et 3.5 (PM, PMA, PT)
• Infarctus du myocarde en cas de thrombus mural,,
anévrisme VG  INR cible 2 et 3.
PRINCIPALES INDICATIONS DES AVK ET
NIVEAUX D'ANTICOAGULATION
• Fibrillation atriale ++++
o AC/FA augmente (x5) le risque embolique ce qui justifie
un traitement par AVK, en prévention primaire et en
prévention secondaire.
o Réduction significative du risque d’AVC (70%) en
prévention primaire (vs placebo et vs AAP)
o La stratification du risque et les recommandations sont
basées sur un score = CHADS ou CHADSvasc > 2
CONCLUSION :
• Molécules d’utilisation difficile
• Fenêtre thérapeutique étroite
• Grande variabilité individuelle : facteurs génétiques et
environnementaux
• Nombreuses interférences médicamenteuses et alimentaires
• Contrôles biologiques réguliers indispensables
• Maintien dans la zone d’équilibre difficile  éducation du patients +++

• Malgré l'avènement des nouveaux anticoagulants oraux, les

AVK restent largement prescrits en prévention et en
traitement des accidents emboliques artériels et veineux et
restent par exemple le seul traitement possible chez les
patients porteurs d'une valve cardiaque mécanique.