Physiopathologie de la Drépanocytose

Professeur Wembonyama Okitotsho Stanis

Professeur Emérite de Pédiatrie et de Santé Publique
Membre Titulaire de l’Académie Congolaise des Sciences
Secrétaire Permanent de l’Académie de Médecine et des Sciences
Naturelles
Directeur de l’Ecole de Publique
 Introduction

• La drépanocytose et plus précisément les syndromes

drépanocytaires majeurs forment un groupe de
pathologies d'origine génétique héréditaire, de
transmission autosomique récessive, affectant le gène
codant pour la bêta-globine situé sur le chromosome
11.
• Il s'agit de la pathologie génétique la plus fréquente au
monde avec une incidence qui prédomine sur le
continent africain et en Asie du Sud-Est.
EPIDEMIOLOGIE.
• Première maladie génétique la plus répandue dans le monde
• 1 drépanocytose homozygote pour 1200 naissances
• 3 fois plus fréquente que la mucoviscidose
• En Afrique Noire: 1 /65 naissances
• Aux Antilles: 1/260 naissances
• La drépanocytose est également présente dans toute
l ’Amérique du Sud, autour du bassin méditerranéen, et en
Inde.
• Espérance de vie en 1994: 45 ans????
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• La forme physiologique majoritaire de l'hémoglobine :
l'hémoglobine A (HbA), est formée par un tétramère de
protéines avec deux chaînes d'alpha-globine et deux chaînes
de bêta-globine (α2β2).
 GENETIQUE

• Deux gènes ß hémoglobiniques s’expriment à égalité, l’un de

provenance paternelle, l’autre d’origine maternelle.
• 3 génotypes majeurs: AA homozygote normal, AS
hétérozygote asymptomatique, SS homozygote =
drépanocytaire malade.
• Des hétérozygoties composites: SC, Sßthal, SD punjab, SO
arab, conduisent aussi à un
syndrome drépanocytaire symptomatique. Le diagnostic
biologique doit être confié à un laboratoire spécialisé.
• La transmission est mendélienne (gène autosomique récessif),
et le risque d’atteinte des enfants est facile à prévoir en
fonction du génotype des parents
• PHYSIOPATHOLOGIE
• L ’HBs est un tétramère de globine dont les deux globines bêta
sont anormales. Le 6ème acide aminé ([Link]) est
substitué par une valine, ce qui change la conformation
spatiale de l ’Hb.
• A l’état oxygéné, cette Hb ne peut pas polymériser, mais elle le
peut dans certaines circonstances, notamment en cas de baisse
de la pO2, d’acidose, de déshydratation ou d’élévation de la
température.
• Certains variants de l ’HbA s’intercalent également dans la
chaîne de polymérisation.
• L ’HbS polymérisée a une très faible affinité pour l ’O2
• L'hémoglobine S (HbS), anormale, résulte d'une mutation
de substitution T→A sur le dix-septième nucléotide du
gène de la bêta-globine sur le chromosome 11,
entraînant le remplacement d'un acide glutamique (acide
aminé chargé) par une valine (acide aminé neutre).
• Au stade hétérozygote, un sujet atteint de drépanocytose
est souvent asymptomatique.
• En revanche, un patient homozygote est à surveiller car
à risque de complications liées à une malformation
érythrocytaire.
• En situation d'hypoxie, la protéine d'hémoglobine
HbS se polymérise, altérant la forme et les propriétés
mécaniques des érythrocytes et entraînant une
dégradation de l'hémo-rhéologie.
• Il en résulte une diminution de l'oxygénation
sanguine et de la perfusion tissulaire ainsi que des
obstructions capillaires responsables des
complications de la maladie.
• L'acidose, l'hyperthermie ou la déshydratation sont
d'importants facteurs de risque de complication.
• La substitution de l'acide glutamique par une valine
diminue la solubilité de l'HbS et conduit cette dernière à
s'associer avec d'autres acides aminés d'une poche
hydrophobe sur la chaîne β adjacente.
• De longs polymères d'HbS s'assemblent ainsi en bandes
parallèles pour former une structure hélicoïdale.
• Après une période de latence conditionnée
principalement par la concentration en HbS, la pression
partielle en oxygène, la concentration en 2,3 DPG et le pH
au sein de l'hématie, débute la double nucléation et
l'élongation du noyau pour former le polymère d'HbS.
• Les fibres d'HbS rigidifient les cellules et tendent la mem-
brane érythrocytaire par modification du cytosquelette
entraînant une forme particulière, plus fragile et la surve-
nue de crises vaso-occlusives.
• La durée de polymérisation conditionne la déformation de
l'hématie et occasionne une importante poïkilocytose.
• La falciformation est par la suite entretenue par des per-
turbations hydroélectrolytiques érythrocytaires .
• Toutes ces modifications réduisent la durée de vie de
l'hématie de cent vingt jours à une quinzaine de jours
pour un drépanocyte.
• A : Conséquence de la substitution T -> A sur le gène de
la β globine sur le chromosome 11 et formation de
l'hémoglobine S (HbS).
B : Formation des polymères d'HbS à partir des
monomères grâce à la valine apolaire.
C : Comparaison de deux frottis sanguins entre un patient
drépanocytaire à gauche et un patient ne présentant pas
de mutation sur le gène de la β globine à droite.
• Au centre : Falciformation d'une hématie et facteurs
influençant la polymérisation de l'hémoglobine S
 Physiopathologie classique de la
drépanocytose(1)
• La drépanocytose est la conséquence d’une mutation des deux
allèles du gène de ˇ-globine situé sur le chromosome 11.
• La mutation S correspond au remplacement d’une adénine par
une thymine au niveau du 6e codon du 1er exon du gène de ˇ-
globine.
• Cette mutation se traduit au niveau protéique par le
remplacement d’un acide glutamique par une valine en 6e
position dans la chaîne de -globine.
• À la différence de l’acide glutamique, la valine est un acide aminé
hydrophobe, ce qui va modifier considérablement les propriétés
physico-chimiques du tétramère d’HbS, constitué de deux chaînes
et deux chaînes S.
 Physiopathologie classique de la
drépanocytose(2)
• En condition d’hypoxie, les tétramères d’HbS passent en
conformation désoxygénée, ce qui induit leur polymérisation suite
à des interactions hydrophobes entre la valine d’une chaîne S d’un
tétramère 2 S2et deux autres acides aminés hydrophobes d’une
chaîne S d’un autre tétramère 2 S2.
• La polymérisation entraîne la formation de longues fibres qui
repoussent la membrane du globule rouge, provoquant sa
falciformation, sa rigidification et sa fragilisation.
• Ces phénomènes sont à l’origine des deux principales
manifestations cliniques de la drépanocytose que sont l’anémie
hémolytique et la vaso-occlusion. HbS : hémoglobine S
• SYNTHESE DE L ’HBS ET DE L ’HBF
• À la naissance, l’enfant HbS homozygote a 80% d ’HbF (comme
l’enfant normal). Il ne risque pas de polymériser. A partir de 3 mois,
une hémolyse partielle se produit, induisant le maintien relatif de
l ’HbF: à 1 an, l’enfant drépanocytaire a encore 20% d ’HbF, contre 3%
pour l’enfant HbA.
• La substitution de l ’HbF par l ’HbS n’est complète que vers 5 ans.
• Le risque de polymérisation dépend donc du taux d ’HbF global, et
surtout du taux d ’HbF par hématie: celui ci varie d’un GR à l’autre.
• Une hématie qui contient plus de 20% d ’HbF ne peut pas
polymériser.
• RHEOLOGIE ET MICROCIRCULATION
• La polymérisation entraîne une diminution extrême de la
déformabilité des hématies. Initialement réversible, elle
cesse de l’être au bout de quelques cycles poly/dépoly,
et entraîne alors une falciformisation des hématies.
• Il en résulte un risque majeur d’accident vaso occlusif
• Ce risque est plus important dans les tissus à
vascularisation terminale et la moelle osseuse (incluse
dans une structure rigide)
• Les organes qui fonctionnent à basse pO2 sont plus
exposés: rate, rétine, médullaire rénale, muscle en
exercice.
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 LA DREPANOCYTOSE DE 5 A 20 ANS (1)

• Biologie
• Hémolyse: élévation des réticulocytes et de la bilirubine libre.
• L ’haptoglobine est toujours effondrée, la VS basse: il faut se
fier à la CRP.
• Une hyperleucocytose est fréquente en crise (même sans
infection), elle doit disparaître en inter-crises.
• L’élévation de la LDH et l’absence d’élévation des
réticulocytes fait craindre une nécrose médullaire étendue
• Anémie
• Retard pubertaire de 2 à 3 ans. Taille finale normale, poids
souvent faible
 LA DREPANOCYTOSE DE 5 A 20 ANS (2)
• Facteurs favorisant les crises vaso-occlusives
• déshydratation
• acidose (néphropathie, aspirine)
• diabète
• effort musculaire anaérobie
• hyperthermie, infection
• hypoxémie, trouble ventilation, asthme
• Hypertension Artérielle
• grossesse
• troubles psychiques, tabac, alcool, haschich
• exposition au froid
• garrot
• compression segmentaire
• voyage en avion
• anesthésie générale
• séjour en altitude
 Effets de l’hydrea (Hydroxyurée)++++

• Induction de l’Hb F
• Diminution du taux de leucocytes
• Diminution de l’adhésion des réticulocytes à l’endothélium
• Modulation des processus inflammatoires
• Effets cellulaires : diminution des cellules denses
• Induction du NO
Moringa oleifera, une aubaine dans la prise en
charge du syndrome drépanocytaire majeur ?

Wembonyama Stanislas*,
Shongo Mick**, Kabongo Joe

Université de Lubumbashi, Département de Pédiatrie

wembostanis@[Link]
Merci beaucoup