Stress oxydatif

Vieillissement
Infertilité
Les anti-oxydants

Gynécologie pratique
Paris – 25 mars 2011

Auteurs
Dr Marc COHEN, Procrelys – Lyon
Pr Yves MENEZO, Unilabs - Paris
Stress oxydatif
Le stress oxydant
• Habituellement, oxygène glucose acide gras au niveau
de la mitochondrie, et par le biais d’électrons, aboutit
à la production d’énergie, ce qui permet à nos cellules
de se maintenir en vie
• Mais cette opération n’est pas parfaite: 3 à 5% des
électrons concernés peuvent rester libres et avoir
l’occasion de s’agréger à l’oxygène et être à l’origine
de la formation des espèces oxygénées réactives (EOR)
• Il s’agit d’éléments réactionnels qui vont interagir avec
différents constituants biologiques qu’ils vont modifier
en les oxydant et entrainer différentes pathologies.
Les cibles : les EOR
• Les EOR peuvent modifier
– l'adn : apparition de mutations, source de
maladies chroniques de dégénérescence tel que
les cancers.
– les structures des protéines et les rendre
inutilisables par l’organisme
– oxyder les lipides et en faire des éléments
dangereux pour les système cardio vasculaire
Le stress oxydant
Le stress oxydant se produit
lorsque la production des
espèces réactives de
l’oxygène (ROS)
potentiellement destructeurs,
dépasse les propres défenses
naturelles anti-oxydantes de
l’organisme, ce qui entraîne
des dommages cellulaires.
Le stress oxydant
L’oxygène que nous respirons quotidiennement
peut donc devenir, dans certaines circonstances,
toxique pour nos cellules : cette situation caractérise le
STRESS OXYDANT.
Le stress oxydant
• Cependant, l’organisme a développé des stratégies de
défense antioxydante pour réduire les effets délétères
liés à l’oxydation
• Ils ont pour source l’alimentation - c’est dire le rôle et
l’importance de la nutrition – composées de vitamines
(A, C, E), de caroténoïdes (b-carotène, lycopène), de
flavonoïdes, mais aussi d’enzymes (SOD, glutathion
peroxydase…), du glutathion et de nombreux
oligoéléments
• La pertinence des associations des éléments qui font
notre défense antioxydante conditionne l’agressivité
de ces espèces
Le stress oxydant
• Mais ces mécanismes de défense contre
l’oxygène toxique,
– peuvent être insuffisantes pour assurer la défense
de l’organisme (mauvaise alimentation, environnement mais
aussi notre mode de vie - tabagisme, l’alcool en excès, l’exposition au
soleil)
– ou peuvent être débordés (intervention chirurgicale)
> les réserves antioxydantes ne vont plus être
suffisantes pour contenir l’agression
• libre cours à l’oxygène toxique dans
l’organisme et aboutir à des lésions
irréversibles :
> on parle de stress Oxydant.
Stress oxydant en résumé
• notre organisme est soumis en permanence à des
agressions oxydatives
• l’existence de mécanismes de réparation dont
l’origine se trouve dans l’ADN
• Le SO peut amplifier les erreurs de réparation et
éventuellement leur accumulation.
• C’est à ce niveau que les antioxydants jouent un
rôle essentiel, en agissant préventivement pour
contrer le développement de certaines maladies
dégénératives,

> vieillissement en bonne santé

Les antioxydants

Quels Antioxydants ?
• Selenium
• Vitamine C
• SOD
• CoEQ10

Ces antioxydants classiques et puissants

fonctionnent pour l’anti-âge
 Stress oxydatif
et vieillissement
Stress oxydatif & vieillissement
• l’action préventive du sélénium dans l’apparition
du cancer de la prostate où son rôle est admis car
il joue un rôle dans le métabolisme de la
testostérone, du colon, et du cancer du poumon
• liens existant entre des déficiences en sélénium
et certaines pathologies liées au vieillissement et
ce, par l’intermédiaire de la glutathion
peroxydase
• l’accélération de la dégradation des fonctions
cognitives
Stress oxydant et vieillissement
La vitamine E, un antioxydant majeur
•ensemble de composés phénoliques appelés tocophérols (α,
ß, γ, δ) groupes méthyl
•famille de 8 molécules différentes, mais très proches. Elle
englobe les tocophérols et les tocotriénols
•se répartit dans les différentes lipoprotéines plasmatiques
•3 mécanismes d’action pour lutter contre le vieillissement
– en protégeant les acides gras insaturés, les protéines et l’ADN
contre l’oxydation
– diminue le risque de maladies coronariennes en réduisant
l’agrégation plaquettaire
– Le tocotriénol :pénètre la barrière cérébrale et protège les
cellules du cerveau du radical peroxynitrite
Stress oxydant et vieillissement
• L’Homocystéine /vitamines groupe B
est un important facteur de risque
cardiovasculaire qu’on peut comparer à celui
découlant du tabagisme ou d’une
hyperlipidémie
Stress oxydant et vieillissement
La vitamine C
•fait baisser de façon importante les
triglycérides
•Consommer 300 à 400mg de vitamine C chaque
jour accroît l’espérance de vie une mortalité
cardiaque inférieure à celle de faibles
consommateurs
•Il en est de même de la cataracte, maladie
oculaire liée au vieillissement
Stress oxydant et vieillissement
Les Omega-3
• acides gras polyinsaturés de la famille des
oméga3: acide linolénique (huiles de colza et de
soja) et EPA/DHA (huiles de poisson)
• semblent apporter une protection contre
l’infarctus. réduction des arythmies et arrêts
cardiaques
• une supplémentation /placebo
• diminution significative de la tension systolique,
de l’agrégation plaquettaire
Stress oxydant et vieillissement
• La CoQ10 ou ubiquinone

joue un rôle capital dans la production

d’énergie au sein des mitochondries mais
aussi c’est un puissant antioxydant dont
l’action protectrice s’exerce surtout dans les
cas d’hypertension, de troubles du rythme
cardiaque ou d’hypertrophie ventriculaire.
Stress oxydant et vieillissement
Les acides aminés
• agents de structure des muscles
• L’organisme ne synthétise pas les acides aminés
L’arginine, l’ornithine et la lysine sont des précurseurs
de l’hormone de croissance qui assure la croissance et
la régénération des tissus tout en favorisant
l’utilisation énergétique des réserves de graisse
• La lysine, quant à elle, est indispensable à la formation
du collagène et, par suite, à la cicatrisation ainsi qu’au
métabolisme des os et des cartilages.
 Les antioxydants
et
l’infertilité masculine
L’infertilité masculine
Les critères d’évaluation de l’activité des Antioxydants
• DFI Indice de Fragmentation
• DSI Indice Décondensation
• MDA Indice d’Oxydation des Graisses
L’infertilité masculine
Action du Stress Oxydatif sur le spermatozoïde

Fragmentation du DNA -> Dommage sur les brins du DNA

• Apoptose, ROS, Anomalies de l’activité de la topoisomérase,

télomères, anticorps antisperme

DNA

Fragmentation

Menezo 2008
L’infertilité masculine
L’infertilité masculine
Vitamine C à forte dose (100 % des AJR)
• Il y a une baisse la DFI mais on constate parallèlement une augmentation de la DSI.
• Risque d’échec de la fécondation

Selenium à forte dose

• Favorise l’apoptose

SOD & CoEQ10

• Baisse la DFI et augmentation de la DSI, même effets

Proscrire les antioxydants forts dans

le traitement de l’infertilité
L’infertilité masculine
La vitamine C, la superoxyde dismutase, le selenium à forte dose réduisent bien la
fragmentation (DFI) mais élèvent la décondensation (DSI)

Sperm DNA fragmentation and antioxidant treatments Δ HDS, 57 patients

L’infertilité masculine
L’infertilité masculine
Le selenium, Vitamine C, SOD et CoEQ10
• Le selenium compromet la stabilité génétique de la chromatine en affectant
la méthylation du DNA
(Hartwig et al. 2003, Davis et al. 2000)

• Superoxyde dismutase :
6/8 patients accroissent la decondensation sous traitement
(Menezo & Cohen 2009)

• Inducteur d’apoptose mitochondrie-dépendante

• La mitochondrie est la source principale des degats de l’ADN dans le sperme

(Aitken 2007)

• Mais comme conclut Wong2009 :

“Sodium selenite induces apoptosis by generation of superoxide via
the mitochondrial-dependent pathway
 En résumé Intégrité de la structure
nucléoprotéique (ADN Protéine)
du spermatozoïde therapeutique

Différents types d’altération

de cette structure
Structure Iaire et IIaire
Apoptose (# nécrose)
Cassure de la double hélice ADN
Cassure de l’ADN en fragments de
Rupture des ponts disulfures
200 paires de bases (chaîne des
caspases)

Exploration par coloration au

Exploration par technique TUNEL bleu d’aniline (agent intercalant)
Valeur pathologique: frag > 35%

Décondensation:
Altération de la structure tertiaire de
l’ADN
Origine des cassures

Génétique : anomalies des

enzymes de réparation de ADN Action des ROS
(topoisomérases …) Radicaux libres Utile si dispersion
oxygénés > 20% et < 40%

Traitements si fragmentation
Pas de traitement par antioxydants > 40%
Réponse à l’infertilité masculine
Avant de traiter une infertilité masculine…
Il faut déterminer le type et niveau des dégâts avant de proposer un traitement
antioxydant d’où un nouveau concept:
• proscrire les antioxydants forts (Réservés à l’anti âge)
• utiliser surtout AO « doux « quercetine betalaines groupe vit B Zinc
Fragmentation avec un DFI > 20%
• produit qui Agisse sur l’ensemble des paramètres
• Réduit la fragmentation du DNA grâce à la Quercétine,
• Réduit la lipoperoxydation grâce aux Betalaines
• Réduit la décondensation grâce au groupe B et au Zinc
Fragmentation > 40%
• produit à action AO plus puissante pour une courte duree - Action ciblée
• astaxanthine, zeaxanthine, pycnogénol
Décondensation > 20%
• Condensyl - Action ciblée
• Réduit la décondensation de la chromatine grâce
au groupe B, Zinc et Opuntia ficus indica
L’ICSI n’est pas une solution pour régler le problème des spermes fragmentés sans traitement préalable par des anti-oxydants adaptés
Sinon risque de mal formation, tumeurs, …d’apparition tardives (Fernandez GONZALEZ)
 Les antioxydants
et
l’infertilité féminine
L’infertilité féminine

La prise de compléments donneurs de méthyl chez la femme

génère un puissant effet sur la méthylation du DNA et du
phenotype.

En l’absence de cette action elle peut affecter la santé sur le

long terme

Conley et al. Journal of nutrition 2008 • Menezo et al. 2009

L’infertilité féminine
Apoptose, arrêt du cycle cellulaire / Réparation - tolérance

Tout dépassement de la capacité de réparation entraînera un arrêt de développement

embryonnaire ou mutation
L’infertilité féminine
• Carence en folates -> l’hyperhomocystéinémie = altération de la fertilité

• L’inhibition de la synthèse des acides nucléiques est susceptible d’avoir des effets
délétères sur des cellules à fort potentiel mitotique
Ovogonies pendant la vie intra-utérine
Cellules de la granulosa au cours de la folliculogénèse

• Synthèse accrue de cytokines inflammatoires, la génération excessive de radicaux libres

• un stress du reticulum endoplasmique et l’activation de l’apoptose ont été mis en

évidence dans les modèles vasculaires dans un contexte de carence en folates
L’infertilité féminine
Relation empreinte/Apoptose/Défense contre le stress oxydatif
L’infertilité féminine
L’hyperhomocysteinemie est au cœur de la problématique de l’oxydation
contre laquelle il faut lutter par la transmethylation
L’infertilité féminine
Lutte contre l’hyperhomocystéïnemie
L’infertilité féminine

L’ovocyte a une capacité limitée à réparer le DNA.

Cette capacité diminue avec l’âge maternel,
il doit donc avoir une capacité de réparation autonome
avec des « agents extérieurs »

Plusieurs centaines de milliers d’opérations sur le DNA

s’effectuent pendant les 1ères 24 heures Post fécondation
Notre réponse

La Quercetine

Les Betalaines

Le Groupe B

Le Zinc
Notre réponse
La Quercétine naturelle de OFI intervient dès les premières réactions de la
formation de l’embryon

Peau
Notre réponse
Absorption de la Quercetine (Polyphenols)
• Elle stimule la qualité spermatique en protégeant les spermatozoïdes
des dommages oxydatifs renforcé par les Bétalaïnes avec un rôle
fondamental
dans la protection contre la lipoperoxydation
• Elle stimule la synthèse endogène de glutathion et protège le DNA et induit
la production endogène des anti-oxydants majeurs renforcés
Measurment of GSH in mouse gastrocnemius (muscle) 3-4wks Quercetine (polyphenol) and glutathion synthesis
intake P<0.01 ΓGlutamyl-cysteine synthase

Stimulating effects of quercetin on sperm quality and reproductive organs in adult male rats. Taepongsorat L, AsianJ Androl. 2008 • Quercetin protects spermatogonial cells from 2,4-d-induced
oxidative damage in embryonic chickens. Mi Y.J Reprod Dev. 2007 • Associations of MTHFR DNMT3b 4977 bp deletion in mtDNA and GSTM1 deletion, and aberrant CpG island hypermethylation of
GSTM1 in non-obstructive infertility in Indian men. Dhillon VS, Mol Hum Reprod. 2007 • Low seminal plasma folate concentrations are associated with low sperm density and count in male smokers
and nonsmokers. Wallock LM et al • Depression of human sperm motility by inhibition of enzymatic methylation. Sastry BV, Janson VE.2007
Notre réponse
Betalaïnes (Betanine & indicaxanthine)
Protègent les graisses du stade de l’oxydation en se liant aux lipides des LDL,
elles s’oxydent et protègent le cœur lipidique de l’oxydation
Notre réponse
Le Groupe B et son action
B6 rôle de la transulfuration
B9 à la dose de 400mg réduit le risque d’ATN et FCS
Zinc réduit le risque de malformations

Toutes les vitamines B => un recyclage de l’homocystéine en méthionine

Notre réponse

Alors que les folates seuls

n’améliorent la numération que de 40%

L’association de folates et de zinc permet d’obtenir

une amélioration significative de 79%