LE SYSTÈME DU
COMPLEMENT
Pr ADIOGO DIEUDONNE
Médecine niveau 2
Pharmacie niveau 2
Université de Douala
FMSP
Durée 2 heures
OBJECTIFS
• Etre capable de définir ce que c’est que le système du
complément
• Maitriser les mécanismes d’activations du système du
complément
• Maitriser les protéines faisant partie du système du
complément
• Comprendre les éléments de régulation de l’action du
système du complément
• Comprendre l’intérêt du système du complément
REFERENCES
• THE EBMT Handbook ; revised edition 2014. ESH
(European School of Haematology)
• IMMUNOLOGIE Le cours de Janis Kuby 6ème Edition,
DUNOD 2008
• IMMUNOLOGIE: David Male, Jonathan Brostoff, David B
Roth, Ivan Roitt, 7ème Edition, ELSEVIER
PLAN
• INTRODUCTION
• FONCTIONS DU COMPLEMENT
• COMPOSANTS DU COMPLEMENT
• VOIES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT
• COMPLEMENT ET PATHOLOGIE
INTRODUCTION
• Le Complément est l’effecteur majeur de la branche
humorale du système immunitaire.
• C’est Jules Bordet qui en 1890 à l’Institut Pasteur de Paris
découvre le système du Complément en montrant que
l’antiserum contre Vibrio chlolerea provoquait la lyse des
bactéries et que le chauffage de l’antiserum faisait
disparaitre son activité bactériologique
• Le rôle du Complément dans le système immunitaire est
la reconnaissance et la destruction des pathogènes du à
la propriété des protéines du Complément à lier les
pathogènes (PAMP pathogen associated molecular
patterns) plus que la liaison spécifique à des Anticorps.
• L’activation de la cascade du Complément peut être
initiée par différentes protéines qui circulent dans le
sérum humain normal.
• Le Complément comprend environ 16 protéines
plasmatiques représentant environ 10% des protéines du
sérum.
• Le Complément constitue l’un des principaux systèmes de
défense de l’organisme.
• Le système du complément est très ancien et a précédé
le développement du système immunitaire adaptatif.
Même les étoiles de mer et les vers disposent d’un
système du Complément fonctionnel.
FONCTIONS DU COMPLEMENT
• Il a un rôle central dans le développement de la réaction
inflammatoire.
• Déclenche et amplifie des réactions inflammatoires
• Attire les phagocytes par chimiotactisme
• Favorise la phagocytose des antigènes particulaire par
l’opsonisation
• Facilite l’activation cellulaire par liaison des protéines du
Complément a des récepteurs spécifiques à la surface des
cellules immunitaires
• L’élimination des complexes immuns circulants qui sont déposés
dans le foie ou la rate
• Lyse des cellules, des bactéries et des virus
• Rôle déterminant dans le développement des réponses à
anticorps.
LES COMPOSANTS DU COMPLEMENT
• Protéines ou glycoprotéines synthétisées principalement
par les hépatocytes du foie, mais aussi par: les cellules de
la lignée monocyte/macrophage, les cellules épithéliales
du tractus gastro-intestinal et uro-génital, sont présentent
dans le sérum sous forme inactive ou zymogène.
• L’activation s’effectue par clivage protéolytique qui élimine
le fragment inhibiteur et expose le site actif
• La séquence des réactions du Complément commence
par une cascade enzymatique.
C1q 410 150 18 Forment le
C1r 83 50 1 Complexe C1qrs Ca dépendant
C1s 83 50 1 Se lie aux Ig pour activer la voie classique
C4 210 550 3 Activé par le C1s pour former la C3 convertase
C2 115 25 1 Activé par le C1s pour former la C3 convertase
C3 180 1200 2 Opsonine et activatrice de la voie lytique
C5 180 70 2 Se fixe sur la membrane et initie la lyse
C6 130 60 1 Complexe d’attaque
C7 120 50 1 Complexe d’attaque
C8 155 55 3 Complexe d’attaque
C9 75 60 1 Complexe d’attaque
B 95 200 1 Se lie au C3b
D 25 10 1 Clive B
P (properdine) 185 25 4 Stabilise C3bBb
MBL 540 1 18 Se lient aux hydrates de carbone bactériens, active C4 et C2
MASP 94 1
C4-bp 550 250 7 Cofacteur de I
H (B1H) 150 500 1 Cofacteur de I
I 100 30 2 Clive et inactive C3b, C4b
Protéine S 83 505 1 Se lie et se complexe au C5b, C6, C7
C1 inh 100 185 1 Se lie et inactive le C1
LES COMPOSANTS DU COMPLEMENT
• Les composants du Complément sont désignés par les
numéro C1 à C9, des symboles littéraux: D, B ou par des
noms courants: facteur de restriction homologue.
• Les fragments dérivés de l’activation d’un composant sont
dénommés par des lettres minuscules
• Dans la plupart des cas, le plus petit fragment est désigné
par la lettre « a » et le plus grand « b » à l’exception de
C2.
• Les plus gros fragments se lient à la cible près du site
d’activation et les plus petits diffusent loin du site et
peuvent initier des réponses inflammatoires localisées par
liaison à des récepteurs spécifiques
LES COMPOSANTS DU COMPLEMENT
• Les fragments du Complément entrent en interaction avec
un autre fragment pour former un complexe fonctionnel.
• Ces derniers, doués d’une activité enzymatique sont
surlignés.
VOIES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT
• La fonction majeur du Complément est de marquer les
pathogènes et d’autres corps étrangers ou toxiques en
vue de leur élimination.
• Les voies d’activations ont évolué pour répondre à cet
objectif, et les voies diverses de déclenchement de
l’activation, ainsi que les mécanismes intrinsèques
d’amplification, rendent efficace:
• - la reconnaissance
• - l’élimination
• De plus les diverses voies d’activation permettent à la
réaction de se dérouler avec beaucoup de souplesse.
VOIES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT
• Trois voies d’activation du complément ont été décrites:
• - La voie classique déclenchée par des anticorps liés à la
surface de la cible
• - La voie alterne décrite dans les années 1950, c’est la
surface du pathogène qui active le complément par un
mécanisme indépendant des anticorps
• - La voie des lectines, est aussi activée efficacement par
la surface des pathogènes et court circuite aussi les
anticorps.
VOIES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT
• Les trois voies d’activation du Complément:
• - impliquent l’activation du C3, qui est la protéine la plus
abondante et la plus importante du système du
complément
• - Une cascade protéolytique au cours de laquelle se
forme des complexes protéiques qui clivent d’autres
protéines du Complément
• - Un léger stimulus initial peut déclencher rapidement
d’importants effets.
• - Toutes les voies d’activation convergent vers l’activation
du complexe d’attaque membranaire
LA VOIE CLASSIQUE
• Seuls les IgG et les IgM liés à une surface peuvent activer
le Complément.
• - L’IgM est l’activateur le plus puissant, mais l’IgM libre
dans le plasma n’active pas le Complément.
• - Parmi les IgG, l’IgG1 et l’IgG3 sont de puissants
activateurs du Complément, l’IgG4 est incapable de fixer
la première fraction du Complément
LA VOIE CLASSIQUE
• C1 première fraction du Complément est une molécule
complexe comprenant une volumineuse unité de
reconnaissance: C1q et des enzymes C1r et C1s et
l’assemblage du complexe C1 nécessite du Calcium.
• Le C1q est constitué de 18 chaines polypeptidiques qui
s’associent pour former 6 bras en triple hélice de type
collagène, dont les extrémités se fixent sur les sites de
liaisons exposés au C1q du domaine CH2 de la molécule
d’anticorps.
LA VOIE CLASSIQUE
• Le C1 n’est activé que lorsque plusieurs têtes de C1q sont
liées à des anticorps. Seules les surfaces qui sont densément
couvertes d’anticorps déclencherons le processus
• Cette liaison réduit le risque d’une activation intempestive sur
les tissus de l’hôte.
• La fixation et l’activation du C1 va cliver par l’intermédiaire du
C1s le C4 en un petit fragment C4a et un grand fragment qui
expose un groupe thioester labile hautement réactif et qui
s’attache à la surface activatrice.
• Le C4b lie le composant C2 et forme un complexe dépendent
de l’ion magnésium. Le C2 est ainsi soumis au clivage par
C1s d’un complexe adjacent qui libère le fragment C2b alors
que le fragment C2a reste associé à C4b fixé à la surface
activatrice.
VOIE ALTERNE
• C3 en présence d’activateurs (protéases, pathogènes,
dextrane sulfate, zymozan) est clivé en C3a et en C3b
• C3b fixe le facteur B et en présence de D donne C3bBb
en libérant Ba
• C3bBb clive C3 et libère C3a et C3b qui se fixe au
complexe C3bBb pour donner C3bBb3b qui est la C5
convertase
• Le C3bBb3b clivent le C5 et libèrent le C5a et le C5b qui
se fixe sur la cible et permet l’activation du complexe
d’attaque
VOIE DES LECTINES
• MBL, MASP-1, MASP-2 en présence d’activateurs de la
voie des lectines (bactéries, résidus mannosylés
terminaux) activent:
• - le C4 en C4a et C4b
• - le C2 en C2b et C2a
• Il se forme un complexe C4b2a qui est une C3 convertase
• La C3 convertase clive le C3 en C3a et en C3b et donne
un complexe C4b2a3b qui est la C5 convertase
• La C5 convertase clive le C5 en C5a et en C5b qui se fixe
sur la cible et permet l’activation du complexe d’attaque.
REGULATION DE L’ACTIVATION DU
COMPLEMENT
• Le C1 inhibiteur contrôle l’activation de la voie classique et
de la voie des lectines
• Le C1 inhibiteur est une sérine protéase qui inhibe C1 en
détachant C1r et C1s du complexe et pour la voie des
lectines, détache les enzymes MASP du MBL.
• C3b et C5b sont contrôlé par dégradation spontanée (C3bi,
C3d) et par dégradation enzymatique:
• - le facteur H détruit la convertase de la voie alterne
• - La protéine liant C4 inhibe le C4 et régule la voie
classique
• Au niveau des membranes, MCP (membrane cofactor
protein) et DAF (decay accelerating factor) collaborent pour
neutraliser les convertases des deux voies.
RECEPTEURS POUR LES PROTEINES DU
COMPLEMENT
• CR1, CR2, CR3, CR4 (complement receptor) fixent les
fragments de C3 attachés aux surfaces activatrices
• CR1: érythrocytes et leucocytes fixent C3b et aussi C4b.
Important pour l’élimination des complexes immuns
• CR2: Cellules lymphocytaires B et les cellules
dendritiques folliculaires. Fixe les fragments iC3b et C3d
• CR3 et CR4 appartiennent à la famille des molécules
d’adhérence cellulaire; les intégrines. Ils sont exprimés
par la majorité des leucocytes. Ils fixent le iC3b et joue un
rôle dans l’opsonisation des pathogènes.
RECEPTEURS POUR LES PROTEINES DU
COMPLEMENT
• C3aR exprimé abondamment sur les éosinophiles et les
basophiles et à une moindre mesure sur les neutrophiles,
il fixe le C3a.
• C5aR présent sur une grande variété de cellules y
compris les leucocytes.
• Ces deux récepteurs font partie d’une grande famille de
récepteurs à sept segments transmembranaires qui
s’associent aux protéines G hétérodimériques.
• Les récepteurs pour les chimiokines appartiennent à cette
famille et C3a, C5a se comportent comme des
chimiokines.
RECEPTEURS POUR LES PROTEINES DU
COMPLEMENT
• Les récepteurs du C1q (cC1qR) fixent la partie collagène
du C1q
• Sont présent sur les leucocytes, les plaquettes et
certaines autres cellules
• Jouent un rôle dans l’amplification de la phagocytose des
particules masquées par le C1q
• Le récepteur peut reconnaitre le C1q lorsqu’il est attaché
par ses liaisons globulaires à des particules couvertes de
complément.
COMPLEMENT ET PATHOLOGIE
• Déficit en une sous unité de C1 cause systématiquement
une maladie grave avec les symptômes du LED.
• Déficit en C4 cause une maladie grave et aussi un LED
• Déficit en C2, cause aussi un LED mais les sujets touchés
se portent bien
• Déficit en MBL est associé chez le nourrisson à une
sensibilité accrue aux infections.
• Le déficit en C3 prédispose aux infections.
• Une déficience dans la voie terminale prédispose aux
infections par les bactéries gram négatives
• Le déficit en C1 inhibiteur prédispose à l’œdème
angioneurotique
