Faculté de Médecine d’Annaba

Module d’immunologie

SYSTÈME DU
COMPLÉMENT

Auteur : Dr. K. Gharbi

Année universitaire 2024/2025
 Plan

I. Introduction

II. Généralités | Définitions

III. Les différents composants du complément

IV. Mécanismes d’activation du complément

V. Rôle du complément
 I . INTRODUCTION

La notion de complément, appelé également système complémentaire, a été mise en évidence,

il ya plus de cent ans, dans un contexte de recherche de facteurs circulants pouvant expliquer la
résistance à divers agents infectieux.

1898 : Jules BORDET montre que la lyse des globules rouges ou de bactéries nécessite la
conjonction de deux
facteurs du sérum :

 Un thermorésistant apparaissant après immunisation;

 un thermosensible présent dans le sérum avant immunisation dénommé d’abord alexine

puis complément. L’activité bactéricide de l’agent thermorésistant ne pouvait s’exprimer
qu’en présence de cet agent thermosensible qui serait en quelque sorte de complément à
cette activité.

A la fin des années 1890 que le terme « complément »fut introduit par Paul Erlich
 II. Généralités | Définitions
 Système du complément =ensemble des protéines et glycoprotéines (40 aine)
 Inclus les protéines impliquées dans la cascade enzymatique , les protéines régulatrices de cette cascade
et les récepteurs membranaires liant les fragments de composantes du complément

Libre dans le À la surface Intracellulaire : C3 et C5

plasma cellulaire complosome

 Activation : Circulent a l’état inactif , l’activité est acquise après protéolyse

 interaction en cascade
 Lieu de synthèse : Principalement hépatocytes ,
mais aussi : Macrophages et monocytes , Fibroblastes et cellules endothéliales
 III. LES DIFFERENTS COMPOSANTS DU COMPLEMENT

Protéines ou glycoprotéines de PM variant entre 70 KD à 600 KD :

 Soit retrouvées libres dans le plasma : la majorité des composants 10 % de globulines sériques,
 Soit localisées à la surface des cellules.

Sur le plan fonctionnel il s’agit soit des protéines d’activation soit des protéines de régulation :

Voie Activation Régulation

Voie classique C1, C4, C2, C3 C1 inh, C4Bp
Voie alterne C3, B, D, P H, I
Voie des lectines MBL, MASP1, MASP2 C1ihn, C4Bp
Voie commune C5, C6, C7, C8, C9 Vitronectine
Clusterine
Complexe lytique HRF (CD59)

Le chauffage à 56°c pendant 30 min détruit le C1, C2 et B.

 IV. MECANISMES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT

Le système du complément est activé suite à l’interaction en cascade de protéines

plasmatiques via une série de réaction enzymatiques.

Trois voies d’activation :

• Classique ;
• Alterne ;
• Des lectines

Ces trois voies se distinguent au niveau de leur initiation.

Elles convergent vers un point commun le C3 pour aboutir à un tronc commun terminal :
C5-C9

L’ensemble du système est étroitement régulé par un réseau de protéines plasmatiques et

membranaires intervenant à différents niveaux
 IV. MECANISMES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT

L’activation en cascade d’une partie de ses composants a un triple résultat :

 lésions irréversibles des membranes cellulaires

 apparition des produits biologiquement actifs dans l’inflammation

 stimulation du processus de coagulation.

 LA VOIE CLASSIQUE LA VOIE DES LECTINES LA VOIE ALTERNE

Complexe antigène-anticorps Micro-organismes iC3

B
C1q MBL D Ba
C1r MASP 1,2
C1s iC3-Bb

MBL-MASP 1,2 (M) C3

Ag-Ac-C1 C3a
C4
C4 C3b
C4a C4a

C1-C4b M-C4b B Micro-organisme

C2 D
C2 P
C2a Ba
C2a

C1-C4b-C2a (C3 convertase) M-C4b-C2a (C3 convertase) C3b-Bb-P (C3 convertase)

C3 C3
C3
C3a C3a C3a

C1-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) M-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) (C3b)2-Bb-P (C5 convertase)

C5
C5a

C5b
C6
C7
C8
C9

C5b-C6-C7-C8-(C9)n complexe d’attaque membranaire

 1. La voie classique

Initiateurs

La voie classique du complément est initiée par :

Les complexes antigène-anticorps : seules les IgM et les IgG 1,2,3 sont
capables de stimuler le complément par la voie classique.

Certains agents pathogènes (certaines bactéries gram- et certains virus) ;

Autres structures :

 L’ADN ;

 La protéine C réactive ;

 La β amyloïde ;

 Les corps apoptotiques.

 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

a. Activation du C1

Le C1 circule dans le sang sous forme de

complexe multimérique : (C1r-C1s )2 +
C1q.

Le C1q possède une structure complexe

comprenant
6 têtes globulaires connectées à une C1r
région centrale par des brins de structure
apparentée au collagène (structure en
bouquet de tulipes) C1s

Un site de fixation à l’activateur est

présent sur chacune des 6 têtes C1q
globulaires.

Tous les activateurs de la voie classique

sont reconnus par le C1q.
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

a. Activation du C1

En présence d’un complexe immun l’engagement deux têtes globulaires avec 2 fragments Fc de 2
molécules d’IgG 1,2 ou 3, ou avec 2 fragments Fc d’une molécules d’IgM, entraîne un changement
conformationnel du C1q entraînant l’auto-activation du C1r (sérine protéase)
C1r activé clive le C1s
C1s clivé devient actif et porte l’activité C1 estérase.

b. Activation du C4

Le C1s activé clive le composant C4 libérant 2 fragments :

Un petit fragment = C4a (anaphylatoxine)
Un grand fragment = C4b qui va se lier de façon covalente à la surface de l’activateur (surface d’une
bactérie sensibilisée par des Ac par ex)
C4 C4a

C1r
C1s
C1q C4b
C4 C2
Bactérie sensibilisée b a
par des Ac
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

c. Activation du C2

C2b

Le C4b fixé à l’activateur devient un accepteur du C2

pour former un complexe C4b-C2.

Le C2 fixé devient la cible du C1s qui le clive en :

C2b qui est libéré.
C2a qui reste fixé au C4b et porte une activité
enzymatique (sérine protéase) C2
C4b
Le complexe C4bC2a constitue la C3 convertase de C4b
la voie classique C4b
C2a
C2a

C3 convertase
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

d. Activation du C3

La C3 convertase clive le composant C3 et libère 2

fragments : C3a

C3
 Un petit fragment : C3a (anaphylatoxine)
 Un grand fragment : C3b qui se fixe à la C3
convertase. C4b C2a
C4b
C2a
C3b
Le complexe trimoléculaire C4bC2aC3b constitue
la C5 convertase de la voie classique
C5 convertase
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

e. Formation du complexe d’attaque membranaire

→ Activation de C5, C6, C7 :

 La C5 convertase clive le composant C5 libérant C5a

C5
L’anaphylatoxine C5a (de faible PM) et Le C5b
(de gros PM)
C4b C2a
C3b C5b
 Le fragment C5b interagit avec le composant C6
pour former un dimère stable C5b-C6 qui va C5 convertase
interagir avec le C7 pour former un trimère
C5b-C6-C7

 La formation de ce complexe induit le passage

C6 C5b
d’un état hydrophile de ces protéines à un état
hydrophobe lui permettant de se fixer aux
C7
lipides membranaires.
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

e. Formation du complexe d’attaque membranaire

→ Activation de C7, C8, C9 :

 Le complexe C5b-C6-C7 fixé aux lipides

C6 C5b C9
membranaires, capte le C8 et forme un complexe
C9
tetramérique : C5b-C6-C7-C8 qui sert de C7 C8 C9
récepteur au C9.

 Plusieurs molécules du C9 (6 à 12) viennent se

fixer au complexe tetramérique permettant la
formation du complexe d’attaque membranaire.
Ce complexe grâce au caractère hydrophobe de
C6 C5b
ses protéines s’insère dans la bicouche lipidique,
conduisant à la formation d’un canal trans-membranaire C7 C8
responsable de la lyse cellulaire.

Complexe d’attaque membranaire

 LA VOIE CLASSIQUE LA VOIE DES LECTINES LA VOIE ALTERNE
Complexe antigène-anticorps Micro-organismes iC3
B
C1q MBL D Ba
C1r MASP 1,2
C1s iC3-Bb

MBL-MASP 1,2 (M) C3

Ag-Ac-C1 C3a
C4
C4 C3b
C4a C4a

C1-C4b M-C4b B Micro-organisme

C2 D
C2 P
C2a Ba
C2a

C1-C4b-C2a (C3 convertase) M-C4b-C2a (C3 convertase) C3b-Bb-P (C3 convertase)

C3 C3
C3
C3a C3a C3a

C1-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) M-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) (C3b)2-Bb-P (C5 convertase)

C5
C5a

C5b
C6
C7
C8
C9

C5b-C6-C7-C8-(C9)n complexe d’attaque membranaire

 2. La voie alterne

Initiateurs

Moins efficace que la voie classique.

Ne requiert pas la présence d’Ac

Initiée principalement par des pathogènes et particules d’origine microbienne :

 Nombreuses souches de bactéries Gram - et Gram + ;

 Lipopolysaccharides des bactéries Gram- et acide teichoïque des bactéries Gram+ ;
 Parois cellulaires des champignons et levures ;
 Certains parasites(trypanosomes) ;
 Certains virus et certaines cellules infectées par un virus.

Autres initiateurs :

 Certaines cellules tumorales ;

 IgA agrégés ;
 Erythrocytes hétérologues (lapin, souris, poulet) ;
 Polymères anioniques : sulfate de dextran.
 2. La voie alterne

Mécanisme d’activation de la voie alterne

a. Formation de la C3 convertase d’initiation de la voie alterne

Le C3 n’est pas complètement stable. Il est hydrolysé lentement dans la circulation pour donner le iC3 ou
C3(H2O)
Le iC3 ou se lie au facteur B pour former le complexe iC3-B.
Cette liaison expose un site du facteur B qui sert de substrat au facteur D qui est une sérine protéase circulant
à l’état activé.
La protéolyse du facteur B libère un petit fragment Ba pour mener au complexe iC3Bb qui est la C3 convertase
d’initiation de la voie alterne.
Au contact de la surface activatrice la C3 convertase clive le C3 en C3a (anaphylatoxine) et en C3b qui se lie à
une surface activatrice.
H2O
Hydrolyse spontanée
C3 iC3
C3a

C3
H2O H2O
FD iC3 Bb iC3
B C3b

Ba

CIRCULATION Surface activatrice

 2. La voie alterne

Mécanisme d’activation de la voie alterne

b. Formation de la C3 convertase d’amplification de la voie alterne

Le C3b interagit avec le facteur B qui est clivé par le facteur D formant le complexe C3bBb.

Le complexe C3bBb formé (possédant une activité C3 convertase de courte demi-vie, 3 min seulement) est
stabilisé par la properdine et est appelé C3 convertase d’amplification (demi-vie = 20 min).

Properdine
FD

Ba B C3b Bb C3b

C3 convertase
 2. La voie alterne

Mécanisme d’activation de la voie alterne

c. Formation de la C5 convertase de la voie alterne

La C3 convertase d’amplification engendre une protéolyse de plusieurs autres molécules de C3 sur la surface
activatrice.

Cette amplification de la déposition de C3b mène à la formation de la C5 convertase de la voie alterne

(C3b)nBbP où n ≥ 2

C3a
C3a
C3
C3

C3b C3b Bb C3b

Bb

C5 convertase
 2. La voie alterne

Mécanisme d’activation de la voie alterne

d. Formation du complexe d’attaque membranaire

La cascade poursuit son évolution vers la déposition des composantes C5b et C6 jusqu’à C9, de
façon similaire à l’activation de la voie classique.

C5a

C5

C6 C5b
C5b
C3b Bb C3b C7 C8

Complexe d’attaque membranaire

 LA VOIE CLASSIQUE LA VOIE DES LECTINES LA VOIE ALTERNE

Complexe antigène-anticorps Micro-organismes iC3

B
C1q MBL D Ba
C1r MASP 1,2
C1s iC3-Bb

MBL-MASP 1,2 (M) C3

Ag-Ac-C1 C3a
C4
C4 C3b
C4a C4a

C1-C4b M-C4b B Micro-organisme

C2 D
C2 P
C2a Ba
C2a

C1-C4b-C2a (C3 convertase) M-C4b-C2a (C3 convertase) C3b-Bb-P (C3 convertase)

C3 C3
C3
C3a C3a C3a

C1-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) M-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) (C3b)2-BP-P (C5 convertase)

C5
C5a

C5b
C6
C7
C8
C9

C5b-C6-C7-C8-(C9)n complexe d’attaque membranaire

 3. La voie des lectines

Initiation par la liaison du mannan-binding-lectin = MBL aux sucres

terminaux des glycoprotéines exprimés à la surface d’une grande
variété de microorganismes (mannose, N-acetyl glucosamine, fucose,
glucose)

La MBL : - structure apparentée au C1q, avec 4 à 6 domaines lectines

reliés à un corps central par des bras de structure
apparentés au collagène.
- Circule en association avec des enzymes de type sérine
protéase apparentées à C1r et C1s nommées MASP-1 et
MASP-2.

Activation :

 Suite à sa liaison à la surface d’un microorganisme, la MBL subit un

changement conformationnel, qui induit l’activation des MASPs

 La sérine protéase MASP-2 clive le C4 et le C2 (tout comme le C1s)

entraînant la formation du complexe C4b2a, qui constitue une
C 3 convertase (similaire à celle de la voie classique).

 L’activation de la cascade suit alors le même cheminement que

celui observé dans la voie classique.
 IV. CONTRÔLE DE L’ACTIVATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT

Bien que le complément soit efficace dans l’élimination d’agents étrangers, son activation doit être régulée afin
d’éviter son emballement pouvant engendrer il peut engendrer des dommages aux cellules de l’hôte.

Deux types de molécules, en intervenant à différents niveaux, visent à bloquer les effets indésirables de cette
activation :

Mécanisme Protéines plasmatiques Récepteurs membranaires

Empêcher l’activation Inhibiteur de la C1 estérase

Facteur H

Limiter l’activation Facteur I DAF, MCP,CR1

Limiter l’activité des Carboxypeptidase N

anaphylatoxines
Contrôler la formation du Vitronectine HRF (CD59).
MAC Clusterine
 Les protéines solubles

Molécule Rôle

Inhibiteur de la C1 estérase ou C1 inhibiteur → Empêche l’activation spontanée de la voie classique et

(C1Inh) des lectines en se liant aux enzymes C1r et C1s MASPs

C4b-binding protein (C4BP) → Sert de cofacteur au facteur I qui clive le C4b en

fragments inactifs (C4c et C4d) = protéine régulatrice des voies
classique et des lectines.
→ Accélère la dissociation de la C3 convertase de la voie classique.

Facteur H → Protéine régulatrice essentielle de la voie des lectines.

→ Se lie au fragment C3b et sert de cofacteur au facteur I pour la
dégradation du C3b en fragments inactifs.
→ Accélère la dissociation du complexe C3bBb en circulation et à la
surface des cellules de l’hôte, advenant une liaison non spécifique.

Carboxypeptidase N → Agit au niveau des C3a et C5a, libérés suite à la protéolyse du C3 et

C5, afin de cliver l’arginine en C- terminale et ainsi inactiver tout ou
partie de leur activité chimiotactique.

Vitronectine et Clusterin → bloquent la formation du complexe d’attaque membranaire

 Les récepteurs membranaires

Molécule Rôle

Récepteur de type 1 du complément → Présent à la surface des érythrocytes, monocytes/macrophages,

(CR1, CD35) neutrophiles, éosinophiles, cellules dendritiques folliculaires,
lymphocytes B et lymphocytes T activés.
→ Cofacteur du facteur I dans la dégradation des fragments C4b et
C3b
→ Accélère la dissociation des C3 convertases des voies classiques et
alternes.

Molécule membranaire cofacteur protein (MCP, → Exprimée par une très grande variété de cellules.
CD46) → Agit comme cofacteur au facteur I pour la dégradation des
fragments C4b, C3b.

Molécule decay-accelerating factor → Exprimée sur une grande variété de cellules;

(DAF, CD55) → Accélère la dissociation des C3 convertases des voies classique et
alterne.

Molécule CD59 (protectine, membrane inhibitor of → Retrouvée sur une grande variété de cellulaire.
reactive lysis) → Inhibe l’insertion duC9, par interférence avec le site de liaison
retrouvé sur sur le composant C8.
 V. RÔLE DU COMPLEMENT

4 rôles majeurs :
 Défense contre l’infection (lyse cellulaire ; opsonisation).
 Elimination de complexes immuns et de corps apoptotiques.
 Rôle dans la réaction inflammatoire.
 Rôle d’interface entre l’immunité innée et l’immunité acquise.

C3a
Promotion de l’inflammation
C5a

MBL
C1q
C4b
Opsonisation
C3b
iC3b
Défense contre l’infection
C 3d
Activation du complément Lyse microbienne
C5b-9

Développement, d’anticorps
C4b
spécifiques augmenté
C3b Lien avec l’immunité adaptative
C3d Augmentation de la
mémoire immune

C1q
Elimination des complexe
C4b
immuns et des corps Elimination des déchets
C3d
apoptotiques
 1. Défense contre l’infection

LYSE PAR LE CAM

Le complément assure une défense anti-infectieuse par deux

mécanismes :

Lyse cellulaire : L’action lytique du complément est due à

la formation du complexe d’attaque membranaire.

Opsonines=C3b ,C4b CR1, CR3 ou CR4

Le complexe d’attaque membranaire est capable de lyser
iC3B, C3dg
un large spectre de microorganismes ( bactéries gram-
notamment, ex : Neisseria)

Opsonisation : le dépôt des fractions C3b, C4b, iC3b, et

C3dg (appelées opsonines) à la surface des Cellule
microorganismes (bactéries, virus, champignons, levures phagocytaire
et certains protozoaires) suite à l’activation du
complément, entraîne l’intensification de leur
phagocytose par les cellules phagocytaires (PN Mo et
Macrophages) exprimant les récepteurs du complément
CR1, CR3 et CR4.
OPSONISATION/ PHAGOCYTOSE
 2. Elimination des complexes immuns et des corps apoptotiques

a b
Elimination des complexes immuns : a

 Les agents étrangers, qui sont reconnus par les Ig spécifiques

ou non spécifiques, forment des complexes immuns a
qui fixent le complément b
Complexes immuns
 Cette activation entraîne la solubilisation des complexes c
immuns (→CIC), afin d’éviter leur dépôt dans divers tissus.
C3b
 Les CICS sont captés par les erythrocytes après interaction entre
c
le CR1 et les fragments C3b, C4b, iC3b puis acheminés
vers le système réticulo-endothélial pour y être éliminés.
Globule rouge
d

Elimination des corps apoptotiques :

d
De plus, la voie classique du complément est directement activée à la
surface de corps apoptotiques et entraîne l’élimination des corps
apoptotiques par l’intermédiaire des récepteurs du complément
(C1qR, CR1, CR3, CR4).

Macrophage du système réticulo-

endothélial (foie et rate)
 3. Rôle dans la réaction inflammatoire

La fonction pro-inflammatoire du complément, est essentiellement due aux anaphylatoxines C5a, C3a et C4a
libérées lors de l’activation du complément.

Ces anaphylatoxines entraînent :

 Le recrutement des leucocytes qui expriment les récepteurs C5aR et C3aR (PN, PE, PB et Mo) au foyer de
l’activation du complément (chimiotactisme).

 La contraction des muscles lisses et l’augmentation de la perméabilité vasculaire.

 La dégranulation des mastocytes et des basophiles entraînant la libération de l’histamine et d’autres

médiateurs pharmacologiquement actifs.

Le C5a est l’anaphylatoxine la plus puissante.

L’activité des anaphylatoxines est régulée par une protéase sérique appelée carboxypeptidase N.
 4. Rôle d’interface entre immunité innée et adaptative

L’expression des récepteurs CR1 et CR2 sur les lymphocytes B et les cellules dendritiques folliculaires (cellules
présentatrices d’antigène) augmente la réponse lymphocytaire B et permet la rétention d’antigènes dans les
centres germinaux d’organes lymphoïdes, pour ainsi assurer le maintien de la mémoire immune.
 A retenir
 Le système du Complément fait partie de l’immunité innée
 La voie classique est principalement activée par les fragments Fc des mmunoglobulines
agrégées
 La voie des lectines est activée par les structures carbohydrates des micro-organismes
 La voie alterne est activée par des substances d'origine bactérienne telles que le LPS des
bactéries Gram -, des bactéries Gram +, des virus ou des cellules infectées ou transformées
 Les trois voies d’activation aboutissent à la formation de deux complexes moléculaires (les
C3 convertases) ayant la même activité enzymatique qui est le clivage de la protéine C3 en
C3a et C3b et les C5 convertases
 L’activation de la voie finale commune aboutit à la formation du MAC qui détruit la cible par
lyse osmotique
 Le dépôt de C3b sur une surface participe à l’opsonisation

 Un réseau étroit de protéines circulantes ou membranaires est en place afin de réguler les
différentes voies d’activation
 Le système du Complément est un acteur important de l’inflammation locale et des lésions
tissulaires par l’intermédiaire des anaphylatoxines C3a et C5a.