COURS DE

PHARMACOLOGIE
SPECIALE
Par
Prof. Dr. MESIA K. Gauthier
Dr. LIWONO Y. Jerry

Notes de pharmacologie spéciale 1

 ière partie:
LES MEDICAMENTS
DU SYSTÈME
NERVEUX
Végétatif/autonome
Notes de pharmacologie spéciale 2
Ière SECTION:
MEDICAMENT DU
S.N. PARASYMPATHIQUE
 SYNAPSES CHOLINERGIQUES
Le médiateur chimique de ces synapses est l’Ach
Celle-ci est synthetisée par l’action de l’acétylcoA sur la choline sous
l’influence de la choline –acétyl transférase (CAT) et a lieu dans tous les
neurones , elle est dégradée par les cholinestérases en choline inactive et en
acide acétique.
Il existe l’acetylcholinesterase qui hydrolyse spécifiquement l’acetyl choline
et les peudocholistérases qui hydrolysent en plus de la Ach, les autres esters.

Les R cholinergiques sont de 2 types : nicotiniques et

muscariniques

1. RECEPTEURS NICOTINIQUES
Ce sont des canaux ioniques dont l’activité est régulée par un ligand ,leur
activation provoquant tjr ↑ rapide de la perméabilité çaire aux ions Na et Ca
suivie d’une dépolarisation et finalement d’une excitation .
SOUS TYPES DES RECEPTEURS NICOTINIQUES
Il existe 2 types de R nicotiniques (cfr tableau)
Notes de pharmacologie spéciale 3
RECEPTEUR AGONISTE ANTAGONISTE TISSU REPONSE

Nicotinique Phenylméthyltr Tubocurarine Jonction Dépolarisation des

Musculaire(NM) ou iméthylamoniu (curarisants) neuromusculaire plaques motrices →
type 2 m (plaque motrice) Contraction de la
(pas musculature
d’implication
thérapeutique)

Neuronal(NN) ou Diphenylpi- Triméthaphan Ganglions autonomes Dépolarisation et

Nicotinique pérazinium Hexamethonium (Parasympathique et activation des neurones
Ganglionnaire ou de Cutisine (Ganglioplégique Orthosympathique) post-ganglionnaires
type 1 Epibatidine s)
(pas
d’implication
Médullosurrénale Sécrétions des
thérapeutique)
catécholamines
(Adrénaline et
Noradrénaline)
SNCspéciale
Notes de pharmacologie Indéfinies
Dr LIWONO Y. Jerry 4
2. RECEPTEURS MUSCARINIQUES
Ils appartiennent à une classe des R dits « R
couplés aux protéines G ». Les réponses aux
agonistes muscariniques sont lentes ; Leurs action
nécessite une interaction avec les protéines G .

SOUS-TYPES DE RECEPTEURS MUSCARINIQUES

5 sous-types de R muscariniquse ont été
identifiés (cfr tableau suivant)

Notes de pharmacologie spéciale 5

RECEPTEUR AGONISTE ANTAGONISTE TISSU REPONSES
Muscarinique Oxotrémorine Atropine Muscle lisse intestinal Péristaltisme intestinal
M1 (parasympathomiméti (alcaloïde de la Cellules pariétales Sécrétion acide de l’estomac
que direct,alcaloïde belladona) gastriques Dépolarisation (PPSE tardif)
de synthèse) Pirenzepine Ganglions autonomes Indéfinies
pasympatholytique SNC
de synthèse
M2 Cœur Baisse de l’activité cardiaque

Nœud SA Dépolarisation spontanée

ralentie↔ hyperpolarisation

Oreillette Baisse de la force contractile

Nœud AV Diminution de la vitesse de

conduction (D négative)

Ventricule Légère diminution de la force

contractile (I négatif)
M3 Atropine Muscles lisses (bronches Contraction (broncho-constriction
et detrusor) et miction)
Myosis et cox de corps ciliaire
Oeil (écoulement de l’H aqueuse et
accommodation)
Glandes sécrétrices Augmentation de le sécrétion
(salivaires, sudoripares) (sueur ++ et salive ++)

Vessie Cox detrusor et ouverture du

sphincter vésical→miction
Notes de pharmacologie spéciale 6
 Chapitre I.
LES PARASYMPATHOMIMETIQUES
A. PARASYMPATHOMIMETIQUES A ACTION DIRECTE
1. Classification
Ils sont subdivisés en :
 Esters
 Naturel: l’Acétylcholine

 Esters synthétiques de la choline : Carbachol

(carbamynoylcholine), Betanechol (Urecholine),

Metacholine
 Alcaloïdes:

 Naturel : Pilocarpine, Muscarine et Arecholine

 Synthétique : Oxotrémorine

2. Etude détaillée
I. Acétylcholine

Notes de pharmacologie spéciale 7

II. Esters de la choline
 Le carbachol et le betanéchol résistent à l’hydrolyse par les
pseudocholinestérases, ce qui explique leurs T1/2 longues favorisant
leur distribution même vers les organes à bas débit sanguin .

Le Betanéchol présente principalement des actions muscariniques

que nicotiniques alors que le carbachol présente des effets
muscariniques et nicotiniques (ganglion nerveux) presque à proportion
=, mais les deux agissent avec une certaine sélectivité sur la motilité
gastro-intestinale et vésicale.

 la Métacholine diffère de l’Ach pplment par sa plus gde durée et sa plus

gde spécificité d’action ; son action est plus longue pcq son hydrolyse
par l’acétyl- cholinestérase est plus lente et qu’elle est insensibles à
l’hydrolyse par les ô cholinestérases .
Sa spécificité se manifeste par des effets nicotiniques faibles et une
prédominance d’effets muscariniques plus marqués sur le cœur.
Notes de pharmacologie spéciale 8
Ces esters de la choline agissent directement,
comme l’Ach les R muscariniques mais aussi
nicotiniques.
Indications
 Atonie vésico-intestinale non obstructive

 Glaucome (surtout le carbachol comme

topique)
Contre-indications
 Bradycardie sévère

 Ulcère gastro-duodenal en évolution

 Diarrhée

Notes de pharmacologie spéciale 9

Effets indésirables:
Emission involontaire de selles,
transpiration abondante, hypersialorrhée,
bronchospasme, bradycardie/palpitations,
épigastralgie.

Notes de pharmacologie spéciale 10

ESTERS DE Susceptibilité EFFETS PHARMACOLOGIQUES
LA CHOLINE Aux cholineste-
rasiques

Muscariniques
nicotiniques

Cardio- Gastro- Vessie Yeux Antagonisme

vasculaires Intesti-naux (topiques) Par l’atropine

Acétylcholine +++ ++ ++ ++ + +++ ++

Métacholine + +++ ++ ++ + +++ +

Carbachol - + +++ +++ ++ + +++

Bétanéchol - + +++ +++ ++ +++ -

Notes de pharmacologie spéciale 11

III. Les alcaloïdes naturels (Pilocarpine/Muscarine/Arecholine )
Pilocarpine
Effets pharmaco. de la pilocarpine sont principalement glandulaire et oculaire
comme topique; il s’agit donc des effets sialagogues, sudorifiques et anti-
glaucomateux
 Œil: myosis et contraction de corps ciliaire: évacuation de l’humeur aqueuse
et accommodation
 Glandes : elle détermine une diaphorèse marquée (2-3 Litres de sueurs) . PO,
production de salive (hypersialorhée)
 Intestin: augmentation du tonus et de la motilité ;Bronche: Broncho-
constriction ;
 Augmente aussi le tonus et la motilité des uretères , de la vessie , de la
vésicule et des canaux biliaires.
La pilocarpine traverse le BHE et est excitante pour le SNC (éveil cortical).
Indication:
Réduire la PIO en cas de glaucome chronique a angle ouvert et crise aigue

de glaucome par fermeture de de

Notes l’angle
pharmacologie spéciale 12
 Ttt de sécheresses buccales et oculaires au cours du syndrome de Gougerot-
Sjögren
Contre-indication
 Iridocyclite (collyre), diarrhée, asthme, UGD, atonie vésico-intestinale

obstructive.
Effets indésirables:
salivation, nausées , vomissements, hyperacidité gastrique, sueur abondante,
diarrhée, bronchospasme, baisse de l’acuité visuelle dans les conditions de bas
éclairage.
Posologie:
5mg(1 cp)/x3j en cas d’hyposialie et 5mgx4/j en cas de Sd de Gougerot-
Sjögren
Muscarine:
La muscarine et l’arécoline sont également de puissants diaphorétiques .
Elle a plus un intérêt toxicologique, 1-2h après l’ingestion de l’amanita muscaria
qui est un champignon, on observe un Sd sudoral, bouffée de chaleur, diarhhée,
hypersécrétion glandulaire, bradycardie et myosis.
Notes de pharmacologie spéciale 13
Ttt: lavage gastrique, reH2O et atropine.
∆∆: intoxication à l’amanita phalloïde
NB: Ces alcaloïdes stimulent également les glandes
lacrymales, gastriques, intestinales et les cellules muqueuses
du tractus respiratoire.
 L’oxotrémorine (Tremorine)
Est un composé synthétique utilisé comme outil
d’investigation , en périphérie.
Ses effets centraux de type parkinsonien comprennent
le tremblement, l’ataxie et la spasticité qui sont
apparemment les résultats de l’activation des
récepteurs muscariniques au niveau des ganglions de
base.
Notes de pharmacologie spéciale 14
B. PARASYMPATHOMIMETIQUE A ACTION INDIRECTE (anticholinestérasiques)
Il existe 2 groupes: les anticholinestérasiques à action réversible (Carbamates) et ceux a action
irréversible (organophosphorés)
I. Les anticholinestérasiques a action réversibles/Carbamates
a. Physostigmine (Esérine): isolée de fève de calabar
C’est un alcaloïde naturel, elle traverse la BHE (possède donc des effets centraux) et
est très liposoluble.
Indications:
 Intoxication aux atropiniques, phénothiazine et antidépresseurs tricycliques

(particulière à l’esérine)
 Myasthénie grave

 Décurarisation postopératoire

 Atonie vésico-intestinale non obstructive

Contre-indication:
Atonie obstructive, diarrhée, UGD évolutif,

Notes de pharmacologie spéciale 15

Posologie
Effets indésirables: cfr les esters
b. Néostigmine (Prostigmine ®)
C’est un ammonium quartenaire qui ne diffuse pas dans le SNC et
est moins toxique que le précédent.
Elle est moins active sur l’œil et le cœur, mais plus active sur les
muscles lisses (vessie et intestin).
Indication:
Atonie vesico-intestinale non mécanique

 Myasthénie grave

Alternative à l’edrophonium dans le ∆c de myasthénie grave

 Décurarisation postopératoire

 Glaucome

Contre-indication:
Cfr supra
Effets indésirables:
Notes de pharmacologie spéciale 16
c. Pyridostigmine
Moins active que la néostigmine mais elle est indiquée en cas de
myasthénie grave chronique et en anesthésiologie.
Contre-indication/effets indésirables: cfr supra
d. Edrophonium (Tensilon®)
Il a une courte durée d’action (2-10 min) et sert surtout au ∆c de
myasthénie grave (test au tensilon).
Ce test consiste à administrer 10mg en IVD: on adm d’abord 2mg en
30sec on observe la réaction, puis le 8 autres min restant dans
30sec.
Interprétation : dans les 2-20min si ↑↑ faiblesse musculaireaire
(↓↓force) → crise cholinergique; si par contre il ya ↑↑ force
musculaires (↓↓faiblesse)→myasthénie grave.
Ses effets pharmacologiques sont doses dépendants:
A faible dose: effets muscariniques→Bradycardie, hypotension
artérielle, bronchospasme, sueurs, larmoiement,..
A forte dose: effets nicotiniques et musculaires, ainsi que les effets
Notes de pharmacologie spéciale 17
ORGANE INDICATION DERIVE CONCERNE
ŒIL -Glaucome Pilocarpine
Physostigmine
Bétanéchol
carbachol
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE Méthacholine
-Cœur Tachycardies Carbachol
Bethanécol
MUSCLES LISSES -atonie intestinale non obstructive
-systèmes digestif et rénal -iléus paralytique consécutif à Béthanéchol
certaines intoxications Béthanéchol
- Atonie vésicale (rétention urinaire et Béthanéchol,
vidange incomplet de la vessie comme la Pilocarpine
rétention urinaire post-opératoire)

-glandes exocrines -Hyposialie (hyposialorhée) Pilocarpine

-syndrome de Gorgerot-Sjögren
MUSCLES SQUELETTIQUES Myasthénie grave Néostigmine
Pyridostigmine
Ambémonium

∆c de myasthénie grave Edrophonium

Néostigmine (alternative)

INTOXICATION aux Atropiniques,

phenothiazine et antidépresseurs Physostigmine (esérine)
tricycliques

Notes de pharmacologie spéciale 18

II. Les anticholinestérasiques à action irréversible
(organophosphorés)
Ces produits entrainent une phosphorylation des
cholinestérases , ce qui rend l’enzyme inactive de façon
irréversible; l’individu est obligé de synthétiser les nouvelles
enzymes.
Pendant une dizaine de jours de malade n’aura pas de
cholinestérases → ↑↑du taux d’Ach dans la plaque motrice
(paralysie), au niveau des synapses neuro-effectrices
parasympathiques (effets muscariniques: syndrome sudoral,
diarrhée, hypotension, bradycardie→ arrêt cardiaque,
bronchospasme,.) et vers le SNC→ anxiété, convulsions,
dépression du centre respiratoire,…)
Sa forte solubilité dans les lipides , son faible poids
moléculare et sa volatilité facilitent son inhalation , son
absorption transdermique (surtout chez les enfants) et son
Notes de pharmacologie spéciale 19
 Les gaz « neurotoxiques », tabun, sarin,…, sont parmi
les plus puissants toxiques d’origine synthétique
connus et utilisés dans le temps anciens comme bombe
lors de la 2ème guerre mondiale mais ils sont proscrits
par la convention de Genève.
L’exposition cutanée au malathion, constituant

essentiel des insecticides et raticides, ne s’accompagne

que d’une faible absorption systémique (< 10%) .
Le malathion est le principal composant de plusieurs
préparations dermatologiques utilisées dans le
traitement des pédiculoses.
En thérapeutique, le difluorophosphate est utilisé
localement comme antiglaucomateux.

Notes de pharmacologie spéciale 20

En cas d’intoxication aux organophosphorés, la CAT est de:
 déshabiller le patient

 le laver avec l’eau savonneuse

 Provoquer le vomissement si prise PO, lavage gastrique ou charbon

activé si prise ercente de 2 heures

 Atropine 1-4mg én IVDL toutes les 10min jusqu’à l’apparition des

signes de l’atropinisation maximale (tachycardie et mydriase)

 On donne les benzodiazépines contre les effets centraux

 Contre les effets nicotiniques, on donne la pralidoxime

(contrathion®) qui est le réactivateur des cholinestérases.

Pralidoxime: fl 200mg, dose: 400-500mg IVDL (5min)
puis 250mg toutes les 20min
Les gestes à éviter:
Ne jamais donner les morphiniques (dépression respiratoire),
barbituriques, bases xanthiques (risque de convulsions),
curarisants ou le lait.
Notes de pharmacologie spéciale 21
Chapitre II. ANTICHOLINERGIQUES
Il existe:
1. Anticholinergiques indirects:
 Inhibiteurs de la conduction le long des fibres parasympathiques:
 Anesthésiques locaux

 Tetrodotoxine

 Ganglioplégiques: bloquent les N ganglionnaire

 Bloquers de la synthèse de l’Ach:

 hemicholinium: inhibe la Choline Acétyle Transferase (CAT)

 Triethylcholine : faux precurseur d’Ach

 Toxine botulique: détruit les vésicules contenant l’Ach

2. Anticholinergiques directs
 Parasympathicolytiques: Antagoniste spécifique et compétitif de
l’Ach au niveau des R muscariniques
 Curarisants: médicaments supprimant la transmission de l’influx
au niveau de la plaque motrice

Notes de pharmacologie spéciale 22

I. PARASYMPATHICOLYTIQUES
Ce sont des antagonistes doués d’affinité pour les récepteurs
muscariniques; on les appelle également atropiniques ou
antimuscariniques.
Il existe plusieurs atropiniques:
A. Classification
 Alcaloïdes de la belladone:

 Atropine

 l-hyoscine (scopolamine)

 Atropiniques synthétiques à action sélective

a. Spasmolytiques atropiniques:
 N-butyl-scopolamine/N-butylhyoscine (buscopan®): indiquées

contre les crampes/coliques des voies digestives, biliaires,

urinaires et génitales.
Effets Indésirables: cfr atropine.
Posologie: Per os : 3 X 10 à 20 mg/j; Voie rectale : 3 X 10 à 20 mg/j
Voie parentérale : Adulte et enfant de plus de 6 ans : jusqu’à 3 X2
mg/j Notes de pharmacologie spéciale 23
 Pirenzepine (Gastrozépine®): anti R M1 de l’estomac, utilisé comme
antiulcéreux.
 Ipratropium (Atrouvent®): anti R M3 bronchiques→ttt de l’asthme

bronchique sous forme d’inhalation.

muscarinique de la vessie; indication: Ttt ∑tique de l'incontinence urinaire

 Tolterodine (détrusitol ®): antimuscarinique à selectivité sur le R

par impériosité, de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire en cas

d'hyperactivité vésicale.
Posologie: Comprimés pelliculé à 2 mg; Ad. 2mgx2/jr
b. Mydriatiques et cycloplégiques:
 Cyclopentolate (cyclogyl®)

 Tropicamide (Mydriacyl®)

c. Atropiniques centraux (antiparkinsonien)

 Trihexyphénidyle (artane®)

Indications: Maladie de parkinson

Syndrome Parkinsonien (extrapyramidal) induit par les
neuroleptiques
Contre-indication:
glaucome par fermeture de l’angle, rétention urinaire sur HBP, Cardiopathie
décompensée, allergie connue à l’un des composants de médicament.
Notes de pharmacologie spéciale 24
 Posologie:
Solution buvable 0,4% ; solution injectable IM 10 mg/5 ml ; comprimé
2 mg et 5 mg ; gélule LP 2 mg et 5 mg Maladie de Parkinson : 4 -10
mg/j en 2 à 3 prises,
Syndromes extrapyramidaux des neuroleptiques : Ad. : 4 à 15 mg/j en
2 à 3 prises; Enfant : 2 à 6 mg/j selon l’âge en 2 à 3 prises. Gélule LP
Adulte : les doses varient de 4 à 15 mg sans dépasser 20 mg par jour.
 Ethopropazine, Benztropine,

B. Etude détaillée de l’Atropine

C’est une base faible isolée de la plante atropa belladona
Pharmacodynamie: c’est un antagoniste spécifique et compétitif de

l ’Ach au niveau des R muscariniques

Œil: mydriase passive et cycloplégie (trouble d’acommodation)→

dificulté d’écoulement de l’H aqueuse par le canal se Schlëmm

Intestin et bronches :↓ péristaltisme (possibilité de constipation) et

bronchodilatation Notes de pharmacologie spéciale 25

Vessie: relâchement du detrusor et fermeture du sphincter strié (miction
difficile); utérus: relâchement
Cœur: NS:C+ (tachycardie); NAV:D + , Myocarde:I+

Glandes exocrines: ↓sécrétions buccales , nasales, pharyngées et bronchiques ,

asséchant ainsi les muqueuses du tractus respiratoire; ↓sueur→tendance à

l’hyperthermie; ↓séctretions lacrymales.

Pharmacocinétique:


Traverse la BHE et provoque la folie atropinique: hallucination,

délire, excitabilité , ésorientation temporo-spatiale, hyperthermie,… alors que la
Scopolamine traverse aussi la BHE mais elle est sédative , hypnotique, euphorisante et
amnésiante pour le Ttt de mal de transport en prévention car effets antiémétiques.

Indications:


Prémédication/anesthésiologie: prévention du choc vagale, tarissement des sécrétions

trachéo-bronchiques, ↓péristaltisme et prévenir le laryngospasme
cardiovasculaire: bradycardie, léger bloc auriculo-ventriculaire,
Notes de pharmacologie spéciale 26
Œil: fond d’œil (mydriase)
Maladie de Parkinson: ceux à action centrale

Sédatif et antiémétique (cinepathies) : scopolamine

Contre-indication: glaucome à angle fermé, HBP, constipation,

tachycardie sinusale, asthme,…

Effets indésirables:

Œil (troubles visuels, ↑PIO), cœur (palpitations, tachycardie, insuffisance Coronaire

relative), intestin (constipation), glandes (sécheresse buccale, trachéo-bronchique,
hyperthermie), bronchospasme,

Posologie: Ces 0,5mg, Collyre 1%, amp 0,25mg. Per os 0,1-1mg/Jr adulte, enfant:
0,01mg/Kg/prise
Iv en cas d’intoxication aux organophosphorés →l’apparition des signes de
l’atropinisation (mydriase), 0,5-1mg/inj.

C. Teinture de Belladone
Posologie: Adulte 3 à 4 x 10-20 gouttes/jour
Notes et spéciale
de pharmacologie > 4ans: 1 goutte/Kg/jour 3 à 4 fois.
27
 Chapitre III. PHARMACOLOGIE
DE SYNAPSE GANGLIONNAIRE
Les R post-synaptiques O∊, P∊ et medullosurrénalien sont tous des R nicotiniques:
Stimulés par les gangliostimulants comme l’Ach; la nicotine et la lobéline
Inhibés par les ganglioplégiques


LES GANGLIOSTIMULANTS


I.

Il stimule les ganglions autonomes, ce qui conduit aux effets ci-après au niveau des
viscères: ↑Ach, ↑NA et ↑AD; ces effets dépendent donc de la densité et de la nature
des récepteurs du viscère; si prédominance des R muscariniques→effets
muscariniques.
A. La nicotine
Elle a des effets biphasiques , à faible dose, elle a des effets stimulants et à forte
dose, effets inhibiteurs par dépolarisation permanente.
 A faible dose:

 Effets muscariniques sur les organes riches en R muscariniques:

TD: ↑ péristaltisme (diarrhée), ↑ HCl (gastrite et ulcère), cœur: Bradycardie

masquée par la décharge d’AD (tachycardie)
 Effets orthosympathiques:

Vx → hypertension artérielle, cœur: tachycardie, effets métaboliques

(glycogénolyse , hyperglycémie, pas d’appétit, lipolyse→↑d’AG et de glycérol→
amaigrissement ), stimulation de la CTZ (nausées, vomissement et anorexie).
 A forte dose: dépolarisation permanente
Notes de la
de pharmacologie membrane post-synaptique → 28
spéciale
B. La lobéline
Isolée des feuilles d’une plante: lobelia, sa pharmacologie est
similaire à celle de la nicotine. Elle est utilisée en
thérapeutique pour stimuler le centre respiratoire du nné et
aussi dans le sevrage des fumeurs (labatox ces 2mg: 6ces/jr
DA et 3 ces /jr DE)
II. LES GANGLIOPLEGIQUES

sur les R nicotiniques gglnaires (O∈, P∈ et cellules

Ce sont des antagonistes compétitifs et spécifiques , se fixant

chromaffines→plus d’Ach, de NA et AD au niveau des viscères.

Les effets globaux vont dépendre du tonus le plus dominant
au niveau de l’organe, si prédominance O⋲→effets
muscariniques et si prédominance P⋲→effets adrénergiques.

Notes de pharmacologie spéciale 29

Tableau de réponse des différents
organes sous ganglioplégiques
Organe Tonus Effets
ganglioplégiques
P∈ O∈
Bronche ++++ ++ Bronchodilatation
Intestin ++++ ++ Constipation
Vessie ++++ ++ Miction difficile
Oeil ++++ ++ Mydriase et cycloplégie
Glandes exocrines ++++ ++ Tarissement des
secrétions
Coeur ++++ ++ Tachycardie
Vaisseaux ++ ++++ Vasodilatation
Médullosurrénales ++++ ++ Hypotension
orthostatique
Vésicule séminal Ejaculation
Notes de pharmacologie spéciale Ejaculation rétrograde
30
 Classification des ganglioplégiques:
 Naturels:
 Spartéine: gglioplégique manipulable, elle possède un effet sédatif
cardiaque par diminution de l’excitabilité du tissu nodal myocardique et
un effet ocytocique.
Indications: palpitations cardiaques, extrasystole et ocytocique.
 Synthétique:
 Tetraethylammonium (banikol®): ancien puissant agent contre les
poussées hypertensives, mais abandonné.
 Sels de methonium: pentamonium et hexamethonium (ganglioplégique)
et decamethonium (effet curarisant)
 Sulfonium: Trimetaphan indiqué et utilisé en perfusion en
anesthésiologie lors d’une intervention chirurgicale pour induire une
hypotension artérielle contrôlée en cas d’hémorragie →réduction
d’hémorragie. A l’arrêt de la perfusion la TA remonte (courte durée).
Il existe d’autres ganglioplégiques per os qui passe dans le SNC et
entrainent des convulsions, tremblements, confusion,…
Exemple: mecamylamine (inversine®), pempidine.
Notes de pharmacologie spéciale 31
 Effets indésirables: hypotension
orthostatique (effet indésirable commun
avec le sympathoplégiques) , éjaculation
rétrograde, impuissance sexuelle,…
 Interactions médicamenteuses:

 Les atropiniques sont potentialisés par

gglioplégiques
 Aggravation des effets des ß bloquants

et de l’hypoglycémie insulinique

Notes de pharmacologie spéciale 32

 Chapitre IV: LES
CURARISANTS
 Définition: Ce sont des médicament qui suppriment la transmission de l’influx
au niveau de la plaque motrice.
Classification:

Il existe deux groupes de curarisants:

acétylcholinocompétitifs/Pacchycurare/Antidé-polarisants: ce sont des

antagonistes spécifiques qui ont de l’affinité pour les R nicotiniques de la

plaque motrice.
dépolarisants/leptocurare/Acetylcholinomimetique: ce sont des agents qui

créent une dépolarisation permanente → blocage de la transmission de l’influx

1. Acetylcholinocompétitifs
 Classification:

 Curarisant naturel: d-tubocuranine

 Curarisant de synthèse: Gallamine, Pancuronium, Methyltubocurarine,

Alcuronium, Atracuronium
 La D-tubocurarine:

 Pharmacodynamie: Substance naturelle isolée de la plante STRYCNOS

TOXIFERA . Quand on injecte le produit, il apparait dans un 1 er temps une

hypotonie suivie de l’atonie qui va évoluer vers une paralysie flasque; en
ordre décroissant l’évolution au
Notes de niveau des
pharmacologie muscles est:
spéciale 33
muscles de la tête, des paupières, membres supérieurs,
membres inférieurs, abdominaux, intercostaux, de la
glotte et du diaphragme.
Elle a une courte durée et elle s’épuise par
redistribution (20-30min). La d-tubocuranine et d’autres
produits de synthèse sont histamino-libérateurs →
allergie, bronchoconstriction voire choc anaphylactique.
A forte dose → effets ganglioplégiques hypotension
orthostatique.
 Pharmacocinétique:

Elle ne diffuse ni dans le SNC, ni dans le placenta et

n’est pas donnée PO; elle peut ê utilisée chez la femme
enceinte car le fœtus n’est pas exposé. Liée à 10%,
durée d’action 20-30min, latence 2-5min, faible
métabolisation et élimination urinaire
Notes de pharmacologie spéciale presque intacte.
34
 Effets indésirables:
hypotension, apnée surdosage ou injection rapide), paralysie,
 Indications:
 Effets myorelaxants: en cas contracture de tétanos, réduction de
fracture (personnes musclées),
 co-adjuvant à l’anesthésie (intervention chirurgicale)
 Contre-indication: myasthénie grave et grossesse (gallamine)
 Interactions médicamenteuses:
 Eviter de l’associer avec les médicaments curariformes tels que:
aminosides, myorelaxant (BDZ), quinine et la procaïne car →
potentialisation d’effets
 Anticholinestérasiques: antagonisent les effets des curarisants
(antidote)
 Formes et posologie:
Dose test:5mg en IVD ou IM, puis 0,12 à 0,4mg/Kg IVD lente. DM
45mg Notes de pharmacologie spéciale 35
2. Acetylcholinomimetiques
Ce produits entrainent une dépolarisation permanente qui bloque la
transmission de l’influx. (il n’y a pas d’antidote). On en distingue:
 Succinylcholine=suxamethonium

 Decamethonium

Succinylcholine
Elle est hydrolysée par des estérases plasmatiques et tissulaires,
courte durée d’action: 3-15minutes suivant la richesse en estérases
des tissus, latence 30sec-1min en IVD. L’IH, la malnutrution et
l’anémie ↑effets de la succinylcholine.
Indication: myorelaxation de courte durée, endoscopie et intubation
trachéale.
Elle produit d’abord des fasciculations de courtes durées suivies de
paralysie.
Formes et posologie: amp 100mg: 0,8-1mg/Kg en IVD pour
l’induction et 1mg/kg en perfusion pour l’entretien.
Decamethonium
Durée d’action > à la Succinylcholine.
Notes de pharmacologie spéciale 36
IIème SECTION: MEDICAMENT DU
S.N. ORTHOSYMPATHIQUE

Notes de pharmacologie spéciale

 INTRODUCTION

Récepte Contraction Relâchement Effets

ur métaboliques

α1 Vx (peau, splanchnique,
reins)
Intestin
(α1 et α2)
Hyperkaliémie,
Hypo-insulinémie
Fibres radiaires de l’œil
Sphincter (intestin, vessie,
capsule de la rate)
Muscle pilomoteur
Ejaculation (vés.
séminales)

↑ aggrégabilité
Utérus (gravide)

α2 plaquettaire
Plaquettes Membrane pré-
Bulbe

↑ rénine
β1 Cœur I+ B+ D+ C+ Coronaire
Reins (reflexe)
β2 Muscles striés Coronaires,Intest Glycogénolyse
(tremblement) inBroncheDétrus
Notes de pharmacologie spéciale 38
or, Utérus
SYMPATHOMIMETIQUE DIRECT
CHAPITRE I:

I. α Stimulant direct (α+ direct)

A. Phényléphrine (adrianol®)
 PD:
α stimulation→vasoconstriction (↑TA avec bradycardie reflexe), mydriase active,
relâchement intestinal et vésical)
 Indications:
 Glaucome à angle ouvert

 Choc cardiogénique avec vasoplégie (extrémités Chaudes)

 Décongestionnant nasal en cas de rhinite, sinusite,…(gttes nasales)

 Effets indésirables: crise HTA, DC gche, OAP, escarres,…

 Contre-indications: HTA, Choc à extrémités chaudes, grossesse,…
B. Autres α1 stimulants:
Metaraminol et Metoxamine (cfr phényléphrine)
C. Les α1 stimulants partiels:
Xylometazoline (Otrivine®), Naphazoline (Privine®), Oxymetazoline
Utilisés comme décongestionnant nasal
Notes de pharmacologie spéciale 39
Contre-indiquées en cas d’HTA et âge < 2ans
II. β stimulants directs non spécifiques
A. Isoprénaline (Isuprel®)
C’est la seule catécholamine de synthèse (à part les autres catécholamines
naturelles : dopamine,
NA et adr.), elle est aussi appelée isopropyl-NA

 β1+→I+, C+ (↑DC et ↑besoin O2), D+ et B+

 PD: C’est un β+ no spécifique:

 β2+→coronarodilatation, bronchodilatation, effets tocolytiques,relâchement

détrusor, tremblements (fortes doses)

 PK: Destruction par les MAO et la COMT, utilisée en perlinguale, perfusion et

aérosol.
 Indications

 Choc cardiogénique à extrémités froides; Bradycardie; Bloc léger des

branches et syndrome d’Adam Stokes

 Asthme bronchique ; Menace d’accouchement prématuré ; Sd de Raynaud,

artérité avec spasme

 Contre-indications: palpitations préexistantes, extrasystole/fibrillations,

insuffisance coronaire
 Précautions: en cas de grossesse , chez le diabétique et contrôler la PA pdt

la perfusion
Notes de pharmacologie spéciale 40

 Potentialisationd’effets ( avec risque d’extrasystoles et fibrillation) en cas
d’association avec les catécholamines et les digitaliques, antidépresseurs
tricycliques (imipraminiques)

 lesansthésiques généraux chlorés (cyclopropane, halothane, chloroforme):

sensibilisent le myocarde aux catécholamines (extrasystole) et effets
supprimés par les β bloquants
 Posologie: Perlinguale ces de 10 et 15mg , 10-60mg/24H et 0,5-1mg/kg chez

les enfants (risque d’ulcérations si usage+++); Perfusion on dilue 5amp dans

250ml de glucosé; 0,01-0,2µg/kg/minute

B. Autres β+ non spécifiques

 Isoxuprine (vasodilan®)
Ce produit est idesntique à l’isoprénaline, à la seule différence qu’elle n’est
pas une catécholamine et par conséquent, n’est pas détruite par les MAO.
Utilisé comme vasodilatateur et tocolytique
Posologie: PO ces 10 et 20mg, 3x20mg et en IM amp 20mg 30-40mg

Notes de pharmacologie spéciale 41

III. β1 Stimulant spécifiques
Dobutamine (dobutrex®)
C’est un Bêta 1 stimulant avec effet I+ majeur, C+ faible, entraîne élévation du DC
avec ↓de pression de remplissage ventriculaire et des résistances vasculaires

modification de FC; peu ou pas ↑ besoin en O2 du myocarde→ meilleur médicament de

systémiques (bonne perfusion tissulaire →vasodilatation sans tachycardie) peu de

choc. T1/2 d’élimination : demi-vie : 2min (usage en perfusion) , métabolisation

hépatique, élimination urinaire
Indication: sd de bas débit cardiaque (choc cardiogénique, insuffisance cardiaque
aigue,…)
Contre-indications: Cardiomyopathies obstructive et hyperthrophique, Péricardite
constrictive et rétrécissement aortique; Hypersensibilité à l’un des composants;
Insuffisance hépatique

Effets indésirables:
Risque de HTA, tachycardie, risque d’arythmie (fibrillation ou flutter auriculaire),
palpitations, douleurs thoraciques, bronchospasme, hypersensibilité,…
Précautions:
 L’utilisation au-delà de 3 jours conduit à un épuisement d’effet (down régulation)

obligeant une augmentation progressive des doses pour obtenir la même efficacité;
Arrêt progressif du traitement

Posologie et forme galénique: Notes de pharmacologie

Sltion spéciale 4 mg/ml, 2 mg/ml; Solution
pour perfusion 42 à
IV. β2 Stimulant spécifique (β2+ Sp)
Ce sont des médicaments qui, aux doses usuelles, ne stimulent que les R β2; à fortes doses
on peut observer les effets de stimulation β1.
Indications:
 Vasodilatation en cas de spasme vasculaire (Sd Raynaud)
 Bronchodilatation:
Orciprenaline (alupent®)
Salbutamol (ventolin®)
PK: après inhalation, les concentrations plasmatiques observées aux
doses usuelles sont négligeables, après résorption pulmonaire, l’élimination est
essentiellement urinaire , passe dans le lait maternel.
Indication:
 comprimés ou suppositoire: menace d’accouchement prématuré

 Suspension pour inhalation, inhalation par nébuliseur : crise aigue, asthme aigu grave,

BPCO. La perfusion et la voie SC sont aussi utilisées dans le traitement de l’asthme.

Contre-indication: Eclampsie, infection intra-amniotique, HTA non contrôlée,
hyperthyroïdie, cardiopathie sévère, hémorragie utérine, hypersensibilité au produit.
Effets indésirables: tachycardie, tremblements, palpitations, hyperglycémie,
bronchospasme, réactions allergiques, hypokaliémie,
Posologie:
 Solution pour inhalation : 5-10 mg (adulte 50-150 μg/Kg ou 0,025-0,075 ml/Kg, max. 5mg

(enfant et nourrisson). Nébulisation de 10-20 min, à renouveler toutes les 20-30min.

 Solution pour perfusion IV (seringue électrique): 0,25-1,5 mg/h (adulte), adapter la dose

toutes les 10 min d’après la clinique. Enfant et nourrisson : dose de charge 5 μg/Kg
pendant 5 min + dose d’entretien 0,1-0,3μg/Kg/min.
Notes de pharmacologie spéciale 43
 Femme enceinte (au repos et en décubitus latéral gauche) : diluer
2 ampoules de 5mg/ml dans 500 ml de solution isotonique ou
glucosée, débit initial 15-20 μg/min ou 15-20 gtt es/min, peut être
augmenté par palier de 5-10 μg/min toutes les 10 min. Ne pas
dépasser 1,5 L/24h, traitement d’entretien (autres formes)

 Suspension pour inhalation : -prévention asthme d’effort 1-2

bouffées, 15-30 min avant l’exercice ; -crise d’asthme 1-2
bouffées, peut être renouvelé après quelques min, dose max 15
bouffées/j ; -crise d’asthme aiguë grave ou exacerbation de BCPO
2-6 bouffées, à renouveler toutes les 5-10 min.
 Comprimé : 16 mg/j en 4 prises en relai et Suppo : 1 mg toutes

les 4-6 h en relai ou seul.

Terbutaline (bricanyl®)
Ritodrine (prepar®) : tocolytique ces de 10mg, amp 10 et 50mg.
DA 50µg/min puis ↑tous les ¼ d’heure de de 50µg/min en perfusion,
relayer par PO 10mg 30min avant l’arrêt de la perfusion puis 10mg
toutes le 2H. Notes de pharmacologie spéciale 44
V. α et β stimulants (α+ et β+)

Notes de pharmacologie spéciale 45

Notes de pharmacologie spéciale 46
Quant à leurs dégradations, les catécholamines sont
en général sont dégradées par les MAO (monoamine
oxydase) (cellules) et COMT (catéchol-O-methyl
transférase) présent dans la fente synaptique.
NA AD 5 HT Dopamine

MAO A + + + 0

MAO B 0 0 0 +

Donc les IMAO A sont antidépresseurs car ↑ les

concentrations de la NA et de la 5 HT, et les IMAO B
sont antiparkinsoniens car ils ↑ les concentrations de la
Notes de pharmacologie spéciale 47
 MODIFICATION DES ETAPES PAR LES MEDICAMENTS

1. Produits qui ↑ la synthèse des catécholamines

Ces produits sont:
 La tyrosine

 La vit B6 qui est le cofacteur de la dopa-décarboxylase → ↑dopamine → PIF (↓ de

prolactine); c’est ainsi qu’elle est utilisée dans l’inhibition de lactation en obstétrique
(48 premières heures????)
 La L-dopa: elle traverse la barrière hémato-encéphalique contrairement à la dopamine,

et est utilisée comme antiparkinsonien. La L-dopa est co-administrée avec les

inhibiteurs périphériques de la dopa-décarboxylase pour éviter la transfo périphérique
en dopamine quine traversera pas la BHE donc, inefficacité thérapeutique. D’où, on a
Sinemet®=carbidopa+L-dopa et modopar®:=benserazide+L-dopa.
2. Les produits qui ↓la synthèse des catécholamines
α methyl-dopa et la clonidine qui sont α2 stimulant bulbaire→ feed-back négatif (car α2
est autorécepteur) → ↓ tonus O∑ →↓PA.


 α methyl-dopa qui se transforme en α methyl NA qui est un faux neuromédiateur ne

pouvant donc pas stimuler les R adrénergiques

 α methyl-para-tyrosine : qui empêche l’hydroxylation de la tyrosine.

3. Les produits qui inhibent le stockage

Les reserpiniques qui détruisent les vésicules de stockage de la NA, AD, dopamine et 5 HT
→destruction par les MAO; ils sont utilisés comme anti-hypertenseurs.
4. Les produits qui ↑la libération des catécholamines
a) α2- pré-synaptiques : yohimbine et phentolamine (α1- et α2-) d’où son utilisation en cas
de choc cardiogénique à extrémités froides.
Notes de pharmacologie spéciale 48
 Chapitre II: O∑+ INDIRECTS
L’ephédrine favorise la progression des vésicules synaptiques vers la membrane
synaptique puis stimule les effets α1 et β (effets combinés d’isoprénaline et
Phényléphrine).
Elles est utilisée comme:
 bronchodilatateur

 Stimulants cardiaques (syndrome d’Adam stokes)

 Hypotension artérielle (surtout lors de l’anesthésie)

Elle a aussi des effets centraux tels que insomnie, nervosité, euphorie; elle conduit
aussi à HTA, angor, accoutumance et expose à un risque de tachyphylaxie.
Posologie: Adulte : 3 à 6 mg, répéter toutes les 5 à 10 min, en fonction des besoins.
L’absence d’efficacité après 30 mg doit faire reconsidérer le choix de la
thérapeutique. DM <150 mg; Enfant (IV) : 0,1 à 0,2 mg/kg toutes les 4 à 6 h.
 L’Amphétamine et dérivés: tendance à la tachycardie, excitabilité, insomnie,
euphorie, dépendance, endurance (on sent moins la fatigue→dopage), la psychose
(usage à long terme) et effet anorexigène. La Fenfluramine (ponderal®), un dérivé
amphétaminique, est dépourvue de certains effets centraux tels que les insomnies,
la psychose,….; elle est proposée dans le ttt de l’obésité car elle déprime le centre
de faim (il est dangereux en administration prolongée HTA pulmonaire, lésions
valvulaires)..
 Tyramine:
Amine biologique contenu dans certains aliments (fromage, avocat, bananes,…).
Elle est détruite par la MAO présente dans le TD. Il a été constaté chez les malades
qui étaient sous IMAO non sélectifs pour dépression, des crises hypertensives dues à
Notes de pharmacologie
la libération des catéch. provenant spéciale d’important taux de tyramine
de l’accumulation 49
5. Inhibition de la fixation des catécholamines
Ce sont les α- (phentolamine), α2 – spécifique
(yohimbine), β- non spécifique (propranolol), β1-
(aténolol)
6. Inactivation
 elle est inhibée par les IMAO (Cfr tableau); IMAO A

(Moclobemide=antidépresseur) et IMAO B
(Sélégiline=antiparkinsonien)
 l’inactivation est inhibée par les produits qui bloquent le

récaptage axonal comme les antidéprésseurs tricycliques

(imipramine)
 les inhibiteurs de la cathécol-O-méhyl-transférase

(ICOMT®), permettraient de stabiliser les taux de dopa et

d’éviter les fluctuations chez les malades parkinsoniens
évolués (entacapone COMTAN®, tolcapone TASMAR®).
Notes de pharmacologie spéciale 50
 PHARMACOLOGIE DES CATECHOLAMINES
A. Adrénaline
Elle est libérée par les cellules chromaffines de la médullosurrénales
directement dans le torrent sanguin sous l’effet de: émotion, colère,
panique, hypotension, hypoglycémie, hypothermie,…
AD d’abord β+ et ensuite α+ alors que la NA est d’abord α+ et
ensuite β+.
Produits Effets adrénergiques Effets
α1 β1 β2 dopaminergiques

Adrénaline
0,1-0,4µg/kg/min + +++ +++ 0
>0,4µg/kg +++ +++ +++ 0

Noradrénaline
0,1-0,5µg/kg/min +++ + 0 0
Dopamine
<5µg/kg/min 0 0 0 +++(D5 cœur et Vx)
5-10µg/kg/min + +++ + ++
>10µg/kg/min +++ ++ + 0
Notes de pharmacologie spéciale 51
Dobutamine + +++ + 0
 Propriétés pharmacologiques:
 Cœur: effets C+ et I+ sur le R β1
 Vaisseaux: vasoconstriction dans les territoires α1 (↓débit sanguin
cutané, rénal et muqueux) et vasodilatation dans les territoires β2 (↑débit
sanguin musculaire, hépatique et mésentérique). ↑ du débit cardiaque et
la vasoconstriction des territoires α1 l’emportent sur la vasodilatation des
territoires β2→↑TA.

Effets métaboliques: hyperglycémie et ↑ d’acide gras libres

 Sur les muscles lisses: bronchodilatation (Rβ2), mydriase active (R α)

Elle ne possède aucun effet central car ne traverse pas la BHE.



Indications:
 Arrêt cardio-vasculaire et choc anaphylactique (1 er choix)

 Etat de mal asthmatique

 Glaucome à angle ouvert

 Hémorragie des muqueuses/endocavitaires (tamponnement)

 Vasoconstricteur en association aux anesthésiques locaux

 Hypoglycémie

 Détresses cardio-circulatoires avec états de choc anaphylactique,

hémorragique, traumatique et infectieux.

Notes de pharmacologie spéciale 52
Contre-indication: (cfr Isoprénaline et Phényléphrine)
Effets indésirables: Angor, infarctus du myocarde, tachycardie sinusale,
arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, hypersensibilité; réaction
anaphylactique; bronchospasme.
Interactions médicamenteuses:
Anesthésiques volatils halogénés, antidépresseurs serotoninergiques et

adrénergiques: risque troubles de rythme.

Anti dépresseur imipraminique et Guanéthidine: hypertension; IMAO non

sélectifs (et peut être IMAO A): augmentation de PA

Posologie:
 Arrêt cardio-circulatoire :1 à 5 mg en bolus jusqu’au rétablissement de

l’état hémodynamique;
 Choc anaphylactique établi : Ad 0,25-0,5mg SC ou IM; Chez l’enfant:

de moins de 2 ans (jusqu’à 12 kg) : 0.05 à 0.1 mg; de 2 à 6 ans (12 à

18 kg): 0.15 mg; de 6 à 12 ans (18 à 33 kg) : 0.2 mg;
 Détresses cardio-circulatoires avec états de choc : 0.01 et 0.5

mg/kg/min en continu (seringue électrique).

Dilution : solution 0.25 mg/ml (1 ml pour 1.5 ml de solution physiologique)
; 0.5 mg/ml (1 ml pour 4 ml de solution physiologique), 1 mg/ml (1 ml 53
Notes de pharmacologie spéciale
B. Dopamine
Effets cardiovasculaires
Ce sont les plus importants. Ils résultent, selon la dose administrée, de la stimulation des
R dopaminergiques spécifiques et de celle de certains récepteurs adrénergiques
(2-5µg/kg/min→ effets D5+++ et 5-10µg/kg/min→ effets α1+, β1+++, β2+ et D5++)

 Effets élémentaires:
Par ordre de sensibilité décroissante à la dopamine :
La stimulation des R vx dopaminergiques →vasodilatation et ↑ débit sanguin dans les

territoires : rénaux (effet le plus important, il s'accompagne d'↑de la filtration

glomérulaire et de la natriurèse), splanchnique, coronarien, basilaire cérébral. Ces effets
ne sont pas modifiés par les adrénolytiques, mais supprimés par les dopaminolytiques.

comporte comme un ∑+ mixte ; elle a un effet à la fois direct sur les récepteurs et
La stimulation des R β adrénergiques : au niveau du coeur (β1), la dopamine se

indirect par libération de noradrénaline. Ces effets sont < à ceux de l‘Isoprénaline (I+ >
aux effets et B+ qui sont observés aux doses >; I+→↑DC). Effets β2+ sont très faibles.

La stimulation des R α (à fortes doses)→ vasoconstriction dans les territoires α (peau,
muqueuses , veines). Ces effets sont supprimables par α-. Ils sont d'une puissance

et vasculaire (rénal)→ I+ et ↑ perfusion rénale → principe de traitement de choc

inférieure à ceux de la noradrénaline. A la dose de 5-10µg/kg/min, R β1 et D5 cardiaque

cardiogénique.
Notes de pharmacologie spéciale 54
Indications
La dopamine est utilisée en perfusions intraveineuses dans du sérum salé
ou glucosé (DOPAMINE®, ampoules de 50 mg à diluer dans 250 ou 500 ml
de soluté). Le débit de la perfusion est réglé à la demande.
 Chocs cardiogénique (Elle accroît en effet le DC préférentiellement par
rapport au rythme ou à l'excitabilité >< différence avec l'isoprénaline).
 Insuffisance cardiaque (doses faibles 0,5 à 3µg/kg/mn en cas d'asystolie
œdémateuse devenue insensible aux tonicardiaques et aux diurétiques)
Effets indésirables
Nausées, vomissements, extrasystoles, céphalées, agitation, anxiété,…
Interactions médicamenteuses
Les IMAO potentialisent la dopamine; éviter l’association ou réduire la dose

NB: Les effets de la dopamine sont dose dépendant; à certaines doses on a

(au 1/10 environ).

une α et β stimulation→ ↑FC et de besoins des cellules cardiaques en 02

(risque d’angor), vasoconstriction avec hypoperfusion tissulaire (rénale).
Contre-indication:
Phéochromocytome

Notes de pharmacologie spéciale 55

 Chapitre III: 0∑- DIRECTS
I. α- DIRECTS
A. Naturels

∑+ et bloque aussi le α1.

 Yohimbine: elle bloque les R α2 pré-synaptique→effet

 Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Ils sont exploités soit en les hydrogénant, soit en les

méthylant soit encore en les halogénant.
Naturels Semi-synthétiques
hydrogénés Méthylés Halogénés
Ergométrine Methylergometri
ne
(Methergin®)
Ergotamine Dihydroergotamin
e
Ergotoxine Dihydroergotoxine Bromocryptine
Notes de pharmacologie spéciale
(hydergine®) (Parlodel®) 56
a) Ergométrine
Elle agit en bloquant le recaptage de la NA → vasoconstriction et puissant
effets utérotoniques.
Son produit méthylé, la methylergométrine (methergin®) est presque
dépourvu d’effets vasculaires et les effets utérins sont ↑↑.
Indication:
En obstétrique (la forme injectable est réservée à l’urgence obstétricale) :
• Hémorragie de délivrance et du post-partum, après césarienne, après
curetage et interruption de grossesse par aspiration ou curetage ;
• Subinvolution ou atonie de l’utérus, après expulsion du nouveau-né;
En principe pas de danger d’HTA mais prudence pour les femmes déjà
hypertendues, elle peut entrainer une crise hypertensive.
Forme/posologie: ces à 0,125 mg ; solution buvable à 0,25 mg/ml (20
gouttes) ; solution injectable à 0,2mg/ml.
En obstétrique : voie IM : 1 ampoule de 0,2 mg/ml.
En cas de césarienne : 1amp après extraction du nouveau-né.
Solution buvable et ces : 1 à 2 ces ou 10 à 20 gouttes (0,5 à 1 ml) de
solution
buvable , 3x/jr.
Contre-indications: Notes de pharmacologie spéciale 57
 Effets indésirables:
HTA, tachycardie, bradycardie, nausées, vomissements, douleurs
abdominales, convulsions, accidents cérébraux, infartus du myocarde…
Interactions médicamenteuses:
• Triptans (almotriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan,

sumatriptan, zolmitriptan): risque d’HTA et de vasoconstriction

artérielle coronaire.
• Phénylpropanolamine, bromocriptine, cabergoline, pergolide : risque

de vasoconstriction et/ou crises hypertensives.

b. Ergotamine
Elle agit en bloquant le recaptage axonal de la NA surtout au niveau
cérébral → tendance à la vasoconstriction cérébrale →traitement de
crises de migraines.
Sur le marché, elle est associée à la caféine qui améliore sa
biodisponibilité, cafergot®, gynergène caféine®.
Ampoule 0,5 mg, Gouttes buvables comprimé (caféine 100 mg +
ergotamine tartrate 1 mg).
Notes de pharmacologie spéciale 58
 Patient Voies Posologie
d’administration
Adulte Per os 2 ces/jr dose max 6
ces/jr
Enfant > 10ans Per os La moitié de la dose
adulte

Indication: prévention de crise de migraine

Contre-indications:
Insuffisance Rénale, coronarienne, HTA, artérite, grossesse (nettement
utérotonique) et allaitement.
Effets indésirables:
 HTA

 Ergotisme: il survient après un surdosage réel ou relatif (en cas association aux

IMAO et inhibiteurs enzymatiques comme macrolides><érytromycine par ex.). Il se

traduit par une vasoconstriction des extrémités des membres → nécrose →
amputation. Cette nécrose est précédée par des fourmillement et sensation
d’engourdissement au niveau des extrémités → stopper le traitement !!!!
Son produit hydrogéné est la dihydroergotamine (hydergot®).
L’hydrogénation réduit sans supprimer le risque d’ergotisme
Notes de pharmacologie spéciale 59
c. Ergotoxine
Son produit hydrogené, la Dihydroergotoxine=hydergine®.
C’est un α1-→vasodilatation, α2-→effets antiagrégant et stimule les R
5HT et dopa.
Indications:
 Artérite/maladie de Raynaud

 Trouble de circulation cérébrale et périphérique (troubles de

mémoire, sequelles post-traumatiques,….)

Formes et posologie:
Solution buvable à 1 mg/ml (flacon de 50 ml), Ces sécable à 4,5
mg, capsule molle à 4,5 mg, Ampoule 0,3mg
 30 gouttes, 3 x/j, diluées dans un demi-verre d’eau, à prendre juste

avant les principaux repas;

 4,5 mg /j, à prendre juste avant le repas principal.

Son produit halogéné, Bromocryptine (Parlodel®), est un

antiparkinsonien dopaminergique par stimulation des R D2.
Notes de pharmacologie spéciale 60
Indications:
 Maladie de Parkinson (en première intention en monothérapie ou en
association avec la lévodopa);
 Hyperprolactinémie/prolactinomes.
Contre-indications:
 Hypersensibilité à la bromocriptine ou à d’autres alcaloïdes de l’ergot de
seigle
 Neurolepti ques anti-émétiques et anti -psychotiques (sauf clozapine).
 Associati on avec la phénylpropanolamine.
 Toxémie gravidique, hypertension du postpartum ou puerpérale
Effets indésirables:
Confusion, hallucinations, délires, excitations, psychomotrices, nausées,
vomissements,
hypotension orthostatique, épanchement pleural, fibrose péritonéale,
somnolence
diurne excessive et baisse de la vigilance, céphalées, dyskinésies,
sécheresse de la
bouche, constipation, œdème des membres inférieurs, pâleur des
extrémités déclenchée parNotes de pharmacologie spéciale
l’exposition au froid. 61
 Formes galéniques et posologie:
Comprimé sécable 2,5 mg ; Gélule à 5 mg et à 10 mg
Neurologie : J 1 1,25 mg au repas du soir ; 2,5 mg le 2e jour, puis

augmentation progressive par paliers de 2,5 mg tous les 2 jours. A partir

de 20 mg/j, répartir en 3 prises quotidiennes: en monothérapie : 10 mg à
40 mg/j ; en association précoce à la lévodopa: 10 mg à 25 mg/j. Chez les
patients après 65 ans : 5 et 15 mg. En association avec la lévodopa,
réduire de 20 à 60 % les doses quotidiennes de lévodopa.
Endocrinologie : J1 1,25 mg au repas du soir ; 2,5 mg le 2e jour, puis 5
mg/j pendant plusieurs semaines. Si après 6 semaines la fonction
gonadique n’est pas restaurée, la posologie peut être portée à 7,5 mg ;
voire ultérieurement à 10 mg/j.
B. Synthétique
1.Phetolamine

C’est un α1- et α2-→↑ de la libération de la NA et ↓de la fixation

Indication: Choc cardiogénique à extrémités froides.
Elle a aussi été utilisé pour faire le test au phéochromocytome pour
distinguer l’origine de l’HTA, essentielle et ou phéochromocytome.
2. Prazozine (minipress®)
Est un α1- bloquant pur, il bloque les R α1 post-synaptiques→
Notes de pharmacologie spéciale vasodilatation
62
Indications
HTA (2ème intention)

Insuffisance cardiaque

Spasme vasculaire, claudication

intermittente, sd de Raynaud (sans

artériosclérose)
Effets indésirables
Hypotension orthostatique initiale, rétention
hydrosodée ,…

Notes de pharmacologie spéciale 63

2. β- directs (β adrénolytiques)
Les 5 propriétés de β bloquants sont:
1. Effet β adrénolytique:
 il est commun à tous
 il est variable suivant la puissance du produit
 c’est le blocage compétitif des R β1 et β2
2. La Cardiosélectivité
Aux doses thérapeutiques ce ne sont que les R β1 qui sont sélectivement bloqués. Ce
groupe peut donc être administré chez les asthmatiques, Syndrome de Raynaud,
Claudication intermittente,….
Il s’agit de: Acebutolol (Sectral®), Atenolol (Tenormine®),Bétaxolol (Kerlone®),
Metoprolol (Seloken®)

3. Effet stabilisant membranaire (Quinidine like)

C’est la diminution d la perméabilité de la membrane cellulaire conduisant à l’inhibition
des échanges ioniques transmembranaires d’où:
réduction de l’automatisme cardiaque (bradycardie)

réduction de la conduction (dromotrope négatif)

réduction de la force contractile (Inotrope négatif)

Il s’agit des médicaments ci-après:

Propranolol (Inderal®), Oxprenolol (Trasicor®), Acebutolol (Sectral®), Labetolol
(trandate®)
Notes de pharmacologie spéciale 64
5. Sont vasodilatateurs ils sont α- et β-; c’est Carvédilol (kredex®),le labétalol (trandate®),
nébivolol (nebilox®).
6. La pureté
Il existe certains β bloquants qui n’ont ni d’activité intrinsèque ni d’effets stabilisants
membranaires.
Il s’agit de Timolol (timocor®), Sotalol (Sotalex®), Atenolol (tenormine®).
Autres propriétés
 Baisse de la sécrétion de l’humeur aqueuse: Observée avec le Timolol (Timoptol®) et

Befunolol (glauconex®). Ils sont ainsi utilisés comme antiglaucomateux.

Effets centraux: Les β bloquants liposolubles peuvent traverser la BHE et provoquer les

effets centraux tels que trouble du sommeil, cauchemars, delire,...Il s’agit de propranolol,
labetalol, alprenolol, oxprenolol,…
Indications:
Cardiaque

Angine de poitrine (sauf angor de Prinzmetal)

Arythmie (extrasystole, Tachycardie sinusale,….)

HTA (attention aux personnes âgées)

Insuffisance cardiaque chronique (carvédilol)

Endocriniennes:
Pheochromocytome (labetalol)

Hyperthyroïdie

Notes de pharmacologie spéciale 65

 Neurologiques:

 Tremblements idiopathiques (propranolol)

 Migraine (ttt prophylactique propranolol)

 Ophtalmologique: glaucome

 Varices œsophagiennes

Contre-indication
BAV, bradycardie sinusale, BPCO/Asthme, Sd Raynaud.
Effets indésirables
 liés à l’effets β-blo quant:

Crise d’asthme (non sélectifs), BAV, bradycardie, Insuffisance

cardiaque, phénomène de Raynaud, crise d’hypoglycémie
(méconnue),
 Non liés à l’effets β-bloquant:

Rétention hydrosodée (œdème), asthénie, diarrhée, insomnie,

Syndrome oculo-muco-cutané, effet rebond chez le coronarien.
Notes de pharmacologie spéciale 66
Acébutolol Posol.
hypertension, angor et arythmie 400 à 800 mg p.j. en
1 ou plusieurs prises
Aténolol Posol.
Hypertension, angor et arythmie 50 à 100 mg p.j. en 1 ou 2
prises
Carvedilol posol.
 Hypertension et angor 25 à 50 mg p.j. en 1 ou 2 prises
 Insuffisance cardiaque 6,25 mg p.j. en 2 prises pendant 2 semaines, ensuite
augmenter lentement jusqu'à 50 mg p.j. en 1 ou 2 prises
Pindolol Posol.
Hypertension, angor et arythmie 15 à 30 mg p.j. en 1 à 3 prises
Propranolol Posol.
 Hypertension, angor et arythmie 80 à 240 mg p.j. en 2 à 4 prises (ou en 1
prise pour Retard) prév. sec. inf. myoc 160 à 240 mg p.j. en 3 ou 4 prises
(ou en 1 prise pour Retard)
Notes de pharmacologie spéciale 67
Les autres médicaments stabilisants membranaires sont:
Xylocaïne pour les cellules nerveuses

Cromoglycate de Na et Ketotifène pour les mastocytes

 Quinidine pour les cellules cardiaques

4. Activité sympathicomimétique intrinsèque:

Cette activité réduit partiellement le pouvoir des β
bloquants, d’où:
 moindre risque de bradycardie

 moindre risque de BAV

Moindre risque de dépression myocardique

Il s’agit des médicaments suivants le pindolol (Visken®),

acébutolol (Sectral ®), le cartéolol, céliprolol (Selectol ®),
Oxprenolol (trasicor ®), l
Notes de pharmacologie spéciale 68
Notes de pharmacologie spéciale 69
II PARTIE:
ÈME

LES
AUTACOÏDES

Notes de pharmacologie spéciale 70

 DEFINITION:
Ce sont des substances endogènes (physiol) qui
participent dans l’homéostasie du milieu intérieur
et dont le métabolisme est perturbé au cours de
certaines maladies. Elles constituent l’objet de cette
partie du cours car beaucoup des médicaments
agissent à travers elles.
Il s’agit de:
 Eicosanoïdes

 Histamine et anti-histaminiques

Sérotonine et anti-sérotoninergiques

 Polypeptides (SRAA et IEC)

Notes de pharmacologie spéciale 71

 I. Les anti-
inflammatoires

Notes de pharmacologie spéciale 72

 Rappel sur l’inflammation
et quelques définitions
 L’inflammation:
L’inflammation est l’ensemble des
phénomènes réactionnels de défense de
l’organisme se produisant dans le tissus
conjonctifs en réponse à une agression
(mécanique, chimique, physique, chaleur,
froid,infectieuse…)

Notes de pharmacologie spéciale 73

 Elle induit 4 signes cardinaux décrits
par Celse à savoir : rubor (rougeur),
calor (chaleur), dolor (douleur) et
tumor (tumeur ou tuméfaction) ; à
ces signes, Galien ajouta un 5ème
appelé functio lesae (impotence
fonctionnelle) de l’organe enflammé.
Avantage §§§§§§§§§§§§§§§ Désavantage

Notes de pharmacologie spéciale 74

 Avantages
 Défense non spécifique contre les
différentes agressions
 Permet la localisation du site agressé
 Alerte l’organisme d’une anomalie par la
douleur/fièvre, tuméfaction….
 La fièvre permet une meilleure réponse
immunitaire (cfr ttt des treponèmes)

Notes de pharmacologie spéciale 75

 Incovénients
 Impotence fonctionnelle
invalidité passagère
 Réponse exagérée forte pyrexie
avec convulsions,…..
 Douleurs inconfort

Notes de pharmacologie spéciale 76

Elle a deux phases:

Phase aiguë ou exsudative
 Phase chronique proliférative

Notes de pharmacologie spéciale 77

 La phase précoce ou aiguë
exsudative
 Fait suite à l’agression et est *se par la coexistence des
phmne vxair et d’une réaction cellulaire faite d’une
infiltration locale (site d’agression) de cellules
phagocytaires et d’un exsudat plasmatique.
 Les phmne vxair sont les plus précoces et induits par la
libération des médiateurs chim (histamine, sérotonine,
bradykinine); ils consistent en une vd (stase sanguine) et
aug. de la perméabilité capillaire (chaleur et
rougeur).
 Cette vd exsudation plasmatique responsable d’une
infiltration locale avec tuméfaction et à la douleur.
 Les phmne cell. Sont *sé par le passage transcapillaire
des cel sanguines (phagocytes) vers le site d’agression. Ce
passage est sous la dépendance des médiateurs
chimiotactiques provenant de l’agent agresseur et de
divers médiateurs Noteschimiques proinflammatoires
de pharmacologie spéciale 78
 Phase tardive ou chronique proliférative ( phase de réparation).

 Elle est caractérisée par une importante

infiltration et une prolifération prédominante
des cellules mononucléées
(monocytes/macrophages, lymphocytes) avec
présence de fibroblastes. Cette prolifération
cellulaire s’accompagne d’une hyperproduction
de collagène génératrice de fibrose et d’une
prolifération vasculaire avec des néo-vaisseaux.
 Il est important de souligner que cette
séquence classique phase aiguë – phase
chronique n’est pas toujours respectée ;
certaines réactions inflammatoires ne
dépassent pas la phase
Notes aiguë
de pharmacologie exsudative.
spéciale 79
 I. Anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS)
Ce sont des médicaments qui ont en
commun:
 une action contre l’inflammation

 une action antalgique

 une action antipyrétique

 une action antiagrégant plaquettaire

 Possèdent peu ou pas d’effets

métaboliques du tout
L’intensité de ces actions varie d’une
famille à une autre ou mieux d’une
molécule à un Notes
autre.
de pharmacologie spéciale 80
 Mécanisme d’action des
Phospholipides AINS
membranaires

Corticoïdes Phospholipase A2

Acide Arachidonique

AINS
Cyclo-oxygénases Lipooxygénase
(COX-1, COX-2)

Endoperoxydes cycliques Endoperoxydes linéaires

(Protanoïdes) (leucotriènes)

PG(E2), Prostacycline(I2), TX Leucotriènes (Cyst LT C 4 D4 E4)

↓ ↓ ↓ ↓
Notes de pharmacologie spéciale 81
 Phospholipides membranaires

ASPIRINE Phospholipase A2
AINS

Acide arachidonique
LIPOOXYGENASE
CYCLOOXYGENASE LIPOOXYGENASE

PROSTAGLANDINES (PG leucotriéne synthétase

E2/1,PGI2,TX A2, PG
LEUCOTRIENES
F2α,PG D2)
(B4,C4,D4,E4)
INFLAMMATION

Notes de pharmacologie spéciale 82

 NB :
 la COX-1 est « constitutive » :
muqueuse GI, plaquettes,
endothélium, reins
 tandis que la COX-2 est
« inductible » : foyers
inflammatoires (y compris p.ex.
dans lésions d’athérosclérose, où
elle augmente la synthèse de
prostacycline ???), reins, utérus en
Notes de pharmacologie spéciale 83
Prostaglandine Rôle physiologique
Thromboxane alpha-2 (TxA2) Vasoconstriction, agrégation
plaquettaire
Prostacycline (Pg I2) Vasodilatation, inhibition de
l'agrégation plaquettaire et douleur

Prostaglandine D2 (PGD2) Produite par les mastocytes entraine

vasodilation inhibition de l'agrégation
plaquettaire migration et prolifération
lymphocytaire

Prostaglandine E2 (PGE2) Produite au niveau du rein, de la rate et

du cœur. Vasodilatation rénale,
inhibition de l'agrégation plaquettaire,
migration et prolifération lymphocyte,
favorise la contraction de l'utérus,
diminue de leucotriène, entraine la
fièvre, cytoprotecteur gastrique et
algogène.
Prostaglandine F2 (PGF2) Produite au niveau du rein, de la rate et
du coeur.
Vasoconstricteur,bronchocontricteur et
induit la contraction des muscles lisses.
La sous- unité alpha (PG F2 ά) est 84
Notes de pharmacologie spéciale
Notes de pharmacologie spéciale 85
 L’action antipyrétique est obtenue par
l’inhibition de la synthèse de la PG E2 qui
augmente. Le seuil de fixation du centre
thermorégulateur (pas hypothermisant)
 L’action antalgique obtenue par
l’inhibition de la PG E2/E1 qui sont des
substances algogènes
 L’action antiagrégant plaquettaire par
l’inhibition de la synthèse de la
tromboxane qui est aggrégant
plaquettaire et vasoconstricteur.
Notes de pharmacologie spéciale 86
 Classification des AINS
 Acétylsalicylique ou salicylés: aspirine
 Arylcarboxyliques: diclofenac, ibuprofene,
ketoprofene, acide tielinique…
 Dérivés oxicams: meloxicam, piroxicam…
 Fénamates ou dérivés de l’acide anthranilique :
acides niflumique et méfénamique
 Indoliques et ses dérivés: indométacine
 Pyrazolés: phénylbutazone
 Autres AINS: nimesulide
 Inhibiteurs sélectifs de la COX2/Coxibs:
célécoxib et rofécoxib
Notes de pharmacologie spéciale 87
1. Dérivés salicylés et Aspirine
 PK
Résorption intestinale et gastrique >< du ph. DA ds
les 30 min et pic dans 2h. Liée à 80-90% avec
risque d’interactions. Transfo hépa en ac salicylique
dont 1 partie faible, 10-30% est éliminée dans les
urines en fonction d’alcalinisation. Le reste est
méta par le processus hépa actif, dose-dépendant,
l’AAS a une cinétique d’ordre zéro.
 PD
Inhibe de façon irréversible et non sélective par
acétylation de la COX.

Notes de pharmacologie spéciale 88

 Action anti-inflammatoire: cet effet n’est
obtenu qu’à une DJ>3g/jr
 Action analgésique et antipyrétique: obtenue
à la DU 500mg-1g. Elle n’est pas
hyperthemisante bien qu’actuellement elle
inhibe la Xse IL-1 et TNF.
 Effet antiagrégant plaquettaire: Inhibition
irreversible de la COX plaquettaire >< pas de
Tx A2 (cette inhibition est définitive car les
Pqttes sont privées d’ADN, pas de protéines).
DJ 80mg-100mg (160mg-320mg).
Notes de pharmacologie spéciale 89
 Effet uricosurique: cet effet ne s’observe qu’avec des
doses élevées supérieures à 4g/jour; à 1-2g l’AAS
inhibe l’élimination urinaire de l’acide urique.
 Interactions médicamenteuses
 Anticoagulants oraux, salicylés,

ticlopidine,héparines, pentoxifylline,
thrombolytiques :risque hémorragique accru
 Méthotrexate : augmentation de la toxicité hemato

 AINS : risque ulcérogène et hémorragique accru

 Diurétiques, IEC : IRA (désH20) et baisse

d’efficacité ;
 Dispositif intra-utérin : baisse d’efficacité de DIU

 Topiques gastro-intestinaux : augmentation de

l’excrétion rénale des salicylés par alcalinisation

des urines et baisse de résorption gastrique de 90
Notes de pharmacologie spéciale
 Indications
 Douleurs d’I faible, superficielles, diffuses/localisées
(céphalées, myalgies, arthralgies,odontalgies,….)
 Rhumatisme inflammatoire chronique, RAA (à forte
D)
 Antiagrégant plaquettaire (à faible dose) :
prévention IIaire/Iaire après un premier accident
ischémique myocardique ou cérébral lié à
l’athérosclérose
 Syndromes coronariens aigus lorsque la voie orale
ne peut être utilisée (solution injectable 500 mg 5
ml)

Notes de pharmacologie spéciale 91

 Formes galéniques, présentation et
posologie:
Ces 500 mg,
Poudre pour solution buvable à 75 mg, 100 mg
(nourrisson), 160 mg, 250 mg (enfant), 500
mg (adulte), 1000 mg (adulte),
Poudre et solvant pour solution injectable à
500 mg, 1000 mg,
Poudre pour solution injectable 500 mg/5 ml,
Ces effervescent à 500 mg, 1000 mg,
Ces à croquer 500 mg.
Notes de pharmacologie spéciale 92
 Douleur et fièvre
Adulte et enfant > 50 kg (≥ 15ans): 500-1000 mg à
renouveler au besoin après 4 h(3g DT)
Enfant poids < 50kg: 60 mg/kg/j en 4-6 prises soit 15 mg/kg
toutes les 6 h ou 10 mg/kg toutes les 4h
 Prévention après accident ischémique: 100mg/jour

 Affections rhumatismales:

Adulte : 3 à 6 g max/j , à répartir en 3 ou 4 prise

Enfant : 50 à 100 mg/kg max/j, à répartir en 4 à 6 prises
espacées de 4 h minimum.
 EIM particulier à l’AAS:

Syndrome de Reye chez enfant de 6mois à 15 ans après

épisode infectieux (virale surtout) traité par AAS et se
manifeste par itère grave et encéphalopathie
Notes de pharmacologie spéciale convulsive (CI
93
 2. Dérivés acéto-indoliques et
apparentés (indomethacine/indocid ®)
PK
 Bonne résorption digestive ; il est lié à 90% aux protéines plasmatiques.
Transformé essentiellement en métabolite inactif. Est éliminé par le rein
sous forme active (20%) et sous forme de métabolites inactifs.
PD
 Essentiellement anti-inflammatoire, ses activités analgésique et
antipyrétique semblables à celle de salicylate mais ils sont plus utilisés
comme anti-inflammatoire. Exception faite pour les
Indications
 Traitement symptomatique des affections rhumatologiques prolongées
 Manifestation de polyarthrite Rhumatoïde
 Tocolytique en obstétrique
 Fièvres de la maladie de Hodgkin réfractaires à d’autres antipyretique

Notes de pharmacologie spéciale 94

 Prescription exceptionnelle chez le nouveau-né
pour obtenir la fermeture du canal artérie
 Formes
Gélules à 25mg et 75mg, suppositoires à 50, 100
mg et collyre à 0,1%
La dose est par voie Per os ou IR: 50 - 150 mg/j en 2
ou 3 prises
 Effets indésirables
 Effets neuropsychiques :Troubles de la vigilance
et sommeil
 Aggravation de pathologie psychiatrique
préexistante, abaissement du seuil épileptogène
 Réactions allergiques
Notes de pharmacologie spéciale 95
3. Fénamates (acide niflumique
et mefenamique)
1. Acide méfénamique (meftal ® ponstyl ®)
Dans l’analgésie, il est le seul fénamate qui exerce
à la fois une action centrale et periphérique. A la
diference d’autres AINS, les fenamates (ac
meclofénamique) peuvent egalement antagoniser
les effets des PG.
 PK

Résorption digestive rapide, T ½ plasmatique de 2

à 4h forte liaison aux protéines plasmatiques,
métabolisation hépatique, excrété dans le LM sous
forme de traces, élimination essentiellement
urinaire (67 %)et fécale (10 à 20 %).
Notes de pharmacologie spéciale 96
 PD
Inhibition réversible et non spécifique de la
COX et inhibition passagère des fonctions
plaquettaires
 Indications

 Ttt symp que des d+ d’I légère à

modérée (céphalées, douleurs dentaires)

 Douleurs de l’appareil locomoteur;

 Algoménorrhée et Ménorragies

fonctionnelles
Notes de pharmacologie spéciale 97
 Contre-indication
 Atcd d’allergie ou d’asthme à l’acide
méfénamique ou aux substances d’activités
proches telles qu’autres AINS, aspirine;
 UGD en évolution;
 Insuffisances hépatocellulaire sévère ,
cardiaque sévère non contrôlée et rénale

Notes de pharmacologie spéciale 98

 Posologie et mode d’administration:
gélules à 250 mg et suppo 500mg
Réservé à l’adulte et à l’enfant > 12 ans
 Traitement des douleurs : 250-500 mg par prise,
3x/j;
 Traitement des dysménorrhées : 500mg 3x/j;
 Traitement des ménorragies fonctionnelles
inexpliquées : 500 mg 1-3x/j, dès le premier
jour des règles, pendant 2 à 5 j, sans dépasse 5 j
de traitement par cycle.

Notes de pharmacologie spéciale 99

 Fénamates (acide niflumique et
mefenamique) (suite)

2. Acide Niflumique (nifluril ®)

 PK
résorption digestive rapide, faible passage dans le LM,
forte liaison aux protéines plasmatiques> 90 %, T ½
d’élimination 4-6 h, élimination urinaire et fécale.
 Indications :
 Traitement symptomatique au long cours :des

rhumatismes inflammatoires chroniques(polyarthrite

rhumatoïde) des arthroses douloureuses et
invalidantes;
 Traitement symptomatique de courte durée
des poussées aiguës : d’arthroses, des rhumatismes
 Traitement symptomatique des douleurs au cours des
Notes de pharmacologie spéciale 100
 Formes galéniques, présentations et
posologies
Gélule 250 mg, Pommade 3%, Suppo
700mg
Gel pour application locale à 2,5 %.
Gélule : enfant à partir de 12 ans : 500-
750mg/j,
adulte : 750-1000-1500 mg/j
dans les manifestations inflammatoires
sévères.
A prendre au cours des repas.
Notes de pharmacologie spéciale 101
 4. Arylcarboxyliques
1. Diclofenac (voltarène ®)
 PK

Complètement absorbé après adm orale, la

nourriture ralentit son absorption mais n’en
modifie pas la qté absorbée, important
effet de 1er passage hépatique (50%
seulement disponible), métabolisation
hépatique par l’iso-enzyme de la sous-
famille CYP2C en 4-hydroxydiclofenac,
métabolite ppal. T1/2 est de 1-2h.

Notes de pharmacologie spéciale 102

 PD
Inhibiteur de la synthèse des prostaglandines
(inhibe à courte durée les fonctions plaquettaires)
 Indications
 Rhumatismes inflammatoires infantiles et

chroniques (polyarthrite rhumatoïde,

spondylarthrite ankylosante ou syndromes
apparentés, tels que le syndrome de Fiessinger-
Leroy-Reiter, et rhumatisme psoriasique)
 Poussées aiguës des rhumatismes abarticulaires et

d’arthroses;
 Dysménorrhées essentielles et toutes autres

affections aiguësNotes
douloureuses/fébriles.
de pharmacologie spéciale 103
 Formes galéniques, présentations et
Comprimé enrobé gastrorésistant à 12,5 mg, 25 mg,
posologie
50 mg
Comprimé enrobé à libération prolongée à 75 mg,
100 mg
Suppositoire de 25 mg,100 mg
Solution injectable IM à 75 mg/3 ml, collyre 0,1%,
Emulgel 1%
a. Adulte :
Comprimés à 25 mg et à 50 mg :
Rhumatologie :
Ttt des poussées aiguës : 150 mg x 3/jr pendant 7
jr max
Ttt d’entretien :Notes
75deàpharmacologie
100 mg /j en 2 ou 3 prises. 104
spéciale
Emulgel (réservé à l’adulte)
 Tendinites : 3-4 applications/jr;

 Oedèmes post-op et post-traumatiques (entorse...):

2 à 4 appl/jr;
 Arthrose douloureuse des doigts et des genoux : 3 à

4 appl/jr.
Suppositoire à 100 mg :
 Ttt d’attaque : 150 mg/jr en 2 prises soit 1 suppo à

100 mg à compléter avec une forme orale.

 Ttt d’entretien: 1 suppo à 100 mg/jr le soir au

coucher.
 b. Enfant:
Rhumatismes inflammatoires : 2 à 3mg/kg/jr, à
répartir en 2 ou 3Notes
prises
de pharmacologie spéciale 105
2. Ibuprofène (brufen ®, Nureflex® )
Les dérivés de l’acide propionique ont l’efficacité moindre
par rapport à d’autres AINS mais incontestablement sa
tolérance est meilleure.
 PK

Résorption digestive rapide et retardée par l’alimentation,

forte liaison aux liaisons protéines plasmatiques, il passe
lentement dans les espaces synoviaux pour atteindre des
cc plus élevées que celles du plasma; métabolisation
hépatique, élimination urinaire sous forme de
métabolites, délai d’action : 30 à 60 min par voie rectale
et 1 à 2 heures par voie orale.
 PD

Inhibe de façon réversible et non spécifique la COX.

Notes de pharmacologie spéciale 106
  INDICATIONS :
Affections douloureuses et/ou fébriles.
 Effets indésirables

Réactions d’hypersensibilité dermatologiques (rash, prurit,

urticaire,…) et respiratoire (crise d’asthme), des vertiges et
des céphalées.
 Formes galéniques et Posologie

 Rhumatologie :
 Ttt d'attaque : 2 ces à 400 mg, 3x/jr, soit 2400 mg/jr
 Ttt d'entretien : 1 ces à 400 mg, 3 à 4x/jr, soit 1200 à 1600mg/jr.
 Dysménorrhée : 1 ces à 400 mg par prise, sans dépasser
1600mg/jr.
 Affections douloureuses et/ou états fébriles : 1 comprimé

à 400 mg/prise, sans dépasser 1200 mg par jour.

Les comprimés sont àNotes
prendre de préférence au cours d'un 107
de pharmacologie spéciale
3. Naproxène (Apranax ® ; Naprosyne ®)
 PK

Résorption digestive rapide et complète mais

influencée par le repas (rapidité pas
l’amplitude) ; -durée d’action : 30-60 min
(voie rectale), 1 h-52 h (voie orale);
métabolisation hépatique ; forte fixation aux
protéines plasmatiques (99%) ; demi-vie
plasmatique 13 h ; élimination urinaire.
 PD:

Inhibe de façon réversible et non spécifique la

COX. Notes de pharmacologie spéciale 108
 II. Anti-inflammatoires
stéroïdiens
 Introduction
Les propriétés anti-inflammatoires des
corticoïdes sont utilisées en thérapeutique
depuis 1948.
Les effets indésirables des corticoïdes,
responsables de leur mauvaise réputation,
sont souvent évitables ou peuvent être
minimisés. Le choix d’une corticothérapie se
fait sur un équilibre acceptable entre une
activité anti-inflammatoire suffisante et des
effets indésirables tolérables.
Notes de pharmacologie spéciale 109
 Principaux corticoïdes

 La cortisone a été découverte en 1935 par

Kendall.
Les corticostéroïdes ou glucocorticoïdes

(corticoïdes) sont des hormones sécrétées par

les corticosurrénales.
Les corticoïdes naturels (cortisone et

hydrocortisone) sont utilisés comme traitement

substitutif de l'insuffisance surrénalienne.
Les corticoïdes de synthèse sont utilisés

principalement comme anti-inflammatoires,

anti-allergiques et immunosuppresseurs
Notes de pharmacologie spéciale 110
 Structure des corticoïdes
Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les
surrénales ont soit
– une activité glucocorticoïde prédominante,
comme le cortisol,
– soit une activité minéralocorticoïde prédominante,
comme l’aldostérone.
Les dérivés des glucocorticoïdes (corticostéroïdes),
synthétisés à partir du cortisol ont :
– une de durée d’action plus longue,
– une activité anti-inflammatoire plus importante,
– des propriétés minéralocorticoïdes moindre que la
molécule mère.
Notes de pharmacologie spéciale 111
 Structure des corticoïdes (2)
Double liaison 1-2 ↑ l'activité anti-inflammatoire et ↓ la rétention
sodée
• Prednisone transformée en produit actif (prednisolone) par
hydroxylation hépatique
• Méthylation en 6α de la prednisolone (méthylprednisolone) ↑
l'activité anti-inflammatoire et ↓ le pouvoir rétentionnel (par
rapport à la prednisolone)
• Ajout d’une molécule de fluor en 9α ↑ toutes les activités des
corticoïdes : pouvoir anti-inflammatoire et pouvoir freinateur très
augmentés.

Notes de pharmacologie spéciale 112

 Mécanisme d’action : effets
génomiques
Les corticoïdes pénètrent dans la cellule
cible (de manière passive) et se fixent,
dans le cytoplasme, à un récepteur
spécifique cytosolique de haute affinité. Le
complexe corticoïde - récepteur diffuse
dans le noyau où il interagit avec le
génome et stimule la transcription de
protéines, notamment les lipocortines.
Certains effets sont dus à des mécanismes
non génomiques, plus rapides.

Notes de pharmacologie spéciale 113

 Effets métaboliques des corticoïdes
 Sur les nutriments :
- Glucides : Effet hyperglycémiant (↑ synthèse
hépatique et ↓ utilisation périphérique du glucose)
- Lipides : Modification de la répartition des graisses
- Protides : Hypoprotidémie
 Sur les électrolytes :
- Effet minéralocorticoïde : Rétention d’Eau, Na+,
perte de K+
- Hypocalcémie : diminution des réserves (effet anti-
vitamine D)
- Phosphore : Hypophosphorémie

Notes de pharmacologie spéciale 114

 Hormonal :
- Prolactine : ↓ lactation
- GH : ↓ croissance
 Estomac :
- Tendance à une hypersécrétion gastrique
et diminution du mucus (risque d’ulcères)
 S.N.C.
- Effet orexigène, antipyrétique, troubles de
l’humeur et comportementaux, euphorie,
insomnie
Notes de pharmacologie spéciale 115
 Les différents corticoïdes :
puissance relative
Corticoïdes Effet anti- ½ vie Rétentio Freinati
inflammato biologique n on AHHS
ire hydrosod
ée
Hydrocortisone 1 8à12h 1 1
Prednisone 4 12à 36h 0,8 4
Cortancyl®
Prednisolone 4 12à 36h 0,8 4
Solupred®
Methylprednisolone 5 12à36h 0,5 5
Medrol®
Déxamethasone 25 36à54h 0,1 50
Decadron®
Bétamethasone 25 36à54H 0,1 50
Célestène®
Prednisolone = métabolite pharmacologiquement
actif après prise orale de prednisone
Notes de pharmacologie spéciale 116
Tous les corticoïdes n’ont pas la même puissance anti-
inflammatoire
Ex : Célestène 25 fois l’action de la cortisone
Solupred 4 fois l’action de la cortisone

Notion de Bioéquivalence :
Posologie nécessaire pour obtenir la même activité anti-
inflammatoire
1 cp de Solupred® 20 mg (prednisolone)
=
1cp de Cortancyl® 20 mg (prednisone)
=
1cp de Médrol® 16 mg (méthylprednisolone)
=
1,5 cp de Célestène® 2mg (3mg) (bétaméthasone)
Notes de pharmacologie spéciale 117
 Pharmacocinétique
 Absorption
– Absorption digestive rapide de la prednisone (environ 80 % par
voie orale
après dose unique).
– Transformée en prednisolone, métabolite actif, par 11!-
hydroxylation
hépatique.
• Fixation aux protéines 90% pour la prednisone et la
prednisolone, 77% pour la méthylprednisolone
• Métabolisme hépatique
• Elimination
– Pic plasmatique 1 à 2 heures après absorption orale.
– Demi-vie plasmatique : 3 heures 1/2.
– Excrétion est rénale.
– Demi-vie biologique varie de 12 à 36 heures.
Notes de pharmacologie spéciale 118
 Indications
1.Collagénoses, connectivites
2. Affections dermatologiques
3. Affections digestives (RCUH, maladie de Crohn)
4. Affections endocriniennes (thyroïdites)
5. Affections hématologiques (anémies auto-immunes)
6. Affections infectieuses (TBC des séreuses)
7. Affections néoplasiques (Traitement antiémétique au cours des
chimiothérapies)
8. Affections néphrologiques (syndrome néphrotique, vascularites,
sarcoïdose)
9. Affections ophtalmologiques, ORL (rhinite allergique)
10. Affections respiratoires (asthme, BCPO)
11. Affections rhumatologiques (RAA, maladie de Horton,…)
12. Affections neurologiques (œdème cérébral, myasthénie grave,..)
13. Substitution en cas d’insuffisance surrénalienne primitive,
secondaire ou tertiaire (hydrocortisone)

Notes de pharmacologie spéciale 119

 Contre-indications
 Hypersensibilité à l’un des composants;
 Infection contre-indiquant l’usage des corti -
 coïdes;
 Certaines viroses en évoluti on (notamment
hépatites, herpès, varicelle, zona);
 Vaccins vivants atténués
 Psychose non contrôlée
 Intolérance au galactose et au fructose, syndrome
de malabsorption du glucose et du galactose, déficit
en Lactase (comprimé et comprimé effervescent);
 Troubles sévères de la coagulation, traitement anti
coagulant en cours (suspension injectable);

Notes de pharmacologie spéciale 120

 Effets indésirables
 Hypercorticisme
 Obésité facio-tronculaire (syndrome de Cushing)
 Diabète, intolérence au glucose
 Aménorrhée, altération des fonctions sexuelles
 Hyperlipidémie
 Hypercatabolisme protidique
 Rétention hydro-sodée : prise de poids, oedèmes, HTA, hypokaliémie
 Ostéoporose, ostéonécrose aseptique, retard de croissance
 Amyotrophie (myopathie cortisonique), ruptures tendineuse
 Effets cutanés : acné, folliculites bactériennes et autres infections
cutanéo-muqueuses, vergetures, érythrose, fragilité et atrophie
cutanée, troubles de la pilosité, retard de cicatrisation, troubles de
la pigmentation
 Accident de sevrage: hypocorticisme
 Insuffisance surrénale aiguë
 Reprise évolutive de l’affection initial
 Hypertension intra-crânienne bénigne de l’enfant (rare)

Notes de pharmacologie spéciale 121

 Complications digestives:
 Ulcères (mais risque < à AINS)
 Perforations
 Pancréatites aigues ou chroniques
 Immunosuppression: Risque infectieux
 bactériennes (pyogènes ou tuberculose),
 virales (varicelle, zona, herpès),
 parasitaires (anguillulose, toxoplasmose, pneumocystose)
 fungiques (candidoses).
 Psychique:
 troubles du comportement,
 effets stimulants, insomnie, troubles psychotiques
 Complications oculaires:
 Glaucome à angle ouvert, cataracte,…
 Allergie: Anaphylaxie
Notes de pharmacologie spéciale 122
 Profil des effets indésirables
des corticoïdes
 Difficiles à éviter : Insomnie, labilité
émotionnelle,
augmentation de l’appétit et prise de poids
 Fréquents : H.T.A, diabète, épigastralgies,
acnés
 Au long cours : Aspect cushingoïde,
sensibilité aux infections, fragilisation cutanée,
amyotrophie
 Effets retardés : Ostéoporose, cataracte,
athérosclérose, retard staturo-pondéral
 Rares imprévisibles : Troubles psychiques,
glaucome, pancréatite, allergie
Notes de pharmacologie spéciale 123
 Décroissance de
corticothérapie
 La décroissance d'une corticothérapie doit
toujours
être progressive pour éviter un phénomène de
rebond de la maladie ou d’insuffisance surrénale aigue.
• Quand ?
– Lorsque le contrôle de la maladie est obtenu (1 à 2 mois).
• Comment ?
– ⇓ #10 % tous les 10 jours
• La corticodépendance est définie par la rechute en
dessous d’une dose seuil.
• 5 - 7,5 mg d’équivalent prednisone # sécrétion
physiologique cortisol

Notes de pharmacologie spéciale 124

 POSOLOGIE
 Prednisolone (Solupred ®, hydrocortancyl ®)
Suspension injectable : Voies locales : de ½ à 2 ml selon le lieu de l’injection et
l’affection à traiter. L’injecti on ne sera répétée qu’en cas de réapparition ou de
persistance des symptômes.
Forme comprimé (réservé à l’adulte et à l’enfant > 6 ans), solution buvable 1
mg/ml (réservé au nourrisson et au jeune enfant)
Adulte :
• Dose d’attaque : 0,35 à 1,2 mg/kg/jour. Au cours des maladies
inflammatoires graves : 0,75 à 1,2 mg/kg/jour.
• Traitement d’entretien : 5 à 15 mg/jour
Enfant > 6 ans, jeune enfant et nourrisson : Dose d’attaque : 0,5 à 2
mg/kg/jour et dose d’entretien : 0,2 à 0,5 mg/kg/jour.
 Prednisone (Cortancyl ®)
Adulte :
Dose d’attaque (comp à 5 mg et à 20 mg) : 20 à 70 mg/j. Maladies
inflammatoires graves : 45 à 70 mg/j.
Dose d’entretien : 5 à 15 mg/j.
Enfant de plus de 6 ans : Dose d’attaque : 0,5 à 2 mg/kg/j et dose d’entretien :
0,25 à 0,5 mg/kg/j.
Enfant de plus de 20 kg (comprimé à 20 mg) : Dose d’attaque : 0,5 à 2
mg/kg/j.
Notes de pharmacologie spéciale 125
 Hydrocortisone (hydracort®)
Adulte: comprimés 10g 20à40mg à repartie matin, midi et
16h et solution injection injectable
 Dexamethasone (decadron®) IV et IM : 2 à 20 mg/jour

(adulte) ; 0,1 à 0,3 mg/kg/j(max 6 mg/kg /j) ; Collyre : 1

goutte 3 à 6 fois par jour dans les autres cas pendant 7 jours
en moyenne.
Comprimés :
Adulte : traitement d’att aque : 0,05 à 0,2 mg/kg/jour. Au
cours des maladies inflammatoires graves, la posologie varie
de 0,1 à 0,2 mg/kg/j, traitement d’entreti en : 0,5 à 1,5
mg/jour, soit 1 à 3 comprimés par j.
Enfant : traitement d’attaque : 0,075 à 0,3 mg/kg/j et
traitement d’entretien : 0,03 mg/kg/jour.
Hyperplasie surrénale congénitale : En cas d’échec de
l’hydrocortisone, la posologie varie de 0,25 à 0,5 mg le soir
au coucher (½ à 1comprimé par jour).
Notes de pharmacologie spéciale 126
 III. ANTALGIQUES/ANALGESIQUES

 La douleur: « est une expérience

sensorielle et émotionnelle désagréable liée
à une lésion tissulaire existante ou
potentielle » (International Association for
the Study of Pain; Merskey, 1979).
 Allodynie : douleur en réponse à des

stimuli non douloureux mécaniques ou

thermiques (ex : effleurement de la peau)
 Douleur référée ou douleur projetée :

douleur perçue à distance du siège de la

lésion responsable.
Notes de pharmacologie spéciale 127
 Analgésie : absence (hypoalgésie : diminution) de
douleur en réponse à une stimulation nociceptive.
 Anesthésie douloureuse : douleur ressentie dans
une zone cutanée ou muqueuse privée de sensations
 Dysesthésie : sensation anormale désagréable
spontanée ou provoquée par une stimulation.
 Hyperesthésie : diminution du seuil de sensibilité à
une stimulation non douloureuse et augmentation
des réponses pour cette stimulation. Ce symptôme
inclut celui de l’allodynie.
 Paresthésie : sensation anormale spontanée ou
provoquée. La notion de paresthésie n’inclut pas les
sensations désagréables (dysesthésies)
Notes de pharmacologie spéciale 128
0. RAPPEL PHYSIOLOGIE
DE LA DOULEUR

Notes de pharmacologie spéciale 129

 II. OBJECTIFS
 Définir les différents types de douleur, et
les comparer
 Expliciter les paliers de l’OMS, ainsi que
l’approche ascendante vs descendante
 Maitriser la PEC pharmacologique des
douleurs aiguës, chroniques, d’arthrose,
cancéreuses et neuropathiques.

Notes de pharmacologie spéciale 130

 Malade = seul expert
STO
pouvant
 apprécier l’intensité de la
P
douleur
La réaction à la douleur est
TRES
variable d’un sujet à l’autre →
ne
pas comparer
Notes de pharmacologie spéciale 131
 douleurs

Organiques Psychogènes

Nociceptives et neuropathiques

Notes de pharmacologie spéciale 132

 DIFFERENCE

AIGUES CHRONIQUES

Associées à un traumatisme Pathogenèse peu claire

Cause organique précise Cause organique souvent
absente
Composante psychologique?
Récupération complète Incapacité à restaurer les
But du traitement = fonctions
GUERISON physiologiques normales
(souvent
pas de guérison possible)
But du traitement =
REVALIDATION
Résolution endéans 3 mois Durent plus de 3 mois, ou au-
delà du
temps normal de guérison
Notes de pharmacologie spéciale 133
 PALIER DE PEC DE LA DOULEUR SELON OMS

Sévère Morphine et
derivés

Tramadol, codéine Moderée dextroprop.

Paracétamol Légère AINS et

Aspirine P

P
Palier 3
Opioïdes
forts/morphiniques
alier 3
Op
Palier 2
Opioïde faible ± non
opioïde

Notes de pharmacologie spéciale 134

ANTALGIQUES PERIPHERIQUES PURS

Paracétamol : AINS?????
 Propriétés pharmacocinétiques: Voie
orale (VO) : résorption digestive rapide et
complète. Diffusion dans l’organisme
bonne, T1/2 courte : 2-3 heures,
Métabolisme hépatique : fabrication de
métabolites réactifs (par le cytochrome
P450), « Détoxification » par le glutathion
contenu dans les cellules hépatiques, de
ces métabolites réactifs potentiellement
hépatotoxiques
Notes de pharmacologie spéciale 135
 Antalgiques périphériques purs
(si le glutathion manque, ce qui est le cas lorsque les
quantités ingérées dépassent 8 g ou dans des situations de
dénutrition, alcoolisme ou de surdosage).
Pharmacodynamie:
 Action anti-COX (inhibition de COX3 ou COX 1et 2)
 Action sur les voies sérotoninergiques descendantes
 Réduction de la sensibilité des nocicepteurs

 Propriétés pharmacologiques:
 Antalgique d’effet rapide, Antipyrétique
 Pas ou très peu anti-inflammatoire, alors qu’il est inhibiteur des
cyclo-oxygénases cependant très faible inhibiteur en présence
de peroxydes, qu’on trouve dans les lésions inflammatoires.

Notes de pharmacologie spéciale 136

Antalgiques périphériques purs
 Effets indésirables: Exceptionnels à dose
thérapeutique.
 Contre-indications:
hypersensibilité et atteintes hépatiques
 Posologie:
Enfant : 20 mg/kg, 4 fois par jour.
Adulte : 1 g, 4 fois par jour, sauf chez les sujets
dénutris et les sujets alcooliques chroniques, dont le
foie serait lésé par des prises inférieures à celles des
autres sujets.
Bébé : 10 mg/kg 6 fois par jour.

Notes de pharmacologie spéciale 137

 Antalgiques périphériques purs
 Surdosage: Nécrose hépatique dose-dépendante : décès
à partir d’une prise de 8 à 10 g chez l’adulte normal. La
symptomatologie clinique est tardive.
Antidote: la N-acétylcystéine: qui aide à reconstituer les
réserves de glutathion et qui doit être donné précocement,
si la dose ingérée est importante
AINS: Diclofenac, Aspirine, Indomethacine, …. Action
antalgique par inhibition de la synthèse des
prostanglandines (PG E1) qui sont des substances
algogènes
Noramidopyrine (Novalgine ®): A perdu la plupart de
ses indications
Floctafénine: Peut induire des symptômes allergiques,
dont des chocs. N’est presque plus utilisée.
Notes de pharmacologie spéciale 138
 II. LES ANTALGIQUES
CENTRAUX OU OPIOÏDES
 Les opiacés sont une classe de médicaments
qui, compte tenu de son efficacité mais aussi
de ses effets indésirables, n’est prescrite que
si aucun antalgique d’une autre classe ne
marche
 Mécanismes d’action:
rappel
 opioïdes endogènes : les enképhalines, les
endorphines, les dynorphines
 Rôle comme neurotransmetteur ou
neuromodulateur sont très probable mais
incomplètement élucidé
Notes de pharmacologie spéciale 139
 antalgiques centraux ou
opioïdes
 Plusieurs récepteurs opioïdes ont, eux
aussi, été identifiés et différenciés: μ (mu),
κ (kappa), δ (delta) au niveau du SNC
 Une substance opioïde donnée peut
interagir avec les trois récepteurs différents
et se comporter, pour l’un, comme un
agoniste, pour l’autre, comme un agoniste
partiel et enfin pour le deuxième, comme
un antagoniste. Pour cette raison, il peut
exister des différences d’effets entre les
différents opioïdes disponibles.
Notes de pharmacologie spéciale 140
 antalgiques centraux ou
opioïdes
Les médicaments qui stimulent ces récepteurs
opioïdes peuvent être des agonistes complets,
agonistes partiels ou des antagonistes
I. Agoniste complet:
 Morphine

 Propriétés pharmacocinétiques:

Toutes les voies sont utilisables.

Voie orale : effet de premier passage hépatique
très important (la destruction du médicament
est très variable d’un sujet à l’autre)

Notes de pharmacologie spéciale 141

 antalgiques centraux ou
opioïdes
 Voie sous-cutanée, possible.
 Voie intraveineuse, p. ex pour calmer la
douleur de l’infarctus du myocarde.
 Voies plus rares : intra-thécale, etc
 diffusion est satisfaisante, la morphine
franchit la barrière hémato-encéphalique
et la barrière placentaire (à prendre en
compte chez la femme enceinte proche de
l’accouchement, possibilité d’observer un
syndrome de sevrage chez le nouveau-né
d’une mère toxicomane).
Notes de pharmacologie spéciale 142
 antalgiques centraux ou
opioïdes
Eliminée par toutes les sécrétions : lait ,
salive; par
la bile et les urines.
 Propriétés pharmacologiques:

 Système Nerveux Central

Action analgésique: analgésie, euphorie (liée

à l’action analgésique) ; parfois dysphorie,
somnolence, obscurcissement des idées et, à
doses plus fortes, diminution des réactions
affectives à cette douleur, élévation du seuil de
perception de la douleur.
Notes de pharmacologie spéciale 143
 antalgiques centraux ou
opioïdes
Action psychomotrice: action sédative et/ou
excitatrice suivant les doses, le contexte et
l’espèce animale
Action psycho-dysleptique
Actions respiratoires: Action dépressive
centrale (bradypnée, Cheyne-Stokes, apnée)
avec diminution de la sensibilité des centres
respiratoires aux taux sanguins de CO2
Action anti-tussive : dépression du centre de la
toux
Action sur le centre du vomissement:
Notes de pharmacologie spéciale 144
 antalgiques centraux ou
opioïdes
Rappel : le centre du vomissement est commandé
par la chemo-receptive Trigger zone (CTZ) ou par
des afférences provenant directement de la
périphérie
— A faibles doses, la morphine stimule la C.T.Z.,
donc action vomitive.
— A plus fortes doses, elle déprime le centre du
vomissement : donc action anti-vomitive.
 Système Nerveux Autonome:
Action assez modérée portant sur les systèmes
sympathiques et parasympathiques, action centrale
et périphérique.
Notes de pharmacologie spéciale 145
 antalgiques centraux ou
opioïdes
Sympathique : stimule la libération des
catécholamines des surrénales
Parasympathique : stimulation du noyau
central du pneumogastrique responsable
d’effets parasympathomimétiques
prédominants : bradycardie (supprimée par
l’atropine) et tendance à l’hypotension
orthostatique.
Actions sur les muscles lisses : spasme
Tube digestif:
Notes de pharmacologie spéciale 146
 antalgiques centraux ou
opioïdes
 diminution du péristaltisme avec
augmentation du tonus et des contractions,
réalisant au maximum un spasme périodique
(effet antidiarrhéique)
 augmentation du tonus du sphincter anal avec
abolition du réflexe normal de la défécation
 diminution des sécrétions gastriques (HCl) et
pancréatique
 constipation d’où on prescrit
systématiquement un laxatif pour l’éviter et
éviter que cette gêne n’oblige à l’interruption
de ces traitements
Notes de pharmacologie spéciale 147
 antalgiques centraux ou
opioïdes
Voies biliaires: Augmentation du tonus
des fibres circulaires du sphincter d’Oddi
avec arrêt de l’évacuation biliaire et
augmentation de la pression dans les
canaux biliaires (douleurs chez les sujets à
qui on a enlevé la vésicule).Ceci explique la
nécessité, si on les utilise dans les coliques
hépatiques, d’associer un antispasmodique
à la morphine.
Voies urinaires: Augmentation du tonus et
de l’amplitude des contractions de l’uretère
Notes de pharmacologie spéciale 148
 antalgiques centraux ou
opioïdes
Action sur l’œil: Myosis par stimulation
centrale du noyau para-sympathique du III
Rein et diurèse: Effet antidiurétique par
diminution de la filtration glomérulaire (il y
aurait une diminution du nombre des
néphrons actifs) et augmentation de la
sécrétion d’ADH.
Effets divers:

Notes de pharmacologie spéciale 149

 antalgiques centraux ou
opioïdes
Action histamino-libératrice pouvant
expliquer l’occasionnelle broncho-
constriction, la vasodilatation capillaire
périphérique, et des rougeurs cutanées
parfois difficiles à différencier d’effets
allergiques, possibles mais exceptionnels
Tendance à l’hypothermie (dépression du
centre thermorégulateur hypophysaire et
légère diminution du métabolisme basal
Hyperglycémie à fortes doses (libération de
catécholamines)
Notes de pharmacologie spéciale 150
 antalgiques centraux ou
opioïdes
 Principaux effets indésirables: Nausées,
vomissements, constipation, dépression
respiratoire, Rétention urinaire (surtout en
cas d’obstacle urétro-prostatique),
dépression cardiovasculaire (bradycardie,
hypotension), sédation ou parfois excitation,
confusion majorée par l’association à
certains autres psychotropes, Hypertension
intra crânienne
 Indications:

Notes de pharmacologie spéciale 151

 antalgiques centraux ou
opioïdes
Traitement de la douleur (douleurs
chroniques, surtout cancers, mais aussi
aiguës : infarctus du myocarde
Des douleurs chroniques par excès de
nociception (s’opposant à « neurogènes »),
lorsqu’on est arrivé au troisième palier de
l’OMS, après avoir essayé les antalgiques
périphériques purs du 1e palier (paracétamol)
et les associations paracétamol opiacé faible
(2e palier), présentant moins de effets
indésirables.
Notes de pharmacologie spéciale 152
 antalgiques centraux ou
opioïdes
 Contre-indications ou précautions d’emploi: Hypersensibilité à la
morphine, Insuffisances respiratoires décompensées; Insuffisance hépatique
et rénale majeure;
Syndrome abdominal aigu, Sujets intolérants (nausées,
vomissements malgré une prévention adaptée, tendance
syncopale), Femme enceinte ou allaitante, « sauf nécessité
impérieuse , Diverticulose sigmoïdienne (car rupture des
diverticules par son action spasmogène)
 Posologie:

 Voies Formes orale: surtout pour des douleurs chroniques Adulte : 10

mg toutes les 4 h soit 50 à 60 mg/j. Enfant : 1 mg/Kg/j, Sujet âgé :

réduire les doses initiales de moitié, insuffisant rénal : réduire la
posologie.
 Voie IV: Adulte: Douleurs aigues, dose fractionnée de 1-3 mg toutes

les 10 min ou bolus de 0,5-1mg avec pause de 10 min.

 Voie SC: 5 à 10 mg toutes les 4-6heures

Remarque: Attention à la possibilité de dépendance croisée avec les autres

antalgiques centraux tels que le tramadol (urgendol®)
Notes de pharmacologie spéciale 153
 antalgiques centraux ou
opioïdes
II. Autres agonistes complets:
 Codéine : partiellement métabolisé en morphine par le CYP

2D6 dont certaines personnes sont metaboliseurs lents

(!!!!)→pas d’effet analgésique avec la codéine (mais risque d’effets
indésirables) et dihydrocodéine (Dicodin*). Elle est utilisée en
thérapeutique:
 comme antalgique dans Migralgine ®

(Codéine+Paracétamol+Caféine ) indiqué dans le traitement

symptomatique des douleurs d’intensité modérée à intense et/ou ne
répondant pas à l’utilisation d’antalgiques périphériques seuls
 aussi comme antitussif (déprime le centre de toux) mais très

souvent en association avec un expectorant. Terpine-codeïne

(Thiopectol®) en cas de toux non productives gênantes.
 Dextropropoxyphène (diAntalvic*): systématiquement associé

au paracétamol.
Sa posologie quotidienne est limitée à 180 mg. À ces
doses, il est peu efficace, mais en contrepartie induit peu d’effets
secondaires opioïdergiques, expose à des complications
Notes de pharmacologie spéciale
particulières : hypoglycémie chez la personne âgée ou l’insuffisant 154
 antalgiques centraux ou
opioïdes
 Tramadol (Urgendol®, Contramal ®) : Son effet antalgique résulte
de son inhibition de la recapture de mono-amines (noradrénaline,
sérotonine) dans la moelle, déprimant ainsi la transmission des impulsions
nociceptives et de son activité agoniste μ après transformation en
desmethyltramadol par le CYP 2D6.
Il est le plus efficace des opioïdes faibles : per os, sa puissance est de l’ordre
de 1/6 à 1/4 de celle de la morphine per os ; ainsi, 100 mg de tramadol sont
équi-analgésiques à 15-25 mg de morphine environ.
Posologie:
Voie orale
Douleurs aiguës : Dose d’attaque : 100 mg suivie de 50 ou 100
mg toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 400 mg/24 h.
Douleurs chroniques : Dose d’attaque : 50 ou 100 mg suivie de 50 ou 100 mg
toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 400 mg/24 h.
Voie IV
Traitement d’attaque : 50 à 100 mg IV lente puis si besoin 50 mg toutes les
10 à 20 min sans dépasser 250mg durant la première heure; ultérieurement :
Notes de
50 à 100 mg en IV lente toutes pharmacologie
les spéciale(max <600mg /24h)
4 à 6 heures. 155
 antalgiques centraux ou
opioïdes
Pethidine/meperidine : (Dolosal*) moins
actif, et a un métabolite convulsivant qui
s’accumule en cas d’insuffisance rénale.
Contre-indication de l’association à un IMAO
(antidépresseur inhibiteur de la mono-amine
oxydase)→syndrome sérotoninergique mortel
Hydromorphone et Oxycodone: ce sont

deux opioïdes forts réservés à la douleur

cancéreuse. Ces spécialités à libération
prolongée s’administrent toutes les 12 heures.

Notes de pharmacologie spéciale 156

 antalgiques centraux ou
opioïdes
 l’opioïde faible qui provoque le plus
d’effets secondaires morphiniques aux
posologies usuelles ( 400 mg/j), en
particulier vertiges, nausées,
constipation, somnolence. Il est
également susceptible d’entraîner des
palpitations, une hypotension
orthostatique, voire un collapsus

Notes de pharmacologie spéciale 157

 antalgiques centraux ou
opioïdes
Elles sont surtout employées dans le cadre
de la « rotation » des opioïdes chez les
malades résistants ou intolérants à la
morphine – dont elles partagent l’ensemble
des caractéristiques pharmacologiques

Methadone : pharmacologiquement
très proche de la morphine,

Notes de pharmacologie spéciale 158

 antalgiques centraux ou
opioïdes
III. Agonistes partiels:
 Buprénorphine: Etant un agoniste partiel, elle a un effet

maximal inférieur à celui de la morphine ; son effet maximal est

approximativement celui de 250 mg de morphine par jour.
 Nalbuphine, nalorphine

IV. Antagonistes/Antidote des opiacés:

 Naloxone (Narcan®)

Indiquée dans le traitement des dépressions respiratoires dues aux

morphinomimétiques ou dépressions respiratoires d’origine
centrale des nouveau-nés dont les mères sont traitées par des
morphinomimétiques
Posologie:
Chez le nouveau-néIM, IV, SC, IV (perfusion) 0,5 ml/kg
Adulte et enfants >3 ans: IM,SC,IVD et perfusion

Notes de pharmacologie spéciale 159

 antalgiques centraux ou
opioïdes
Classification des antalgiques opioides selon
l’OMS
 les opioïdes pour les douleurs faibles à
modérées, qui sont communément appelés «
opioïdes faibles », tels que la codéine, la
dihydrocodéine, le dextropropoxyphène et le
tramadol
 les opioïdes pour les douleurs modérées à
sévères ou « opioïdes forts », comme la
morphine, l’oxycodone et l’hydromorphone.
 Les antalgiques opioïdes les plus communément
utilisés en pratique sont des agonistes μ
Notes de pharmacologie spéciale 160
 antalgiques centraux ou
opioïdes
 Interactions médicamenteuses:
 L’association d’un opioïde à tout autre médicament

dépresseur du système nerveux central (benzodiazépines,

neuroleptiques, barbituriques, certains antidépresseurs et
antihistaminiques H1…) ou à l’alcool: risque de majorer leur
effet sédatif et la dépression respiratoire.
 Éviter associations aberrantes entre agonistes purs et mixtes:

se garder donc de coprescrire différents opiacés, antitussifs

 syndromes sérotoninergiques ont été rapportés en cas de

prise concomitante d’un IMAO et de certains opioïdes. Ce

risque existe notamment avec le tramadol, qui favorise en
outre les convulsions sous antidépresseurs et
antipsychotiques, en abaissant le seuil épileptogène
 Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine

nalbuphine, pentazocine) :diminution de l’effet antalgique

avec risque d’apparition d’un
Notes de syndrome
pharmacologie spéciale de sevrage; 161
 PEC des douleurs aiguës

Douleurs aiguës les plus

fréquemment rencontrées:
 douleurs postopératoires
 douleurs post-traumatisme (musculaire p ex)

 douleurs menstruelles

 maux de tête

But du traitement = guérison de la douleur

Quel type d’approche?
Pharmacologique: très important
Non pharmacologique: peu important
Notes de pharmacologie spéciale 162
 L’approche est fonction de l’intensité de
la douleur:
 Descendante
 Ascendante

Notes de pharmacologie spéciale 163

 Palier 1
Palier 1: Paracétamol - Aspirine - AINS
LEQUEL?
• AINS en 1ère intention
- effet analgésique > paracétamol (intensité
+ durée)
- douleurs aiguës (faible toxicité)
- pathologies inflammatoires
Attention aux différences de
pharmacocinétique

Notes de pharmacologie spéciale 164

 Palier 1 (suite)
 AINS en 1ère intention
- effet analgésique > paracétamol (intensité + durée)
- douleurs aiguës (faible toxicité)
- pathologies inflammatoires (p ex arthrite
rhumatoïde)
 Paracétamol en 1ère intention...

- douleurs aiguës: si CI des AINS (ou facteurs de

risque)
- douleurs chroniques: moindre toxicité
 Aspirine (≥300mg): pas en 1ère intention
- pas plus efficace que les AINS
- effets secondaires non négligeables
Notes de pharmacologie spéciale 165
Association paracétamol + AINS
Oui si effet analgésique recherché supérieur
à celui des composants individuels
Ne jamais associer 2 AINS
• même mode d’action pharmacologique et
toxique
principal (lié à l’action pharmacologique)
􀀍 pas de gain significatif en terme d’éfficacté
􀀍 effets toxiques additifs !!!

Notes de pharmacologie spéciale 166

Interactions médicamenteuses
 Diurétiques ↓ effet ? (+ieurs)
 β-bloquants ↓ effet ? (+ieurs)
 IEC ↓ effet ? (↓ PGE2)
 Anticoagulants* ↑ effet ?
 Lithium ↑ effet ↓ excrétion
 Méthotrexate† ↑ effet ↓ excrétion

Notes de pharmacologie spéciale 167

PEC des douleurs chroniques

Douleurs chroniques les plus

fréquemment rencontrées:
 douleurs rhumatismales
 douleurs cancéreuses
 maux de tête
 douleurs neuropathiques
But du traitement = revalidation (souvent pas de
guérison possible)
Quel type d’approche?
Pharmacologique: analgésiques (non) conventionnels
Non pharmacologique: très important
Notes de pharmacologie spéciale 168
 II. HISTAMINE ET
ANTIHISTAMINIQUES

Notes de pharmacologie spéciale 169

 I. HISTAMINE
Elle est à la fois neuromédiateur et hormone locale
Elle est synthétisée par décarboxylation de l’histidine avec vitamine B6 comme
cofacteur
Elle est stockée sous-forme inactive dans les granules de stockage que l’on
retrouve:
 dans les cellules basophiles

 plaquettes

 dans les mastocytes (en très grandes quantités)

 Cellules entérochromaffines de l’intestin

 Neurones histaminergiques

Sa libération se fait de deux façons:

 Soit directement par des macromolécules (sans sensibilisation); ce qui ne

nécessite pas une sensibilisation ultérieure.

Exemple: Morphiniques, D-tubocuranine, venins, dextran, produit de contraste
radiologiques.
 Par l’interaction Ac-Ag, qui nécessite une sensibilisation préalable avec l’Ag.

Sa fixation se fait:

Notes de pharmacologie spéciale 170



soit sur les Récepteurs H1 localisés au niveau des bronches

(bronchoconstriction), intestins(diarrhée), glandes salivaires
(hypersalivation), terminaisons dendritiques sous la peau
(prurit), capillaires (vasodilatation et augmentation
perméabilité)
 Soit sur les Récepteurs H2 localisés au niveau des cellules

pariétales de l’estomac→ ↑Hcl)

En physiologie, elle favorise la sécrétion de Hcl, intervient dans
la vigilance et dans le contrôle de la microcirculation cérébrale
(cerveau).
En pathologie, elle intervient dans les manifestations
allergiques (choc anaphylactique), crises de migraines,
nausées, vomissement et manifestations inflammatoires.
Indications:
Anémie pernicieuse,


carcinome de l’estomac,


atrophie de la muqueuse

Notes de pharmacologie spéciale 171
 II. ANTI-H1
Ce sont des antagonistes compétitifs et spécifiques des R histaminiques de type 1 (R
H1).
Leurs propriétés pharmacodynamiques sont les suivantes:
Effets anti-H1:

Indications: manifestations allergiques (urticaire, prurit, rhume de foin, rhinite

allergique.
Dans l’anaphylaxie, les anti-H1 seuls ne suffisent pas.
Tous les anti-hista.miniques possèdent cette propriété.
Blocage des récepteurs sérotoninergiques (5-HT1A):

Ces R sont impliqués dans le contrôle de l’appétit (satiété), son inhibition

→stimulation de l’appétit.
Exemple: Cyproheptadine (Périactin®), bon appétit, super appétit, C4…
Indication: anorexie
 Effets anti-muscariniques :

Indications: Prémédication anesthésique, Cinépathie,…

Contre-indication: HBP, glaucome EIM: troubles de la vue, rétention d’urines
Les anti-H1 de deuxième génération ne possèdent pas d’effets atropiniques
 Effet de somnolence:

Exploité dans la prémédication et la toux nocturne chez les enfants

Exemple: Promethazine (Phenergan®), Alimemazine (Theralène®)
Les anti-H1 de deuxième génération n’ont pas cet effet
Notes de pharmacologie spéciale 172
 Effet anesthésique local: un effet quinidine-like qui empêche
l’ouverture des canaux sodiques rapides POC→ anesthésie
locale→ effet antiprurigineux.
Les anti-H1 se différencient par leur propriété de traverser ou
non la BHE, d’où leurs sous classification en:
 anti-H1 de 1ère génération qui traversent la BHE et possèdent
par conséquent les effets centraux (atropinique, somnolence,
…)
Exemple: Promethazine, Chlorpheniramine, Cyproheptadine
(Periactin®),
 les anti-H1 de 2ème génération qui ne traversent pas la BHE et
par conséquent ne possèdent pas du tout ou possèdent très
peu les effets centraux.
 Exemple: Astémizole/Terfenadine (rétirés du marché pour
toxicité cardiaque type torsade de pointe), Loratadine (Claritine
®), Desloratadine (Aerus®),, Cetirizine (Ekon DT ®)
Notes de pharmacologie spéciale 173
 III. ANTI-H2
Ce sont les antagonistes spécifiques et compétitifs des RH2 des cellules pariétales de
l’estomac. Ce sont donc les anti-sécrétoires gastriques.
Exemple: Cimetidine (Tagamet®), Ranitidine
(Azantac®), Famotidine (Ramplex),Nizatidine
Indications:
Ulcère gastroduodénal, Œsophagite par reflux gastro-eosophagien, Gastrite aigue
Syndrome de Zollinger-Ellison
Effets indésirables:
Cimetidine a beaucoup d’EIM (hyperprolactinémie et ses conséquences, troubles
hématologiques, hyperthermie, atteinte rénale,…) → moins en moins utilisée → tendance
à l’abandon
Famotidine et Ranitidine sont gnéralement bien tolérées (céphalées, vertiges, troubles
digestifs,…)
Interactions médicamenteuses :
Cimétidine, puissant inhibiteur enzymatique pour les produits ci-après (ketoconazole,
benzodiazépine, théophylline, Phénytoïne, carbamazépine, β bloquants,…) → risque
d’intoxication à ces produits
Posologie
Cimétidine (tagament®): ces 400mg, ces effervescent 800mg
DI: 800-1200mg en deux prises avant la repas pendant 6-8 semaines
DE: 400mg/soir pendant 1mois
Ranitidine (Azantac ®):Ces 75,Notes
150de
etpharmacologie
300 mg (il existe
spécialeaussi effervescent) 174
 III. SEROTONINE
ET ANTISEROTONINE

Notes de pharmacologie spéciale 175

 I. SEROTONINE
Elle est synthétisée à partir du tryptophane dans les granules.
Chez l’homme 90% de sérotonine se trouve stockée dans les cellules
enterochromaffines de l’intestin et le reste est stocké dans les plaquettes et
les neurones serotoninergiques du cerveau.
Sa libération est faite par l’influx nerveux et/ou par le conflit Ac-Ag en
périphérie.
Sa fixation se fait sur différents récepteurs:
 Récepteurs 5-HT1:

Agoniste: Serotonine et Sumatryptan (Imigrane®) et Antagoniste:

Methysergide
Les effets liés à sa stimulation sont la libération de NO
(périphérie/inflammation) et vasodilatation. Dans le SNC vasoconstriction
des vaisseaux cérébraux (effet contre les crises de migraines), satiété,
hypothermie,…
 Récepteurs 5-HT2:

Ils sont localisés au niveau des plaquettes (aggrégabilité plaquettaire),

capillaires (↑perméabilité→ inflammation), SNC (dont la baisse traduit une
dépression)
Agoniste: Serotonine
Notes de pharmacologie spéciale 176
Antagoniste: ketansérine (vasodilatateur et anti aggrégant plaquettaire)
Les effets physiopathologiques sont:
Manifestations allergiques, génèse du choc
anaphylactique, dépression nerveuse, crise
aigue de migraines, troubles d’appétit,
symptomes des tumeurs carcinoïdes
(intestins et bronches→ 5-HT, histamine,
bradykinine,…→ diarrhée, crampes
abdominales, hypotension,
bronchoconstriction)

Notes de pharmacologie spéciale 177

 II. LES ANTISEROTONINES
 Methysergide (Desernyl®)
Il bloque tous les récepteurs de la 5-HT, d’où :
 Médicament préventif de crise de migraine et des algies vasculaires de

 Traitement médical des tumeurs carcinoïdes

Effets indésirables: Si traitement prolongé, risque de fibrose retro-péritoneal

ou pleuro-pulmonaire; d’où interrompre pendant 1 mois après 6 mois de
traitement et arrêt progressif si non effet rebond, rashs cutanés, urticaires,
angor, vasoconstriction
Contre-indications: HTA, IR et IH, grossesse,
Posologie: ces de 1,65 mg (3-6 mg/jour pendant 6 mois) L’administration
progressive commencer par ½ comprimé, au repas du soir, pendant
quelques jours ; aller jusqu’à 2 ou 3 comprimés par jour (per prandial) et
réduire pour trouver la plus faible dose d’entretien efficace.
 Pizotifene (Sanmigran®): Utilisé en prévention des crises de

migraines et aussi stimulation de l’appétit (Mosegor®)

Ces 0,5mg sirop 0,25 mg/càc.
Effets indésirables: Somnolence transitoire, effets atropiniques
 Cyproheptadine (Periactin®)

Anti-H1 et anti-sérotonine qui stimulent l’appétit

 Kentaserine

Antisérotonine → vasodilatation, anti-aggrégant

Notes de pharmacologie spéciale 178
III ÈME PARTIE:
LES ANTI-
INFECTIEUX

Notes de pharmacologie spéciale 179

ANTIBIOTIQUES

Notes de pharmacologie spéciale 180

 Définitions
 Antibiothérapie: traitement des
maladies infectieuses par les
antibiotiques.
 Antibiotique: (de « antibiose » :
Villemin): substances chimiques, produites
par des micro-organismes et capables, à
faible concentration, d’inhiber la croissance
d’autres micro-organismes ou même de les
détruire. (Waksman, 1942)
Notes de pharmacologie spéciale 181
 Définitions (suite)

 Antibiotique: dénomination peu correcte;

mieux: « antibactérien », « antiviral »,
antifongique, antimitotique…
 Spectre antibactérien: Le spectre d'activité est
le nombre et la nature des bactéries sur
lesquelles l'antibiotique est actif.
 Il est dit large lorsque l'antibiotique agit à la
fois sur des bactéries à Gram positif et à
Gram négatif,
 Il est dit à spectre étroit lorsqu'il n'est actif
que sur l'un de ces deux types de bactéries.
Notes de pharmacologie spéciale 182
 Concentration minimale
inhibitrice
La concentration minimale
inhibitrice (CMI)est la
concentration d'antibiotique la
plus faible inhibant toute
culture visible après 18 heures
de culture à 37°C. Elle
caractérise l'effet
bactériostatique d'un
antibiotique.
Notes de pharmacologie spéciale 183
 Concentration minimale
bactéricide
CMB: La concentration minimale
bactéricide est la plus petite
concentration d'antibiotique
laissant moins de 0,01% de
survivants de l'inoculum initial
après 18 heures de culture à
37°C. Elle caractérise l'effet
bactéricide d'un antibiotique.
Notes de pharmacologie spéciale 184
 PRINCIPES D’ASSOCIATION
D’ANTIBIOTIQUES
Synergie d’effet (effet synergique) : effet
total est supérieur à la somme des effets des
2 AB utilisés séparément
1+1>2
Addition d’effets (effet additif) : effet total est
égal à la somme des effets des 2 AB utilisés
séparément
1+1=2

Antagonisme (effet antagoniste) : effet total

est inférieure à la somme des effets des 2 AB
utilisés séparément
1+1 <2
Notes de pharmacologie spéciale 185
 PRINCIPES D’ASSOCIATION
D’ANTIBIOTIQUES
La monothérapie est la règle en cas
d’antibiothérapie, on associe les antibiotiques pour:
 Elargir le spectre

– traiter une infection polymicrobienne

– antibiothérapie probabiliste (≠
antibiothérapie à l’aveugle)
 Obtenir une synergie bactéricide
 Prévenir l’émergence de mutants résistants
 Diminuer la toxicité (durée de prise
réduite)

Notes de pharmacologie spéciale 186

 PRINCIPES D’ASSOCIATION
D’ANTIBIOTIQUES
Les pratiques à éviter:
 Ne pas associer des antibiotiques de même mode d'action (risque
d'inhibition compétitive au niveau du site cible)
 Ne pas associer des antibiotiques ayant des effets antagonistes
* Cycline + pénicilline
* Chloramphénicol + ampicilline??
* Rifampicine + pénicilline ou vancomycine
* Rifampicine + péfloxacine
 Il est conseillé de se reporter aux combinaisons ayant démontré une
efficacité clinique
 Ne pas associer des antibiotiques de même toxicité car risque
potentiel de cumulation des toxicités
(aminoside+céphalosporine→surveillance)
 Ne pas associer plus de deux antibiotiques à la fois(mycobactéries
exceptées)
 Eviter d'associer deux antibiotiques présentant le même mode de
résistance (résistance croisée)
Notes de pharmacologie spéciale 187
 Do not forget…
Nb bactéries \
ml

Bactériostas
e

inoculum

temps

Bactéricidie

Notes de pharmacologie spéciale 188

 Infection: pullulation de microorganismes
dans l’organisme déterminant une réaction
de celui-ci
 Deux camps en présence:
 Le germe: caractérisé par son inoculum, sa
virulence
 L’organisme: caractérisé par son
immunocompétence
 Trois camps si antibiothérapie (germe
face au système immunitaire secondé par
l’antibactérien)
Notes de pharmacologie spéciale 189
 Interactions germe-AB-
organisme

Ger
RX
di
e me im
m

Ré
ci

un
s In
ri

i it
s
té

n fe é
an t

ct
c
Ba

io
c e

PK
Antibioti Organis
que EIM, autre me
effet
Notes de pharmacologie spéciale 190
 ORIGINE
 Naturels: pénicilline, premier antibiotique
à usage clinique, est extraite de Penicillum
notatum
 Semi synthétiques: modifications
chimiques sont souvent apportées aux
molécules naturelles pour améliorer
l'activité et/ou modifier des paramètres
pharmacocinétiques essentiels.

Notes de pharmacologie spéciale 191

 ORIGINE
 Synthétique: les progrès de la chimie ont
permis de réaliser dans des conditions
économiques satisfaisantes la synthèse
totale de plusieurs antibiotiques: isoniazide,
chloramphénicol actuellement…

Notes de pharmacologie spéciale 192

 classification
 Les antibactériens sont classés en
« familles » ou « groupes»
 Les critères ce classification sont sans logique
fixe:
 Structure chimique: sulfamides, polypeptides
 Bactérie cible: antituberculeux,
antistaphylococciques…
 Générations: céphalosporines de 1ère, 2ème
génération…

Notes de pharmacologie spéciale 193

 Répondre aux 9 questions

1. Faut - il prescrire une antibiothérapie ? (bon diagnostic)

2. Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Si
oui a-t-il été fait ?
3. Quel antibiotique choisir ? (site infectieux, bactérie, terrain)
4. Faut - il utiliser un seul antibiotique ou une association?
5. Le recours à la chirurgie, à un drainage est - il nécessaire ?
6. Quelle posologie prescrire ?
7. Quelle voie d’administration choisir ? respect du PK/PD
8. Quel rythme d’administration choisir ?
9. Quelle durée de traitement ?
Notes de pharmacologie spéciale 194
Pour que l’antibiotique choisi puisse être efficace
sur les germe(s) à l’origine de l’infection, il faut :
 qu’il possède un mode d’action qui lui

permette d’agir sur ce germe (spectre actif sur

ce germe)
 qu’il diffuse à concentrations suffisantes au

niveau de l’organe concerné

 qu’il y reste le temps suffisant pour lui

permettre soit de le détruire (bactéricidie) soit

d’en arrêter la multiplication
(bactériostatisme).

Notes de pharmacologie spéciale 195

1. β-lactames
 Pénicillines
 céphalosporines

Notes de pharmacologie spéciale 196

 Les beta lactames pénètrent de façon variable
les membranes bactériennes:
 Pour les Gram +: perméabilité plus aisée
 Pour les gram -: difficile:
 la membrane externe (à l’extérieur du
peptidoglycane) avec parfois par des porines
 présence de bêta-lactamases dans l’espace péri
plasmique;

Notes de pharmacologie spéciale 197

Notes de pharmacologie spéciale 198
 Mode d’action
 Action bactéricide (lyse), ou bactériostatique
 Action plus marquée sur les germes en phase

de multiplication
Mécanisme: inhibition de la synthèse du
PEPTIDOGLYCANE qui donne à la paroi
bactérienne sa résistance/rigidité:
 Inhibition des PBP (transpeptidases et
carboxypeptidases)
 Désinhibition de l’autolyse présente seulement
pendant la division cellulaire.
Donc action possible si est seulement si la
bactérie est en train se synthétiser sa paroi
(donc en voie de Notes
croissance)
de pharmacologie spéciale 199
 Mécanismes des
Résistances
1. Modification de l’affinité des cibles: Mutation sur
le gènes codant les PBP
2. Utilisation d’autres voies métaboliques que
celles bloquées par les médicaments
(Sulfamides)
3. Diminution de la perméabilité de la paroi:
Barrière impénétrable pour l’AB (germes G-)
4. Inactivation enzymatique de l’AB: Sécrétion de
bêta-lactamase:
 Penicillinase: d’origine plasmidique (H. influenzae,
méningo, gono)
 Cephalosporinase (inductibles)
 Bêta-lactamases à large spectre: actives contre les
Notes de pharmacologie spéciale 200
pénicillines et les céphalosporines
A.PENICILLINE
S

Notes de pharmacologie spéciale 201

 PENICILLINES

Radical Nom RMQ

Pénicilline G Faible résorption
po.
Détruit par
pénicillinase
Pénicilline V Bonne résorption
po
Détruit par
pénicillinase
méthicilline
Notes de pharmacologie spéciale
Faible résorption
202
Oxacilline : R1 et Bonne résorption
R2= H per os
Cloxacilline: Résistant à la
R1=Cl; R2=H penicillinase
Dicloxacilline: R1
et R2=Cl
R1=OH: Résorption PO:
amoxicilline ±90%
R1=H: ampicilline Résorption PO:
10-30%
Tous les deux
détruits par
Notes de pharmacologie spéciale pénicillinase 203
 ORIGINE
 Naturelle
 Moisissures: (penicilium nautatum et surtout
chrysogeum)
 Bactéries:
 streptomyces clavuligerus (acide clavulanique),
 streptomyce cattleya(thiénamycine),
 baciles gram-: chromobacterium violaceum
(aztreonam)
 Hémi synthétiques: pénicillines M, A

Notes de pharmacologie spéciale 204

 Spectre
 Pénicilines à spectre étroit: G et V: limités
aux G+, très sensibles aux pénicillinases
 Spectre étroit mais résistants aux

pénicillinases du staphylo: péni M (la plupart

des G-résistants!!)
→SARM: S. aureus résistant à la Methicilline!!!
 Spectre large: G+ et G-, détruits pas

ménicillinase: péni A

Notes de pharmacologie spéciale 205

 Pénicilline ordinaires
 Pénicilline G = Benzyl-penicilline=
penicilline injectable
 Présentée en flacon

 Dosée en unités internationales: 1UI=0,6g .

 Préparation très soluble, se dégradant vite

après dilution: utiliser immédiatement après

dilution.
Préparation à action prolongée: benzathine-
pénicilline (extencilline®)

Notes de pharmacologie spéciale 206

 1. Pénicilline G
 Pharmacocinétique:
 Pic après 15’ ‘IM
 Forme ordinaire: T½ plasmatique courte: 30’
 Bonne diffusion dans tout l’organisme. Passage dans le LCR
modérée mais plus marquée en cas de méningite (inflammation
des méninges)
 Élimination rénale par filtration glomérulaire (70% sous forme
active). Espacer les prises en cas d’IR.

SPECTRE : Important: comme c’est le premier antibiotique

découvert, c’est la référence pour les autres AB:
 Cocci G+: Str pygènes et viridans, Streptococcus pneumoniae,
fecalis.
 Bacilles G+: listeria m.; clostridium p. B. anthracis
 Cocci G-: résistants (sauf N. meningitidis)
 Spirochètes: Tr. Pallidum, leptospirae,
Notes de pharmacologie Borreliae
spéciale 207
 Pénicilline G
INDICATIONS
 Angines streptococcique, scarlatine,

septicémie (association)
 Prophylaxie des rechutes de RAA (forme retard)

 Infections puerpérales à streptocoques

 Infections respiratoires banales, ORL (OMA,…)

 Méningites à méningocoque et pneumocoque

 Gangrène gazeuse, tétanos, diphtérie (…)

 Syphilis, leptospirose et actinomycose

 listériose

Notes de pharmacologie spéciale 208

 Pénicilline G
 EFFETS INDESIRABLES
 Manifestations allergiques (acide pénicillinoïque qui
est un haptène efficace): choc anaphylactique
(0,5mg d’Adrénaline en SC ou IM à répéter toutes
les 10-15 min si nécessaire mais changer de site),
œdème de Quincke, urticaire, fièvre…
 Neurotoxicité en cas de contact direct avec le tissus
nerveux (attention IM près du sciatique)
 Réaction de Herxheimer en cas de syphilis
secondaire ou tertiaire → aortite, mort fœtale,…→
dose progressive
 Pénicilline-procaïne: choc, ou malaise généralisé
(réversibles) en cas d’injection IV.
Notes de pharmacologie spéciale 209
 Pénicilline G
 Posologie et mode d’administration
 IM: la plus utilisée:
 4X1à 2Millions d’UI/24h
 Méningite, infections graves, 8X3mio d’UI
 Nouveau-né et nourrisson: 50.103U/Kg/J en 3 prises
 ≤ 3ans: ¼ dose adulte
 ≻ 3ans; ½ à 2/3 dose adulte
 Forme retard: Extencilline (benzathine
benzylpénicilline): 2,4Mio d’UI/2-4semaines
(surtout en prophylaxie de rechute des RAA)

Notes de pharmacologie spéciale 210

 2. Penicilline V
(oracilline®)
 Résistant à l’acidité gastrique, donc voie PO
 Indications:
 Traitement d’angines documentées à streptocoque
A bêta-hémolytique et d’infections cutanées bénignes à
germes sensibles.
 Prévention des rechutes de RAA, de l’érysipèle récidivant,
des sujets contacts dans l’entourage d’une scarlatine,
 Infections à pneumocoques chez les splénectomisés,
les drépanocytaires et les autres asplénies fonctionnelles
 Administrer avant les repas 4X/24 heures même
posologie que Penicilline G.
 Même profil d’effets indésirables
Notes de pharmacologie spéciale 211
 3. Pennicillines M (Méthicilline)
N.B. La Methicilline n’est plus utilisée en raison d’effets indésirables graves
rénaux.
 Dans le groupe: oxacilline (bristopen®) , cloxacilline (orbénine®)
 Spectre étroit, résistants aux pénicillinases de la plupart des staphylocoques
(se développent des souches méthicillino-résistantes « Méti-R » , « SARM »
très difficiles à traiter à cause des résistances croisées)
Spectre:
Aérobies à Gram + : staphylococcus méti S ; S.pyogenes.
Anaérobies : C. perfringens
Indications:
 Infections à staphylocoques sensibles graves :
 infections osseuses, cutanées (staphylococcie maligne de la face),
articulaires et musculaires, pleurales, pulmonaires et suppurations
bronchiques, rénales, urinaires et génitales, de la sphère ORL,
neuroméningées,
 Sepsis et endocardites ;
 Prophylaxie post-opératoire en neurochirurgie (craniotomie,…)
Contre-indications: Hypersensibilité aux pénicillines et céphalosporines
Effets indésirables: diarrhée, œdème de quincke, rashs cutanés, Sd stevens-
johson, néphropathies interstitielles aigues immuno-allergiques (hématurie),
élévation ALAT et ASAT, .. Notes de pharmacologie spéciale 212
 Pennicillines M
Posologie: Pénicilline M 50 à 100 mg/Kg/jour
Cloxacilline
Voie IM : Adulte et enfant : 50 à 100 mg/kg/j dans les infections
sévères;
Voie IV : Adulte et enfant : 50 à 100 mg/kg/j dans les infections
sévères.
Per os : 2x2 gélules de 500mg/24H
Oxacilline
Voie orale : 35 à 50 mg/kg/j, soit en moyenne Adulte : 2 gélules
à 500 mg 2 fois par jour ;- Enfant : 2 cuillères-mesure de sirop à
250 mg, 2 fois par jour
Injectable: Adulte, enfant et nourrisson : 50 à 100 mg/kg/j en IV
ou IM.
Toutes fois il faudra réduire la dose ou les éviter chez les
nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés à terme à cause de
sa compétition avec la bilirubine non conjuguée→ ictère nucléaire
Notes de pharmacologie spéciale 213
 4. Pénicillines A
(ampicilline)
 Sont des aminopénicillines, semi-
syntnétiques
Spectre:
 Penni G plus des gram- notament les bacilles

G- (salmonella, shigella, H. influenzae B.

pertussis
 Sensibles aux pénicillinases de

staphylocoques

Notes de pharmacologie spéciale 214

 Pénicillines A
 Représentants:
 Ampicilline:Totapen®
 Bacampicilline= pro-ampicilline
 Ampicilline+sulbactam
 Amoxicilline: clamoxyl® Bactox®
 Amoxicilline+acide clavulanique:
augmentin®

Notes de pharmacologie spéciale 215

 Pénicillines A
Pharmacocinétique:
 PO: ampicilline résorbée à 30%, amoxycilline:

93%
→Il est déconseillé d’administrer l’ampicilline PO
(exception ses pro-drogues comme
bacampicilline)
 Bonne diffusion tissulaire, y compris LCR

surtout en cas de méningite.

 Élimination urinaire sous forme active, biliaire

aussi

Notes de pharmacologie spéciale 216

 Pénicillines A
 Indications: AB très utilisés en pratique courante:

Infections des voies respiratoires, urinaires et biliaires, ORL,
stomatologiques et tube digestif (typhoïde,…)
 Septicémies à G- sensibles
 Dysentérie bacillaire et Méningite (synergie avec aminosides)
 Purpura fulminans, maladie de Lyme, listeriose,
 Eradication d’H. pylori (en association avec metronidazole/tinidazole
et/ou clarithromycine
 Prévention des endocardites notamment à streptococcus fecalis lors
des interventions dentaires
 Amoxyclline: prévention de méningococcie aigue (500mg IV avant
transfert en ICU.
 Posologie: Amoxicilline et Ampicilline :

Adulte Per os et IM2à3g/24h en 2 ou 3prises (Antibiotique temps

dependant) et IV 2à12g/24h
Enfant 50mg/Kg/24h
Eradication d’H. pylori:
En cas d’association avec Allopurinol → risque+++ des reactions
cutanées Notes de pharmacologie spéciale 217
 5. N-acylpénicillines
(antipyocyaniques)
 Large spectre, actif sur les G- résistants aux
autres, notamment le Pseudomonas
aeruginosa (pyocyanique)
 Sensibles aux B lactamases des
staphylocoques
 Deux groupes:
 Uréidopénicillines: Mezlocilline, Pipéracilline,
pipéracilline+Tazobactam=tazocilline®
 Carboxypenicillines: Ticarcilline,
ticarcilline+acide clavulanique (claventin®)

Notes de pharmacologie spéciale 218

 N-acypénicillines
 Pharmacocinétique:
 Administration par voie parentérale: IM ou IV perfusion
brève,
 bonne diffusion tissulaire
 Elimination biliaire et rénale sous forme active
 Passage placentaire et dans le lait maternel
 Spectre d’action

La particularité de ces pénicillines est leur activité sur les

germes gram négatifs résistant à d’autres antibiotiques.
Ticarcilline reste efficace contre le pseudomonas
aeruginosa
Mezlocilline et piperacilline contre le klebsiella pneumoniae
Azlocilline, mezlocilline et piperacilline contre le shigella,…

Notes de pharmacologie spéciale 219

 N-acypénicillines
Indications:
Les réserver aux infections graves à germes qui ne
sont sensibles qu’à elles, infections chez les
immunodéprimés, infections à Pseudomonas
aeruginosa: Urinaires, méningées, cérébrales (abcès du
cerveau), cutanées et septicémies
Effets indésirables:
 cfr peniciline G
 Troubles hémato: thrombopénie, neutropénie,
éosinophilie
 Troubles de hémostase (réversibles)
 Élévation des transaminases

Notes de pharmacologie spéciale 220

 Autres
 Amidinopenicilline: mécillinam. C’est son pro-médicament, le
pivmecillinam (selexid 200®) qui est utilisé.
 Seule indication: infection urinaires
 Inhibiteurs de bêtalactamase: sulbactam, tazobactam, acide
clavulanique: élargissent le spectre des pénicillines aux germes
secrétrices de B lactamase (pénicillinases et céphalosporinases);
mais ils n’ont généralement pas d’activité antibatérienne propre, ils
agissent comme un inhibiteur compétitif des B-lactamases; après
liaison avec l’enzyme, le complexe formé est hydrolysé avec
ouverture du noyau b-lactame du sulbactam, et liaison définitive de
la molécule formée à l’un des sites actifs de la b-lactamase qui est
ainsi inactivée; ce sont donc des « inhibiteurs-suicides ».
En résumé ces inhibiteurs de beta-lastamases lient de façon
irréversible la beta-lactamase, empêchant son action ultérieure sur
l'antibiotique coadministré.
Toutes fois cette efficacité n’est pas absolue car bon nombre des
germes résistent à l’Augmentin® (staphylocoque méticillino-
résistant, chlamydia, Notes
Citrobacter,…
de pharmacologie spéciale 221
 B. PENEMES
(carbapenèmes)
1. Thiénamycine et son dérivé: imipénème
 Rapidement métabolisé par la déhydropeptidase 1
rénale→administration concomittante de cilastatine (inhibe cet enzyme)
 Imipénème+cilastatine: tienam®
 Spectre: cfr ampicilline+ pseudomonas et nombreuses entérobactéries
 Indications: infections sévères (adulte); Infections urinaires peu graves
à germes multirésistants
2. Méropénème: résistant à la dehydropeptidase 1. Donc pas besoin
d’adjonction de cilastatine
Remarque
Etant donné que le paramètre déterminant l'activité
des beta-lactames est le temps pendant lequel leur
concentration au site d'infection est supérieure à leur
CMI, toutes les pénicillines devront être administrées
à intervalles réguliers (4 à 6 x/jour).
Notes de pharmacologie spéciale 222
 Posologie des principales pénicillines chez l'adulte avec une fonction
rénale normale
Pénicilline Voie Posologie Posologie
d'administra usuelle journalière
tion (/jour) maximale
1. Benzylpénicillines
Pénicilline G (Penicilline) iv-im 1-4Mio 30Mio (6x5)
Pénicilline V (Peni-Oral, Oracilline) po 4x1Mio
Clométocilline (Rixapen) po 2x500mg
2. Pénicillines résistantes aux pénicillinases
Cloxacilline (Penstaphon, Orbenin) po 4x500mg 4x2g
Oxacilline (Penstapho) im-iv 4x500mg 6x2g
Flucloxacilline (Floxapen-Staphycid) po 4x500mg 4x2g

3. Aminopénicillines
Ampicilline (Pentrexyl - Penbritin) po-im-iv 4-6x500mg 4g

Amoxycilline (Clamoxyl - Flemoxin - ...) po 4x500mg 12g

Bacampicilline (Penglobe - Bacampicin) po 3x400mg 2.4g

4. Carboxypénicillines et acyluréidopénicillines
Témocilline (Negaban) im-iv 2x1-2g 4g
Pipéracilline-tazobactam (Tazocin) im-iv 3-4x2g/250mg 3-4x4g/500mg

Notes de pharmacologie spéciale 223

 C.CEPHEME
S
 CEPHALOSPORINES
 CEPHAMYCINES
 CARBACEPHEMES
Notes de pharmacologie spéciale 224
Noyau cépheme

Notes de pharmacologie spéciale 225

Notes de pharmacologie spéciale 226
Notes de pharmacologie spéciale 227
Notes de pharmacologie spéciale 228
 1. CEPHALOSPORINES
 Actifs sur les G+ et beaucoup de G-
 Obtenus par modification du noyau
cepheme extrait de Cephalosporum
acremonium par BROTZIU en 1947
 Mécanisme d’action cfr pénicillines
 Classification: en générations:
 1ère g(surtout G+): ne traversent pas le BHE
 2ème (moins de G+ et plus de G-); ne traversent pas
le BHE
 3ème (encore plus de G-)et
 4ème génération (G+ et G-).

Notes de pharmacologie spéciale 229

 Cephalosporines de 1ère
génération
Cefalotine (keflin ®), cefalexine (keforal®
Per os), cefaclor (alfatil®), cefazoline
((céfacidal®), cefadroxil (oracéfal®)…
 Spectre: strepto β-hémolytique, H. influenzae,
pneumocoque, staphylo (sauf méti-R), B. anthracis, Cl.
Tetani, perfringens, diphteriae, Tr. Palidum, leptospires,
actinpmyces
 PK: voies d’administrations différentes, élimination
essentiellement rénale sous forme active
 Indications:
 infections respiratoires (1ère intention=penicillines),
 associés ou non aux aminosides: infections urinaires, péritonéales,
Notes de pharmacologie spéciale 230
 Cephalosporines de 1ère
génération
 Effets indésirables:
 Allergie croisée avec les pénicillines dans 5-
10%
 Injections très douloureuses
 Certaines formes injectables contiennent des
anesthésiques (lidocaïne, bupivacaïne)
auxquels le patient peut être sensible
 Potentiellement néphrotoxique, surveillance
rénale en cas d’association avec d’autres
produits néphrotoxiques (aminosides)
 Rares: élévation se SGOT, thrombopénie,
hémolyse Notes de pharmacologie spéciale 231
 Cephalosporines de 2ème
génération
 Proche de céphalo de 1ère génération mais
plus actives contres certains G-, mais moins
actives contre certains G+.
 Sensibles aux Beta-lactamases

(céphalosporinases)
Cefamandole (Kefandol®), cefuroxime
(Zinnat®), cefoxitime (Mefoxin®)

Notes de pharmacologie spéciale 232

 Cephalosporines de 3ème
génération
 Cefotaxime (claforan®), ceftriaxone (rocephine®), cefixime
(oroken®), cefpodoxine (cefodox®), …
 Spectre: cfr 2ème génération, mais plus actives contre les
entérobactéries, y compris celles productrices de B-lactamase
 Meilleure diffusion dans le LCR
 Administrés en parentérales ; (PO seule la cefixime)
 Indications: infections, sévères, y compris méningites
(cefotaxime, ceftriaxone particulièrement)
 EIM: cfr C1G, accident hémorragiques (si concentration élevée
surtout en cas d’insuffisance rénale); crises convulsives si
concentrations élevées, effets antabuse; colite psudomembreneuse
A part la ceftriaxone qui a une demi-vie élevée (elle peut être
administrée de préference 1x/24h mais tout au plus 2X), les autres
cephalosporines de 3ème génération sont des antibiotiques temps-
dépendant.
N.B: Incompatibilité ceftrixone et calcium (généralement
gluconate)→ formationNotes dedeprécipités → embolie pulmonaire) 233
pharmacologie spéciale
 Posologie des principales céphalosporines chez l'adulte avec une fonction rénale normale
Céphalosporine Voie Posologie Posologie journalière
d'administration journalière usuelle maximale
Première génération
Cefadroxyl (Duracef, Moxacef) po 4x500mg 4x1g

Cefalexine (Ceporex, Keforal) po 4x750mg 4x1g

Cefatrizine (Cefaperos) po 2-3x500mg

Cefazoline (Cefacidal, Kefzol) iv, im 3x1g 3x2g

Cefradine (Velosef) iv, im 4x500mg 4x1g

Deuxième génération
Cefaclor (Ceclor) po 3x250-500mg 4x1g
Cefamandole (Mandol) iv, im 3-6x0.5-1g 4-6x1g
Cefoxitine (Mexofin) iv, im 3-4x1g 3-4x2g
Cefuroxime (Zinacef) iv, im 3x1.5g 4x1.5g
Cefuroxime axetil (Zinnat) po 2x0.25-0.5g 2x0.5g
Cefonicide (Monocid) iv, im 1x1g
Ceforadine (Precef) iv, im 2x1g 2x2g
Troisième génération
Cefotaxime (Claforan) iv, im 4x1g 6x2g
Ceftazidime (Glazidim, Kefadim) iv, im 3x1g 4x2g

Ceftriaxone (Rocephin) iv, im 1x1g 1x2g

Cefotetan (Apacef) iv, im 2x1g 2x2g
Quatrième génération
Cefepime (Maxipime) iv, im 2x1g 2-3x2g
Cefpirome (Cefrom) iv, im 2x1g 2x2g
Notes de pharmacologie spéciale 234
 AUTRES
 Cephamycines (7-α-méthoxycéphèmes):
Cefoxitime, cefotétan, latamoxef
(=mixalactam)
 Carbacéphèmes: loramacef
 MONOLACTAMES appelés aussi
monobactams (MONOcyclic BACTerially
produced beta-laCTAMS)
 Azthréonam: actifs sur les G- (G+ et anaérobies
sont résistants). Indiqué pour les infections sévères
(urinaires notamment. Il est résistant aux Blse et
inactive les cephalosporinases

Notes de pharmacologie spéciale 235

 II.
Antibiotiques
« à large

spectre »
Cyclines
 Phénicolés
 Rifamycines
 AB phosphoniques (fosfomycine)
Notes de pharmacologie spéciale 236
1. CYCLINES

Notes de pharmacologie spéciale 237

Les principales cyclines:
Elles sont subdivisées suivant leurs origines:
 Tetracyclines d’extraxtion (1ère génération):

 Oxytetracycline (terramycine® IM)

 Tetracycline (tetracycline diamant ®)

 Tetracyclines semi-synthétiques (2ème génération)

 Doxycicline (vibramycine®),

 Minocycline (mynocine®)

 Lymécicline (tétralysal®)

 Méthylènecycline (Physiomycine®)

Notes de pharmacologie spéciale 238

Extraites des champignons du genre
streptomyces
Mécanisme d’action:
Action bactériostatique sur G+ et G- par
inhibition de la synthèse des protéines (fixation
sur la sous-unité 30S du ribosome
Elles sont aussi actives sur le plasmodium!!
 Résistances surtout acquises, parfois croisées

(avec le chloramphénicol notamment)

 Intérêt surtout pour leur action sur les

chlamydiae (stérilité féminine) et dans les

pneumonies àNotes
mycoplasmes
de pharmacologie spéciale 239
 Cyclines
Pharmacocinétique:
 Absorption meilleure pour les cyclines de 2ème
génération
 Lait et produits laitiers, antiacides, sels de fer
ou de ca++ chélatent les cyclines les rendant
insolubles, non résorbés!!!
 Bonne diffusion dans l’organismes (pas dans
le LCR) et en intracellulaire
 Fixation au niveau des dents et os (donnent
coloration définitive et fluorescence en UV)
 Concentration et élimination biliaire
Notes de pharmacologie spéciale 240
 Cyclines
Indications
 Infections respiratoires: essentiellement pneumonies atypiques (…)
 Infections ORL et broncho-pulmonaires à H. influenzae
 Brucellose (5-6 semaines), borreliose, choléra, rickettsioses
 Infections à chlamydiae pulmonaires, génito-urinaires (IST) et
ophtalmiques trachome
 Syphilis: seconde ligne
 Cholera, Acné (corynébactérium acnes)
 Prévention et traitement de diverses diarhhées (diarrhée de
voyageurs, maladie de whipple,….)
 Paludisme (co-administration avec la quinine per os)
Contre-indications
 Enfant de moins de 8 ans
 Femme enceinte (risque de malformation de bourgeon dentaire
avec agénésie de l’email dentaire et fragilisation face aux caries)
 Insuffisant hépatiqueNotes
et hypersensibilité
de pharmacologie spéciale 241
 Cyclines effets

indésirables
Troubles digestifs. Communs aux AB à large spectre:
 Surinfection à Candida albicans
 Colite a staphylocoque pouvant être grave→ vancomycine
orale
 Colite pseudomembraneuse
 Allergies rares: pneumopathies interstitielle à
éosinophile ( minocycline), fièvre,…
 Photosensibilisation
 Dyschromie dentaires (enfant de moins de 8 ans )
 Hépatotoxicité (rares)/ néphrotoxicité rares,
surtout 1ère génération): syndrome de Fanconi
réversible (tétracycline périmée)
 Grossesse et allaitement: risque d’agénésie de
l’émail dentaire chez l’enfant; passage dans le lait:
dyschromie dentaire
Notes de pharmacologie spéciale 242
 Nourrisson: HTIC en cas de traitement prolongé
 Autres: troubles vestibulaires (minocyline→vertiges , trouble de résorption de
la Vitamine K,
 ulcération oesophagienne (arrive en cas d’absorption sans ou avec peu d’eau
avec surtout la doxycicline)
 Posologie:
Doxycycline
Infections bactériennes : Enfants de plus de 8 ans : 4 mg/kg/j et Adultes :
sujets > 60 kg 200 mg/j en 1 prise
Urétrite non compliquée, endocervicite, rectite dues à Chlamydiae trachomatis
: adulte :200 mg/j pendant au moins 10 j.
Acné : adulte : 100 mg/j pendant au moins 3 moisé
Minocycline
Acné : 100 mg/j pendant 10 à 15 j, puis 50mg 1 x/j ou 100 mg tous les 2 j.
Gonococcie, infections génitales hautes à chlamydiae et à mycoplasmes,
brucellose, infections ophtalmiques et pulmonaires à chlamydiae, rickettsioses,
fièvre Q, infections pulmonaires à mycoplasmes, infections ORL à H.
influenzae, spirochétoses, choléra : 200mg/j en 2 prises, au milieu du repas;

 Les GLYCYCLINES
 Récemment découverts et utilisés
Notes dans les spéciale
de pharmacologie infections multirésistantes, 243
 2. Phénicolés

CHLORAMPHENICOL THIAMPHENICOL

• Chloramphénicol= premier AB à large spectre extrait de Streptomyces

venesuelae par Ehlrich. Actuellement obtenu par synthèse notamment à
partir des dérivés du pétrole
• Le chloramphénicol par voie générale n’est plus utilisé dans de nombreux
pays à cause de sa toxicité. On lui préfère le thiamphénicol
• Dans nos pays, pour des raisons économiques , le prescrit pour des
infections graves (méningites) quand il n’y a pas d’autre médicament
disponible

Notes de pharmacologie spéciale 244

 Chloramphénicol
(cébenicol®)
 PK
 Excellente diffusion dans tout l’organisme
 Excellente diffusion dans le LCR (la meilleure de
tous les antibiotiques)
 Mode d’action:
 Bactériostatique par inhibition de la synthèse des
protéines par liaison à la sous-unité 50s
 Inhibition aussi de synthèse des protéines
mitochondriales chez les mammifère (cellules
hématopoïétiques surtout)
 Action bactéricide à forte doses sur certains germes
(Haemophilus, Neisseria, Peumocoque)
Notes de pharmacologie spéciale 245
 Chloramphénicol
 Indications:
 Ne l’utiliser que pour des infections graves pour
lesquelles on n’a rien d’autre: fièvre typhoïdes,
staphylococcie, méningite bactérienne, dysenterie
bacillaire, infections gravissime à pronostic
immédiat sévère, infections graves à G-
 Forme collyre: infections oculaires bactériennes et à
Rickettsies
 Interactions:
 Inhibition enzymatique de phénytoïne, AVK…)
 Induction enzymatique par rifampicine

Notes de pharmacologie spéciale 246

 Chloramphénicol
 Effets indésirables
 Dépression de la moelle:
 précoces et réversibles, dépendant de la dose ( si
≻µg/ml) : anémie arégénérative, thrombopénie,
leucopénie. Due à l’inhibition de la synthèse des
protéines mitochondriales
 Tardives, (après plusieurs semaines ou mois de latence)
doses non dépendantes: aplasie médullaire non
réversible(1/30.000 cas) fatales
 Allergies (rash, fièvre,..., choc endotoxinique
 Gray (baby) syndrome: (distension abdominale,
vomissement, hypothermie, pâleur et cyanose
progressive, coma…)
 Choc endotoxinique (éviter les doses de charge!!)
Notes de pharmacologie spéciale 247
 Thiamphenicol
(thiobactin®)
 Voisin du chloramphénicol
 Spectre et efficacité proche mais plus réduit
 Excrété sous forme active dans le urines (bile aussi)
 A en commun avec le chloramphénicol les accidents sanguins
précoces (dose dépendantes, réversibles)
 Indications: traitement minute de la gonococcie chez l’homme
(10co en prise unique), pour d’autres indications, cfr
chloramphénicol, on préfère les beta-lactames ou les quinolones
Posologie:
Chloramphenicol
 Adulte : 3g/j en 4 prises et enfant : 50 mg/Kg/j en 4 prises
Thiamphenicol
Adulte : 1,5 à 3 g/jour (6 à 12 comprimés ou 2 à 4 ampoules) et
enfant : 30 à 100 mg/kg/jour.
Notes de pharmacologie spéciale 248
 Autres AB à large spectre
 Rifamycines
Rifampicine (cfr antituberculeux)
 Fosfomycine:
 induit rapidement des résistances
chromosomiques (éviter de l’utiliser en
monothérapie)
 Indication: infections à germes aérobies
multirésistants (septicémies, urinaires,
bronchopulmonaires, gynécologiques, ostéo-
articulaires…
Notes de pharmacologie spéciale 249
 Antibiotiques
dits « a
spectre


 moyen »
Macrolides
Fusidamines
 Glycopeptides:
 Vancomycine
 Teicoplanine

Notes de pharmacologie spéciale 250

 LES MACROLIDES
 Ainsi nommés car comportant un
gros noyau à plusieurs ponts
lactoniques, auxquels sont fixés
plusieurs oses
 Mécanisme : action
bactériostatique par inhibition de
la synthèse des protéines par
Erythromycine liaison à la sous-unité 50s du
Extrait de ribosome
streptomyces
erythreus (1952)
 Résistances croisée entre
macrolides
 Plus de 50% des souches
résistantes aux pénicillines le sont
Notes de pharmacologie spéciale 251
 Erythromycine (abboticine ®)-
clarithromycine (zeclar®)-
azithromycine (
 Spectre: strepcocoques, staphylo Méti-S, B. anthracis,
hélocobacter pylori (surtout clarithro), Listeria m…
L'érythromycine est instable en milieu acide et présente
une biodisponibilité médiocre et de plus très variable. Les
autres macrolides sont plus stables en milieu acide. La
principale caractéristique pharmacocinétique des
macrolides est leur accumulation intracellulaire (qui va de
pair avec un large volume de distribution et une demi-vie
prolongée), particulièrement marquée pour
l'azithromycine, ce qui en fait des médicaments de choix
dans le traitement des infections intracellulaires.
Les macrolides sont métabolisés au niveau du foie et
éliminés par voie hépatique.
Notes de pharmacologie spéciale 252
 Indications:
Pneumonies à mycoplasmes, legionellose, Erythromycine=
antibiotique de choix et autres Pneumopathies
Infections ORL (sinusité aiguë, angine à streptocoque bêta du
groupe A
bucco-dentaires et second choix pour prévetiondu RAA
Coqueluche et diphtérie l’élimination des germes du rhinopharynx
(ne remplace pas le vaccin)
clarythromycine+amoxyxilline+un IPP pour les ulcères peptiques
causés par Helicobacter pylori
Infection à mycobacterium avium: azithromycine, notamment en
prévention chez les PVV avec CD4inférieurs à 50/mm3
 Contre-indications: Allergie et d'insuffisance hépatique grave.
 Interactions médicamenteuses:
 L'érythromycine est un inhibiteur enzymatique du cytochrome
P 450 3A4, ce qui augmente dangereusement les concentrations
plasmatiques de certains médicaments comme les dérivés de
l’ergot de seigle → ergotisme → vasoconstriction, ischémie et
nécrose des extrémités
 Les interactions médicamenteuses sont plus réduites pour la253
Notes de pharmacologie spéciale
 Spiramycine
 Propriétés proches de l’érythromycine
 Actif sur les formes végétatives de toxoplasma gondii
 Utilisées dans les infections ORL, bucco-dentaires,
 Toxoplasmose, cryptosporidiose
 Autres: josamycine, roxythromycine…
Nouvelle classe: les kétolides: Telithromycine
(Ketek®)
Ont une structure chimique et un mode d'action
légèrement différents des autres macrolides, sont actifs
contre les souches de S. pneumoniae résistantes à
l'érythromycine. Ils offrent donc de nouvelles
perspectives dans le traitement des infections
respiratoires Notes de pharmacologie spéciale 254
 Tableau 1: Usage clinique raisonné des macrolides
Place des macrolides Indication Germe(s) en cause Molécule(s) de choix

* Infections génitales - Neisseria gonorrheae - azithromycine

Premier choix - Chlamydia trachomatis - azithromycine
- Ureaplasma urealyticum
* Pneumopathies atypiques - Legionella pneumophila - clarithromycine
- Chlamydia pneumoniae - clarithromycine
- Mycoplasma

* Infections à MAC chez Mycobacterium avium complex azithromycine,

l'immunodéprimé clarithromycine

* Ulcère gastrique Helicobacter pylori clarithromycine

* Infections respiratoires
pédiatriques érythromycine
- Diphtérie C. diphteriae érythromycine
- Coqueluche B. pertussis (roxithromycine,
azithromycine)

* Infections de la peau et des - Propionibacterium acnes clarithromycine

Alternative tissus mous - Staphylococcus aureus (attention aux
résistances!)
* Infections respiratoires et ORL
- Pharyngite virus, S. pyogenes, Mycoplasma - (beta-lactame)
pneumoniae
- Otite virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, - (beta-lactame ou
H. influenzae macrolide)
- Sinusite virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, - (beta-lactame ou
H. influenzae macrolide)
- Bronchite virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, - (beta-lactame ou
H. influenzae macrolide)
- Pneumonie communautaire S. pneumoniae, (H. influenzae, S. beta-lactame +
aureus), C. pneumoniae (enfants) macrolide si germes
Notes de pharmacologie spéciale atypiques 255
Erythromycine
 Infections des voies respiratoires inférieures (p ex pneumonie)
 Infections de la sphère O.R.L, stomatologiques, osseuses, de la peau et des tissus mous
 Infections génitales
 Infections des voies respiratoires supérieures (pharyngite)
Adulte: 500mg 4x/jour ou 1g 2x/j (lors de certaines infections
pulmonaires et lors d'infections graves, la posologie peut être doublée)
Enfant (abboticine® suspension) : 30-50mg/kg/j (infections légères ou modérées)
 En cas d’infection génitale:
Syphilis : 3-4g/j. pendant 10-15


Gonorrhée-urétrite gonococcique: 500mg iv toutes les 6h pendant 3j, puis 500mg po toutes les 12h


pendant 7j

Azithromycine (Zitromax®)
 Infections génitales non compliquées dues à Chlamydia trachomatis 1g po (prise unique)
 Prophylaxie de l'infection à MAC, seul ou association avec la rifabutine. (1-2g/sem (en 1 prise)

 Infections des voies respiratoires. inférieures (bronchite, exacerbations aiguës de BPCO, pneumonie
légère à modérée)
 Infections des voies respiratoires supérieures (p ex pharyngite/amygdalite)
 Infections de la sphère ORL (sinusite aiguë,…)
 Pharyngite/amygdalite aiguë due à S. pyogenes : 2e intention (pénicilline souvent 1er choix)
 Infections de la peau et tissus mous
Adulte: 1,5g à répartir sur 3 à 5j soit 500mg/j pendant 3j, soit 500mg jour 1, puis 250mg/j (jours 2-5)
Enfant: Schéma 3jours: 10mg/kg/j et Schéma 5 j: 10mg/kg (jour 1) puis 5mg/kg/j (jours 2-5)

Notes de pharmacologie spéciale 256

 Clarithromycine (Biclar®)
 Ulcère gastroduodénal à H pylori:
Clarithromycine 2x500 mg/jour+Amoxicilline 2x1g/jour+Omeprazole
2x20mg/jour pendant 7 jours;
puis 20 mg/soir de Oméprazole pendant 3 semaines
(L'amoxicilline peut être remplacée par le métronidazole ou le
tinidazole à la posologie de 500 mg matin et soir)
 Infections des voies respiratoires inférieures (bronchite aiguë d'origine
bactérienne, surinfection de la bronchite chronique, pneumonie)
 Infections des voies respiratoires supérieures (angine, sinusite)
 Infections de la peau et des tissus mous
Adulte: 250mg 2-3x/jour;
En cas d’infections sévères : 500mg 2x/j 1g 1x/jour
Enfant 7,5mg/kg 2-3x/jour (maximum 500mg 2x/j)
Synergistines (apparentés aux macrolides)
 Staphylomycine
 Pyostacine
Faible toxicité, spectreNotes
comparable à celui des macrolides
de pharmacologie spéciale 257
 FUSIDAMINES
 Acide fusidique=fucidine: utilisé dans les
infections à staphylocoques

Notes de pharmacologie spéciale 258

 GLYCOPEPTIDES
 Vancomycine et teicoplanine appelés
« antistaphylococciques héroïques »
 D’usage exclusivement hospitalier pour les
staphylocoques multirésistants

Notes de pharmacologie spéciale 259

Groupe des
AMINOSIDES
Aminosides ou
aminoglycosides

Notes de pharmacologie spéciale 260

 Aminoglycosides
 Spectre: germes G+ et G-; Bacille de Koch
(streptomycine surtout et Kanamycine)
 Mais on préfère les utiliser pour les germes

auxquels ils sont les seuls efficaces, donc

essentiellement les G-
 Bactériostatiques à faible dose mais très

bactéricides à forte dose

Mécanisme d’action:
Agissent en perturbant la synthèse des protéines
par fixation sur la sous-unité 30s.
Notes de pharmacologie spéciale 261
 Aminosides
 Ils ne sont pas résorbés per os
 Peu ou pas de diffusion dans les séreuses
 Élimination rénale essentiellement avec concentration de la
forme active dans les urines (d’où leurs meilleures
utilisations en cas d’infections des voies urinaires)
 L'action des aminoglycosides sur la croissance bactérienne
se prolonge au-delà du temps pendant lequel leur
concentration demeure supérieure à la CMI.
C’est ce qu’on appelle « effet post-antibiotique », il se
justifie par leur liaison irréversible sur les ribosomes
 Nephrotoxicité: réversible à l’arrêt du traitement.
L’administration en une dose journalière permet de réduire
les effets néphrotoxiques tout en améliorant l’efficacité
(antibiotique à effet concentration dépendant)
 Ototoxicité (vestibulaire et cochléaire) qui est souvent
irréversible. Notes de pharmacologie spéciale 262
 Aminosides antituberculeux: streptomycine,
kanamycine
 Aminosides des infections graves:
gentamicine, amikacine, netilmicine,
tobramycine…
 Amonocyclitols: (gonococcie):
spectinomycine,
 Réservé à l’usage local: néomycine,
framycétine

Notes de pharmacologie spéciale 263

 Gentamicine
 Indications:
 Infections urinaires et sepsis à bacille gram négatif

 Méningite (nouveau-né: IV associé aux β-lactames),

 Endocardite (durée plus longue (2 de semaines penni-genta),

 Conjonctivites, kératites et ulcères cornéens à germes sensibles (collyre);

 Infections cutanées(staphylococcie maligne de la face) et articulaires (en

association avec un autre anti biotique)

 Prophylaxie des infections postopératoires;

 Posologie:

Etant donné que les aminosides sont des antibiotiques avec une bactéricidie
dose dépendante, on s’efforcera à avoir un pic de concentration
plasmatique plutôt que plusieurs administrations journalières.
Chez l’adulte à fonction rénale normale, préférer 1X160mg/24 heures
pendant 3-5jours maximum
Enfant et nourrisson: 3mg/kg/jour en 2 injections et nouveau-né:
3-6mg/kg/jour en 2 injections
 Interchangeable avec, netilmicine, amikacine et tobramycine

 Synergie avec les β-lactames (attention néphrotoxicité +++)

Notes de pharmacologie spéciale 264

 Efficacité meilleure avec « one
shot »
 Antibiotique à activité concentraition
dépendante avec effet post antibiotique
important
 Moindre risque de développepent des
résistance (évite l’effet « down regulation »
du récepteur aux aminosides)

Notes de pharmacologie spéciale 265

Moindre toxicité avec « one
shot »
1x/J: concentration
supérieures au
seuil toxiques
pendant 12heures,
contre 18 heures
si administration
3x/j

Notes de pharmacologie spéciale 266

 Moindre toxicité avec « one
shot »
 Autre raison: élimination par filtration glomérulaire;
néphrotoxicité liée essentiellement à la fraction
réabsorbée par les tubules rénaux.
 Cette réabsorption se fait par un transporteur
saturable localisé au niveau de la bordures en brosse
des cellules tubulaires proximale → aminoglycosides
pénètrent dans ces cellules par endocytose et
s'accumulent dans les lysosomes→ accumulation des
phospholipides→ nécrose tubulaire aiguë.
 Plusieurs administrations exposent à plusieurs fois
réabsorption…
 L'administration uniquotidienne permet d'obtenir une
efficacité maximale ainsi qu'une toxicité minimale
Notes de pharmacologie spéciale 267
Réduction des doses en cas
d’insuff. rénale

Notes de pharmacologie spéciale 268

  Effets indésirables:
 Néphrotoxicité qui est de l’ordre décroissant suivant: streptomycine
< isépamicine = amikacine < netilmicine = tobramycine <
gentamicine = dibekacine < neomycine.
 Ototoxicité par atteinte vestibulaire et cochléaire (nausées,
vertiges, nystagmus, bourdonnements d’oreille, hypoacousie et
surdité)
 bloc neuro-musculaire: les aminoglycosides (surtout la
néomycine) peuvent causer un blocage neuro-musculaire lors d'une
injection trop rapide, par compétition avec le Ca2+ au niveau des
plaques motrices
 Contre-indications

 Allergie , Insuffisance rénale, déficit auditif

 myasthénie grave

 femmes enceintes (atteinte fœtale)

 Interactions médicamenteuses

Elles sont réparties en fonction des complications:

- Risque de blocage neuromusculaire: curarisants, benzodiazépine???
- Risque accru de toxicité: diurétiques (furosemide) et médicaments
néphrotoxiques (vancomycine, céphalosporine, amphotéricine)
- Incompatibilité chimique et nedepouvant
Notes donc
pharmacologie pas être administrés dans269
spéciale
 Antibiotique
s « à spectre
étroit »
 Lincosamines/lincosanides
 Polypeptides cycliques

Notes de pharmacologie spéciale 270

 Lyncosamines
Lyncomycine (lincocine ®)
 Spectre plus étroit que les macrolides: limité aux G+et
basteroides, actifs aussi sur Pneumocystis jiroveci (ex carinii)et
toxoplasme
 Indications: infections sévères à staphylocoques: infections
abdominales chirurgicales, ORL, cutanées (topique),
bronchopulminaires, ostéo-articulaires et sepsis
 Contre-indications:
Hypersensibilité aux lincosanides
 EIM: diarrhée, douleurs abdominales, réactions cutanées,
entérocolite pseudomembraneuse+++ (cl. Difficile)
 Posologie : présentation: ampoules 600mg, co 500mg
Voie orale : Adulte:1,5 g à 2 g/24 heures ;Enfant : 30-
60mg/kg/24h.
Voie IM : Adulte : 600 à 1 800 mg/24 heures,
Enfant de plus de 30Notes de pharmacologie spéciale
jours : 10 à 20 mg/kg/24 h. 271
 Lyncosamines
Clindamycine (dalacin®)
 Dérivé de la lincomycine par hémisynthèse, résorption digestive plus
complète
 Indications:
 Infections ORL, broncho-pulmonaires, stomatologiques,
 cutanées, génitales, ostéoarticulaires, abdominales post-chirurgicales
et septicémiques
 Prophylaxie de l’endocardite infectieuse (soins dentaires et voies
aériennes supérieures si allergie aux b-lactamines.
 Posologie: Co 150 et 75mg, ampoule IV; IM 600mg, solution pour
perfusion, 900mg.
Traitement curatif : comprimés
Adulte : 600 à 2400 mg/24 heures, en 2, 3 ou 4 prises.
Enfant de plus de 6 ans : 8 à 25 mg/kg/24heures, en 3 ou 4 prises
 Effets indésirables:
Diarrhées et entérocolite pseudomembraneuse > à la lincomycine
→ prudence lors de son ‘utilisation
Notes de pharmacologie spéciale 272
 Polypeptides cycliques
 Polymyxine B: préparation à usage local,
souvent associé à la néomycine et un
antifongique
 Polymyxine E = Colimycine, parfois PO pour
désinfection intestinale
 Bacitracine: préparations locales
 Mupirocine: pas de groupe; vu usage local

Notes de pharmacologie spéciale 273

 ANTIBACTERIE
NS
SYNTHETIQUES
 Sulfamides
 Médicaments de la lèpre
 Antiseptiques urinaires et intestinaux
 Certains antituberculeux

Notes de pharmacologie spéciale 274

 Sulfamides
 Mode d’action: inhibition de la synthèse de
l’acide folique, nécessaire à la synthèse des
purines
 Action bactériostatique
 Les cellules humaines doivent recevoir l’acide
folique de l’extérieur, les bactéries par contre
doivent la synthétiser car leur membrane est
imperméable à l’acide folique.

Notes de pharmacologie spéciale 275

Résistance par
• Synthèse accrue de PABA
• Synthèse de DHF-synthétase et DHF réductase à
moindre affinité pour les médicaments antagonistes

Notes de pharmacologie spéciale 276

 Bonne résorption digestive (exception,
sulfadiazine: besoins de boissons alcalines)
 Diffusion dans tous les tissus y compris le LCR
et l’œil
 Élimination essentiellement rénale

Notes de pharmacologie spéciale 277

 Sulfisoxazole: absorption et élimination
rapides
 Associé à l’erythromycine (pediazole) pour le
traitement des OMA chez les enfants
 Sulfamethoxazole: proche de sulfisoxazole;
associé à la trimetoprime ( cotrimoxazole)
 Sulfadiazine: usage générale et en topique
en prévention des infection des brûlures
(sufadiazine argentique: flammazine)
 Sulfadoxine: tong t½, asocié à la
pyriméthamine (fansidar) pour le traitement
du paludisme Notes de pharmacologie spéciale 278
 Sulfonamides
 Effets indésirables:
 troubles hématologiques: anémie mégaloblastique,
hémolyse en cas de déficience en G6-PD
 Allergies
 Indications:
 Toxoplasmose: sulfadiazine (4x1g/jPO)
(+pyriméthamine (75mg charge puis 25mg/jPO) +
acide folinique!!!
 Nocardiose: sulfadiazine ou sulfisoxazole (6-8g/j)
besoin de continuer plusieurs mois après le fin des
symptomes)

Notes de pharmacologie spéciale 279

 Cotrimoxazole (trimetoprime-
sulfamethoxazole/bactrim®)
 Synergie entre les deux avec maxima pour
20part de sulfamethoxazole Contre 5part de
trimetoprime. !!
 Résistances en croissance: utilisation massive
et mauvaise; Les VIH+ recevant le cotri en
prévention des IO: source de germes
résistants
 PK: bonne absorption ; au bout d’une heure,
égalité avec administration IV.

Notes de pharmacologie spéciale 280

 Indications:
 Infections urinaires, gastro-intestinales (fièvre
tyhphoïde,…), otites et sinusites
 Peumonie à Pneumocystis jiroveci chez les PVV:
 Curatif: fortes doses (T 15mg/Kg/J + S 100mg/Kg/J en 3 ou 4
Prises)
 Préventif: 960mg/j ou 3xpar semaine
 Prévention des infections chez les neutropéniques:
2X960mg.J
 Effets indésirables:
 réactions cutanées ++++ (syndrome de lyell et
stevens-jhonson), troubles hématologiques, troubles
digestifs, ictère,
 Plus fréquents chez les PVV. Assurer la désensibilisation
puis continuer traitement.
Notes de pharmacologie spéciale 281
 Posologie:
Cp à 480 mg (Sulfaméthoxazole 400 mg et triméthoprime 80 mg) et
à
960 mg (Sulfaméthoxazole
800 mg et triméthoprime 160 mg), Solution injectable pour perfusion
IV (400 mg + 80 mg), Suspension buvable (200 mg + 40 mg).
Adulte et enfant > 12ans: 2x960mg/jour (per os et IV)
Enfant <12ans: 30mg/Kg/jour (sulfamethoxazole) et 6mg/kg/jour
(trimethoprime)
Désensibilisation au cotrimoxazole
 Préalables: salles des soins intensifs, abord veineux, prise en
charge du choc anaphylactique prêt:
 4mg de sulfamethoxazole toutes les 6heures
 Doubler la dose tous les 24 heures jusqu’à atteindre la dose
thérapeutique désirée
 Résultats: rareté et bénignité des réactions
Notes de pharmacologie spéciale subséquentes. 282
Quinolones

Notes de pharmacologie spéciale 283

 Quinolones
 1ère gération (désinfectants urinaires): acide
nalidixique (negram), acide pipémidique
(pipram)
 2ème génération (fluoroquinolones,
systémiques): norfloxacine, ciprifloxacine,
ofloxacine
 3ème génération (fluoroquinolones actifs sur
les G-): sparfloxacine

Notes de pharmacologie spéciale 284

 Quinolones
 Mécanisme d’action: inhibition de
l’ADN gyrase
 Spectre étroit (G-, surtout
entérobactéries pour les 1ère
génération, élargi aux
staphylocoques, chlamydia… pour
les 2ème génération,

Notes de pharmacologie spéciale 285

 Quinolones de 1ère
génération
Acide pipemidique (negram®)
 Indications:
Infections urinaires basses non compliquées, aiguës ou
récidivantes de l’adulte.
 Contre-indications:

 Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone ou

avec l’acide pipémidique.

 Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase
 Enfant de moins de 15 ans
 Effets indésirables:
Vertiges, troubles de l’équilibre gastralgies, nausées,
vomissements, diarrhée, œdème de Quincke, choc
anaphylactique, photosensibilisation, très rarement, éruptions
cutanées, urticaire et tendinite.
 Posologie: Adulte : 400 mg mati n et soir.
Notes de pharmacologie spéciale 286
 Quinolones 2ème génération
 Spectre élargi
 Bonne diffusion tissulaire particulièrement dans la
prostate (traitement des prostatites), les bronches, les
os et le méninges
Les fluoroquinolones sont:
Norfloxacine, la ciprofloxacine, la péfloxacine,
l'ofloxacine et la lévofloxacine.

Notes de pharmacologie spéciale 287

 Indications: les infections systémiques à germes sensibles:
prostatiques,urinaires, osseuses, pulmonaires, gastrointestinales
et abdominales, ORL, cutanées, articulaires et osseuses
 Certains sont utilisés comme antituberculeux de seconde ligne.
 Contre-indications:
 Antécédent de tendinopathie avec fluoroquinolones;
 Hypersensibilité à la ciprofloxacine ou aux autres
quinolones;
 Enfants jusqu’à la fin de la période de croissance.
 Effets indésirables:
Troubles digestif, tendinite++++, arthropathie chez les
enfants? (question non encore résolue) Chez les enfants,
n’utiliser les quinolones qu’en dernier recours

Notes de pharmacologie spéciale 288

 Antiseptiques intestinaux
 Dérivés 5-nitro-imidazolés: metronidazole,
secnidazole, tinidazole, ornidazole
 Actifs essentiellement contre les protozoaires
comme antamoeba, trichomonas, giardia mais
aussi sue les G- (metronidazole)
 Bonne résorption PO, passage de la BHE, surtout en
cas d’inflammation
 Effet antabuse si prise d’ethanol
 EIM: troubles digestifs, fatigue, vertiges,
neuropathies périphériques
 Autres: dérivés 8-0H hydroxyquinoléines:
tibroquinol+tiliquinol (intétrix®)
Notes de pharmacologie spéciale 289
 Antituberculeux
Les médicaments antituberculeux essentiels sont au
nombre de cinq. Un code sous forme d’une lettre a été
attribué à chacun d’eux :
 Isoniazide (H),Rifampicine (R), Pyrazinamide
(Z),Streptomycine (S) et Ethambutol (E)
ANTITUBERCULEUX EN FDC
 Triple association: R(150mg) + H (75mg) + Z
(400mg) et R (150mg) + H (75mg) + E (275mg)
 Double association : R150mg + H75mg
 Quadruple association :R150mg + H75mg + Z400mg
+ E275mg Notes de pharmacologie spéciale 290
 ANTI TB
1
Cible Taux de
moléculaire mutation
INH, 1952 + Synthèse acide 10-8
+++ mycolique
RMP, 1965 + RNA polymérase 10-10
+++
PZA, 1970 Intra cellulaire 10-3
+++
SM, 1944 Protéines 10-8
+++ ribosomiales
EMB, 1968 Polysaccharides 10-7
++ membranaires
Notes de pharmacologie spéciale 291
 schémas usités en RD Congo
Éditi Année nouveaux cas de
on d’applic cas retraiteme
ation nt
PATI 1981 à 2 S6H7T7 2 R7E7Z7
1989 10S2H2 ou 10 R2E2
1
10H7T7 (=régime de
relai)
PATI 1989 à 2 2 R7H7E7Z7
1996 S7H7T710S2H2 4 R2H2
2 ou 10H7T7
PATI 1996 à 2 R.H.E.Z 2 SR.H.E.Z./
2006 6 H.E R.H.E.Z
3 Notes de pharmacologie spéciale 292
 Classification des molécules Anti TB y
compris de Seconde ligne en 5 groupes
basés sur l’efficacité
1st-line agents
•Isoniaside
•Rifampicine
Injectable agents
•Pyrazinamide •Streptomycine
•Éthambutol
Fluoroquinolones
•Kanamycine
•Ofloxacine
•Amikacine 2nd-line Oral agents
•Levofloxacine
•Capréomycine
•Ethionamide
•Moxifloxacine "3rd-line" agents
•Prothionamide
•Gatifloxacine
•PASA Non utilisés courament,
efficacité non prouvée,
•Cyclosérine amoxacillin/clavulanic acid,
•Terizidone clarithromycin,
clofazamine,

Notes de pharmacologie spéciale 293

 Antituberculeux
 Cfr pharmacothérapie

Notes de pharmacologie spéciale 294

Antifongiq
ues
Notes de pharmacologie spéciale 295
 Antifongiques
 Les affections mycotiques, causés par des
champignons microscopiques.
 Goupes:
 Champignons filamenteux: aspergillus, ,
dermatophytes(microsporum,
epidermophyton, trichophyton)
 Levures: candida, cryptococcus…
 Transmission : par contact humain , partir du
sol…
 Un traitement antibiotique à large spectre
favorise la multiplication de champignons
dans certains tissus/organes
Notes de pharmacologie spéciale (cavité buccale)
296
Antifongiques systémiques

Notes de pharmacologie spéciale 297

 Amphotéricine B

 C’est un antibiotique macrolide

 Spectre: C. albicans, C. neoformans,
aspergillus, blastomyces, hostoplasma
campsulatum
 Mécanisme: exagération de la perméabilité
des sterol membranaires des champignons,
oxydation
Notes de pharmacologie spéciale 298
 Ampotéricine B
 Indications:
 Cryptococcose (méningée, ….)
 mycoses profondes généralisées (moniliase,
septicémie, endocardite, méningite…)
 Aspergillose pulmonaire
 Histoplasmose

Notes de pharmacologie spéciale 299

 Amphotéricine B
 Précaution:
 voie IV quand c’est indispensable (préparations
souvent sensible à la lumière→protection de la
tubulure et du contenant)
 Suveillance de la fonction rénale
 Posologie: commencer par de faibles doses
(0,005-0,1mg/Kg),augmenter
progressivement de 0,5mg/Kg tous les 2
jours selon la tolérance du patient dose
finale: 0,5-0,6mg/Kg

Notes de pharmacologie spéciale 300

 Amphotéricine B
 EIM:
 fièvre et frissons pendant la perfusion
 Insuffisance rénale,
 Manifestations allergiques possibles

Notes de pharmacologie spéciale 301

 Antifongiques imidazolés
 Miconazole, Fluconazole, Ketoconazole,
itraconazole
 Indiqué pour les candidoses, histoplasmoses,
blastomycoses, cryptococcoses
 EIM:
 réactions allergiques possibles
 Effets anti-androgène pour le Kétoconazole
 Effet inhibiteur enzymatique
 Existe en tube, capsules vaginales,
comprimés

Notes de pharmacologie spéciale 302

 Griséofulvine
 Fongistatique limité aux dermatophytes
 Parfois utilisé (sans beaucoup de preuves) en
rhumatologie et dans le traitement du
syndrome de raynaud
 Inducteur enzymatique puissant!!
 EIM: troubles digestifs, neurologiques,
sanguins, hépatiques

Notes de pharmacologie spéciale 303

 Terbinafine
 Efficace essentiellement dans les
onychomycoses, utilisés aussi contre les
dermatophytes étendues
 Posologie (onychomycose) 1co de 250 mg
par jour pendant 3 à 6 mois
 EIM: pas très bien connus: troubles digestif,
et du gout, élévationdes transaminases

Notes de pharmacologie spéciale 304

Antiparasitaire
s

Notes de pharmacologie spéciale 305

Médicaments anti-
paludéen

Notes de pharmacologie spéciale 306

 FARDEAU HUMAIN DU
PALUDISME EN RDC
 Parmi les cinq pays supportant 50
% des cas et de décès du
paludisme dans le monde
 11% de l’incidence des cas dans
le monde
(Rapport OMS 2008 paludisme)

Notes de pharmacologie spéciale 307

 FARDEAU HUMAIN DU PALUDISME
EN RDC
A. Chez l’enfant de moins de 5 B. Chez la femme
ans
enceinte
 40 % de motif de consultations
externes chez les enfants de
moins de 5 ans (ESP, 2007) • 41 % de motif de
 Pourcentage des décès consultations
attribuables au paludisme (cas
cliniques et confirmés) : 39,1 % externes chez
(ESP, 2007) femmes enceintes
 Létalité hospitalière palustre (PNLP, 2001)
chez les enfants de moins de 5
ans : 6 % (ESP, 2007) • 54 % des
 60 – 100 millions d’épisodes hospitalisations chez
palustres et 180.000 décès
annuels (Ministère de la santé, les femmes
Rapport d’Etat Santé et Pauvreté,
2005) enceintes (PNLP,
2001)

Notes de pharmacologie spéciale 308

 Fardeau socio économique
1
 Le coût direct de la prise en charge d’un
épisode du paludisme simple dans la
ville de Kinshasa :
 6 à 11$ US dans les structures sanitaires
privées sans but lucratif (Kieto, 2005)
 21 $ US dans les structures sanitaires privées
à but lucratif (Kieto, 2005)

Notes de pharmacologie spéciale 309

 Fardeau socio économique 2
 Le coût direct de la prise en charge
d’un épisode de paludisme grave dans
la ville de Kinshasa est estimé à :
 69 $ US pour la gestante (Mulumba et al, 2006)

 90 $ US pour les enfants de moins de 12 ans

(Mulumba et al, 2006)

Notes de pharmacologie spéciale 310

 1. CYCLE EVOLUTIF DU PLASMODIUM

Milieu extérieur
Moustique
Rosaces:
(Anophèle femelle) Eclatemen
Peau t

Sang
SPOROZOÏTES P. falciparum MEROZOÏTES
½h
GAMETOCYTES
Formes sexuées 48 h (72 h)

MEROZOÏTES
Foie
HEPATOCYTE
Schizogonie
tissulaire
Multiplication SCHIZONTES
asexuée TROPHOZOÏTES MULTINUCLEES
GLOBULES ROUGES
Phase (HEMATIES)
Phase
SCHIZONTES
Exo-érythrocytaire HEPATIQUES Érythrocytaire
(Asymptomatique) (corps bleu) (symptomatique)
Notes de pharmacologie spéciale 311
 Date d’introduction - Première
résistance
• Quinine 1632 1910
278 ans
• Chloroquine 1945 1957
12 ans
• Proguanil 1948 1949
•1 ans
SDX-PYR 1967 1967
0 ans
• MQ 1977 1982
•5 Atovaquone
ans 1996 1996
0 ans
Notes de pharmacologie spéciale 312
 Chloroquinorésistance de P. falciparum

Années 1960

Années 1990-2000

Zones de Chloroquinorésistance
Notes de pharmacologie spéciale 313
 Echecs Thérapeutiques à la CQ et la SP, enfants
de moins de 5 ans avec Paludisme à P. falc, Mai
2000 - Novembre 2001, RDC

Kisangani
49%; 18%

Vanga: Bukavu
49%; 5% 80%;9%

Kimpese:
50%; 10% Kapolowe:
Kinshasa: 34%; 4%
35%; 6%
Mikalayi:
29%; 0%

%: échecs CQ (29
Notes – 80 %);spéciale
de pharmacologie %: échecs SP (0 – 314
18
 Mesures transitoires de deux ans
Face à la résistance du plasmodium contre
la chloroquine, l’Etat Congolais a pris les
mesures suivantes en 2002:
1. Choix de la Sulfadoxine – pyriméthamine
comme médicament de première dans le
traitement du paludisme simple
2. Surveillance de l’efficacité
thérapeutique de la sulfadoxine –
pyriméthamine (2002-2004)
3. Évaluation de l’efficacité thérapeutique
des nouvelles combinaisons
antipaludiques (les ACT)
Notes de pharmacologie spéciale 315
 Politique de traitement
antipaludique en RDC
 Arrêté Ministériel
N°1250/CAB/MIN/S/BYY/PT/0024/2005
 Artésunate – amodiaquine :
 médicament de première intention du paludisme simple
 Quinine :
 traitement de deuxième intention
 Traitement du paludisme grave
 Sulfadoxine – pyriméthamine : TPI chez la
femme enceinte

Notes de pharmacologie spéciale 316

 Médicaments
antipaludiques
Schizonticides sanguins:
 Amino-alcools: Quinine, méfloquine,

halofantrine, luméfantrine
 S’attaquent aux schizontes sanguins,
responsables des symptomes; Peu d’action sur les
gamétocytes et donc sur la tansmission de la
maladie (peu d’action sur plasmodium vivax er
malariae)
 Dérivés amino-4-quinoléines:
Chloroquine, Amodiaquine,
piperaquine : ont en plus un effets sur les
gamétocytes
Notes de pharmacologie spéciale 317
 Médicaments
antipaludiques
 Schizonticides tissulaires:
 dérivés 8-aminoquinoléines: primaquine et

tafénoquine . Effets schizonticide

hépatiques et gamétocytocide importants
 Biguanides: proguanil: inhibition de la
dihydrofolate réductase parasitaire:
schizonticides tissulaires et sanguins lents

Notes de pharmacologie spéciale 318

 Médicaments
antipaludiques
 Diaminopyrimidines et biguanides:
pyriméthamine et proguanil
 Sulfonamides: sulfamide (sulfadoxine) et
sulfone (dapsone)
 Dichlorobenzylidine: lumefantrine:
schizonticide , associé à l’arthéméter, dérivé
de artémisinine (coartem®)
 Lactones sesquiterpene: artémisinine et
ses dérivés, schizonticides, avec bonne
action sur les gamétocides

Notes de pharmacologie spéciale 319

 Médicaments
antipaludiques
 Dérivé naphthyridine:
pyronaridine associé à
l’artésunate (pyramax®)
 Doxycicline, Clindamycine,
Sulfonamides, cotrimoxazole

Notes de pharmacologie spéciale 320

 ACT
 artemether-lumefantrine
 artesunate +amodiaquine
 artesunate + mefloquine
 artesunate + SP (sulfadoxine-pyrimethamine)
 Dihydro artémisinine-pipéraquine
 Attendant l’AMM: artesunate-pyronaridine

Notes de pharmacologie spéciale 321

 Les pays afircains qui ont adopté les
Mise à jour
1 Fév 2007
CTA
Pays CTA

Burundi, Cameroon, Congo, Côte d'Ivoire, Democratic AS + AQ 1ère

Republic of Congo, Eq. Guinea, Gabon, Ghana, Guinea,
Liberia, Madagascar, Eritrea, Mauritania, Senegal, Sao
Tomé & Principe (ST&P), Sierra Leone, Sudan (S),
Zanzibar
Angola, Benin, Burkina Faso, Central African Republic, AL 1ère
Comoros, Ethiopia, Gambia, Guinea Bissau, Kenya,
Mali, Namibia, Niger, Nigeria, Rwanda, Uganda, S.
Africa, Tanzania, Tchad, Togo, Zambia, Zimbabwe

Côte d'Ivoire, Djibouti, Gabon, Malawi, Mozambique, AL 2ème

Sudan (N), ST&P, Zanzibar

Mozambique, Djibouti, Somalia, Sudan (N) AS + SP 1ère

Notes de pharmacologie spéciale Dr LIWONO Y. Jerry 322

odiaquine; AL=artemether/lumefantrine; AS=artesunate; DP=dihydroartemisinin/piperaquine; MQ=mefloquine; SP=sulfadoxine/pyrimethamin
 Mécanisme d’action anti-paludéen
1. Schizonticides électifs :
 Les dérivés quinoléiques : ce sont les amino-4-quinoléines
(chloroquine, amodiaquine) et les amino-alcools (quinine,
méfloquine, halofantrine, luméfantrine). Ces molécules
interférent avec l’utilisation de l’hémoglobine dans la vacuole
nutritive en inhibant la formation de l’hémozoïne.
 les dérivés de l’artémisinine (artésunate, artéméther) :
ceperoxyde interfère aussi avec l’utilisation de l’hémoglobine,
par libération de radicaux libres, toxiques pour le parasite. Les
dérivés de l’artémisinine ont une action gamétocytocide, qui
réduit la transmission et limite les risques de voir émerger des
résistances.
2. Les inhibiteurs des acides nucléiques ou antimétabolites
qui bloquent la division du noyau de l’hématozoaire.
 les antifolates : les antifoliques (sulfamides, dont la
sulfadoxine ; sulfones), et les antifoliniques (proguanil,
pyriméthamine). Ils agissent au niveau de la voie de synthèse des
folates, qui sont essentiels à la biosynthèse des acides nucléiques.
Notes de pharmacologie spéciale 323
Les antifoliques inhibent la dihydroptéroate synthétase (DHPS) qui
 les naphtoquinones : l’atovaquone est un inhibiteur
puissant des fonctions mitochondriales en bloquant la
chaîne de transfert d’électrons au niveau de son enzyme-
clè, la dihydroorotate deshydrogénase (DHOdase). Elle a
peu d’impact thérapeutique lorsqu’elle est utilisée seule.
En combinaison avec un antimétabolite (proguanil), on
observe une intéressante synergie d’action grâce à une
inhibition séquentielle de la synthèse des pyrimidines.
L’association atovaquone-proguanil (stade hépatocytaires
de P. falciparum)
 Les antibiotiques : les tétracyclines (doxycycline), les
macrolides (érythromycine, azythromycine, clindamycine)
inhibent la synthèse protéique.

Notes de pharmacologie spéciale 324

 Posologies
Combinaisons thérapeutiques (voie orale)
 SP+AS
 SP+DHA
 AQ+AS
 AQ+DHA
 ATM+LMF
 DHA+PQ
SP=Sulfalène ou Sulfadoxine + Pyriméthamine; DHA=Dihydroartémisinine
AQ=Amodiaquine LMF=Luméfantrine; AS=Artésunate ATM=Artéméther; PQ=Pipéraquine
Posologies
SP : 1 cé / 20 kg
AQ : 10 mg / kg
AS : 4 mg / kg
DHA : 4 mg / kg

RD CONGO
AS-AQ
4,5-8 kg (2-11 mois) --- 1cé/j/3j (AS25 / AQ67,5)
9-17 kg (1-5 ans) ---- 1cé/j/3j (AS50 / AQ135)
18-35 kg (6-13 ans) ---- 1cé/j/3j (AS100 / AQ270)
≥36 kg (≥14 ans) ----- 2cés/j/3j (AS100 / AQ270)

ATM-LMF
5 à < 15 kg: 2 x 1 cé / j / 3 j
15 à < 25 kg: 2 x 2 cés / j / 3 j
Notes de pharmacologie spéciale 325
25 à < 35 kg: 2 x 3 cés / j / 3 j
 Posologie

Tableau 1. Posologie de la DHA +

Pipéraquine
Age (an) ≥ 15 11 - 14 7 - 10 3-6 Jour
/Dosage

Initial 2 1,5 1 0,5 J1

6ème heure 2 1,5 1 0,5

24ème 2 1,5 1 0,5 J2

heure

48ème 2 1,5 1 0,5 J3

heure

Notes de pharmacologie spéciale 326

 XXI. Traitement

Si contre-indication des ACT (CTA): Quinine 3 x 10 mg /

kg / j / 5 à 7 j, po, alors associée à un Antibiotique (cyclines,
macrolides, …)
Attention
Tenir compte de contre-indications [grossesse et enfants de
moins de 8 ans (cyclinesª), enfants de moins de 1 mois
(clindamycine*)]

a Coloration jaune irréversible des dents, risque accru de carie chez l’enfant …

* Colite pseudomembraneuse …

Notes de pharmacologie spéciale 327

 XXII. Traitement
USAGE DE QUININE PENDANT LA GROSSESSE
(Paludisme au cours de la grossesse: Forme
particulière)
Pas de contractions Antipyrétique (*)
Quinine

Antipyrétique:
Contractions Antipyrétique
Tocolytique
Paracétamol
pré existantes
loin du terme Quinine NB. Quinine
Ou 1 autre AP (1) associée à 1 des AB
recommandés (prise
Contractions Antipyrétique
pré existantes orale)
Quinine
Grossesse à terme Pas de tocolytique

(*) Si Fièvre
(1) Autre traitement AP: Artésunate + Clindamycine (OMS, 2010),
Premier trimestre NB. PEC paludisme toujours en milieu
des soins pendant la grossesse
Notes de pharmacologie spéciale 328
 Quinine
 Extraite de cinchona
 Synonymes: Chinina, Chininum, Kiniini, Kinin,
Quinina
 Sels disponibles : sulfates, bichlorhydrates,
ebonates, hydrobromure.
 Indications:
 des échecs thérapeutiques des ACT (quinine per os
associée aux antibiotiques)
 Paludisme grave (Quinine en perfusion)
 chez la femme enceinte au premier et dernier trimestre
(de la 16ème à la 28ème semaine de grossesse → ACT)
 chez les enfants de moins de 6 mois
 chez la femme allaitante (avec spéciale
Notes de pharmacologie bébé de moins de 6 mois)
329
 Posologie
En cas d’échec thérapeutique avec l’ART+A Q, administrer le sel de
quinine en comprimé à la dose de 3 x 10 mg/kg par jour pendant 7
jours.
Pour le traitement du paludisme grave, on utilise le protocole ci-
dessous:
 Dose de charge : 20 mg de sel de quinine/kg dans 5-10 ml
de solution glucosée isotonique (5 %) / kg pendant 4
heures puis observer une période de repos de 8h
 Dose d ‘entretien : 12 heures après le début de la dose
d’attaque donner 10 mg de sel de quinine par kg dans 5 à
10 ml de solution glucosée/kg de poids corporel pendant 4
heures. Répéter cette dose toutes les 12 heures jusqu’à ce
que le malade soit capable de boire.
Passer alors à la quinine orale 3 x 10 mg/kg/j pour compléter les
7 jours ou encore si le malade ne tolère pas la quinine orale,
passer aux ACT (cure complète). N.B. :
1) Si le patient a reçu de la quinine ou de la quinidine dans les 24
heures précédentes Notes
ou encore de laspéciale
de pharmacologie méfloquine dans les 7 jours
330
 Quinine
Contre-indication:
 Antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique
 Antécédent d’hypersensibilité à l’un des composants
 Déficit en G6PD et Insuffisance hépatique grave
 Trouble de conduction intraventriculaire
Effets indésirables:
 Hypoglycémie, réactions allergiques, convulsions, hémoglobinurie,
palpitations,….
 Cichonisme: forme bénigne: acouphènes et forme sévère:
vomissement, douleurs abdominales, vertiges ,diarrhée
Interactions médicamenteuses:
 Astémisole : risque majoré de torsades de pointes.
 Anti acides gastriques : retardent l’absorption intestinale de la
quinine.
 Quinidine : majoration du risque de cinchonisme.
 Méfloquine : risque majoré d’apparition de crises convulsives. Délai
minimal de 12 h entre la fi n de l’administration IV de quinine et le
début de l’administration de la méfloquine.
On peut aussi utiliser les molécules ci-après en cas de paludisme grave
lorsque la quinine est contre-indiquée: Artéméther
Notes de pharmacologie spéciale (IM), α-ß Arteether 331
(IM)
 Sulfadoxine-Pyrimthamine (fansidar®
P=25mg et S=500mg)
Indication:
 traitement préventif intermittent (TPI) chez la femme enceinte (!!! Seule

indication actuelle en RDC)

Chez la femme enceinte, deux cas de figure sont envisageables:
 Gestante VIH/SIDA séronégative → 2 doses de SP

 A la 16ème semaine de grossesse, dès l’apparition de MFA donner 3

comprimés de SP de 525 mg en prise unique, sachant que la

16ème semaine correspond à la 1ère CPN.
 A la 28ème semaine de la grossesse, répéter la dose de 3

comprimés en prise unique, sachant que la 28ème semaine

correspond à la 2ème CPN

 Gestante VIH/SIDA séropositive →3 doses de SP

 A la 16ème semaine de la grossesse dès l’apparition de MFA donner 3
comprimés de SP de 525 mg en prise unique, sachant que la 16 ème
semaine correspond en général à la 1ère consultation prénatale
(CPN).
 A la 28ème semaine de la grossesse, répéter la dose de 3 comprimés
en prise unique, sachant que la 28ème semaine correspond en
général à la 2ème CPN Notes de pharmacologie spéciale 332
Effets indésirables:
Troubles digestifs, éruption cutanée, urticaire,
syndromes de Lyell et Stevens-Johnson
(exceptionnel),anémie mégaloblastique,
leucopénie, thrombopénie, néphropathie,
augmentation des transaminases, hépatite

Notes de pharmacologie spéciale 333

Médicaments de la
trypanosomiase
humaine africaine

Notes de pharmacologie spéciale 334

 THA: deux parasites
Trypanosoma brucei Trypanosoma brucei
gambiense (Afrique rhodesiense (Afrique de
de l'ouest et central) l'est et du sud)
• maladie chronique • maladie fulminante
• réservoir principale • réservoir principale animale
humain (animaux sauvages et
• infections d'animaux domestiques)
sauvages et
domestiques peu
importantes

Notes de pharmacologie spéciale 335

 Trypanosoma brucei gambiense &
rhodesiense

• 36 pays sub-Sahariens
• 60 millions de personnes à risque, 30 - 50.000
patients
Notes de pharmacologie spéciale 336
 La THA en RDC
Ampleur : . Soudan
 Population a risque: 12,6 RCA Ouganda

millions
 Couverture annuelle: 2,5
millions (20%) Rwanda

 NC en 2009:7180 Congo

 Plus de 70% de tous les Burundi

cas de THA Tanzanie

Angola

Zambie

Notes de pharmacologie spéciale 337

Evolution de la prévalence

Notes de pharmacologie spéciale 338

Cycle évolutif dans l'insecte et le
vertébré (homme et autres
animaux)

Notes de pharmacologie spéciale 339

 Prise en charge
 Diagnostic: clinique , CATT
test, parasito, PCR
 Détermination du stade: PL
 Traitement (…)
 Suivi: nécessaire

Notes de pharmacologie spéciale 340

 Principes des PEC
 Médicaments sont très toxiques: mettre le
parasites en évidence avant de traiter!!
 Déparasitage du malade (antipaludéen et
vermifuge) et traitement des infections
bactériennes concomitantes.
 Remonter l’E.G. du patient si nécessaire.
 Contrôle post-thérapeutique tous les 6mois/ 24
mois.

Notes de pharmacologie spéciale 341

 Médicaments
T.b. gambiense T.b. rhodesiense
Pentamidine Suramine
Phase 1 (1940) (1929)

Phase 2 Mélarsoprol Mélarsoprol

(1949) (1949)
Eflornithine
(1990)
NECT
(2009)

Notes de pharmacologie spéciale 342

 Pentamidine isethionate
 Posologie: 4mg / kg / j / 7jrs en IM
 Demi-vie plasmatique :12 jrs
 SNC : pénétration faible
 EIM: douleur, hypoglycémie (précéde d’une
hyperglycémie), hypotension, nephrotoxicité
et hépatotoxicité

Notes de pharmacologie spéciale 343

 Melarsoprol
 Melarsoprol (Arsobal™)
 Dérivé arsenical
 Dosage: 2.2mg / kg /J/10 Jrs en IV
 Mode d’action  inhibe le métabolisme de
trypanothion et autres enzymes
 Trypanocide
 Demi-vie plasmatique: 35 heures
 SNC: Traverse la BHE

Notes de pharmacologie spéciale 344

 Effets Indésirables
Réactions fréquentes:
 Décès ; Encéphalopathie réactionnelle (5-10%)
 Réaction Arsobale:
fièvre,céphalée,tachycardie,hypertension,agitation
 Neuropathie périphérique, Douleur veineuse aigue,
phlébites, scléroses veineuse, Nécrose cutanée ,
ulcération, Nausée, vomissement, Douleur abdominale,
diarrhée , Stevens-Johnson syndrome, Hypertension
artérielle

Notes de pharmacologie spéciale 345

 autres
 NECT= Nifurtimox, eflornithine combination
therapy
Introduit depuis 2010 en RDC.
Eflornithine :400mg/kg/J/ 7J + Nifurtimox:
15mg/kg/J /10 J
 Flexinidazole: études cliniques en cours.
Phase I déroulé avec succès.
Avantages: administration PO, actif sur les
deux phases

Notes de pharmacologie spéciale 346

Médicaments des
helminthiases

Notes de pharmacologie spéciale 347

 Nématodes
Oxyures, ascaris, ankylostomes
 Albendazole: dose unique 400mg (à

mâcher), tératogène (CI: femme enceinte)

 Mebendazole: 2x100mg/j pendant 3 jours

 Levamisole: peu d’effets indésirable lorsq’il

est administré comme vermifuge,

 Utilisé comme immunostimulant: fièvre,

symptomes gripaux, douleurs musculaires…

 Pyrantel pamoate

Notes de pharmacologie spéciale 348

 Filaires
 Ivermectine (mectizan®): macrolide
lactonique,
 Utilisé dans le traitement de l’onchocercose à
Onchocerca volvulus
 Dose unique 3 à12mg à répéter si nécessaire
après 6 mois.
 Effet indésirables : réaction de Mazzotti (fièvre,
prurit, rash cutanée, hypotension orthostatique,
céphalées…) transitoire, répondans favorablement
aux analgésiques et antihistaminiques
 Attention: actif sur filaire loaloa et en cas de co-
infection onchocercose-loase: risque
d’encéphalopathie lié à la lyse massive des
microfilaires loaloa
Notes de pharmacologie spéciale 349
 Filaires
Diéthyl carbabazine (DEC)
 Utilisé dans le traitement des filarioses à

Wuchereria bancrofti, loa-loa, Brugia malayi

 Risque de réactions allergiques violentes par

lyse massive de microfilaires: utiliser de

petites doses (1mg/Kg, augmenter en 3 jours
jusqu’à atteindre
 6mg/Kg/j en 3 prises pdt 21 jours: wuchereriose
 2-3mg/Kg/J en 3 prises/j pdt 18 jour: loase

Notes de pharmacologie spéciale 350

 Trematodes
 Praziquantel:
 Spectre:
 schistosoma (haematobium et mansoni…)
 Douve pulmonaire: Paragonumus westermani
 Oxamniquine: efficace contre les
schistosomiasesintestinale et hépatique

Notes de pharmacologie spéciale 351

Antiviraux

Notes de pharmacologie spéciale 352

 VIH ET SIDA QUID?
 SIDA= stade terminal de l’infection à
VIH,
 Charge virale ↑
 CD4 ↓
 Infections opportunistes+++

Notes de pharmacologie spéciale 353

Dr LIWONO Y. Jerry
Cycle réplicatif du VIH

Notes de pharmacologie spéciale 354

Cycle réplicatif du VIH

Notes de pharmacologie spéciale 355

Cycle réplicatif du VIH

Notes de pharmacologie spéciale 356

 Evolution naturelle de l’infection àVIH
1000
VL
900
CD4+ T cells Charge virale
800
CD4+ cell Count

700
600
500 Assymptomatique
400 phase de latence
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Mois Années après l’infection
Notes de pharmacologie spéciale 357
Charge virale CHRONIC INFECTION

Viral set
point
100,000

30,000

1000

Mois

Acute HIV infection Symptom

Notes de pharmacologie spéciale 358
Différentes vitesses d’évolution

Progresseurs typiques 7-10 ans

90 %

Infection <5 %
au VIH Progresseurs rapides <3 ans

<10 % Long-terme >10-15 ans

Non-progresseurs

Notes de pharmacologie spéciale 359

 WHO consultative meeting 1993
Clinical staging of HIV in resource-limited
settings

WHO
1
WHO
2

WHO
3

ADULTS WHO
4
Notes de pharmacologie spéciale 360
HIV staging in adults and adolescents
with confirmed HIV infection, who
(2007)
Clinical stage 2
 Moderate unexplained
weight loss (<10% of
Clinical stage 1 presumed or measured body
weight)
 Recurrent respiratory tract
 Asymptomatic infections, sinusitis,
 Persistent generalized tonsillitis, otitis media and
pharyngitis
lymphadenopathy  Herpes zoster
(PGL)  Angular cheilitis
 Recurrent oral ulcerations
 Papular pruritic eruptions
 Seborrhoeic dermatitis
 Fungal nail infections

Notes de pharmacologie spéciale 361

 CLINICAL STAGE 3
 Unexplained Severe  Severe presumed
weight loss (>10% of bacterial infections (e.g.
presumed or measured pneumonia, empyema,
body weight) pyomyositis, bone or
 Unexplained chronic joint infection,
meningitis,
diarrhea for longer than bacteraemia)
one month  Acute necrotizing
 Unexplained persistent ulcerative stomatitis,
fever (above 37.6 OC gingivitis or
intermittent or constant periodontitis
for longer than one  Unexplained anaemia
month) (< 8 g/dl), and or
neutropenia (<0.5 x 109
 Persistent Oral per litre) and or
candidiasis  thrombocytopenia (<50
 Oral hairy leukoplakia x 109 per litre) for more
 Pulmonary tuberculosis than one month
Notes de pharmacologie spéciale 362
 CLINICAL STAGE 4
 Oesophageal
 HIV wasting syndrome candidiasis (or
candidiasis of
 Pneumocystis
trachea, bronchi or
pneumonia lungs)
 Recurrent severe  Extrapulmonary TB
bacterial peumonia  Kaposi’s sarcoma
 Chronic herpes simplex  Cytomegalovirus
infection (orolabial, infection (retinitis or
genital or anorectal of infection of other
more than one month’s organs)
duration or visceral at  Central nervous
any site) system (CNS)
toxoplasmosis
Notes de pharmacologie
HIV encephalopathy 363
 spéciale
 CLINICAL STAGE 4
 Extrapulmonary  Recurrent non-typhoidal
cryptococcosis including salmonella septicaemia
meningitis  Lymphoma (cerebral or
 Disseminated non- B cell non-Hodgkin) or
tuberculous other solid HIV-
mycobacteria infection associated tumours
 Progressive multifocal
 Invasive cervical
carcinoma
leukoencephalopathy
(PML)
 Atypical disseminated
leishmaniasis
 Chronic  Symptomatic HIV-
Cryptosporidiosis (with associated nephropathy
diarrhea) or symptomatic HIV-
 Chronic Isosporiasis associated
 Disseminated mycosis cardiomyopathy
(histoplasmosis or
Notes de pharmacologie spéciale 364
 Objectifs du traitement
 Dans le temps: traitement pour vivre
 Actuellement: vivre avec le traitement
 Efficacité: suppression maximum/durable
de la virémie
 Tolérabilité: impact minimum sur les
activités quotidiennes
 Sécurité: do not harm!!
 Salvageability (perspectives de
pérénisation): préserver les options
thérapeutiques futures

Notes de pharmacologie spéciale 365

 Quand commencer le TARV?
Principe pour tous: Veiller à traiter avant que les
DC4 tombent en-dessous de 350!! Traiter tous les
cas suivants
 AIDS-defining illness
 Femme enceinte
 HIVAN
 CD4 ˂350/mm3
 Co-infection avec Hépatite B si T3 indiqué pour VHB
 Si CD4 entre 350 et 500 sans aucune condition ci-
haut: discuter au cas par cas

Notes de pharmacologie spéciale 366

 Critères d’éligibilité
 Critères cliniques: selon les
stades de l’OMS
 Critères immunologiques: en
fonction du taux des CD4
 Critères virologiques:
dépendent de la charge virale

Notes de pharmacologie spéciale 367

 Quand commencer le TARV?
Stade CD4 non CD4 disponible
OMS disponibles
1
Commencer T si 3 Commencer T3 si
CD4 ˂200
2 lymphocytes
totaux ˂1200/mm3
Commencer T3 si
3 Commencer T3 CD4 ˂350
quel que soit le
nombre de Commencer T3
lymphocytes quel que soit le
Notes de pharmacologie spéciale 368
 Remarques importantes TARV
 Le TARV n’est pas une urgence!
 CD4 bas: faire attention à une IO associée (à
soigner avant TARV)
 Possibilité de SRI
 CI de TARV:
 Autre affection au stade terminal (Kc…)
 Trouble psychiatrique grave ou chronique sauf
encéphalopathie liée au VIH (AIDS dementia complex)
 CI transitoire quand observance difficile (situation
sociale, alcoolisme, toxico…)

Notes de pharmacologie spéciale 369

 Médicaments utilisé
Inhibiteurs nucléosidique
Inhibiteurs non
de la transcriptase
nucléosidiques de la
inverse(INRT):
transcriptase inverse
 Zidovudine (AZT)
(INNRT)
 Lamivudine (3TC)
 Névirapine
 Stavudine (d4T)
(NVP)
 Emtricitabine (FTC)
 Efavirenz (EFZ)
 Didanosine (ddI)
 Abacavir (ABC)
 Zalcitabine (ddC)
 Tenofovir (TDF)

Notes de pharmacologie spéciale 370

 Médicaments utilisé (suite)
Inhibiteurs de la  Inhibiteurs de
protéase (IP)

la fusion:
Lopinavir (LPV)
 Ritonavir (RTV) Enfuvirtide
 Saquinavir (SQV) (ENF, T-20)
 Indinavir (IDV)  Antagonistes
 Amprenavir (APV)
CCR5:
 Atazanavir (ATZ)
Maraviroc
 Indinavir (IDV)
(MVC)
 Nelfinavir (NFV)
 Lopinavir/ritonavir
 Anti intégrase:
Raltegravir
(RAL)
Notes de pharmacologie spéciale 371
 Protocoles

thérapeutiques
2INRT + 1 INNRT; 2 INRT + 1 IP
 Pays pauvres: plus facile 2INRT + 1
INNRT
 Proposition OMS :

AZT ou
3TC
d4T NVP
ou
TDF ou EFV
FTC
ABC En RDC
AZT + 3TC + NVP
Notes de pharmacologie spéciale 372
 Changement de régime
 Deux raisons majeures:
 Intolérance
 Échec thérapeutique
 Réévaluation toujours
nécessaire

Notes de pharmacologie spéciale 373

 Modalités de substitution en cas
d’intolérance
ARV Effet indésirable Substitut
ion
AZT Anémie/neutropénie d4T
Neuropathie
AZT
d4T périphérique
Lipoathrophie
AZT ou ABC
Acidose lactique
hépatite EFV
Rash
NVP cutanée,Syndrome de DTF ou IP
LYELL ou de STEVENS (LPV/r)
Notes de pharmacologie spéciale 374
 Passage en 2ème ligne:
échec
 Critères cliniques: récidive ou survenue
d’un événement de stade IV chez un patient
sous TARV depuis 6 mois. (voir adhérence, T3
IO, SRI?)
 Critères immunologiques: taux des CD4:
retour au taux de départ/ baisse ≥50%,/
persistance ˂100/ non élévation
 Critères virologiques: CV˃ 10.000 après
6mois de T3

Notes de pharmacologie spéciale 375

Décision de passage en 2ème ligne
 Critères cliniques seules: Stade IV (III:
envisager)
 Critères cliniques et immunologiques: stade
IV (III: envisager; II et I: surveillance, refaire
CD4 dans les 3 mois.
 Clinique, immuno et virologiques: Stades IV et
III (II et I: envisager)

Notes de pharmacologie spéciale 376

 Médicaments de 2ème ligne
 2 INRT + 1 IP
 Schéma de la RDC:
ddI + ABC + LPV/r

Notes de pharmacologie spéciale 377

IV. MEDICAMENTS DU
SYSTÈME
CARDIOVASCULAIRE

Notes de pharmacologie spéciale 378

 PLAN
• Diuretiques
• IEC
• Vasodilatateurs
• Médicaments inotropes positifs
• Antiarythmiques
• Médicaments des hyperlipidémies

Notes de pharmacologie spéciale 379

 I. DIURETIQUES
Ce sont des médicaments qui augmentent la
diurèse
 Ils augmentent aussi l’élimination urinaire de

sodium (et de Cl-)avec modification du

métabolisme rénal de plusieurs autres
cations ( K+, H+, Ca2+, Mg2+), anions ( Cl–,
HCO3– H2PO4 –)
• Conséquence: diminution de la volémie et de

la surcharge sodique de l’organisme, mise à

profit dans le traitement de l’hypertension
artérielle et de l’insuffisance cardiaque.
Notes de pharmacologie spéciale 380
 DIURETIQUES

On distingue trois
catégories principales de
diurétiques en fonction
des sites d’action au
niveau du néphron:
Notes de pharmacologie spéciale 381
 DIURETIQUES
 Ceux qui inhibent la réabsorption du sodium au
niveau de la branche ascendante de l’anse de
Henlé (diurétiques de l’anse) : ils inhibent le
co-transport Na+, K+ et Cl-. La natriurèse
induite est très importante, puisque la
réabsorption à ce niveau l’est aussi
Exemple: furosémide (Lasix*) et le
bumétanide (Burinex*).

Notes de pharmacologie spéciale 382

 DIURETIQUES
• Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au
niveau du tube contourné distal : les thiazides et
apparentés.
Exemple: l’hydrochlorothiazide

• Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au

niveau du tube contourné distal et surtout du tube
collecteur (diurétiques distaux).
Certains de ceux-ci sont des inhibiteurs compétitifs
de l’aldostérone, qui ont l’avantage d’épargner le
potassium
Exemple: spironolactone (aldactone®)
Notes de pharmacologie spéciale 383
Notes de pharmacologie spéciale 384
Notes de pharmacologie spéciale 385
 1. Diurétiques du tube
contourné proximal
Le TCP assure 80% de réabsorption obligatoire du Na par diffusion simple et
facilitée.
Les diurétiques osmotiques

Ce sont des solutions hypertoniques électrolytiques (NaCl, KCl,…) et non

électrolytiques (mannitol 10-20%); on peut aussi utiliser les sucres (urée à
30%).
Le mannitol est filtré au ni veau glomérulaire mais non réabsorbé au niveau
tubulaire.
Indications:
Œdème cérébral et hypertension intracrânienne

glaucome aigu

Certaines intoxications

Contre-indications
Maladies cardiaques préexistantes

Maladies rénales

Effets indésirables:
Nécrose en cas d’extravasation

Phlébite en cas de perfusion prolongée

Notes de pharmacologie
Risque d’insuffisance cardiaque , OAP,… spéciale 386
 les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
Ce sont les diurétiques acidifiants et hypokaliémiants;
Exemple: Acetazolamide (diamox®)
Indications:
 Glaucome
 Insuffisance respiratoire aiguë

Contre-indication:
 allergie aux sulfamides
 Acidose préexistante
 Hypersensibilité aux sulfamides (thiazidiques,

diurétiques de l’anse et les inhibiteurs de l’anhydrase

carbonique)
Notes de pharmacologie spéciale 387
 2. Diurétiques de l’anse
Furosémide (lasix*, lasilix*), bumétanide (burinex*) c’est le
plus puissant, acide etacranique : Ce sont des dérivés
sulfamidés
Leurs caractéristiques sont les suivantes: ils sont
 alcalinisants

 hypokaliémiants

 hyperglycémiants

 hyperuricémiants

 Pharmacocinétique

• Résorption digestive rapide par voie orale et atteignent la

lumière tubulaire rénale soit par filtration glomérulaire soit par

sécrétion tubulaire.
• Des substances comme l’indométacine (et d’une manière

générale les anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS)

réduisent leur sécrétion tubulaire et donc l’effet diurétique pour
une dose donnée. Notes de pharmacologie spéciale 388
Diurétiques de l’anse

Notes de pharmacologie spéciale 389

 Diurétiques de l’anse
 Pharmacodynamie:
• Inhibition du co-transport du NaCl dans la
branche ascendante de Henlé.
• Leur effet natriurétique est très important et
de courte durée, de quelques heures
seulement.
• L’inhibition du transport actif du NaCl
provoque une augmentation associée de
l’excrétion de Mg++ et de Ca+ (utilité dans
le TTT des hypercalcémies)

Notes de pharmacologie spéciale 390

 Diurétiques de l’anse
• Effets indésirables:
• Hypovolémie, déshydratation extracellulaire,
insuffisance rénale fonctionnelle ,→vertiges,
hypotension orthostatique,
• Hyponatrémie de dilution,
• Hypokaliémie,
• hypomagnésémie, ototoxicité,
• Réactions d’hypersensibilité

Notes de pharmacologie spéciale 391

 Diurétiques de l’anse
Indications
Utilisation en urgence en cas de:
 insuffisance cardiaques chronique,

 Œdème aigu du poumon

 Insuffisance rénale aiguë (alors que tous les autres sont CI),

 Hypercalcémie.

Interactions et association
• Réduction de l’effet diurétique avec les AINS (anti-

inflammatoires non stéroidiens)

• Inhibition de l’excrétion du lithium (compétition avec la

réabsorption du sodium au niveau du tube contourné distal)

• Ototoxicité (réversible?)à fortes doses, associées à d’autres

substances ototoxiques (aminosides)

Notes de pharmacologie spéciale 392
 Posologie:
 Furosémide (lasix®)
 Voie orale
Adulte :
OEdèmes d’origine cardiaque, rénale ou hépatique : modérés : 20-40
mg/j, si importants : 80-120 mg/j en 1 ou 2 prises, ou 120- 160 mg/j
en 2 prises.
Hypertension artérielle chez l’insuffisant rénal chronique : 20- 120
mg/j en une ou plusieurs prises par jour.
Enfant : OEdèmes d’origine cardiaque, rénale ou hépatique : 1 à 2
mg/kg/j en 1 à 2 prises.
 Solution injectable :
Adulte : 1 à 3 amp /j ou plus s’il y a besoin (oedème aigu du poumon
par ex) IV lente ou IM; relais par la voie orale 3 heures après une
injection.
Notes de pharmacologie spéciale 393
 Bumetanide (burinex®)
Comprimé à 1 mg : 1 à 3 comprimés par jour.
Comprimé à 5 mg :
• Insuffisance rénale aiguë et chronique : 1 à 4 comprimés
par jour ;
• Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée par la
prescription initiale du bumétanide en comprimé à 1 mg :
1 à 2 comprimés par jour en une prise ;
Solution injectable IV :
• Insuffisance cardiaque sévère : 0,5 à 2 mg/jour et plus si
nécessaire par voie IV ;
• Oedème aigu du poumon : traitement d’attaque
(première heure) : 2 mg par voie IV, à renouveler toutes les
20 minutes en jusqu’à 30 mg/jour ;
Notes de pharmacologie spéciale 394
 3. Diurétiques du segment de
dilution
2. Diurétiques thiazidiques:
Inhibent le transport du NaCl au niveau du segment initial
du tube contourné distal (segment de dilution).
Ils sont subdivisés en:
 Thiazidiques (dérivé sulfamidés): Hydrochlorothiazide

(Esidrex*),
 Non thiazidiques: la chlortalidone (Hygroton), la

metolazone, l’indapamide (Fludex*), acide tiénilique

(difurex®)
Leurs caractéristiques communes sont:
 longue durée d’action et long temps de latence

 peu puissants, hypercalcémiants et alcalinisants

 Hypokaliémiants, hyperglycémiants et hyperuricémiants

(sauf l’acide tiénilique qui

Notes de est uricosurique)
pharmacologie spéciale 395
 Diurétique du segment de
dilution
Pharmacocinétique:
 Bonne résorption per os

 Tous sont sécrétés par le système sécrétoire

des acides organiques et entrent en

compétition avec la sécrétion de l’acide urique.
Ils ont une longue durée d’action:
 Hydrochlorothiazide, acide tiénilique,

Indapamide:24h
 Chlortalidone: 72heures

Notes de pharmacologie spéciale 396

 Diurétique du segment de
dilution
Pour être actifs, ils doivent parvenir au pôle
urinaire des cellules du tube contourné distal du
néphron
 Propriétés pharmacodynamiques
Les thiazidiques inhibent le cotransport NaCl au
niveau du tube contourné distal (segment de
dilution)
 l’inhibition de la réabsorption du NaCl au niveau
du tube contourné distal induit une stimulation
relative de la réabsorption du calcium
 Conséquence: diurèse chloro-sodée avec une
diminution de l’excrétion du calcium.
Notes de pharmacologie spéciale 397
 Diurétique du segment de
dilution
Effets indésirables:
 Hypovolémie et insuffisance rénale

fonctionnelle ,
 risque d’hypokaliémie,

 Hyperglycémie diminiution libération

d’insuline par les ilots de Langherans

et/oudiminution de l’utilisation périphérique
du glucose),
 Hyperuricémie,

 Hyponatrémie,

 Réactions allergiques
Notes de pharmacologie spéciale 398
 Diurétique du segment de

dilution
Usage et précautions d’emploi:
 contre indiqués chez la femme enceinte pour éviter l’hypovolémie.
 Indications:
 Hypertension artérielle,
 insuffisance cardiaque,
 hypercalciurie,
 diabète insipide néphrogénique
 Posologie:
 Hydrochlorothiazide (esidrex®)
Oedèmes : initialement : 50-100 mg/jour et peut aller à 200 mg/jour.
L’entretien se fait avec : 25 à 50 mg/jour ou 1 jour sur 2.
Hypertension artérielle : 12,5 à 25 mg/jour (de 6,25 à 12,5 mg/jour si
l’association a un autre anti-hypertenseur, ne pas dépasser 25
mg/jour.
 Indapamide (fludex®) Comprimé de 2,5 mg et 1,5 mg
1 comprimé par 24 h, de préférence le mati n.
Notes de pharmacologie spéciale 399
 4. Diurétiques distaux
Les diurétiques distaux (appelés également
épargneurs de potassium)
• comporte les diurétiques anti-aldostérone et

les diurétiques dont le site d’action est distal

mais indépendant de l’aldostérone
• Ces diurétiques inhibent le transport de Na+

au niveau du tube collecteur du néphron.

Ils sont caractérisés par:
 Une faible puissance

 Une latence assez longue (3-5 jours)

 Un effet hyperkaliémiant
Notes de pharmacologie spéciale 400
 DIURETIQUES distaux
 Anti-aldostérone: spironolactone
(Aldactone*) et ses dérivés le
canrenoate de potassium
(Soludactone*) et canrénone.
 Autres diurétiques distaux:
pseudo-antialdostérones:
l’amiloride (Modamide*), le
triamtérène (Cycloteriam*).
Notes de pharmacologie spéciale 401
 DIURETIQUES distaux
 Propriétés pharmacocinétiques:
 Les anti-aldostérone sont des stéroïdes de synthèse et
doivent se fixer au récepteur cytoplasmique des
minéralocorticoides et empêchent la migration du
complexe formé avec le récepteur vers le noyau dans la
cellule cible( forte liposolubilité).
Donc ils ne sont actifs qu’en présence d’un
hyperaldostéronisme primaire ou secondaire (parfois induit
par les diurétiques natriurétiques).
 Les pseudo-antialdostérones agissent comme les
précédents mais à la différence que les pseudo-
antialdostérone sont actifs même à l’absence de
l’aldostérone
 Le triamtérène est métabolisé dans le foie éliminé par le
rein (forme active et métabolites).
 L’amiloride est excrété
Notes de inchangé dans l’urine.
pharmacologie spéciale 402
 DIURETIQUES distaux
• Pharmacodynamie
• Le tube contourné distal et les canaux
collecteurs assurent l’homéostasie
potassique. La sécrétion de potassium et
d’ions H+ est couplée à la réabsorption de
Na+ et stimulée par l’aldostérone.
• Les antagonistes de l’aldostérone diminuent
la composante de sécrétion couplée à la
sécrétion de Na+ et inhibent les effets
directs de l’aldostérone sur les mouvements
de K+.
Notes de pharmacologie spéciale 403
 DIURETIQUES distaux
 Les diurétiques distaux inhibent
ainsi la sécrétion de K+ et de H+
par les tube distaux et collecteurs
 Leur effet natriurétique est
inférieur à celui des diurétiques
thiazidiques et de l’anse de Henlé.

Notes de pharmacologie spéciale 404

 DIURETIQUES distaux
 Indications thérapeutiques:
• Syndrome de Conn et hyperaldostéronisme
secondaire(œdème des cirrhotiques)
• Hypertension artérielle,
• insuffisance cardiaque.
• Ils sont utilisés rarement seuls mais surtout en association
avec les diurétiques thiazidiques.
 Effets indésirables:
• acidose métabolique hyperkaliémique(inhibent les
systèmes de sécrétion des ions K+ et H+.),
• des troubles endocrininens (surtout avec le
sironolactone: gynécomastie, impuissance;
insuffisance rénale aigue ont été observés avec
l’association triamtérène - indométacine
Notes de pharmacologie spéciale
(AINS): rare
405
 DIURETIQUES distaux
Usage et précautions d’emploi
• Utilisés en association avec les diurétiques thiazidiques,

les effets sur la sécrétion potassique se neutralisent.

Comparaison des propriétés des différentes classes
de diurétiques:
 Les diurétiques de l’anse sont ceux qui peuvent induire
de façon rapide la plus grande élimination sodée .
 Les diurétiques de l’anse et les thiazidiques augmentent
l’élimination de potassium (supplémentation en K+)
 Les diurétiques distaux à l’inverse bloquent cet
échange, donc diminuent l’élimination potassique d’ou
risque d’hyperkaliémie
 Les excrétions de calcium sont augmentées par les
diurétiques de l’anse et diminuées par les thiazidiques
Notes de pharmacologie spéciale 406
 DIURETIQUES
Les diurétiques peuvent être associés entre
eux :
 Thiazidiques et diurétiques distaux (de telles

associations sont commercialisées)

 Diurétiques de l’anse de Henlé et diurétiques

anti-aldostérone (dans l’insuffisance

cardiaque)
 Diurétiques thiazidiques et diurétiques de

l’anse de Henlé (dans les cas graves

d’insuffisance cardiaque)

Notes de pharmacologie spéciale 407

II. Inhibiteurs de l’Enzyme de
Conversion (IEC) Et
Antagonistes Des Récepteurs
de L’Angiotensine II (ARA)
• sont des inhibiteurs compétitifs de l’enzyme de
conversion qui dégrade l’angiotensine I en
angiotensine II (peptide actif) et la bradykinine en
peptides inactifs.
• Les inhibiteurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II
et ont des effets très semblables à ceux des IEC,
moins ceux résultant de l’inhibition de la
dégradation de la bradykinine

Notes de pharmacologie spéciale 408

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’
ANGIOTENSINE II
1. Inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (IEC):
• Ils sont très nombreux : captopril (lopril*,
le premier mis sur le marché), enalapril
(Renitec*), périndopril (Coversyl*),
quinapril (Acuitel*), lisinopril (Zestril*)
etc…

Notes de pharmacologie spéciale 409

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Propriétés pharmacocinétiques:
• résorption digestive. Ils sont soit actifs
directement (captopril), soit transformés en
métabolites actifs par désestérification
(enalapril transformé en enalaprilate actif).
• Élimination essentiellement par le rein
• T1/2: allant de moins de 3 heures pour le
captopril à plus de 24 heures pour le lisinopril
• Administrés en 1 ou 2 prises par jour

Notes de pharmacologie spéciale 410

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Propriétés pharmacodynamiques:
 inhibent la synthèse de l’angiotensine II et
inhibent la dégradation de la bradykinine. Ils
suppriment donc les actions de l’angiotensine
II qui est un puissant vasoconstricteur et qui
stimule la libération d’aldostérone (rétention
hydro-sodée) par la corticosurrénale
 Inhibent l’augmentation induite par
l’angiotensine II de la libération de
noradrénaline (effet pré-synaptique), et l’effet
de stimulation de la croissance cellulaire et de
la production de collagène par les fibroblastes411
Notes de pharmacologie spéciale
 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

 La bradykinine a des effets tissulaires

locaux de vasodilatation par stimulation
de la production de NO (oxide nitrique) et
de prostaglandines vasodilatatrices. Ces
effets sont donc favorisés par les IEC.
 induisent ainsi une baisse de la pression
artérielle par réduction des résistances
artérielles et artériolaires périphériques

Notes de pharmacologie spéciale 412

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Les IEC en supprimant l’effet vasoconstricteur de
l’angiotensine II sur l’artériole efférente du glomérule
peuvent diminuer la filtration glomérulaire
 L’importance de cet effet dépend du degré de
dépendance de la filtration glomérulaire vis à vis de
la présence d’angiotensine II.
 Ceci explique que dans certains cas, une insuffisance
rénale puisse apparaître après institution d’un
traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion
 Cet effet de réduction de la filtration glomérulaire par
les IEC a été mis à profit pour protéger la fonction
rénale et réduire la protéinurie chez certains sujets
diabétiques notamment.
Notes de pharmacologie spéciale 413
 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 L’inhibition de la dégradation de la
bradykinine par les IEC potentialise leurs
effets vasodilatateurs et restaure la
fonction endothéliale des artères et
artérioles si elle était altérée (comme
c’est le cas avec le tabac,
l’hyperlipidémie, l’hypertension artérielle,
le diabète).

Notes de pharmacologie spéciale 414

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Effets indésirables:
 Risque d’insuffisance rénale en cas de sténose
de l’artère rénale (car dans ce cas la
vasoconstriction post-glomérulaire due à
l’angiotensine II est indispensable pour
maintenir une pression de filtration
suffisante);
 Hypotension artérielle; Toux(elle est favorisée
par l’inhibition de la dégradation de la
bradykinine); angioedeme, hyperkaliémie;
toxicité hématologique(neutropénie, pan
cytopénie)
Notes de pharmacologie spéciale 415
 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Usage et précautions d’emploi:
 Indications thérapeutiques:
 Hypertension artérielle,
 Insuffisance cardiaque,
 Infarctus du myocarde
 L’efficacité anti-hypertensive des IEC est comparable à
celle des autres grandes catégories d’anti-
hypertenseurs.
 Dans l’insuffisance cardiaque, la réduction des
résistances artérielles périphériques abaisse la
résistance à l’éjection ventriculaire(post charge), les
volumes ventriculaires, le travail cardiaque et améliore
le pronostic à longNotes
terme des patients insuffisants 416
de pharmacologie spéciale
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’
ANGIOTENSINE II

 Dans le cadre de l’infarctus du myocarde,

les IEC préviennent le « remodelage
ventriculaire » c’est à dire la dilatation, la
déformation de la cavité ventriculaire
après un infarctus, surtout lorsque
l’étendue de l’infarctus a été
suffisamment importante pour altérer la
fonction ventriculaire.

Notes de pharmacologie spéciale 417

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Interactions et associations :
Intérêt de l’association des IEC avec :
 Les diurétiques thiazidiques, furosémide.
Un effet synergique de cette association est
obtenu dans l’hypertension artérielle et
l’insuffisance cardiaque
 Les Bêtabloquants : En diminuant la sécrétion
de rénine, les bétabloquants renforcent l’action
des IEC.

Notes de pharmacologie spéciale 418

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
Associations potentiellement délétères :
• IEC et diurétiques distaux : risque
d’hyperkaliémie surtout si insuffisance rénale
• IEC et AINS (y compris l’aspirine mais

uniquement aux doses supérieures à 160

mg/j) : les AINS en inhibant la synthèse des
prostaglandines dont certaines sont
vasodilatatrices antagonisent une partie des
effets vasodilatateurs des IEC et réduisent
ainsi une partie de leurs effets
antihypertenseurs.

Notes de pharmacologie spéciale 419

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
• Population à risque
Les IEC sont contre-indiqués chez la femme
enceinte
Les IEC ne doivent pas être associés aux
diurétiques distaux en cas d’insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine <
30 ml/min)
Risque d’angio-oedème chez les patients
allergiques aux IEC (allergie croisée avec
tous les IEC)
Notes de pharmacologie spéciale 420
 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Sites d’action des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (1) : blocage
de la conversion d’angiotensine I en
angiotensine II et inhibition de la
dégradation de La bradykinine.
Seuls les effets de l’angiotensine II
sont bloqués par les antagonistes
des récepteurs de l’angiotensine
II(2). Voire schéma

Notes de pharmacologie spéciale 421

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
2 Antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II (le losartan (Cozar*),
le valsartan (Tareg*), le candesartan
(Atacan*), le telmisartan (Micardis*),
l’irbésartan (Aprovel*)
 Propriétés pharmacocinétiques

 biodisponibilité par voie orale suffisante

pour une administration orale.

Notes de pharmacologie spéciale 422

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Propriétés pharmacodynamiques:
• Les antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II sont des antagonistes
soit compétitifs soit non compétitifs des
récepteurs AT1 de l’angiotensine II

• L’angiotensine II stimule deux types de

récepteurs, les AT1 (forte affinité) et les
AT2 (faible affinité)

Notes de pharmacologie spéciale 423

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 La plupart des effets de l’angiotensine II
sont dus à la stimulation des récepteurs
AT1.

 Leurs effets pharmacologiques sont donc

ceux des IEC moins les effets d’inhibition
du catabolisme de la bradykinine. Ils
induisent ainsi moins de phénomènes de
toux ou d’angiooedème.

Notes de pharmacologie spéciale 424

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Indications thérapeutiques:
 Hypertension artérielle

D’une manière générale, les antagonistes

AT1 peuvent fournir une alternative
thérapeutique chez les patients
intolérants ou allergiques aux IEC.
 Effets indésirables:

Notes de pharmacologie spéciale 425

 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
• Hypotension artérielle (surtout si le
système rénine angiotensine est au
préalable stimulé : régime sans sel,
déshydratation, diurétiques)
• Toux (mal expliquée, mais moins fréquente
qu’avec les IEC)
 Usage et précautions d’emploi:

• Interaction et association: Risque

d’hyperkaliémie en cas d’associations avec
les diurétiques distaux
Notes de pharmacologie spéciale 426
 IEC ET ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Population à risque: Contre indication
chez la femme enceinte (comme les IEC)

Notes de pharmacologie spéciale 427

 III. VASODILATATEURS

VASODILATATEURS
Artériolaires Veineux Mixtes
Dihydralazine Nitroglycerine Prazosine
Anti-calciques Molsidomine IEC
Diazoxide Nitroprussiate
Minoxidil

Notes de pharmacologie spéciale 428

 Vasodilatateurs
1 Les antagonistes calciques:
 ont en commun la propriété de bloquer

les canaux calciques voltage dépendants

de type L (prédominants au niveau
cardiaque et des fibres lisses par
opposition aux canaux de type N
présents sur les neurones et de type T
présents au niveau des glandes
sécrétrices)

Notes de pharmacologie spéciale 429

 Vasodilatateurs
On distingue trois groupes dont les deux derniers
sont représentés principalement chacun par une
seule substance :
 Les anticalciques de 1ère génération qui sont à
tropisme cardiaque
 Les phenyl-alkylamines : le verapamil (Isoptine*)
 Les benzothiazépines : le diltiazem (Tildiem*).
 Les dihydropyridines ou anti-calciques de 2ème
génération qui sont les produits à tropisme plus
volontiers vasculaire et sans effet dépresseur
cardiaque (comme la nifédipine (Adalate*), la
nicardipine (Loxen*), l’amlodipine (Amlor*) ;
Notes de pharmacologie spéciale 430
 Vasodilatateurs
 Propriétés pharmacocinétiques:
• Résorption digestive avec
biodisponibilité suffisante, T ½
amlodipine longue (35 heures) et une
longue durée d’action permettant une
administration par jour, La nifédipine au
contraire a une demi-vie courte de quelques
heures (3-5heures et 10-12h pour LP)
• Métabolisation hépatique: Le vérapamil
subit un intense métabolisme hépatique de
premier passage.
Notes de pharmacologie spéciale 431
 Vasodilatateurs
 Propriétés pharmacodynamiques
 Les antagonistes calciques bloquent les canaux
calciques voltage-dépendants (le site de fixation est
différent entre les trois classes d’antagonistes
calciques). Ce blocage induit :
 Au niveau des fibres cardiaques une réduction de
l’entrée de calcium lors du potentiel d’action ce qui
réduit la contractilité et ralentit la conduction auriculo-
ventriculaire
 Au niveau du nœud sinusal, le blocage des canaux
calciques aboutit à une réduction de l’automaticité
sinusale (= baisse de la fréquence cardiaque). Donc
effets inotropes, dromotropes et chronotropes négatifs

Notes de pharmacologie spéciale 432

 Vasodilatateurs
 Une relaxation des fibres lisses
vasculaires entraînant une baisse des
résistances artérielles périphériques et
donc une baisse de la pression artérielle
On note deux types de profil
d’antagoniste calcique, selon que l’effet
vasculaire ou que l’effet cardiaque est
prédominant (dépendant de l’affinité de
l’antagoniste calcique pour les canaux
vasculaires et cardiaques) :

Notes de pharmacologie spéciale 433

 Vasodilatateurs
Les dihydropyridines sont les
antagonistes calciques à action
vasculaire préférentielle, le verapamil a
une action cardiaque préférentielle et le
diltiazem se situe entre les deux.
• Les antagonistes calciques sont donc des
anti-hypertenseurs et des substances
anti-ischémiques cardiaques pour les
antagonistes calciques comme le
verapamil ou le diltiazem.

Notes de pharmacologie spéciale 434

 Vasodilatateurs
Effets indésirables:
 Les produits à tropisme vasculaire:
Ces produits causent une vasodilatation → Hypotension artérielle
→ libération reflexe des catécholamines → tachycardie ; des
céphalées; phénomène de flush au début de traitement (bouffée
de chaleur au niveau du visage observée surtout avec la
nifedipine et nitrendipine); Œdème malléolaires ne répondant pas
au diurétique (surtout avec adalate),…
 Les produits à tropisme cardiaque: Bradycardie sinusale, bloc
sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire (avec le verapamil ou
le diltiazem en cas de fragilité et d’hypersensibilité des cellules
du tissu nodal cardiaque aux effets des antagonistes calciques),
décompensation cardiaque chez l’insuffisant cardiaque (par effets
inotrope et chronotropes négatifs qui sont surtout potentialisés en
cas d’association avec les bêta-bloquants); Constipation

Notes de pharmacologie spéciale 435

 Vasodilatateurs
 Indications:
 Hypertension artérielle
 Maladie de Raynaud
 Accès de tachycardie jonctionnelle et ventriculaire (verapamil)
 traitement et prévention des accès de tachycardie
ventriculaire de syndrome de W-P-W
 Insuffisance coronarienne:
 Infarctus du myocarde sans onde q pour le diltiazem (pour
réduire la taille de l’infartus),
 Traitement de fond de l’insuffisance coronaire (angor de
prinzmetal → nifédipine ou diltiazem)
 Contre-indications:
défaillance cardiaque sévère, troubles de conduction,
hypotension artérielle, grossesse (diltiazem et nifedipine
surtout)
Notes de pharmacologie spéciale 436
 Vasodilatateurs
 Interaction et association
 La stimulation du système sympathique et du
système rénine angiotensine par les antagonistes
calciques justifie leur association dans le
traitement au long cours de l’hypertension
artérielle avec les bétabloquants ou les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion
 Posologie:
Capsule de 10 mg (forme à libération immédiate),
Cés de 20 et 30 mg (forme à libération prolongée=LP)
HTA : Forme LP à 20 mg 1 comprimé 2 fois par jour
Notes de pharmacologie spéciale 437
 Vasodilatateurs
2 Dérivés nitrés
 Les dérivés nitrés sont utilisés pour leurs
propriétés vasodilatatrices notamment
dans le traitement des crises angineuses
et dans l’insuffisance cardiaque.
Ex: la trinitrine (sous diverses
présentations), le dinitrate d’isosorbide
(Risordan et Cedocard*) et mononitrate
d’isosorbide (Monitran*).

Notes de pharmacologie spéciale 438

 Vasodilatateurs
 Propriétés pharmacocinétiques:
• T/2: 15 minutes, Parmi les métabolites
de la trinitrine, les dérivés dinitrate ont
une action vasodilatatrice qui participe à
l’effet de la trinitrine. Le métabolite 5
mononitrate d’isosorbide-dinitrate est un
métabolite actif de ce dernier et
commercialisé en tant que tel.
• L’excrétion, sous forme de dérivés
glycuronides des métabolites dénitratés,
se fait en majeure partie par le rein.
Notes de pharmacologie spéciale 439
 Vasodilatateurs
 Propriétés pharmacodynamiques
L’action des dérivés nitrés s’exerce exclusivement
au niveau des cellules musculaires lisses. En effet,
comme dans les autres tissus, les dérivés nitrés y
sont dénitratés. L’oxyde nitrique (NO) qui en résulte
se fixerait sur des groupements sulfydryle pour
former des groupements nitroso-thiols qui activent la
guanylate cyclase. La production de GMP cyclique
qui en résulte induit une relaxation de la fibre lisse
par expulsion du calcium vers l’extérieur de la cellule
et par déphosphorylation des chaînes légères de la
myosine. Les dérivés nitrés relâchent tous les
muscles lisses.
L’action vaso-relaxante s’exerce à tous les niveaux :
artériel, artériolaire et veineux. Il en résulte une
Notes de pharmacologie spéciale 440
Les effets vasculaires et cardiaques sont:
 L’allégement de la précharge par cette cascade des

phénomènes: réduction du retour veineux (dilatation

des gros troncs veineux→ réduction de la pression
veineuse centrale → réduction du remplissage
cardiaque → → réduction de la pression
télédiastolique du VG → réduction de la tension
systolique
 L’allégement de la postcharge suite à une dilatation

artériolaire entrainant une réduction des résistances

systémiques et pulmonaires (traitement de
l’insuffisance cardiaque congestive)
 Effets sur la circulation coronaire

Notes de pharmacologie spéciale 441

 Vasodilatateurs
 Usage et précautions d’emploi
• Indications thérapeutiques
 Traitement de la crise angineuse (curatif ou en préventif
avant un exercice physique) : administration sublinguale
ou en spray de trinitrine.
 Traitement chronique de l’insuffisance coronaire
(efficacité limitée et non démontrée). Les dérivés nitrés
sont dans ce cas toujours associés aux bétabloquants.
 Traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë : la trinitrine
par voie intra-veineuse est le traitement de choix de
l’oedème aigu pulmonaire pour réduire les pressions
pulmonaires et les pressions de remplissage ventriculaire
gauche lors des OAP (à la phase aiguë d’un infarctus du
myocarde en particulier).
Notes de pharmacologie spéciale 442
 Vasodilatateurs
 Effets indésirables: Hypotension
orthostatique, Céphalées (par
vasodilatation), Tachycardie excessive
par stimulation baro-réflexe.
Les plus redoutables sont la tolérance en
cas d’usage prolongé qui en réduit même
l’efficacité et risque d’effet rebond en cas
d’arrêt brusque du traitement et la
méthémoglobinémie qui s’observe à des
doses élevées de la trinitrine.

Notes de pharmacologie spéciale 443

 Contre-indications:
 Anémie sévère
 hypertension intra-crânienne
 Hypersensibilités aux dérivés nitrés

Notes de pharmacologie spéciale 444

 IV. Médicaments inotropes
positifs
I. Cardiotoniques non glucosidiques
( Inhibiteurs des phosphodiéstérases)
 Amrinone, milrinone, enoximone (= composés
bipyridines)
 Propriétés pharmacocinétiques
Par opposition aux agonistes beta-adrénergiques, ces
substances ont une meilleure biodisponibilité par voie
orale.
 Usage et précautions d’emploi

 Indications thérapeutiques
Ces substances sont principalement utilisées dans les
situations d’insuffisance cardiaque aiguë, en post
opératoire et chez les patients en attente de
transplantation cardiaque.
Notes de pharmacologie spéciale 445
Médicaments inotropes positifs

II. Digitaliques (Glucosides

cardiotoniques)
Digoxine (Digoxine*), digitoxine
(Digitaline*)
 Propriétés pharmacocinétiques:

• La digoxine, qui est le composé le plus

utilisé, est résorbée pour 50 à 70 % par voie

orale, est peu liée aux protéines
plasmatiques, a une demi-vie d’élimination
plasmatique de 33 heures et est éliminée
principalement par le rein.
Notes de pharmacologie spéciale 446
 Médicaments inotropes positifs

La digitoxine, plus liposoluble, a une biodisponibilité

de plus de 90 % par voie orale, elle est liée à plus de
90 % aux protéines plasmatiques, sa demi-vie
d’élimination est de 7 jours, elle est éliminée
principalement par voie bilaire et subit le cycle entéro-
hépatique.
La ouabaïne est hydrosoluble (pas de prise orale), pas
de liaison aux protéines, pas de métabolisation et
élimination essentiellement rénale par filtration
glomérulaire (risque d’intoxication en cas
d’insuffisance rénale)

Notes de pharmacologie spéciale 447

 Médicaments inotropes positifs
 Propriétés pharmacodynamiques
 Les digitaliques induisent un effet inotrope positif par inhibition de
l’ATPase Na/K; l’inhibition de cette pompe favorise la rétention du
Na qui freine l’activité de l’échangeur du Na+ extracellulaire
contre le Ca++ intracéllulaire, ce qui aboutit à une augmentation
de la concentration intracellulaire en Ca++ avec comme
conséquence amélioration de la contractilité. Ce sont des
médicaments à marge thérapeutique étroite avec risque de
survenue d’intoxications.
Les effets pharmacologiques sont:
 Au niveau du cœur: I+, C-, et D-
 Au niveau rénal: vasodilatation artériolaire→ augmentation de la
filtration glomerulaire et réduction de la sécrétion de la rénine
(par conséquent de l’aldostérone); ces effets conduisent à l’effet
diurétique
 Au niveau intestinal: contraction des muscles lisses avec
tendance à la diarrhée
 Au niveau du SNC:
 stimulation de la CTZNotes
→ anorexie, nausées
de pharmacologie spéciale et vomissements 448
Médicaments inotropes positifs
 Indications thérapeutiques:
 Insuffisance cardiaque (Per os ou
ouabaïne en IVD)
 Tachycardie supra-ventriculaire
 Arythmies auriculaires

Notes de pharmacologie spéciale 449

Médicaments inotropes positifs
 Effets indésirables
Ils découlent de la toxicité digitalique au niveau des
différents tissus :
• Cardiaque : troubles du rythme cardiaque de tous
types : bradycardie sinusale, extrasystoles,
tachycardies (auriculaires ou ventriculaires), troubles
conductifs (bloc auriculoventriculaire : allongement de
l’espace PR à l’ECG, voire bloc de type II ou III).
• Digestive : anorexie, nausées, vomissements, diarrhée.
Par action directe mais aussi par stimulation de l’area
postrema du IVème ventricule (« Trigger zone »).
• Plus rarement : toxicité au niveau du SNC :
désorientation, hallucinations
Notes de pharmacologie spéciale 450
Médicaments inotropes positifs
 Usage et précautions d’emploi
 La posologie de la digoxine (en moyenne
de 0,250 mg/j ) doit être adaptée en
fonction de la fonction rénale (clairance
de la créatinine) et donc réduite chez le
sujet âgé

Notes de pharmacologie spéciale 451

Médicaments inotropes positifs
 Interaction et association
 Potentialisation des effets digitaliques par
atropine, l’hypokaliémie et inhibition par
l’hyperkaliémie
 Potentialisation des effets digitaliques par
l’hypercalcémie

Notes de pharmacologie spéciale 452

 V. ANTI-ARYTHMIQUES
Classification des Anti arythmiques
— Classe I : bloqueurs des canaux Na
rapides (« stabilisateurs de membranes
»)
— Classe II : beta-bloquants adrénergiques
— Classe III : substances prolongeant le
potentiel d’action
— Classe IV : antagonistes calciques

Notes de pharmacologie spéciale 453

 Anti-arythmiques
1.Anti arythmiques de classe I: Quinidine,
disopyramide, propafénone, flécainide etc…
Ces substances bloquent les canaux sodiques
rapides
Conséquences du blocage des canaux
sodiques rapides
— risque d’induction d’arythmies de type
torsades de pointes si hypokaliémie et
bradycardie associées
— effet inotrope négatif : ↓ [Nai] (conséquences
néfastes chez un insuffisant cardiaque)
Notes de pharmacologie spéciale 454
 Anti-arythmiques
Anti arythmiques de classe II
— Ce groupe est représenté par les beta-
bloquants
— Action anti arythmique par action
antagoniste de la stimulation beta-
adrénergique

Notes de pharmacologie spéciale 455

 Anti-arythmiques
 Intérêtthérapeutique des bétabloquants en
tant qu’anti-arythmiques :
— ralentissement de la fréquence ventriculaire
au cours de la fibrillation auriculaire
— prévention des arythmies ventriculaires
graves favorisées par la stimulation
sympathique :
— ischémie
— en post infarctus
— insuffisance cardiaque

Notes de pharmacologie spéciale 456

 Anti-arythmiques
• Anti arythmiques de Classe III
Substances prolongeant la durée du PA
Le chef de file de cette catégorie de
substances est l’amiodarone (cordarone*),
substance iodée
• Anti-arythmiques de classe IV : les

antagonistes calciques: Effet anti-

arythmique par réduction de la vitesse de
conduction à travers le noeud auriculo-
ventriculaire.
Notes de pharmacologie spéciale 457
 Vème PARTIE:
LES MEDICAMENTS DU
SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

Notes de pharmacologie spéciale 458

 QUELQUES DEFINITIONS
On appelle psychotrope un médicament qui
est capable de modifier le psychisme

Notes de pharmacologie spéciale 459

 I. LES NEUROLEPTIQUES
Ils appartiennent à différentes classes chimiques

Phénothiazines: Chlorpromazine (largactil®)
 Butyrophénones: h:aloperidol (haldol®)
 Thioxanthènes: flupenthixol
 Benzamides: amisulpride
Effets pharmacologiques
 En rapport avec le blocage dopaminergique
les antipsychotiques-neuroleptiques, indépendamment de
leurs structures sont tous des bloqueurs dopaminergiques
post-synaptiques (D2) avec pour conséquences :
 au niveau méso-limbique, le contrôle des symptômes positifs, ou
effet anti-productif
 au niveau nigro-strié, des syndromes extra-pyramidaux akinésie,
tremblement et dyskinésie (soit dyskinésies précoces dès la 1e
prise souvent, de type choréïques; soit dyskinésies tardives)

Notes de pharmacologie spéciale 460

 Neuroleptiques
Les dyskinésies tardives surviennent après des traitements prolongés à
dose forte (mais parfois à dose faible, après un an de traitement). Elles
seraient liées à l'augmentation du nombre de récepteurs
dopaminergiques nigrostriés (up-regulation) du fait du blocage
dopaminergique post-synaptique chronique. Cependant, elles évoluent
rapidement pour leur propre compte, ne disparaissant plus même si on
augmente ou diminue les doses
 soit grandes crises dystoniques du tronc,
 soit des akathisies, syndrome des jambes sans repos, jour et nuit.
 au niveau meso-cortical, la production de symptômes négatifs de la
schizophrénie, troubles cognitifs
 au niveau hypothalamo-hypophysaire, une augmentation de la
prolactine et ses conséquences (galactorrhées, gynécomasties,
troubles des règles,….)
 au niveau du centre du vomissement (CTZ hors barrière hémato-
encéphalique) : effet antiémétique

Notes de pharmacologie spéciale 461

 neuroleptiques
Les autres effets pharmacologiques sont (ils ne sont pas toujours présents):
 Effet alpha 1 adrénolytique expliquant une hypotension artérielle majorée à
l'orthostatisme observée sous neuroleptiques
 Effet antihistaminique par blocage des récepteurs H 1, qui explique la sédation et
une prise de poids observée sous neuroleptique
 Effets atropiniques: bouche sèche, constipation, mydriase, tachycardie et les
effets centraux (troubles de la mémoire, confusion).
 blocage des récepteurs 5HT (prise de poids, stimulation appétit)
 Pharmacocinétique
Absorption intestinale variable, mais généralement bien résorbées par
voie orale.
Métabolisme : 1er passage hépatique important avec nombreux
métabolites.
Passage à travers la barrière hémato-encéphalique, et pour la plupart les
concentrations dans le SNC sont faibles
Demi-vie assez longue (de l'ordre de 12-30 heures).
Neuroleptiques retard : dans l’intérêt de maîtriser l'observance (une
injection ou prise orale toutes les semaines ou 15 jours) avec comme
inconvénients difficultéNotes
de de
moduler la dose
pharmacologie ou de contrôler l'absorption
spéciale 462
 Neuroleptiques
 Effets indésirables
 Neurologiques : syndrome extrapyramidal, dyskinésies, torticolis
spasmodique, dyskinésies tardives, confusion.
 Endocriniens : impuissance, amenorrhée, galactorrhée (hyperprolactinémie).
 Hypotension avec risque de chutes (blocage alpha 1 adrénergique) et
effets atropiniques
 Allergie et agranulocytose (frequente sous clozapine, rare sous
phénothiazines)
 Effets alpha bloqueur (hypotension orthostatique
 Le syndrome malin (dysrégulation de la température interne), la clinique est
faite de : augmentation de la température corporelle, un syndrome
extrapyramidal avec de grandes contractures, des signes de lyse musculaire
(avec élévation des CPK, myoglobinurie avec comme conséquence
l'insuffisance rénale), des troubles neurovégétatifs (sueurs, dysrégulation de la
pression artérielle) avec à l'extrême, le décès.
 Indications:
 Etats psychotiques productifs ou déficitaires
 Sédation en urgence (neuroleptiques à demi-vie brève à faible dose, certains
sont utilisés comme anxiolytiques.
 Antiémétiques car bloquent la CTZ (métoclopramide= Primpéran® de moins en
moins utilisés)
 Anesthésiologie. Notes de pharmacologie spéciale 463
II. LES ANTIDEPRESSEURS
Ils sont subdivisés en:
 Imipraminiques

 IMAO

 Les inhibiteurs du retapage de la 5-HT

Notes de pharmacologie spéciale 464

 Antidépresseurs
1. LES IMIPRAMINIQUES (Tricycliques)
 Effets sur les neuromédiateurs: une inhibition de la recapture
sérotoninergique et/ou noradrenergique, ce qui augmente le fonctionnement
de ce(s) neuromédiateur(s).
En retour, ceci diminue le nombre (ou la sensibilité) des récepteurs post
synaptiques = down-regulation.
Cet effet sur le recaptage est plus ou moins spécifique (pour la sérotonine,
clomipramine=Anafranil® et pour la noradrénaline , desipramine
=Pertofran®)
 Autres effets pharmacologiques
 Anticholinergique périphérique et central M1 (et ses conséquences : effets
indésirables sur l'oeil, tube digestif, vessie, tachycardie et les contre
indications qui en découlent).
 Antihistaminique H1, et donc un effet sédatif
 Bloqueur adrénergique alpha, et donc effet central sédatif, et effets
périphériques (hypotension, majorée par l'orthostatisme, parfois très
sévère, surtout à l'instauration du traitement)
 Bloqueur 5 HT2 post-synaptique (effet anxiolytique).

Notes de pharmacologie spéciale 465

 antidépresseurs
 Effets indésirables
 Liés à la maladie en début du traitement, c'est à dire pendant les 10 à
15 premiers jours, le ralentissement psychomoteur est amélioré avant que
l'effet sur l'humeur dépressive et l'angoisse ne soit obtenu, on risque alors un
passage à l'acte suicidaire. D'où l'intérêt, lorsqu'on a des raisons d'être
inquiet, de la prescription d'un neuroleptique sédatif associé Melleril ®,
Théralène® ou Nozinan®, plutôt que d'une benzodiazépine.
 Risque d'inversion de l'humeur, (c'est à dire d'un état maniaque), d'un délire
 Exacerber un délire préexistant chez un schizophrène déprimé.
 Liés aux effets centraux du traitement : tremblements dose-dépendants
 dysarthrie (d'origine centrale) se surajoutant à la bouche sèche, parfois très
gênants baisse du seuil comitiale, à l'origine de crises comitiales
 Liés aux effets parasympatholytiques en périphérie (bouche sèche,
constipation, rétention urinaire, crise de glaucome, tachycardie →
augmentation du travail cardiaque) et centraux : troubles de la mémoire et
confusion.
 Liés au blocage adrénergique de type alpha central (sédation) et
périphérique (hypotension, majorée par l'orthostatisme, éjaculation
rétrograde, impuissance).
 Liés au blocage des récepteurs H1 de l'histamine: sédation et prise de
poids Notes de pharmacologie spéciale 466
 Antidépresseurs
Les autres effets sont:
 Cardiaques (sont les plus préocpants) Tachycardie par effet anticholinergique et
par augmentation de l'activité noradrénergique (effet de type béta +) et effet
quinidine-like (troubles du rythme d'où prudence si ATCD de troubles du
rythme, de la conduction, et si association avec quinidinique)
 Immunoallergiques
 Pharmacocinétique
Les imipraminiques sont bien résorbés per os; 1/2 vie en moyenne 30 h
Métabolisme hépatique (N'-déméthylation) aboutissant pour certains à la
formation de métabolites actifs.
 Interactions médicamenteuses
 Conduisant à des contre-indications absolues :
IMAO non sélectif (risque de syndrome sérotoninergique) respecter le délai
de deux semaines entre arrêt IMAO et prise d'imipraminiques
Sultopride : risque majoré de troubles du rythme
 Conduisant à des associations déconseillées :
Alcool (majoration de la sédation)
Clonidine (inhibition effet anti hypertenseur)
IMAO sélectif
IRS (augmentation des concentrations plasmatiques avec risque effet
indésirable majoré) Notes de pharmacologie spéciale 467
 Antidépresseurs
Clomipramine (Anafranil), Amitriptyline (Laroxyl)
Maprotiline (Ludiomil)
Doses : fourchette thérapeutique de 75 à
150 mg/j

Notes de pharmacologie spéciale 468

 Antidépresseurs
2. LES IMAO (inhibiteurs des monoamines
oxydases)
En bloquant la dégradation des médiateurs, on en
augmente aussi le fonctionnement.
Les inhibiteurs de la mono amine oxydase (IMAO)
inhibent la dégradation de la noradrénaline, de la
sérotonine et de la dopamine (l’inhibition peut-être
irréversible ou réversible)
 Les « IMAO A » sont plus spécifiques à la

noradrénaline, l’adrénaline et la sérotonine,

 Les « IMAO B » sont plus spécifiques à la dopamine.

Notes de pharmacologie spéciale 469

 Antidépresseurs
 Indications:
 Dépressions (IMAO A →moclobémide=Moclamide® et la
toloxatone=Humoryl®)
 Maladie de Parkinson (IMAO B → selegiline =Déprenyl®)
IMAO irréversible et non spécifique : le Marsilid® est presque à
l’abandon (sauf dépression résistante) car en plus d’un important
« effet fromage », induit des hépatites (parfois mortelles).
Irréversibles (Marsilid®)
Réversibles (IMAO A° : toloxatone, moclobémide)
Persistance de l'effet à l'arrêt pendant plusieurs semaines pour le
marsilid®, risque d’effets cardiaques (hypotension par blocage, ou
hypertension par effet « fromage »), stimulation (insomnie)

 Interactions médicamenteuses :
Ne doit pas être administré avec imipraminiques ou IRS

Notes de pharmacologie spéciale 470

 Antidépresseurs
3. Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (IRS):
Fluoxétine (Prozac®), paroxetine, fluvoxamine,
sertraline, citalopram
Même effets et délai d'action sur dépression que
imipraminiques mais moins d'effets « toxiques » (sur le coeur
en particulier) que les imipraminiques et les IMAO
Risque de « crises sérotoninergiques » (hyperthermie,
raideur, collapsus) en cas d'association avec IMAO, agoniste
sérotoninergique (cf antimigraineux)
Indications: (en plus de la dépression) :
Anxiété
Effets indésirables: (fréquents chez la personne âgée)
 digestifs : directement liés à la stimulation serotoninergique,
(nausées, vomissements), surtout en début du traitement
 tremblements et fasciculations, avec des sueurs : parfois très
intense; agitation etNotes
confusion.
de pharmacologie spéciale 471
 Antidépresseurs

 akathisie (jambes sans repos) : très invalidant, notamment

la nuit ;
 troubles sexuels (comme tous les antidépresseurs), plus
fréquents chez l'homme
 hyponatrémie, par hypersécrétion d'ADH,
 exacerbation de l'anxiété, à n'importe quel moment du
traitement
Les molécules
 Ils ont tous la même magnitude d'effet antidépresseur et
le même profil mêmes effets indésirables.
 Ils présentent des différences pharmacocinétiques
importantes: de la paroxétine (Deroxat®) demi-vie de
l'ordre de 1 j, à la fluoxétine (Prozac ®) demi-vie de l'ordre
de la semaine, ce qui peut les différencier notamment
pour la fréquence Notes
desdesyndromes de sevrage à l'arrêt 472
pharmacologie spéciale
 Antidépresseurs
4. Les inhibiteurs de recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline
Les molécules : Venlafaxine (Effexor®),
Milnacipran (Ixel®)
Effets indésirables : Ce sont ceux des IRS, à
quoi il faut ajouter ceux liés à une
augmentation du fonctionnement
noradrénaline : problèmes cardio- vasculaires,
HTA.

Notes de pharmacologie spéciale 473

 Antidépresseurs
 Autres antidépresseurs
 Miansérine (athymil®) Essentiellement noradrenergique, par
blocage alpha-présynaptique, à dose forte, bloque les 5 HT2
post-synaptique.
 Viloxazine (vivalan®): agit sur les récepteurs post-synaptiques
béta, plutôt stimulant (excitation), et possède des effets
cardiaques.
 Tianeptine (stablon®): diminuerait le fonctionnement
serotoninergique.
 Mirtazapine (Norcet®)
 1) Effet 2 bloqueur au niveau noradrénergique d'ou
augmentation du fonctionnement noradrénergique entraînant
une stimulation des récepteurs 1 situés sur les neurones
sérotoninergiques et (3) une augmentation du fonctionnement
5HT
Tous ont l'indicationNotes
antidépresseur
de pharmacologie spéciale 474
 III. LES ANTI-EPILEPTIQUES
 Généralités
Deux mécanismes apparaissent comme
principaux dans l'action des anticonvulsivants :
 augmentation, potentialisation de l'action du GABA

 blocage des canaux sodiques

Les mécanismes d'action des anticonvulsivants sont:

 Effet stabilisant de membrane

 Action sur les échanges ioniques (Ca), sur ATPase

 Interférences avec les neuromédiateurs (NMDA,

AMPA), neuromodulateurs (GABA, glycine...).

Notes de pharmacologie spéciale 475

 GABA
Anti-épileptiques
Le GABA supprime des crises provoquées par la strychnine, or
l'acide valproïque bloque la dégradation du GABA en inhibant
l’enzyme qui le dégrade. Les récepteurs neuronaux du GABA et
des BZD sont liés, les barbituriques se fixent sur le site
macromoléculaire du récepteur GABA. Le récepteur du GABA A
est ionotrope (le GABA modifie la perméabilité transmembranaire
au chlore induisant une hyperpolarisation et une inhibition de la
transmission).
Les BZD entraînent des modifications au niveau du complexe
supramoléculaire formé du récepteur des benzodiazépines, du
récepteur GABA et des canaux chlorures (augmentation de leur
ouverture). Les barbituriques agissent en augmentant la durée
d'ouverture du canal chlore
 CANAUX SODIQUES
Plusieurs des antiépileptiques majeurs (phenytoine, valproate,
lamotrigine, carmabazépine) modifient l'excitabilité membranaire
via leurs effets sur les canaux sodiques.
Notes de pharmacologie spéciale 476
 Anti-épileptiques
I. Les barbituriques :Phénobarbital Gardenal®
 Indications:

 Traitement des épilepsies (est encore très largement utilisé

dans le traitement du Grand mal; son utilisation dans le

Petit mal est discutée).
 Etat de mal épileptique (par voie intraveineuse lente)

 Pharmacocinétique
Résorption digestive: bonne ; pic plasmatique : 1/2 H à
4 H et biodisponibilité absolue environ 100 %
Diffusion: lente dans le S.N.C. (donc pas un traitement en
urgence), passage transplacentaire
Elimination: Chez l'adulte, demi-vie très longue après
administrations répétées et variable selon les sujets (60-
120 H) chez les enfants la demi-vie est courte et plus longue
chez le nouveau-né (supérieure à 500 heures !)
Métabolisation par Notes
les de
microsomes hépatiques puis
pharmacologie spéciale 477
 Anti-épileptiques
 Propriétés pharmacologiques
 Effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement
sur le S.N.C:
 Effet anticonvulsivant (les barbituriques pourraient avoir un effet pré-synaptique sur
l'inhibition GABAergique)
 Effet anti-épileptique
 Dépression S.N.C: sédation, sommeil, anesthésie, l'excitation (par dépression de
centres inhibiteurs), dépression respiratoire (dose supra-thérapeutique).
 Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage
lors des traitements prolongés (plusieurs mois)
 Effet inducteur enzymatique: particulièrement des enzymes d'oxydation ;
son propre métabolisme est peu influencé.
 Effets indésirables (liés surtout a l’induction enzymatique.
Effets centraux: sédation qui peut s'estomper avec le temps et excitation
paradoxale rare (enfant - vieillard)
Effets liés au pouvoir inducteur
 Ostéomalacie (fortes doses de vitamine D) et anémie mégaloblastique
 Hémorragies néonatales (mère traitée) nécessitant un traitement préventif chez la
mère (vitamine K). Notes de pharmacologie spéciale 478
 Anti-épileptiques
On peut noter aussi:
 Atteintes cutanées ont été décrites (jusqu'aux syndromes de Lyell
et de Stevens-Johnson).
 Arthralgies, « rhumatisme gardénalique »
En résumé:
 Il existe un rapport très fixe entre dose administrée et taux
plasmatiques, ce qui rend le maniement de ce médicament
assez aisé.
 Il existe une marge confortable entre dose utile (anti-
convulsivante) et doses toxiques, à l'exception de la sédation (à
laquelle s'établit une tolérance mais qui peut parfois gêner en
début de traitement)
 La posologie en 1 prise (vu la longue T1/2), Chez l'adulte :
environ 2 mg/kg/j
Chez l'enfant : 3 à 4 mg/kg/j
 Le « steady-state » n'est obtenu qu'après 15 à 20 jours, il faut
donc en tenir compte lorsqu'on discute d’un réajustement
posologique. Notes de pharmacologie spéciale 479
 Anti-épileptiques
Autres barbituriques:
 Primidone mysoline®
Est très proche du phénobarbital, est en partie
transformée dans l'organisme en deux métabolites
actifs dont le principal est le phénobarbital. Mais, la
primidone elle-même possède des propriétés
anticonvulsivantes.
Par ailleurs, s'est révélée efficace dans le traitement
du tremblement essentiel (à la dose de 50 mg/j).
Le profil d’effets indésirables est pareil au
phénobarbital, mais on peut aussi tencontrer :
vertiges, nausées, vomissements, ataxie, diplopie,
nystagmus, syndrome lupique, lymphadénopathie, 480
Notes de pharmacologie spéciale
 Anti-épileptiques
II. Les hydantoïnes: La Phénytoïne (Dihydan®)
Indications:
 le Grand mal épileptique (aussi active que le phénobarbital)
 Troubles de rythme cardiaque (aussi lié à l’intoxication aux digitaliques)
 La névralgie faciale.
Pharmacocinétique:
Bonne résorption digestive/très dépendante de la forme utilisée, distribution :
corrélation entre taux plasmatiques et taux tissulaires cérébraux, Passage
placentaire dans le lait.
Métabolisation : la cinétique est non linéaire (la phénytoïne dont le métabolisme
enzymatique est saturable, voit aux fortes posologies sa concentration plasmatique
croître plus vite que la dose avec risque accru de toxicité).
Inducteur enzymatique
Biodisponibilité difficile à déterminer du fait de la non-linéarité mais proche de 1
après correction, Demi-vie : grande variabilité interindividuelle
Effets pharmacologiques
 La phénytoïne a une action anticonvulsivante sans entraîner d'action dépressive sur
le S.N.C.
 anti-épileptique
 Inducteur enzymatique
 Hyperglycémie et glycosurie seraient dues à une inhibition de la sécrétion d'insuline;
et inhibition de la libération d'ADH
 Anti-arythmique (troubles du Notes de pharmacologie
rythme liés à un spéciale 481
surdosage digitalique notamment).
 Anti-épileptiques
Effets indésirables
 Neurologiques: nystagmus (25 à 30 ug/ml), ataxie (30 à 40 ug/ml)
(sydrome cérébelleux est caractéristique d'un surdosage, il est réversible
et disparaît à la diminution de posologie), neuropathies (rare).
 Endocriniens: ostéomalacie avec hypocalcémie (troubles du
métabolisme de la vitamine D et baisse de la résorption intestinale du
calcium).
 Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, douleur épigastrique,
anorexie.
 Hyperplasie gingivale (irréversible)
 Nouveau-né : possibilité de syndrome hémorragique dans les 24
premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée
(prévention par vitamine K dans le mois qui précède la naissance et
apport adapté à la naissance).
 Hématologiques : thrombopénies et granulocytopénies (rares).
 Effets allergiques: éruptions cutanées pouvant évoluer vers un syndrome
de Stevens-Johnson, syndrome lupique, nécrose hépatique,
lymphadénopathie bénigne (diagnostic différentiel avec la maladie de
Hodgkin (rare mais nécessitant l'arrêt duspéciale
Notes de pharmacologie traitement). 482
 Anti-epileptiques
 Interactions médicamenteuses
 Phénytoïne (inducteur enzymatique) baisse de
l'activité du médicament associé (estroprogestatif
et progestatif, AVK...).
 INH, phenylbutazone,… diminue la transformation
hépatique de la phénytoïne ; ceci se traduit par une
augmentation de la concentration plasmatique de
phénytoïne avec apparition d'effets indésirables, en
particulier neurologiques.
 acide valproïque : augmentation de la fraction libre
de phénytoïne (signe de surdosage).
 diazepam : variations imprévisibles (augmentation,
stabilité, baisse des taux de phénytoïne)
Notes de pharmacologie spéciale 483

 Anti-épileptiques
Conséquences pratiques:
 difficile à manier

 la prescription doit s'aider des dosages

plasmatiques (15 jours et 1 mois après la mise en

route du traitement) dose adulte : 3 à 4 mg/kg/j
(comprimé à 100 mg) dose enfant : 4 à 6
mg/kg/j
 1 prise possible par jour (mais 2 prises préférables)

 Attention ! toute augmentation posologique

intempestive risque de saturer les capacités de

biotransformation et d'entraîner l'apparition de
signes toxiques.
Notes de pharmacologie spéciale 484
 Anti-épileptique
III. Valproate de sodium = dépakine®
 Indications:
 les crises Grand mal et Petit mal
 Epilepsies myocloniques et partielle
 Psychose maniaco-dépressive et dans la prévention des rechutes
 Troubles de comportement liés à l’épilepsie
 Pharmacocinétique
Résorption : pic plasmatique retardé (forme galénique gastro-résistante,
biodisponibilité bonne, fixation protéique (grande variabilité).
Peut être à l'origine d'interactions médicamenteuses (clofibrate),
passage placentaire et dans le lait; demi-vie : 10-20 heures.
 Effets pharmacologiques
 Effet anti-convulsivant, anti-épileptique, le valproate de sodium inhibe
l'enzyme de dégradation du GABA.
Augmentation des taux intra-cérébraux de GABA.
 Inhibiteur du métabolisme oxydatif ralentissant les transformations du
Notes de pharmacologie spéciale 485
 Anti-épileptiques
 Effets indésirables
 Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements
(souvent transitoires et début de traitement).
 Hépatite :
Sujets les plus exposés :
 nourrissons
 enfants de moins de 3 ans avec épilepsies sévères.
L'atteinte survient en règle dans les 6 premiers mois
de traitement.
Premiers signes éventuels (modifications du
comportement, apathie, anorexie, subictère,
hépatomégalie) imposent l'arrêt immédiat du
traitement.
Notes de pharmacologie spéciale 486

 Anti-épileptiques
Posologie:Depakine® comprimés à 200 et
500 mg, soluté buvable sirop 200 mg par
cuiller-mesure
Adulte : 20 mg/kg/j et Enfant : 30-40 mg/kg/j
répartie en 3 à 4 prises

Notes de pharmacologie spéciale 487

 Anti-épileptiques
IV. Carbamazépine tégrétol® : anti-épileptique psychotrope indiqué
dans :
 Grand mal
 Epilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
 Traitement de la névralgie faciale
 Prévention des psychoses maniaco-dépressives
 Traitement des états d'excitation maniaques ou hypomaniaques.
 Pharmacocinétique
Résorption lente et irrégulière, distribution : le rapport entre
concentration plasmatique et cérébrale est voisin de 1, inducteur
enzymatique, la carbamazépine est capable d'induire son propre
métabolisme (variations individuelles de la demi-vie, variation selon le
rythme d'administration), demi-vie : 10 - 25 heures
 Effets pharmacologiques:
 agit sur les canaux sodiques voltage-dépendants, la diminution
de la libération du glutamate et la stabilisation des membranes
neuronales peuventNotes essentiellement expliquer les effets anti-
de pharmacologie spéciale 488
 Anti-épileptiques
 Effets indésirables:
 cutanés allergiques et digestifs

 hématologiques (leucopénie, thrombopénie)

 neurologiques (somnolence, vertiges)

 sécrétion inappropriée d'ADH

 Posologie

 Dose de charge impossible car signes « toxiques », à

type de sédation et troubles visuels.

 Dose adulte 6 à 12 mg/kg/j à répartir dans la journée (3 à

4 prises/jour)
Il existe égalementTégrétol® LP, Tégrétol® LP 200 et
Tégrétol® LP 400
Notes de pharmacologie spéciale 489
 Anti-épileptiques
V. Benzodiapépines
Les benzodiazépines sont toutes anticonvulsivantes. Seules,
quelques-unes d'entre elles sont utilisées comme
antiépileptiques.
Les benzodiazépines utilisées sont :
le diazépam Valium®, le clonazépam Rivotril® et le le clobazam
Urbanyl®
 dans l'état de mal épileptique par voie intraveineuse directe

lente :
0.2 à 0.3 mg/kg : diazépam et 0.01 à 0.02 mg/kg : clonazépam
(répétition si nécessaire)
 dans le traitement et la prévention des convulsions fébriles

chez l'enfant :
Valium® par voie intra-rectale : 0.5 mg/kg sans dépasser 10 mg
(seringue canule de Notes
10 mg) dans le traitement d'urgence de490la
de pharmacologie spéciale
 Anti-épileptiques
VI. Autres anti-épileptiques ; nouveaux anti-épileptiques
 Vigabatrin SABRIL® analogue structural du GABA, inhibition de la GABA transaminase
(augmentation des taux de GABA) alors même que sa 1/2 vie est courte, l'effet est prolongé
(blocage irréversible de l'enzyme)
Pas d'interaction avec autres antiépileptiques
Effets indésirables : somnolence, irritabilité, dépression, anomalies du champ visuel
(rétrécissement concentrique du champ visuel), d'où la réalisation AVANT et tous les 6 mois
d'un champ visuel.
Indication :
réservé aux patients présentant une épilepsie rebelle en association avec autres
antiépileptiques
syndrome de West (spasmes infantiles) en monothérapie
Dose : comprimés à 500 mg : 2 g/j adulte et 40 mg/kg enfant
 Gabapentine (NEURONTIN®)
Mécanisme d'action mal élucidé (modification de la libération de GABA ? action sur le
métabolisme des acides aminés branchés ? Modulation des canauxsodiques ? intervention
d'un récepteur membranaire spécifique ?) augmente le taux de GABA intra cérébral.
Pas d'interaction cinétique avec les médicaments antiépileptiques, 1/2 vie courte : 6 h
(nécessité de trois prises /jour)
Evénements indésirables : somnolence, vertige, ataxie, nystagmus, céphalées,
tremblements et diplopie (sont précoces et disparaissent en règle en quelques jours).
Indication :
Epilepsies rebelles en addition avec les autres antiépileptiques
En monothérapie de 1ère intention ou substitution
Dose : 1200 à 2400 mg parNotes
jour de pharmacologie
(gélule spéciale
à 300, 400 mg) atteint en 2, 3 jours 491
 IV. LES ANXIOLYTIQUES
Généralités
Ce sont des substances des structures chimiques
différentes qui ont en commun la proppriété de réduire
ou de supprimer l’angoisse et de provoquer la sédation.
Les anxiolytiques purs sont également appelés
« tranquillisants mineurs », par opposition aux
neuroleptiques qui sont des « tranquillisants majeurs ».
Les anxiolytiques ne possèdent pas d’effets
antipsychotiques ni d’effets antidépresseurs, mais ils
peuvent être associés à ces médicaments lors du
traitement des psychoses ou de dépression (association
avec le thymoanaleptiques)

Notes de pharmacologie spéciale 492

Bases biologiques participant à la survenue d'épisodes anxieux :
 le système GABA, système inhibiteur
 le système noradrénergique
 le système sérotoninergique
Le GABA
Le récepteur du GABA un super récepteur où se fixent, sur
différents sites :
 le GABA, les benzodiazépines, les barbituriques, l'alcool ; le GABA
ouvre le canal chlore, le chlore peut alors rentrer dans la cellule, ce
qui inhibe l'activité cellulaire.
En l'absence de GABA, la fixation des benzodiazépines sur le
récepteur au GABA n'a pas d'effet. Les benzodiazépines
augmentent l'affinité du GABA pour le récepteur, leur rôle est donc
d'augmenter l'inhibition Gabaergique.
Les autres médiateurs impliqués : sérotonine, noradrénaline.
La sérotonine serait impliquée dans le contrôle du passage à l'acte.

Notes de pharmacologie spéciale 493

 Anxiolytique
I.Les benzodiazépines (anxiolytique de
référence).
Les différents produits sont: alprazolam (xanax®),
bromazepam (lexomil®), chlordiazépoxide(librium®;
clinidium + chlordiazépoxide=librax®) , clobazam
(urbanyl®), diazépam (valium®), oxazépam
(seresta®), chlorazépate (tranxène®).
On peut noter certaines particularités parmi les
tranquilisants:
 Certains sont tranquillisants et hypnotique:
nitrazépam (mogadon®), midazolam (hypnovel®),
flunitrazépam (rohypnol®)
 D’autres sont tranquilisants et anticonvulsivants:
diazépam (valium®), clobazam (urbanyl®),
clonazépam (rivotril®)
Notes de pharmacologie spéciale 494
 Anxiolytique
 Effets pharmacodynamiques : Action
 Anxiolytique, sédative (avec incitation au sommeil) et
anticonvulsivant
 Hypnotique, myorelaxante et amnésiante (amnésie antérograde)
 Indications: Elles sont utilisées comme
 Anxiolytiques , hypnotiques , sédatifs, myorelaxants (torticolis,
tétanos,…)
 Pré-anesthésie, anticonvulsivants (état de mal convulsif)
 Effets indésirables
 la sédation, addition de l'effet de l'alcool, réactions paradoxales,
surtout chez l'enfant et la personne âgée (excitation, aggravation
de l'agitation anxieuse)
 tolérance et dépendance physique et psychique (syndrome de
sevrage), amnésie, mais il existe une tolérance à cet effet avec le
temps.
 Contre-indications
Absolue : insuffisance respiratoire
Relatives : la myasthénie (selon le stade de la maladie, la
Notes de pharmacologie spéciale 495
sédation et/ou la myorelaxation peuvent induire essentiellement
 Anxiolytiques
 Pharmacocinétique
 Absorption complète par VO, variable et
irrégulière après IM.
Certaines ont un métabolite actif (avec
une demi-vie soixante heures)
Les demi-vies peuvent être de très
courtes (8h) à longues (>100h)
 Antagoniste spécifique des BZD est le
flumazénil (anexate®).

Notes de pharmacologie spéciale 496

 Anxiolytique
II. Les carbamates et apparentés (cfr BDZ)
 Méprobamate (Equanil®)

 Fébarbamate et difébarbamate (Atrium®)

Notes de pharmacologie spéciale 497

 Anxiolytique
III. Les antidépresseurs
Ceux dont l’éfficacité est démontrée dans l’anxieté sont :
 la fluoxétine (Prozac®) et la paroxétine (Déroxat®), à doses
bien supérieures à celles utilisées dans la dépression.
 la clomipramine (Anafranil®), par son effet sur les récepteurs
sérotoninergiques 5HT2 post synaptiques, également utilisé
dans les troubles phobiques.
 la fluvoxamine (Floxyfral®).
 la buspirone (Buspar®)
Utile dans certaines pathologies anxieuses avec un
hyperfonctionnement serotoninergique. 5HT1, agoniste
partiel : entraîne une up-régulation des récepteurs
sérotoninergiques.
L'effet sur l'anxiété est retardé, le temps que ces
ajustements se fassent ; différent des benzodiazépines, dont
l'effet (inhibiteur via l'ouverture du canal chlore) est
Notes de pharmacologie spéciale 498
 V. LES MEDICAMENTS
HYPNOTIQUES
On qualifie d’hypnotique toutes substances, le plus souvent
psycholeptique, dont le but est de procurer le sommeil chez
l’homme.
En règle générale, il faut les utilisés avec prudence, il faut
auparavant:
 Identifier les causes de l’insomnie
 Tenter d’obtenir le respect des règles élementaires d’hygiène
de vie (boisson abondante, activité physique,…)
Il faut donc chercher les produits qui perturbent moins le
sommeil physiologique et qui ne provoquent pas
d’accoutumance rapide, prescription des faibles doses,
pendant une courte période possible (pas supérieur à 15
jours); et éviter de réitérer la prescription pour éviter la
dépendance.
Notes de pharmacologie spéciale 499
 Hypnotiques
Ils sont subdivisés en:
 Hypnotiques vrais: ceux qui provoquent le sommeil

 Les barbituriques (tendance à l’abandon)

 Les benzodiazépines à effets hypnotiques

dominants:
nitrazépam (mogadon®), midazolam
(hypnovel®), flunitrazépam (rohypnol®)
 Les dérivés voisins des benzodiazépines:

Zolpidiem (stilnox®), zopiclone (imovane®)

Notes de pharmacologie spéciale 500

Médicaments
des
dyslipidémies

Notes de pharmacologie spéciale 501

 INTRODUCTION
 Les lipides constituent la matière grasse
des êtres vivants.
 Rôles :
 Constitution des membranes cellulaires;
 Messager inter/intra-cellulaire;
 Substrat métabolique (1 g de lipide
apporte 9 kcal soit 38 kJ);
 Procure éléments nutritifs essentiels au
fonctionnement du corps.

Notes de pharmacologie spéciale 502

 Lipides du sérum
 Cholestérol (libre, estérifié oléate et
linoléate surtout);
 Phospholipides constitués en majeure partie
de lécithine, de lysolécithine et de
phosphatidyl éthanolamine;
 Sphingolipides constitués essentiellement
de sphingomyélines et de cérébrosides
(céramides monohexosides);
 Glycérides dont 85 % de triglycérides;
 Acides gras libres.
Notes de pharmacologie spéciale 503
 COMPOSITION EN LIPIDES D’UN
PLASMA NORMAL
 Lipides Totaux : 5,5 à 7,5 g/l
 Cholestérol Total : 3,8 à 6,5 mmol/l
(cholestérol Libre 30 %, cholestérol estérifié
70 %)
 Phospholipides : 2,3 à 3 mmol/l
 Sphingolipides : 2 mmol/l
 Glycérides : 0,5 à 1,5
mmol/l
 Acides gras non estérifiés : 0,35 à 0,85
mmol/l
Notes de pharmacologie spéciale 504
 Cholestérol
 Origines : 1/3 : apports alimentaires (beurre,
fromage, œufs, abats …)
2/3 : synthèse hépatique
 Rôle : élément de structure : membrane
 : base de la synthèse des stéroïdes
(glucocorticoïdes, hormones sexuelles…)
 Élimination : excrétion biliaire + cycle entéro-
hépatique

Notes de pharmacologie spéciale 505

 Triglycérides
 Origines : alimentaire (huiles, poissons …)
 Origines : synthèse à partir des sucres ou de
l’alcool par l’intermédiaire des acétylCoA
 Rôle : énergétique (fibres musculaires lentes)
 Élimination : dégradé pour fournir de
l’énergie (helice de Lynen) +++
: excrétion biliaire

Notes de pharmacologie spéciale 506

 LIPOPROTEINES DU SERUM
 Les lipoprotéines sont des agrégats
sphériques formés : - de lipides; -
d’apolipoprotéines.
 Les apolipoprotéines sont des protéines
spécifiques de PM variable; elles assurent la
cohésion du complexe lipidique et sa
solubilisation, agissent comme cofacteur
et/ou activateur des enzymes, servent de
ligands pour les interactions avec les
protéoglycanes endothéliaux et des
récepteurs cellulaires des lipoprotéines.
Notes de pharmacologie spéciale 507
 LIPOPROTEINES DU SERUM
(2)
 Elles diffèrent entre elles par :
 l’importance et la nature de leur partie
protéique;
 la composition de leur fraction lipidique :
plus le noyau lipidique a un diamètre
important, plus elles contiennent de lipides
apolaires, et plus leur densité est faible.

Notes de pharmacologie spéciale 508

 DIFFERENTES CLASSES DE
LIPOPROTEINES
Type de lipide Densité
Chylomicrons d < 0,95
VLDL Very Low Density 0,95 < d <
Lipoproteins 1,006
IDL Intermediate Density 1,006 < d
Lipoproteins <1,019
LDL Low Density 1,019 < d
Lipoproteins <1,063
HDL High Density
Notes de pharmacologie spéciale
1,063 < d < 509
 Lipides portés par les
lipoprotéines
 Chylomicrons : Triglycérides (en périodes
post prandiales)
 VLDL : Triglycérides (TG)
endogènes
 LDL : TG, phospholipides,
cholestérol
 HDL : Phospholipides et
cholestérol

Notes de pharmacologie spéciale 510

 ROLES DES
LIPOPROTEINES
a) Chylomicrons : impliqués dans le transport
des triglycérides (TG) alimentaires.
b) VLDL : transporte les TG endogènes,
précurseur des LDL
c) LDL : principal transporteur du
cholestérol; extraite de la circulation pour
être incorporée dans la plaque;
proathérogène
d) HDL : responsable du transport retour du
cholestérol des tissus périphériques vers le
foie; protectrice
Notes de pharmacologie spéciale 511
 Classification des dyslipidémies
Athéro
Aspect
sérum Lp -
Chol TG Fqce Type
A JEUN
augm. génicit
é

I Lactt   CM - <1% HyperTGémie majeure

>2,5 HyperCholémie
IIa Clair
g/l
N LDL +++ 10% majeure

LDL +
IIb Opalt  
VLDL +++ 40% Dyslipidémies mixtes

III Opalt   IDL +++ <1% Dyslipidémies mixtes

IV Trouble N  VLDL + 45% HyperTGémie majeure

VLDL +
V Opalt  
CM
+ 5% HyperTGémie majeure
Notes de pharmacologie spéciale 512
 EPIDEMIOLOGIE
 12 millions de décès sont d’origine cardio-
vasculaire dans le monde
 USA: 1,5 million d’ infarctus du myocarde
(IM), 300 000 cas de mort subite/an
 Principale cause: l’athérosclérose
 Pathologie émergente en Afrique
 Plusieurs facteurs de risque dont
l’hypercholestérolémie

Notes de pharmacologie spéciale 513

 Lipides et athérosclérose
 Athérosclérose = maladie inflammatoire
progressive de la paroi artérielle caractérisée
par des dépôts d’athérome riches en lipides
 Début entre 20 et 30 ans, manifestations
cliniques vers la cinquantaine
 Plusieurs territoires peuvent être atteints:
aorte, coronaires, artères rénales, artères
àdestinée cérébrale …

Notes de pharmacologie spéciale 514

 Athérogénèse
Mécanismes d’action :
 Les LDL favorisent la dysfonction endothéliale
 Les lipides s’accumulent dans l’intima et
participent à la formation de la plaque
 Les LDL oxydés sont captés par les
macrophages qui se transforment en cellules
spumeuses
 Les LDL augmentent la prolifération cellulaire
 Les lipides favorisent la réaction
inflammatoire (qui favorise l’athérosclérose
et rend instable la plaque)
Notes de pharmacologie spéciale 515
Athérosclérose débutante

Notes de pharmacologie spéciale 516

Plaque d’athérome stable et
compliqué

Notes de pharmacologie spéciale 517

 Facteurs de risque CV et
lipoprotéines
 Age : Homme >50ans/femme >60ans
 ATCD familiaux de maladies coronaires précoces :
 IDM ou mort subite chez un parent du premier
degré : <55ans pour le sexe masculin et <65ans
de sexe féminin.
 Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3
ans.
 Hypertension artérielle permanente, traitée ou
non.
 Diabète non insulino-dépendant traité ou non.
 HDL-cholestérol < 0,4 g/l

 1 facteur protecteur : chol-HDL > 0,6g/l

Notes de pharmacologie spéciale 518
Causes des hyperlipidémies (1)
 Familiales
 Habitudes alimentaires
 Diabète (TG et cholestérol)
 Obésité (TG et cholestérol)
 Syndrome métabolique (TG et
cholestérol)
 Alcool (TG)

Notes de pharmacologie spéciale 519

Causes des hyperlipidémies (2)
 Hypothyroïdie (Cholestérol et TG)
 Syndrome néphrotique, insuffisance
rénale
 (Cholestérol total et LDL)
 Cholestase (Cholestérol total et LDL)
 Médicaments: diurétiques thiazidiques,
bétabloquants, stéroïdes anabolisants,
corticoïdes, progestérone, ARV

Notes de pharmacologie spéciale 520

 Traitement des
dyslipidémies
 Mesures hygiéno-diététiques
 Médicaments

Notes de pharmacologie spéciale 521

 Mesures hygiéno-

diététiques
Régime alimentaire :
 diminuer les AGS (graisses animales : beurre, fromage,
viandes grasses, charcuterie) au profit des AGMI ou AGPI
(huiles végétales)
 Augmenter la consommation d’AGPI omega3 (poissons)
 Augmenter la consommation de fibres et de
micronutriments naturels (vitamine E, folates, caroténoïdes
…) : fruits, légumes, céréales
 Limiter le cholestérol alimentaire voir des stérols végétaux
 Limiter la consommation d’alcool (consommation optimale
entre 10-30g/j chez l’homme et 10-20g/j chez la femme)
 Réduction des apports de sels si HTA associée

Notes de pharmacologie spéciale 522

 Mesures hygiéno-diététiques
(1)
 Contrôle du poids (cible : IMC <25 ; cinétique
: 10% en 6 mois)
 Pratique régulière d’activités physiques en
rapport avec l’état physiologique du patient
(30min de marche/j)

Notes de pharmacologie spéciale 523

 Instauration d’un traitement
médicamenteux
 En prévention primaire : si l’objectif
thérapeutique n’est pas atteint après 3 mois
de régime adapté et bien conduit
 En prévention secondaire : d’emblée, en
association au régime diététique et à la
correction des autres facteurs de risque

Notes de pharmacologie spéciale 524

 Médicaments
hypolipémiants

Notes de pharmacologie spéciale 525