LES MEDECAMENTS GENIRIQUES
LA BIOÉQUIVALENCE
POURQUOI PARLE-T-ON PLUS DE GENERIQUES
DANS LE DOMAINE PHARMACEUTIQUE ?
Dans le domaine pharmaceutique, le concept de “ générique ”
joue un rôle particulier en raison d'un cycle de vie des produits
supérieur à la durée de protection légale conférée par le brevet.
Etapes de développement d’un médicament
INNOVATION Les Etudes en Labo ; Développement clinique
In vitro, animal
Phases I, II, III
Demande d ’A.M.M. au
Commercialisation
Ministère de la santé
PRESCRIPTION
Le médicament générique est un médicament légalement
commercialisé (expiration des brevets éventuels
correspondants) et conforme à un médicament déjà existant
(dénommé produit princeps), dont il est “ le produit similaire ”.
De même composition qualitative et quantitative en principes
actifs, (autrement dit, le générique doit avoir le même dosage
unitaire et la même composition chimique en principe actif que
le médicament qu'il reproduit).
De même forme pharmaceutique: [ II faut entendre ici la même forme
galénique (sirop, comprimé, gélule,...). La similarité des
caractéristiques telles que la couleur, la taille, l'odeur et la forme n'est
pas obligatoire mais est fortement recommandée par les autorités de
santé afin de favoriser l'observance du patient vis-à-vis d'un
traitement par un produit générique identique en tout point à la
spécialité d'origine] .
Et bioéquivalent (la bioéquivalence est démontrée par des études
appropriées de biodisponibilité. Cette définition implique l'identité
quasi-totale du générique par rapport au produit princeps.
Deux médicaments restent néanmoins génériques l'un de l'autre, si
leurs excipients sont différents ainsi que les lieux et les techniques de
fabrication.
DEFINITION MAROCAINE
D'après la circulaire n°227/PS du 15 Sep 1982, le médicament générique est
un médicament dont le ou les principes actifs seuls ou associés et les
excipients sont déjà connus.
•(Projet de loi, Article 3 alinéa 5).
On entend par spécialité similaire à une autre spécialité, toute spécialité
ayant la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la
même forme pharmaceutique et si, le cas échéant, la bioéquivalence entre
les deux spécialités a été démontrée par des études appropriées de
biodisponibilité.
LES GENERIQUES INTEGRAUX
Ce sont des copies intégrales du médicament original ou médicaments
essentiellement similaires.
Au vu de cette définition, il est clair que tout produit se distinguant du
médicament original sur l'un des points précités doit faire l'objet
d'investigation particulières pour justifier ou expliquer ces divergences.
C'est le cas des génériques “ plus ” et de “ vrai-faux génériques ”.
LES GENERIQUES PLUS
Il y a des génériques qui sont des “ copies/copies ” mais, leur dossier
présenté contient de nouvelles techniques de contrôle, voire de
nouvelles techniques de fabrication, et on se retrouve avec un
générique de qualité supérieure à l'original.
Donc le “ générique plus” est considéré comme une
spécialité nouvelle, avec tout ce qu'il a comme contrainte
administrative, c'est aussi un dossier de spécialité nouvelle.
Par conséquent, le “ générique plus ” est fabriqué,
développé et commercialisé par le laboratoire auquel le
produit princeps appartient, cela n'est jamais qu'une
évolution de gamme et peut être fait durant la durée de
protection ou après. Un générique plus fait par une
entreprise concurrente à celle du produit princeps.
Cette notion est strictement incompatible avec la
procédure générique. Le générique « amélioré » n’existe
pas . Toute amélioration impose un nouveau dossier .
LES “ VRAIS-FAUX GENERIQUES ”
Ils sont également à proscrire.
On désigne de cette façon des médicaments présentés comme génériques,
mais dont la biodisponibilité n'est pas strictement identique à
celle de la forme initiale.
Ce cas est fréquent pour les formes retard car leur pharmacocinétique est
souvent difficile à reproduire.
LES GENERIQUES “ DEFENSIFS ”
ET “ OFFENSIF ”
Les laboratoires innovants tendent de plus en plus à précéder la copie
d'un tiers, en déclinant une version générique défensif à partir de leur
propre molécule originale .
A l'inverse, les génériques “ offensifs” sont produits par des laboratoires
différents de celui qui a lancé la spécialité d'origine.
NE PAS CONFONDRE GENERIQUES ET ……
Médicaments en co- marketing
Ce sont des médicaments identiques commercialisés en même temps par
deux laboratoires pharmaceutiques différents. Leurs brevet n’est pas
tombé dans le domaine public . La même molécule est lancée sous deux
noms différents par les deux entreprises.
Médicaments en co-promotion
Même situation que précédemment mais le produit est vendu sous le
même nom par les deux laboratoires, le premier bénéficiant du réseau du
deuxième.
Médicaments en co-développement
Médicaments identiques commercialisés par deux ou plusieurs
partenaires qui ont partagé les frais de recherche et développement.
Médicaments sous licence
Médicaments identiques aux médicaments originaux : cas de la
cession par une entreprise de la licence d’exploitation d’un
médicament protégé à une autre entreprise.
(les génériques sous licence existent aussi)
Médicaments de contre-façon
Copies non autorisées d’un médicament protégé (n’existe pas au
Maroc).
Médicaments « me-too »
Médicaments ayant une même activité thérapeutiques sans être
pour autant identiques. Ils ont fait l’objet d’une recherche , d’un
développement et d’un enregistrement séparés.
DOSSIER DE L'AUTORISATION DE DEBIT D'UNE
SPECIALITE PHARMACEUTIQUE
Le dossier de demande d'autorisation est régi par le décret
du 6 mai 1977 relatif à l'agrément à l'autorisation de débit des
spécialités pharmaceutiques et à la publicité des médicaments
spécialisés à l'officine et des spécialités pharmaceutiques et par
lettre circulaire n°227/PH du 15 septembre 1982.
LE DOSSIER DE PRESENTATION
Les médicaments génériques locaux : Le dossier de présentation fourni au
service des visas est le même que celui des spécialités exploitées sous
licence sauf qu'il est dépourvu de l'A.M.M du pays d'origine.
Les médicaments génériques “ sous licence”:
Le dossier de présentation fourni au service des visas est le même que
celui des spécialités exploitées sous licence en plus de l'A.M.M du pays
d'origine.
ORIGINE DE LA MATIERE PREMIERE
Au Maroc, les laboratoires pharmaceutiques au respect de la Circulaire
372/DMP/OO du 28/7/1997 déposent au Laboratoire National de Contrôle
des Médicaments pour analyse tous les bulletins d'analyse des matières
premières principes actifs importés.
En effet, du procédé de synthèse choisi dépend la présence ou non
d'impuretés qui peuvent mettre en cause le niveau d'innocuité globale du
produit fini.
LE GENERIQUE EST- IL UN MEDICAMENT
DE QUALITE ?
Derrière cette question ce que l'on pourrait appeler “ effet discount ” :
si c'est moins cher, c'est que c'est moins bien, ici encore la spécificité
du médicament est telle qu'en aucun cas le consommateur, comme le
prescripteur ne sont en mesure de juger de la qualité de ce produit. Il
s'agit là d'un point fondamental qui seul autorisera ou non la
substituabilité et donc la garantie pour le patient du maintien de son
droit à la thérapeutique la plus efficace.
Cette tâche difficile est dévolue à l’autorité de tutelle aidée des
diverses commissions de spécialistes dont elle s'entoure .
Les génériques doivent obtenir une AMM. La procédure
d’obtention de l’AMM est aussi rigoureuse que pour un produit
innovant, ce qui est une garantie de qualité . Ils sont soumis aux
mêmes contrôles de qualité.
Ainsi, il n’existe aucune raison formelle de ne pas pouvoir
fabriquer un médicament générique de qualité et dans la pratique
les critères exigés répondent à cet impératif.
Comme tout bien de consommation, la qualité ne se juge pas sur
le seul niveau de son prix .
LA SUBSTITUTION DES MEDICAMENTS
La législation d'un certain nombre de pays permet aux pharmaciens de
substituer un médicament par un autre, à condition que le principe
actif soit le même que celui du médicament prescrit et que le
médicament choisi soit bioéquivalent. Actuellement le Maroc ne
dispose pas de législation pour la substitution . En effet la
substitution est un élément majeur pour une politique
d’encouragement des génériques.
ÉQUIVALENCE PHARMACOLOGIQUE
Elle correspond à l'incorporation, dans deux formes
pharmaceutiques, de molécules chimiquement différentes, mais
ayant une activité pharmacologique identique résultant de la
présence in vivo du même substrat moléculaire actif. Les sels ou
les esters d'un même principe actif comme le stéarate et l'estolate
d'érythromycine sont des équivalents pharmacologiques, car
invivo, ils génèrent par biotransformation le même principe actif.
EQUIVALENCE CHIMIQUE
Elle correspond à l'incorporation, dans deux formes pharmaceutiques
destinées à une voie d'administration commune (comprimé et capsule),
d'une dose identique du même principe actif.
EQUIVALENCE PHARMACEUTIQUE
Elle correspond à l’incorporation, dans deux formes
pharmaceutiques de mêmes espèces, d’une dose identique de
même principe actif. Ces formes pharmaceutiques doivent
répondre à toutes les exigences des normes officielles, même si les
excipients peuvent être différents.
EQUIVALENCE BIOLOGIQUE OU
BIOEQUIVALENCE
Elle correspond à des médicaments, équivalents chimiques ou
pharmaceutiques qui présentent des critères de biodisponibilité
identiques (vitesse et quantité) chez un même individu dans les
mêmes conditions expérimentales en dose unique ou en doses
répétées. Un médicament est bioéquivalent à un médicament (leader) si
les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps
sont superposables ou ne présentent pas de différences
statistiquement significatives.
DÉFINITION DE LA BIODISPONIBILITÉ
La biodisponibilité, ou disponibilité physiologique, est un paramètre
pharmaceutique spécifique d'une forme pharmaceutique qui est
caractérisée par deux paramètres (ou variables).
La biodisponibilité représente:
La quantité relative de principe actif absorbé à partir d’une
forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique;
La vitesse à laquelle se produit ce phénomène.
RAISONS JUSTIFIANT UNE ETUDE DE
BIODISPONIBILITE
Formulation d'un principe actif nouveau;
Modification de la quantité de principe actif dans le médicament;
Changement de voie d'administration;
Nouvelle forme pharmaceutique;
Modification de la posologie (rythme d'administration ou dose
administrée);
Modification de la formule du médicament;
Etude de la variabilité des lots de fabrication;
Etude de l'influence des facteurs physiologiques (âge, sexe,
alimentation);
Etude de l'influence des facteurs pathologiques (affections rénales,
hépatiques, etc.);
Etude de l'influence des rythmes circadiens;
Etude de l'interaction entre deux ou plusieurs principes actifs;
Evaluation de la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques
semblables ou non (biodisponibilité relative).
MODALITES DE DETERMINATION DE LA
BIODISPONIBILITE
La biodisponibilité est généralement déterminée en évaluant les
concentrations de principe actif dans le sang total, le plasma, le sérum,
la salive, les urines ou tout autre liquide biologique dans lequel le
principe actif peut être dosé avec précision. On obtiendra une courbe
des concentrations de principe actif en fonction du temps dont les
caractéristiques serviront à la détermination de la biodisponibilité,
comme par exemple: la concentration maximale Cmax' le temps
nécessaire pour l'obtention de la concentration maximale tmax et l'aire
sous la courbe ASC.
LA BIODISPONIBILITE ABSOLUE
La biodisponibilité absolue permet d'évaluer l'intérêt d'une voie
d'administration par rapport à la voie intraveineuse, qui est
considérée comme la référence.
La fraction de principe actif absorbé F :
ASCorale
– F=
ASCi.v
ASCorale. Dose i.v
– F=
ASCi.v Dose orale
On peut utiliser, au lieu des données sanguines, les quantités Qu∞
de principe actif excrété dans les urines.
Qu∞ orale' Dose i.v.
F=
Qu∞ i.v. . Doseorale
La valeur de ce rapport devrait être la plus proche possible de
l'unité, ce qui indiquerait une bonne absorption du principe actif à
partir de la voie choisie, donc une bonne biodisponibilité absolue,
la valeur limite inférieure acceptable étant en général de 0.75,
bien que cela dépende de l'index thérapeutique du principe actif.
LA BIODISPONIBILITE RELATIVE
Proposée d'abord pour déterminer la quantité de principe actif
absorbée par une voie quelconque comparativement à une autre, en
cas de défaut d'administration par voie I.V pour comparer entre
elles les performances des formes galéniques identiques ou dif
férentes et administrées soit par la même voie, soit par une autre
voie.
ASCforme 1 x100
biodisponibilité relative =
ASC forme réE.
ETABLISSEMENT D'UN PROTOCOLE DE
BIODISPONIBILITE
Le choix des sujets
La méthode de dosage
Les conditions expérimentales
La fréquence des prélèvements
Durée des prélèvements
Essai croisé ou non croisé
La randomisation
Le nombre de sujets
Analyse statistique
Posologie ou rythme d'administration
Choix de la forme de référence
Alimentation et étude de biodisponibilité
ON PEUT RESUMER LA SITUATION , EN
DISANT QUE :
Le médecin conserve l’initiative de sa prescription et qu’il peut
s’opposer à ce que le pharmacien fasse usage de son droit de
substitution . Il est toutefois précisé que cette opposition ne peut
être systématique , s’appuyer sur des considérations idéologiques
ou de principe.
Retenez donc que la substitution est un droit accordé au
pharmacien de choisir la marque du produit avec lequel il
entend honorer une prescription. Ce n’est donc en aucune
façon une altération de la prescription , qui porterait atteinte
à une prérogative du médecin et constituerait un délit
d’exercice illégal de la médecine…
S’agissant de la responsabilité du pharmacien , il convient
d’insister sur le fait qu’elle n’est globalement pas modifié : le
prescripteur conserve toute la responsabilité de sa prescription ,
puisqu’il a choisi le principe actif, le dosage, la posologie et la
durée du traitement ; le pharmacien demeure quant à lui
responsable de la dispensation, c’est-à-dire du contrôle de la
prescription et de son exécution.
Méd. Générique : déficit d'Image :
VICTIMES DE PREJUGES :
● Moins chers Moins dosés donc inefficaces
● Médicaments piratés
● Médicaments qui tuent la recherche
Enquête réalisée dans le cadre d’un mémoire DESS en
marketing (Univ. Toulouse I et CFC de Marrakech
Zone géographique : Marrakech,
Cible : Médecins privés et hospitalo-universitaires,
Taille de l’échantillon : 100 médecins,
Période : Juin 2002
MAUVAISE PERCEPTION DU MEDICAMENT
GENERIQUE PAR LE CORPS MEDICAL !
Objectifs de l’étude :
* Quelle est l’image du médicament générique
*Quelle est la Connaissance du médicament générique
par le médecin
*Quels sont les Freins et les Motivations à la prescription du
médicament générique
*Quelles sont les Satisfactions et Attentes des médecins.
QUI FABRIQUE LE MEDICAMENT
GENERIQUE ?
CONNAISSANCE DES GENERIQUE
CONNAISSANCE DES GENERIQUE
6,5% 1,8%
6,5% 1,8% Un produit fabriqué sous licence par un laboratoire national
Un produit fabriqué sous licence par un laboratoire national
Un produit fabriqué par un laboratoire national
Un produit fabriqué par un laboratoire national
Un produit fabriqué par une multinationale
Un produit fabriqué par une multinationale
16,5% Un produit importé par une multinationale
16,5% Un produit importé par une multinationale
Autre
Autre
47,1%
47,1%
28,2%
28,2%
75 % des médecins interrogés pensent que le
médicament générique est fabriqué surtout par
les laboratoires nationaux
PRIX DU MEDICAMENT GENERIQUE ?
Comparaison du prix du médicament générique par rapport à celui de la molécule mère
Beaucoup moins cher 9,3%
Moins cher 68,0%
Légèrement moins cher 20,6%
Egal 0,0%
Légèrement plus cher 1,0%
Plus cher 1,0%
98 % des médecins disent qu’il est moins cher ,
Beaucoup Plus cher 0,0%
par rapport à la molécule originale
PRESCRIVEZ VOUS LE M.G.
ET A QUELLE FREQUENCE ? :
PRESCRIPTION,
FREQUENCE
100,0%
4,2%
Régulièrement
Occasionnellement
Rarement
Jamais
44,8% 51,0%
0,0%
OUI NON
La totalité des médecins interrogés (98 médecins) prescrit le médicament
générique et 50% le font régulièrement
SATISFACTIONS & FREINS
Valeur moyenne de la satisfaction du M.G.
PRIX1 1,11
Efficacité 0,45
Nombre de formes galéniques 0,39
La crédibilité du fabriquant 0,39
La qualité 0,20
Emballage 0,16
Prix = critère de satisfaction = Motivations
Efficacité,qualité = critères d’insatisfaction = Freins
CONCLUSION
Le médicament générique est prescrit : Prix bas
Le médicament générique est proscrit : Qualité
Efficacité
Pharmacien :
Marge bénéficiaire constante ?
Passation des marchés avec les laboratoires pour certains
génériques?
Prix de référence / AMO ?
