Validation Process
QOQG-009626
Novembre
2014
Validation Process Novembre 2014 | 1
Validation Process
Approche
La validation du procédé implique une série d'activités qui
se déroulent sur le cycle de vie du produit et du procédé.
Cette orientation décrit les activités de validation de process
en trois étapes:
• Étape 1 Processus de conception « Process Design »: Le
processus de fabrication est établi au cours de cette étape en fonction
des connaissances acquises par le développement.
• Étape 2 Qualification du Process (Validation process): Au
cours de cette étape, la conception du procédé est évaluée pour
déterminer si le procédé est reproductible.
• Étape 3 Vérification du process: l'assurance qualité doit suivre
les lots de routine qui suivent la validation pour s’assurer que le
process est stable après validation.
Validation process Novembre 2014 2
Validation Process
Approche
Chaque site de fabrication doit élaborer et maintenir un plan
directeur de validation du site (SMVP) qui décrit ses
approches et stratégies de validation.
Le SMVP doit être mis à jour au moins chaque année ou
après des changements importants au niveau du site
Le SMVP devrait être approuvée au moins par la direction du
site et la qualité
Validation process Novembre 2014
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Validation Process
Détails de l’étape 1
s'applique à des nouveaux produits ou des produits avec des changements
importants, par exemple reformulation, modification au niveau du
process.
Les concepts de la qualité, par exemple l'utilisation des analyses de
risques, les méthodes statistiques applicables peuvent être utilisés à
l’étape 1
La fonctionnalité et limites de l'équipement de fabrication doivent être
pris en compte dans la conception de processus, ainsi que les
contributions à la variabilité introduite par le matériel, la main d’œuvre et
l’environnement. Cependant, le spectre complet de la variabilité au niveau
de la production n'est pas généralement connu à ce stade.
Validation process Novembre 2014 4
Validation Process
Détails de l’étape 1
Les modèles de laboratoire ou ceux à l'échelle pilote conçus pour être
représentant du process de pleine échelle doivent être utilisée pour
estimer la variabilité (AQL..). Il peut être possible et acceptable dans
des circonstances particulières, si le même process est utilisé pour
plusieurs produits, d'élaborer un plan de validation scientifique et
solide pour ce process plutôt que des plans différents pour chaque
produit fabriqué par ce process.
L'approche de la matrice signifie généralement un plan pour mener la
validation du process pour différents dosage d'une même spécialité ou
sur les différents produits fabriqués avec le même process et le même
train d’'équipement. Toutefois, les étapes de fabrication discrètes
telles que la compression et le pelliculage qui impliquent
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Validation nettoyage juillet 2014
Validation Process
Détails de l’étape 1
différents outils, équipements et process ne peuvent généralement être
validées à l'aide de l'approche matricielle. Il faut reconnaître que
l'approche de la matrice a des limites quand c’est lié aux caractéristiques
physiques telles que les propriétés des molécules et leur distribution, la
taille des particules, et l'homogénéité.
Des études expérimentales appropriées devraient être effectués pour
développer les connaissances des process en révélant les relations
entre les entrées variables (par exemple, matériel ou des paramètres
de process) et les sorties résultant (par exemple, le vrac, le semi-fini
ou le produit fini).
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Validation nettoyage juillet 2014
Validation Process
Détails de l’étape 1
Le PDR: Process Development Review
Les résultats du produit de développement doivent fournir les renseignements
suivants, documentés dans le rapport de développement du process (PDR):
Process development Review:
• Justification des fourchettes utilisées pour chaque équipement (étape
de réglage de la presse…etc)
• Les paramètres de l'équipement et du process (critiques et clés)
• Partie contrôle du process
• qualité du semi-fini et du produit fini (résultats contrôle qualité)
Le PDR est la sortie de l'étape 1 et le point de départ de l'étape suivante 2,
(Qualification du process)
Le PDR doit compiler des rapports et des données définies sur le process, à
partir de la première synthèse du lot pilote ou lot industriel.
Validation process Novembre 2014
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Validation Process
Détails de l’étape 1
Dans le cas où le PDR n'est pas disponible comme par exemple pour
les produits en place, tout l’historique les documents et
renseignements doivent être collectés, documentés et évalués pour
être utilisés comme base pour l’étape de validation de process
(qualification du process)
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
La qualification du process doit être représentative du process de
routine.
le process devrait être fondé sur de bonnes justifications scientifiques
et devrait répondre aux exigences GxP. Lorsque la fabrication est
sous-traitée, les responsabilités sur la validation de process doit être
documentée dans un accord de qualité entre les deux parties. Sanofi
reste en fin de compte responsable du produit fourni par le sous-
traitant.
Le plan ou protocole de qualification de process décrit pleinement les
rôles et les responsabilités des chaque organisation. Les exigences de
la directive sur la qualité globale et la gestion de la qualité des sous-
traitants doivent être appliquées.
Validation process Novembre 2014
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
La conception du process de qualification dépend fortement de la
quantité et de la qualité de données, qui sont disponibles au niveau du
PDR fourni par le service développement, à partir des informations du
cycle de vie du produit ou d'autres sources.
Ces documents ou informations doivent être contenues dans le protocole
de qualification du process.
La qualification du procédé doit être prospective
La stratégie de qualification et les justifications respectives, sur la base
de l'évaluation des risques devrait être fournie pour toute qualification de
processus. Surtout, le nombre de lots choisi, l'étendue de la surveillance
de processus et la collecte de données seront influencées
par ces facteurs
Validation Process Novembre 2014
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
La qualification du processus doit comprendre au moins 3 lots consécutifs
(taille de lot industriel)
La qualification initiale du process pour les médicaments devraient utiliser
au moins trois différents lots de principes actifs . Après qualification, par
exemple lors du transfert du produit, on pourra utiliser les données
fournies par la qualification initiale.
Pour l'utilisation de 3 lots de PA différents pour la qualification du process
d’un médicament, l'exigence de la qualité du processus opérationnel
standard de validation doit être appliquée comme suit:
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
• La procédure normale est une validation prospective pour l'API sur 3
lots et ces lots peuvent être livrés pour la validation de médicament après
la 3éme mois de stabilité et le rapport final de validation
• Dans des cas exceptionnels, lorsque cela est justifié et approuvé, les
lots de l'API peuvent être livré pour la validation du médicament après
l'analyse complète des lots et préparation d'un rapport intermédiaire
Lorsque l'unité de production gère un certain nombre de produits
semblables, une approche matricielle peuvent être pris en considération
en fonction des paramètres de process communs, mais doit être justifiée
et documentée de façon appropriée. Cette matrice devrait tenir compte
des caractéristiques essentielles de la forme, du dosage et le processus
utilisé.
Vlaidation Process Novembre 2014
Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
le process de validation en utilisant l'approche de la matrice doit
comprendre des lots de différents dosages ou des produits qui devraient
être sélectionnés pour représenter le pire des cas, des conditions ou des
scénarios pour démontrer que le processus est le même pour toutes les
dosages ou des produits concernés.
Un projet de qualification de process est un programme complexe composé
de plusieurs composantes et activités et devraient suivre une approche
structurée et bien à l'avance approche planifiée en tenant compte de
facteurs tels que
• Type, les propriétés et les exigences réglementaires du produit à réaliser
• formation des personnes
Vlaidation Process Novembre 2014
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
• L'information recueillie au cours du développement de processus ou cycle
de vie produit (par exemple dans cas de transferts)
• le plan et le calendrier global du projet
Conception et la qualification équipements et installations
• la qualification des matières premières
• qualification du système à usage unique
• intermédiaire et les spécifications des produits finis
• documentation des lots et les SOP
• la méthode d'essai analytique qualification
Vlaidation Process Novembre 2014
Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
● Le personnel impliqué dans la validation doit être correctement formé
(Bonnes pratiques de fabrication, formation technique , formation liée
au poste occupé).
● La formation doit être planifiée et documentée à l'aide des systèmes
de site disponibles.
● La connaissance des attributs critiques de qualité (AQC) et
paramètres critiques du procédé (RPC) est la clé pour une réussite de
la validation et pour maintenir la cohérence du process pendant toute
la durée du process. Les limites, les niveaux ou les plages d'alerte
doivent être définis et utilisés par exemple pour l'analyse statistique et
au début des mesures de contrôle de processus.
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
● Dans la plupart des cas, le process de qualification aura un niveau
plus élevé d'échantillonnage, plus d’essais, et un examen plus
approfondi de la performance du processus que celui appliqué pour
la fabrication de routine
● Le niveau de surveillance et les tests doivent être suffisants pour
confirmer la reproductibilité de la qualité des produits tout au long de
la série.
● Des exemples d'éléments clés comprennent, mais ne sont pas limités
aux aspects suivants:
Validation process Novembre 2014
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
● • Homogénéité
L'homogénéité est dans de nombreux cas un aspect essentiel à vérifier
lors de la validation du process. L’homogénéité peut être démontrée à
l'étape du processus où il est prévu pour être réalisé soit avec le
produit fini ou au cours de la fabrication du lot (inclus dans le
protocole de validation)
● L’homogénéité des API et intermédiaires de l'API est généralement
vérifiée par la détermination du profil d'impuretés et de l'humidité ou
teneur en solvant. Cependant les méthodes appliquées doivent tenir
compte du produit fini et ses spécifications.
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
● Des limites appropriées ou des plages pour chacune de ces décisions
doivent être défini et inclus dans le plan ou protocole de validation du
procédé. Pour les médicaments, l'homogénéité peut être vérifiée selon
la pharmacopée
● • Profil de l'impureté
Pour l'API, le profil d'impuretés doit être comparable ou supérieur à
celui du profil déterminé au cours du développement de processus ou
bien pour les lots utilisés pour études cliniques et toxicologiques.
Validation process Novembre 2014
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
● • Les rendements
Les limites pour les rendements, notamment les rendements d'une
fabrication ou de conditionnement font généralement partie des
paramètres critiques du procédé et doivent être déclarées dans le plan
ou protocole qualification. Toutefois, pour les nouveaux processus de
fabrication et en cas de transfert vers un autre site, il peut être
conseillé de conserver des limites ou des plages plus grand selon les
rendements provisoires du plan ou protocole de validation jusqu'à un
nombre important de lots seront fabriqués ce qui permet dans une
autre étape de fixer des limites finales appropriées. Cette approche
devrait être prospective décrites dans le plan ou protocole de
validation.
Validation process Novembre 2014
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
● Au cours du processus de qualification, il n'est généralement pas
nécessaire d'explorer l'ensemble du plage de paramètre à l'échelle
commerciale (industriel) si l'assurance peut être fournie par processus
de données de conception ou à une autre justification scientifique.
Qualification simultanée pourrait être approprié pour les processus
utilisés fréquemment pour diverses raisons, comme pour la
fabrication de produits pour lesquels la demande est limitée (par
exemple, les médicaments orphelins) ou qui ont des demi-vies courtes
(par exemple, les produits radio pharmaceutiques).
● La qualification simultanée pourrait également être pertinente pour
les produits qui sont médicalement nécessaires et sont en cours de
fabrication en coordination avec un organisme de réglementation à
atténuer une pénurie.
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Validation Process
Détails de l’étape 2: Qualification process
● Chaque lot fabriqué sous qualification simultanée peut être libéré
seulement après une évaluation, ce qui démontre que
• Toutes les conditions préalables à la validation du procédé ont été
respectées.
• La fabrication de ce lot a été effectuée et terminée comme prévu.
• Les écarts éventuels sont analysés et leurs effets évalués.
• Les résultats des essais de qualification et les essais de libération
sont en conformité avec les spécifications prédéfinies.
• Un rapport intermédiaire est délivré et autorisé par la Direction
Qualité.
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
● Doit décrire les procédures utilisées
● Des exemples d'éléments à prendre en considération sont énumérés ci-
dessous:
Chapitre détails
Type de qualification (prospective, sauf
justification contraire), appliqué
les stratégies et les justifications de
l'approche de qualification
Objectif - Calendrier prévu pour effectuer la
qualification
-Conditions préalables à la libération des
lots
Responsabilités pour l'exécution, l'essai,
Responsabilités l'examen, l'approbation
-Processus Diagramme (VFI), y compris
les étapes critiques du procédé
Description du process -Liste des matières de départ, les
réactifs, les solvants, les conditions de
traitement,
procédures de transfert de matériel etc
Validation process Novembre 2014
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
Les lots de validation 4 Nombre et identification des lots de validation
Identification de l'usine de fabrication, les installations et les systèmes
connexes utilisés pour le processus qualification
Équipements, des aménagements - identification de l'équipement à être utilisé (par exemple, des réacteurs, des
réservoirs, des mélangeurs,
Equipement broyeurs et sécheurs)
Confirmation de conditions préalables comme la qualification terminée,
étalonnage, la maintenance préventive, le nettoyage et la stérilisation.
Matériel et Identification de la matière première, des matières auxiliaires, notamment
Test des filtres et jetables
Date de contrôle des MP
Méthode analytique Référence à des méthodes d'essai analytiques validées et autres
informations pertinentes
les méthodes de caractérisation
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
Chapitre détails
Le plan d'échantillonnage L'assurance que le processus est
sous contrôle, compte tenu de ce qui
suit:
- fréquences d'échantillonnage
(normalement plus intense que pour
les lots de routine)
- La taille des échantillons
Les sites d'échantillonnage ex :
• Début, milieu, fin de lot
• Haut, milieu, le fond du récipient
• Chaque tête de remplissage,
chaque station de compression
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
Plan • Après les arrêts planifiés ou non
d’échantillonnage • Après les interventions non planifiées ou
d'entretien
- méthode d'échantillonnage (outil, l'étiquetage, le
type de récipient, stockage, etc)
-précautions d'échantillonnage (sécurité, etc)
- Délai avant l'essai et tout stockage précautions
- test de l'échantillon (échantillon groupé ou
individuel)
- échantillonnage double
- responsabilité d'échantillonnage
- Plans d'échantillonnage
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
Plan d’échantillonnage -Le plan d'échantillonnage doit
permettre une analyse statistique
(l'annexe 7.3)
- Pour les opérations d'échantillonnage
spécifiques en relation avec la validation
un plan d'échantillonnage spécifique
devrait être mis en place pour décrire
tous les détails des opérations
d'échantillonnage (localisation, le
calendrier, la quantité, etc). ce
plan d'échantillonnage peut être inclus
ou mentionné dans le protocole.
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
Contrôle Liste des contrôles en cours de fabrication qui
du doivent être effectués et leurs limites . Si un contrôle
process
en cours de processus est bloquant pour l’étape
suivante, cela doit être indiqué.
Utilités Eléments (eau, azote, etc), qui sont nécessaires pour
la validation du process et sont en contact avec le
produit.
Identification des Les documents utilisés pour la qualification et les
documents essais (les plans, les protocoles, fiches de données)
devraient être disponibles, identifiés de manière
unique et autorisés avant l'utilisation.
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
Paramètres Paramètres critiques et leurs limites ou plages devraient être
fournies au niveau du rapport de développement ou d'autres
du process documents
qui soutiennent ces paramètres et les limites
- Le temps maximum de traitement à chaque étape du
procédé et le potentiel effet qu'elle peut avoir sur le
produit.
Le temps de réaction
Le temps de mélange
temps de filtration stérile si applicable
Durée de stockage (par exemple sous un courant
d'azote ou sous pression)
- Procédures pour assurer l'homogénéité après un
stockage le cas échéant (par exemple, mélange de
suspensions)
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
Les arrêts prévues ou temps de maintien (par exemple la
nuit, arrêts suite au week-end) et l'effet potentiel qu'il peut
avoir sur le produit, par exemple:
L'homogénéité (le mélange ou dé-mélange de mélanges en
vrac)
dosage (par exemple, augmentation de la concentration en
raison de l’évaporation de la solution)
propriétés physiques (par exemple, une décoloration due à
la lumière)
- stérilité ou la charge microbienne, le cas échéant
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
- Les activités associées avec les entrées de commandes
ou des campagnes et effet potentiel sur le produit, par
exemple:
Nettoyage du matériel (par exemple produit report)
Equipement amorçage (trémies de bas niveau )
modifications ou ajustement d'équipement (par
exemple, le volume de remplissage différent ou
masse)
Les procédures Les procédures utilisées spécifiquement pour la
qualification du process
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: Protocole de conception
Critères Tous les critères d'acceptation, y compris:
d’acceptation
Conditions préalables qui doivent être remplies avant
que la qualification pourra être exécutée.
la conformité des paramètres critiques du procédé (y
compris les rendements).
Conformité de tous les tests de contrôle en cours de
fabrication aux spécifications.
Déviations Les écarts traités et documentés
Stabilité Référence du rapport de STAB pr les lots de val
Conclusion Résultats de validation+statut
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: RAPPORT
● Le rapport de qualification doit résumer les résultats de la
qualification de processus.
Pour le cas de la synthèse multi-étape d'API, plus d'un rapport peut
exister.
Le rapport de qualification doit être structuré comme indiqué ci-
dessous:
Introduction Brève description de la qualification faisant
référence au protocole de qualification
Résumé de qualification Bref résumé de la qualification et de l'indication
comment et quand il a été exécuté. Indication si
la qualification a été faite comme prévu.
Explication nécessaire de raisons et
commentaires
Résultats et commentaires - Résultats de qualification, soit dans le corps
principal du document ou dans
l’annexe.
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: RAPPORT
Résultats et commentaires - Résultats de l'analyse statistique, tel
que défini dans le protocole.
- Indication si les résultats sont
conformes ou non conformes
Critères d’acceptation Vérification de la conformité pour chaque
critère par rapport au plan ou protocole
Variations, déviations et investigation - Les résultats des enquêtes et les
actions correctives et préventives
- Détails des plans d’action
Change control Déclaration que tous les changements
sur le processus qualifié sont sujets d’un
change control
Stabilités Informations sur les études de stabilité
effectuées au cours de la
qualification (numéros de lots, début de
l'étude, le document ,les références, etc.)
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: RAPPORT
Conclusion L'évaluation finale sur le statut de
qualification, en tenant compte de
tous les résultats et les conclusions.
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Validation Process
Etape 2: Qualification process: RAPPORT
● Si l'étape 2 (qualification de process) est évaluée à ne pas être couronnée
de succès, une enquête doit être effectuée.
Selon le résultat de la mesure des actions correctives, y compris retour
possible à l'étape 1 (développement) doit être décidé et approuvé.
● Une fois que les mesures correctives ont été mises en œuvre, l'exercice
de qualification peut être redémarré.
Un produit ne doit pas être libéré pour le marché jusqu'à ce qu'il y est une
validation approuvée et un rapport confirmant le succès de la validation.
● Des changements aux processus qui ont terminé avec succès la phase 2
«Processus Qualification »devrait être fait par un processus formel de
contrôle des changements.
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Validation Process
Etape 3: Suite Vérification du process
● La troisième étape de validation doit constamment veiller à ce que le
processus reste dans un état de contrôle (l'état validé) lors de la
fabrication de produits commerciaux. Il se compose de deux éléments:
• Etape A: Vérification initiale du processus
• Étape B: En cours de vérification de processus
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Suite vérification du process
Etape A: Vérification initiale du process
● Étape A est destiné aux nouveaux produits
● Dans cette étape, un programme est à mettre en place pour recueillir et
analyser les produits et les données de process devrait être établi au
même niveau que dans l'étape 2 jusqu'à ce que suffisamment de données
(au moins 10 points pour l'évaluation statistique) sont disponibles.
● Cet examen devrait être conçu pour identifier la variabilité dans le
processus ou détecter les tendances défavorables.
● Dans le cas des tendances défavorables, des mesures devraient être prises pour
améliorer la performance du process et si nécessaire le processus devrait être
requalifié.
● Basé sur les résultats de l'étape 2, un plan de vérification du processus initial
(IPVP) devrait être établi pour tous les nouveaux produits, y compris les
paramètres de test, les fréquences et méthodes statistiques utilisées pour l'étape A.
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Suite vérification du process
Etape A: Vérification initiale du process
● Le IPVP doit comprendre au moins les éléments suivants:
Objectif Référence au rapport processus de qualification
Responsabilités Responsabilités pour l'exécution, les essais,
l'examen, l'approbation
Description du process Process flow diagram
Lots Nombre de lots, délai
Equipements Identification de l'équipement à utiliser
(mélangeurs, broyeurs et sécheurs)
*Description de l'étalonnage, la maintenance
préventive, nettoyage
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Suite vérification du process
Etape A: Vérification initiale du process
Matériel et essai procédures
Identification des méthodes statistiques utilisées
Méthode Référence à des méthodes d'essai analytiques validées
analytique
Méthodes Description des méthodes statistiques pour évaluer la
statistiques variabilité intra et inter-lot et à comparer avec les résultats de
l'étape 2 pour confirmer la qualification du process
Echantillonnage établi en fonction du résultat de l'étape 2 et sur la base d’une
justification statistique.
In process control établi en fonction du résultat de l'étape 2 et sur la base
justification statistique et tendances pour les paramètres
critiques
Paramétres Les paramètres de processus sélectionnés pour être surveillés
process
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Suite vérification du process
Etape A: Vérification initiale du process
Critères d’acceptation Tous les critères d'acceptation pour assurer la
vérification de la réussite du processus
Déviations À documenter
Concluions Résultats de vérification du process initial
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Suite vérification du process
Etape B: Process en cours de Vérification
● Lors de la fabrication de routine, le contrôle statistique du process doit
être appliqué pour surveiller la performance du process, identifier et
répondre à la variabilité du procédé.
● méthode statistique
● capacité de processus (indice CPK) doit être calculée pour des
paramètres pertinents choisis et justifiés selon le process. Les paramètres
sélectionnés doivent être représentatives de la robustesse de processus
(ex : paramètres critiques du procédé.)
● seuils d'acceptabilité
● seuils d'acceptabilité de la capacité des processus doivent être fixes et
basés sur des spécificités du processus, avec l'attente typique d'au moins
CpK ≥ 1
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Suite vérification du process
Etape B: Process en cours de Vérification
● Les valeurs <1 doivent être justifiées et expliquées et un processus global
d’évaluation de la performance doit être effectuée.
Un examen périodique de l'état de validation doit être effectuée pour
couvrir au minimum les exigences de la norme de qualité des produits
Validation process Novembre 2014 | 42
Suite vérification du process
Revalidation
● Un processus de revalidation est nécessaire et doit être connecté au
programme de contrôle de changements.
● Le Processus de revalidation est nécessaire lorsque des changements
importants à un processus ou équipements ont été faites. Même des
modifications mineures qui ne nécessitent pas individuellement une
requalification peut affecter de manière cumulative l'état de validation
pendant une période de temps.
Les Changements qui peuvent nécessiter une revalidation sont :
• Les changements de matières premières (par exemple, les fabricants, la
qualité, ou spécification modifications)
Validation process Novembre 2014 | 43
Suite vérification du process
Revalidation
• Changements dans les paramètres de fonctionnement du processus (par
exemple, le mélange)
• Les changements dans les équipements (par exemple, l'ajout d'un système
de détection automatique)
• Zone de production et le système de soutien des changements (par
exemple, nouvelles installations)
• Les changements dans les spécifications du produit.
Les changements de matériel qui impliquent le remplacement du matériel
similaire qui a été qualifié de manière appropriée ne peut pas exiger des
études de validation du procédé supplémentaires, mais cette décision doit
être prise dans le processus de contrôle des changements.
Les changements importants, telles que le transfert de produit nécessite une
revalidation.
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Validation process
Responsabilitén
● Gestion de la qualité du site est chargé de veiller à ce que il y a des
procédures et des systèmes d'exploitation pour se conformer à cette
orientation de la qualité opérationnelle.
Validation process Novembre 2014 | 45
Validation process
Définition
● Validation concomitante: Validation effectuée au cours de la production
de routine de produits destinés à la vente. [UE GMP Annexe 14]
● Processus de conception: Définition du processus de fabrication fondée
sur la connaissance acquise grâce à des activités de développement et de
mise à l'échelle. [FDA, modifié]
● Processus de qualification: Confirmation que le processus de
fabrication est capable de la fabrication commerciale et reproductible.
[FDA, modifié]
● La validation prospective: Validation effectuée avant la production de
routine de produits destinés à la vente. [UE GMP Annexe 14]
Validation process Novembre 2014 | 46
ANNEXE 2: CONTENU exemplaire d'un Plan
MASTER SITE DE VALIDATION
● Stratégie de validation
o Engagement de validation
o Description générale des opérations couvertes par la validation du plan
directeur du site
o justifications
• Structure organisationnelle et du personnel responsable de
o Processus de validation des protocoles ou Stratégie
● o pour projet (s) de validation individuel à tous les stades
o Protocoles (par exemple, la préparation des documents, l'examen et
l'approbation)
o Exécution des travaux de validation et de rapports (par exemple le
document préparation, l'examen et l'approbation)
Validation process Novembre 2014
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ANNEXE 2: CONTENU exemplaire d'un Plan
MASTER SITE DE VALIDATION
o Système de suivi de référence et examen
o Les programmes de formation
• Approche du site
o approche de validation
o Formats de documentation et conventions de numérotation pour les
protocoles et les rapports doivent être décrits ou les procédures
o procédures obligatoires (SOP) doivent être référencés et confirmés
o activités de revalidation et horaires
o les changements critiques ou mineurs qui peuvent influer sur le matériel,
les installations, l'équipement, , systèmes, produits ou procédés
o Suivi des variables critiques et critères d'acceptation
o La maintenance préventive ou programme d'étalonnage
Validation process Novembre 2014
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ANNEXE 2: CONTENU exemplaire d'un Plan
MASTER SITE DE VALIDATION
● Description du site
Description du fonctionnement général du site et des systèmes associés
o formes et technologies de dosage
o Les bâtiments, les installations et les zones touchées
o processus, matériel, et les gens circulent,
● Utilities
o Description des systèmes en contact avec le produit, y compris la
conception du système, l'emplacement, les zones de limitations
o programme de surveillance de l'environnement
Validation process Novembre 2014 | 49
ANNEXE 2: CONTENU exemplaire d'un Plan
MASTER SITE DE VALIDATION
• Équipement importantes et critiques
o Description de l'équipement de fabrication (groupement, numéro)
o Des équipements d'emballage
o Les systèmes informatisés (y compris la portée et l'impact des
systèmes)
o Equipement de laboratoire
• Produits
o Regroupement des produits (par exemple thérapeutique, forme
posologique, la toxicité)
o Matrice :produits et équipements
o méthodes et procédures analytiques
o Approche générale validation de nettoyage
Validation process Novembre 2014 | 50
ANNEXE 3: Analyse Statistique appliquée
pour la validation= Planning
1/ Tests Statistiques
- Conception du process
- Qualification du process
- Vérification du process
2/ Echantillonnage
3/ Capabilité du process
- Indices
- Taille des échantillons
- Critères d’acceptation
4/ Exemples
Validation process Novembre 2014 | 51
Analyse Statistique
Tests statistique: Conception du Process
● La conception du processus doit être fondée sur la conception
d'expériences (DOE)
pour définir les paramètres critiques du procédé
En outre, il faut renforcer le contrôle du semi fini et du produit fini au
moins sur les lots à l'échelle pilote pour définir des plages normales de
fonctionnement et de contrôle
Les paramètres de commande statistiques utilisées à cette étape sont les
mêmes que pour la qualification du process: voir ci-après.
Validation process Novembre 2014 | 52
Analyse Statistique
Tests statistiques:Qualification du Process
● L'objectif principal pour les lots de qualification du process est de
confirmer que la fabrication du procédé est capable de donner une
fabrication commerciale et reproductible et de démontrer la cohérence
avec les données disponibles, du développement ou de la production
précédente(par exemple en cas de transfert du site).
● La qualification du processus devrait être fondée sur le renforcement des
contrôles de processus et les essais sur le produit fini.
L’évaluation des paramètres, la méthodologie et les critères d'acceptation
peuvent être basées sur la monographie interne, les monographies des
pharmacopées ou directives réglementaires (par exemple FDA Draft
Guidance for Industry, Powder Blends and Finished Dosage Units –
Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment).
Validation process Novembre 2014 | 53
Analyse Statistique
Tests statistiques:Qualification du Process
● L'évaluation des résultats doit être basée,en fonction des essais, sur les
valeurs individuelles, des valeurs moyennes ou (relative) écart-type ((R)
SD). La décomposition de la variance (ANOVA) peut être utilisée pour
évaluer la part de la variabilité liée à méthode l'échantillonnage (calcul
des variations inter et intra lots et des déviations globales relatives) .
● Pour l'évaluation des propriétés physiques (par exemple, une inspection
visuelle du vrac et du produit fini), [AQL selon l’ISO 2859]
● Pour les étapes de processus tels que les opérations de compression ou
remplissage, L’analyse de la capacité du process devrait être appliquée
pour évaluer la capacité du procédé de production
Validation process Novembre 2014 | 54
Analyse Statistique
Tests statistiques:Vérification du Process
● La vérification du processus devrait se concentrer au moins sur la routine
dans le contrôle de processus et spécifications du produit fini (paramètres
critiques du procédé et la qualité critique des Attributs lorsqu'elle est
définie (AQL) ).
● L'objectif principal est d'évaluer la stabilité du processus et à détecter
l’évolution progressive des résultats. A cet effet, les contrôles de
procédés et résultats de tests de produits finis devraient être suivi à l'aide
de cartes de contrôle (par exemple XBar et Charts R, des graphiques
XBAR et S ou I et graphiques MR) avec alerte et les mesures appropriées
et des règles de contrôle si nécessaire (Western Electric) pour détecter les
changements et les valeurs aberrantes
Validation process Novembre 2014 | 55
Analyse Statistique
Tests statistiques:Vérification du Process
● Lors de la vérification de processus, la performance des processus doit
être surveillé avec une analyse de la capacité du process via l'évaluer de
la dispersion totale (intra et inter lot) des caractéristiques (indice Cptotal)
ou la dispersion totale (intra et inter lots) et central des caractéristiques
(indice CpKtotal) de par rapports aux limites de spécification
●
Quand un nombre suffisant de lots de routine ont été produits, il peut être
nécessaire pour vérifier la relation entre les paramètres du procédé et
l’aspect du semi-fini et du produit fini. Cette évaluation devrait être
effectuée avec Multivariate Data
● Analysis (MVDA) methods+ une Analyse multivariée des données ) des
méthodes telles que Principal Component Analysis=Analyse en
Composantes Principales
Validation process Novembre 2014 | 56
Analyse Statistique
Tests statistiques: Vérification du Process
● (ACP), Régression linéaire multivariée (MLR) et Partial Least Squares
(PLS)= les moindres carrés partiels (PLS).
Validation process Novembre 2014 | 57
Analyse Statistique
Echantillonnage
● Les plans et les techniques d'échantillonnage sont des éléments clés de la
validation. Les techniques d’échantillonnage doivent veiller à ce que les
échantillons soient représentatifs du lot en cours d'analyse et les plans
d'échantillonnage doivent être définies de manière à assurer une bonne
fiabilité statistique.
● D'une manière générale, le plan d'échantillonnage doit refléter la criticité
de paramètres.
Pour certains tests, les plans d'échantillonnage et les procédures de prise
de décision sont définis en pharmacopées et lignes directrices
réglementaires, par exemple : Homogénéité du mélange (S1 = 10 / S2 =
30), l'uniformité du teneur (S1 = 30 / S2 = 140), la dissolution (S1 = 6 /
S2 = 12 / S3 = 24), de l'homogénéité de masse (20 unités), la résistance à
l'écrasement (10 unités).
Validation process Novembre 2014 | 58
Analyse Statistique
Echantillonnage
● Pour l'API (Active Pharmaceutical Ingredients) , les points
d'échantillonnage de routine (par exemple composition, l'emballage final)
devrait faire partie du plan d'échantillonnage lors des qualifications de
l'homogénéité des lots.
Validation process Novembre 2014
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Analyse Statistique
Capabilité process
● Détermination et critères d'acceptation
La capabilité du process est applicable pour des paramètres distribués
normalement. La normalité de la distribution doit être contrôlée avant
l'analyse de la capacité à l'aide de tests statistiques appropriés (par
exemple test Wilk-Shapiro).
la capabilité du process doit être calculée pour les paramètres pertinents,
choisis et justifiés selon le processus. Les paramètres sélectionnés
doivent être représentatifs de la la robustesse du processus
Les Valeurs de Cp et Cpk initiaux doivent être calculées sur au moins les
10 premières lots (lots produits lors de la qualification du processus
(étape 2) et le processus initial vérification (de stade 3A).
Lors de la vérification des processus en cours (3B stade), les valeurs Cp
et de CPK doivent être comparables à Cp et Cpk initiaux afin d'évaluer la
stabilité du procédé.
Validation process Novembre 2014
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Analyse Statistique
Capabilité process
● les Résultats des capabiltés de process durant l’étape de vérification du
process devraient être examinés dans le cadre de Product Quality Review
(PDR)
Validation process Novembre 2014 | 61
Analyse Statistique
Capabilité process: indices
● Cp et Cpk indices sont calculés comme suit:
Cp = (USL-LSL) / 6σ
Cpk = valeur la plus basse entre CpkU = (USL-X) / 3σ et CpkL = (X-
LSL) / 3σ
Capacité de processus par rapport à la limite supérieure de la
spécification: Cpku
● Capacité de processus par rapport à la limite inférieure de spécification:
CpkL
USL: spécification Limite supérieure
Limite de spécification inférieure: LSL
X: moyenne des mesures individuelles
σ: écart-type
Validation process Novembre 2014 | 62
● Cpintra et CpkIntra sont calculés avec σIntra.
CpTotal et CpkTotal sont calculés avec σTotal, obtenu avec l'analyse de
la variance
(ANOVA) de σIntra et σInter.
σIntra: intra-lot écart-type
σInter: Inter-lot écart-type
σTotal: Total-lot écart-type
Validation process Novembre 2014
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Analyse Statistique
Capabilité process: Taille de l’échantillon
• Pour les calculs de Cpk, 10 points de données doivent être considérées
comme un minimum et 30 points de données sont recommandés pour une
meilleure précision.
• Intervalle de confiance peut donner une indication utile sur l'incertitude
de la CPK avec la quantité de données disponibles.
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Analyse Statistique
Capabilité process: Seuil d’acceptabilité
• Seuil d'acceptabilité doit être fixé en fonction des spécificités de
processus avec CpK ≥ 1.
• Les valeurs de Cpk <1 doivent d'être justifiées et expliquées et un
processus global d’évaluation de la performance doit être effectuée.
• Valeurs Cpk obtenus lors de la vérification des processus en cours (étape
3B) devraient être au moins égale aux valeurs initiales obtenues après la
qualification du processus (étape 2) et initiale vérification de processus
(de stade 3A).
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Merci d’avance pour votre implication pour réussir la mise
en place de ce guide
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