RELATIONS ENTRE LA
STRUCTURE CHIMIQUE ET
L’ACTIVITÉ
PHARMACOLOGIQUE DES
MÉDICAMENTS
I. Introduction
L’activité pharmacologique d’un
médicament est nécessairement liée à
l’action chimique ou physico—
chimique du médicament avec le
système responsable de la réponse
biologique, c'est-à-dire bien souvent
un ou plusieurs récepteurs.
Les récepteurs ont essentiellement
une nature protéinique ce qui
implique une structure spécifique
(structures primaires, secondaires et
tertiaires) pour cet arrangement
moléculaire.
Le médicament qui doit interagir avec
ce récepteur doit nécessairement
avoir une conformation
complémentaire. Du degré de cette
complémentarité, de sa spécificité,
dépendra l’intensité de la réponse
biologique et partant, la
manifestation de l’activité
pharmacologique.
Pour exercer une activité thérapeutique,
les médicaments doivent après un
cheminement transmembranaire
présenter une orientation spécifique à
la surface de leur site d’action.
Le cours de ce processus est par suite
nettement influencé non seulement
par la nature des groupements
chimio fonctionnels et partant des
propriétés physico—chimiques de la
drogue, mais également par
l’architecture de la pharmaco
molécule. La prépondérance de l’un
ou l’autre de ces deux facteurs
permet de distinguer
Les drogues à structure non
spécifique
Les médicaments dont l’activité
pharmacologique est liée à la
présence d’un squelette
archétypique.
II. Médicaments à Structure non
Spécifique
La figure 1 précise la diversité des
squelettes antibactériens, assurant le
support de groupements
pharmacophores ( -OH ; -NO2 ...)
responsables de l’activité
recherchée.
Les paramètres physico chimiques
les plus généralement envisagés
peuvent être classés en trois
groupes.
Les paramètres de solubilité ou de
Lipophilie
Les paramètres de type Electronique
Les paramètres de type Stérique
II. Médicaments à Structure Spécifique
Dans la plupart des
pharmacomolécules, les propriétés
physico—chimiques constituent non
plus le moteur, mais simplement le
relais certes fort important (facteur
déterminant de la liaison drogue —
récepteur) entre l’architecture
spécifique de la drogue et son activité
biologique. Tel est le cas du squelette
de la Morphine, archétype de structure
des analgésiques synthétiques
répondant à la géométrie (10) précisée
Les nombreuses études
cristallographiques réalisées ont en
effet permis de rendre compte de
l’étroite analogie de géométrie des
pharmaco molécules avec la structure
protéinique du récepteur. Une protéine
peut prendre deux configurations
extrêmes : l’une alpha hélicoïdale
(distance entre 2 pas consécutifs de
l’hélice = 5,5 A°) et l’autre dite forme
étirée (distance séparant deux
enchaînements peptidiques = 3,61 A°).
La première distance inter atomique
se rencontre dans de nombreuses
structures médicamenteuses du type
anesthésique local (Procaine),
b bloquant (Piperoxan),
spasmolytique (Adiphénine) et
antihistaminique (Diphénydramine)
indiquées dans la figure, ci—après.
1. Géométrie des molécules
médicamenteuses
a. Structures médicamenteuses rigides
L’identité de conformation que présentent
les structures médicamenteuses rigides
tant en phase solide (études
cristallographiques) qu’en phase liquide
c’est—à—dire dans le milieu biologique,
est à l’origine de nombreuses approches
de la topographie des récepteurs.
La présence de cycles aromatiques plans
(squelettes benzénique, pyridimique ...) dans
une pharmaco molécule est de nature à exalter
l’activité thérapeutique dans le cas où le
récepteur est lui même plan. Il s’établit alors,
dans cette hypothèse, entre récepteur et
drogue, des liaisons solides du type transfert de
charge alors que la mise en évidence de faibles
énergies de liaison signerait indiscutablement
la conformation gauche d’un tel récepteur
Cas des antimalariques de structure
quinoléique
Cas des acridiniques
Acriflavine
Acridine
Structures médicamenteuses flexibles
Déformabilité des systèmes cycliques dans la famille
des analgésiques), puis celle des molécules
aliphatiques.
A l’opposé des structures aromatiques que nous
venons d’envisager, les systèmes carbo ou
hétérocycliques saturés présentent une géométrie
gauche, que traduit l’existence de plusieurs
conformations plastiques, entre lesquelles s’établit,
compte tenu de la très faible barrière d’énergie, un
équilibre extrêmement rapide .
STEREOCHIMIE ET ACTIVITE
THERAPEUTIQUE
Théorie des trois points
La stéréo sélectivité thérapeutique des
drogues médicamenteuses, ne peut, en effet,
se concevoir que si l’on considère ces
molécules comme des édifices d’architecture
complexe, se développant dans les trois
directions de l’espace.
Car, il est clair que l’arrangement spatial des
atomes (et des groupements bio—
fonctionnels) de la molécule médicamenteuse
conditionne et oriente son approche è la
surface du récepteur et partant sa fixation sur
ce dernier. Dans ces conditions, il paraît
logique de concevoir des différences
d’activités biologiques pour deux pharmaco
molécules isomères.
Adrénaline
La forme lévogyre de l’adrénaline est 20 fois plus active que la forme dextrogyre.
L’énantiomère (-) est plus toxique
` Chloramphénicol
Le stéréoisomére 1R,2S est la seule configuration qui présente une
activité bactéricide puissante.
