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Hypogonadisme hypogonadotrope
Maud PASQUIER
CHU Jean Verdier
DU INFERTILITE
25/01/07
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Physiologie de l’axe gonadotrope
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BOUCLES DE REGULATION DE L ’AXE
HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-OVARIEN
PEPTIDES - AMINES
CORTEX
GnRH
HYPOTHALAMUS
FSH LH HYPOPHYSE
INHIBINE
OESTRADIOL Follicules
OVAIRE
Corps jaune
PROGESTERONE
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Etablir le diagnostic
d’hypogonadisme hypogonadotrope
Aménorrhée
Gonadotrophines non élevées
(LH plus basse que FSH)
Test aux progestatifs pour évaluer
la profondeur de l’hypogonadisme
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CLASSIFICATION O.M.S DES ANOVULATIONS
E2 FSH/LH And Echo
O.M.S Type I bas nl - bas bas nle
O.M.S Type II a. nl nl Nl nle
b. nl bas élevé OPK
O.M.S Type III élevé élevé nl nle
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CLASSIFICATION DES AMENORRHEES HYPOTHALAMIQUES
(Leyendecker et al.)
STADE RESULTAT DU TEST
1 CLOMIFENE + avec hémorragie de privation
1a Phase lutéale
1b Insuffisance lutéale
1c Cycle anovulatoire
2 PROGESTATIF +
CLOMIFENE -
3 PROGESTATIF - et réponse pituitaire à
1 bolus de 100 µg de GnRH (IV)
3a Réponse de type "adulte"
3b Réponse de type "pré-pubertaire"
3c Pas de réponse
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CONCORDANCE ENTRE LES CLASSIFICATIONS
DE LEYENDECKER ET L ’O.M.S
O.M.S. E2-J3 Test au P Test au CC FSH J3 LH J3 Test au GnRH LEYENDECKER
I bas N. bas N. bas plat 3c
FSH > LH 3b
LH > FSH 3a
IIa N + - N N N 2
N + + N N N 1c anovulation
Hémorragie 1b l.lutéale
de privation 1a biphasique
IIb N + + N
III + + N N N
N bas +/- +
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Hypogonadismes hypogonadotropes acquis
chez l ’homme
Diminution de la libido
+/- troubles de l’érection
Asthénie, perte de l’élan vital
Diminution du volume testiculaire avec consistance molle
(<18ml, 4cm)
Diminution de la pilosité axillo-pubienne
Diminution des masses musculaires
Ostéoporose
ATCD de cryptorchidie
Pas de gynécomastie : plutôt dans les causes testiculaires
titre
Etablir le diagnostic
d’hypogonadisme hypogonadotrope
Congénital
Faible développement mammaire spontané
Aménorrhée primaire
Micropénis et hypopilosité
Pas de pic de croissance pubertaire mais durée plus longue
d’accroissement de la taille
=> macroskélie envergure > taille,
rapport segment sup /segment inf <0,9
Retard de croissance : oriente vers cause HP (GH)
Cas familiaux
Anosmie (Kallmann de Morsier) : olfactométrie
titre
Quel bilan devant un hypogonadisme ?
Hypogonadisme clinique
Testo, E2, FSH, LH
Testo, E2 bas Testo, E2 bas
FSH et LH normales ou basses FSH et LH augmentées
Hypogonadisme hypogonadotrophique Hypogonadisme hypergonadotrophique
IRM cérébrale Caryotype
Olfactométrie
Bilan hormonal antéHP (PRL, axe corticotrope, somatotrope, thyréotrope)
Fer sérique, ferritine
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Dosage de testostérone
]
Testo liée à la SHBG : 38%
Testo liée à l’albumine : 60%
Testo libre : 2%
]
testo biodisponible testo totale
SHBG : avec maigreur, HT, cirrhose et estrogènes
avec obésité, hypoT et GH
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Exploration d’un hypogonadisme
Tests dynamiques : dans les cas douteux
- GnRH : pour affirmer un hypo hypo mais ne permet
pas de différencier une origine HPT ou HP
- Stimulation par hCG : test de stimulation testiculaire
d’indication limitée
Étude de la pulsatilité de la LH : très lourd, cadre de
la recherche
titre
Etiologies des déficits gonadotropes congénitaux
KAL1, FGFR1
HPT DAX1
Leptine, R leptine
PROP1, LXH3
GnRH (souris)
GPR54
GnRH R
HP
LH , FSH
TESTICULES OVAIRES
titre
Etiologies des déficits gonadotropes congénitaux
Isolés
– Mutations inactivatrices du récepteur GnRH
– Mutation de la ßLH
– Mutations de la ßFSH
– Mutations de GPR 54
– Idiopathiques (gènes non identifiés)
Associés à d’autres endocrinopathies
– Avec hypoplasie congénitale des surrénales (DAX-1)
– Avec insuffisance ante-hypophysaire (PROP-1)
– Avec obésité morbide par mutation des gènes de la leptine, de
son récepteur et de la proconvertase PC1
titre
Etiologies des déficits gonadotropes
congénitaux
Associés à des atteintes neurologiques
– Syndrome de Kallmann
– Syndrome de Gordon Holmes (Sd cérébelleux)
– HH avec surdité avec mutation de la Connexine 26 ?
– Syndrome de Willi-Prader
– Syndrome de Laurence Moon
– Syndrome de Bardet-Biedl (BBS1)
titre
Syndrome de Kallmann : HH + anosmie : génétique
Formes familiales
– 5 à 20 %
– Liées à l ’X
– Autosomiques
dominantes et
récessives
Formes sporadiques
– 80 à 95 %
– Génétique ou Kal-1
anomalies du
développement ?
titre
Syndrome de Kallmann : anomalie de migration
des neurones à GnRH et olfactifs
Anosmie avec atrophie des bulbes olfactifs (IRM)
titre
Anomalies du GnRH- R de type 1
Gln106Arg; Arg262Gln
Mutations du récepteur de la GnRH titre
De Roux, N Engl J Med 1997; Caron JCEM 1999; Pralong JCEM 1999;
Kottler JCEM 2000; Beranova, JCEM 2001; Soderlund Clin Endoc 2001; Costa JCEM 2001;
Layman Fertil Steril 2002; Wolczynski Fertil Steril 2003
C200Y M1T
T32I
C279Y
R139H
T168A A171T L266R
E90L
titre
Mutations du R GnRH
Relations génotype- phénotype
HH sévère avec HH complet Eunuque
Cryptorchidie et µpénis habituel fertile
+ _
Absence complet Oligoménorrhée
de développement Thélarche spontanée Règles
pubertaire Aménorrhée primaire Grossesse spontanée
titre
Un nouveau gène responsable d’hypogonadisme
hypogonadotrope idiopathique (sans anosmie)
KiSS derived
Acierno et al. JCEM 2003
peptide receptor GPR 54
titre
Mutations de DAX-1
Insuffisance surrénale et déficit gonadotrope
Classiquement
Insuffisance surrénale néonatale
Impubérisme à l’âge adulte
Déficit gonadotrope mixte hypothalamo-hypophysaire complet
Parfois
Phénotype dissocié ou partiel
Révélation plus tardive
titre
Étiologies des hypogonadismes
hypogonatrophiques acquis
Causes hypophysaires
- Micro ou macroprolactinomes
- Adénomes non sécrétants (macro)
- Autres adénomes : FSH, acromégalie, cushing, TSH
- Hémochromatose
Causes hypothalamiques
- Craniopharyngiome
- Germinome, méningiome, gliome du chiasma
- Sarcoïdose,histiocytose
- Méningite, trauma crânien
- Radiothérapie
- Retard pubertaire simple
- Anorexie
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Aménorrhées hypothalamiques acquises
ORGANIQUES
Lésions tumorales de
l ’hypothalamus ou de la
tige pituitaire
Origine
supra-hypophysaire
FONCTIONNELLES
Anorexie mentale - malnutrition
- exercice intensif
Aménorrhée psychogénique :
stress - dépression
Aménorrhée idiopathique
titre
Hypogonadisme hypogonadotrope
fonctionnel
Diagnostic d’élimination
Sélection alimentaire
(nombre de calories normal, poids normal, régime
pauvre en lipides)
Activité physique > 6 heures par semaine
titre
Traitement des hypogonadismes
Traitement étiologique
- Exérèse d’une tumeur
- Agonistes dopaminergiques en cas de prolactinome
- Soustraction sanguine en cas d’hémochromatose
Restitution de la fonction endocrine
- Androgènes / THS ou COP
Restitution de la fonction exocrine
(spermatogénèse/folliculogénèse)
- Pompe à GnRH
- Gonadotrophines
titre
Androgènes
Dvpt des caractères sexuels secondaires si ttt
avant la puberté sinon évite leur régression
Protège de l’ostéoporose
Ne rétablit pas la STG
Ne rétablit pas le volume testiculaire
Après élimination d’une néoplasie prostatique
Androtardyl IM 250mg/3sem : énanthate de
testo
Pantestone : undécanoate de testo (PO)
Andractim : dihydrotesto, gel
titre
hypothalamus
pituitary
LH/hCG rh-FSH
LH FSH
+ Sertoli cells Inhibin B
+
T T
Leydig
cells
Seminiferous
Blood vessel tubule
spermatogenesis
titre
Gonadotrophines
Maturation complète endocrine et exocrine et volume
normal
Désir de paternité
Administration combinée de :
- FSH ou hMG : 150 UI 1j/ 2
- hCG : 1500 à 3000 IU 1j/2
Traitement long : 1 à 3 ans (auto-injections)
Cryptorchidie : mauvais pronostic
titre
Administration pulsée de GnRH
IRM hypophysaire normale nécessaire avant
de débuter le traitement
Ttt de choix dans les atteintes HPT
Acétate de gonadoréline : Lutrelef
Voie sous-cutanée
Bolus toutes les 90 à 120 min
Efficacité ++
Inconvénients : longueur du ttt et port de la
pompe en permanence
titre
GnRH pulsée : Acétate de gonadoréline
Voie d’administration SC IV
grande maniabilité
dose de départ : 5 à 20 g / pulse (BMI) 5 g / pulse
prix plus élevé
titre
GnRH pulsée : Acétate de gonadoréline
Voie d’administration IV ou SC ?
GnRH
plasmatique
5 30 60
titre
GnRH pulsée : Acétate de gonadoréline
Soutien de la phase lutéale: obligatoire
1. Laisser la pompe en place : le plus simple
mais le plus cher
2. hCG
3. Utrogestan
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BILAN INITIAL AVANT ADMINISTRATION
PULSATILE DE GnRH
• HORMONAL • SPERMOGRAMME -
• SPERMOCYTOGRAMME
• Stéroïdes sexuels
• FSH-LH
5 dosages à 15 mn d ’intervalle • TEST DE HUHNER (à prévoir)
• HYSTEROSALPINGOGRAPHIE
• IRM
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PROTOCOLE D ’UTILISATION
ADMINISTRATION PULSATILE DE LUTRELEF®
ECHOGRAPHIE
PROGESTATIFS
HCG
POSE RENOUVELLEMENT RETRAIT 2500 UI
REGLES J1 J10 J20
(entre 2ème et 5ème
jour du cycle)
• HUHNER • EX. CLINIQUE
• ECHOGRAPHIE • E2 - P
• LH- E2
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ADMINISTRATION PULSATILE DE LUTRELEF®
Taux de Taux de Nb total de Obtention de
grossesse grossesse grossesses grossesse :
à 3 mois à 6 mois nb moyen de
cycles
LEYENDECKER 85 % 100 % 42 2.2
(36 patientes)
GOMPEL 83% 98 % 42 2.3
(37 patientes)
HOMBURG 73 % 93 % 38 2.4
(39 patientes)
titre
COMPARAISON DE L ’EFFICACITE
MARTIN et al. 1993
GnRH pulsatile Gonadotrophines
IV (75-250 ng/kg)
Nb de patientes 41 30
Nb de cycles 118 111
Taux d'ovulation/cycle 93 % 97 %
Nb de cycles/patiente 2.9 3.7
Taux cumulé de 96 % 72 %
grossesse après 6 cycles
titre
EFFICACITE CLINIQUE DE LUTRELEF®
(acétate de gonadoréline)
Homburg Braat Martin Filicori et
et al. 1989 et al. 1991 et al. 1993 al.* 1994
Patients 118 NR 41 292
Cycles 434 NR 118 600
Grossesses 100 223 NR 105
Taux d'ovulation (%) 70 NR 93 75
Taux de grossesse par 23 NR 29 18
cycle de traitement (%)
Taux de grossesse 7.0 13.5 8.3 3.8
multiples (%)
Taux de FCS (%) 28.0 10.3 23.8 29.5
* Série ne comportant pas que des aménorrhées hypothalamiques (OPK…)
titre
COMPARAISON AVEC LA POPULATION
GENERALE ET LES GONADOTROPHINES
FCS Gross. Multi. Hyperstim.
Pop. Générale 31 % 1,25 % 0
LUTRELEF 27 % 4,76 % Aucune
HMG/HCG 22 à 31 % 25 à 38 % 6,8 %
FSHp
titre
RISQUE DE GROSSESSE MULTIPLE ET TOLERANCE
MARTIN et al. 1993
GnRH pulsatile Gonadotrophines
IV 75-250 ng/kg)
Nb de patientes 41 30
Nb de cycles 118 111
Risque de 8,3 % 14,8 %
grossesse multiple uniquement gémellaires
> 2 foll dominantes 18,9 % 47,6 %
> 3 foll dominants 5,4 % 16,6 %
titre
QUALITE DE VIE DES PATIENTES
Avantages du traitement par la pompe à GnRH
Déplacements de la patiente moins fréquents
Echographies : consultation le soir au cabinet du médecin
Dosages E2 : prélèvements sanguins le matin
Pas d ’injection intra-musculaire quotidienne
Peu de risques de grossesses multiples
Si c ’est le cas : gémellaire
Durée du traitement moins longue (car meilleure efficacité)
