Les suspensions

pharmaceutiques
Pr BEYAZ FAHEM Aouatef
Maitre de conférence en pharmacie galénique
I - DEFINITION
Les suspensions pharmaceutiques sont des dispersions hétérogènes d’un solide
dispersé dans un milieu liquide sous forme de particules insolubles :
- Phase liquide : continue, dispersante,
- Phase solide : discontinue, dispersée.
II- AVANTAGES ET INCONVENIENTS DE LA FORME SUSPENSION

A- Avantages
 Forme intéressante pour certains P.A pratiquement insolubles dans les
solvants utilisables.
 Les suspensions peuvent diminuer le goût désagréable d’un P.A ce qui est
intéressant en pédiatrie comme en gériatrie.
 Les suspensions évitent ainsi les difficultés à la déglutition.
 La stabilité chimique d’un PA peut être améliorée
 En ce qui concerne la biodisponibilité, les suspensions se situent bien avant
d’autres formes solides.
B- Inconvénients

La suspension présente quelques problèmes :

Instabilité et dés homogénéisation au cours de la conservation ;
 Formulation délicate nécessitant la connaissance des propriétés physico-
chimiques et le comportement rhéologique des composants ;
Problèmes lors de la fabrication (mouillage, mélange, répartition…)
III – Classification des suspensions
Les suspensions sont classées selon :
1- La voie d’administration
-Suspensions orales
-Suspensions pour application locale
-Suspensions parentérales : Les suspensions injectables huileuses ou
aqueuses
2- La proportion de particules solides :
-Suspension diluée (2 à 10% de solide)
-Suspension concentrée (50% de solide)
3- La taille des particules solides :
-Suspension colloïdale (<1micron)
-Coarse suspension (>1micron) -Nano suspension (10nm)
III- STABILITE PHYSIQUE DES SUSPENSIONS

III-1- MOUILLABILITE
Un premier signe d’hétérogénéité peut apparaître dès l’introduction de la
phase solide dans la phase liquide par suite d’un mauvais mouillage des
particules par le véhicule dispersant.
Ce mouillage défectueux peut aller jusqu’à la flottaison des particules solides à
la surface du liquide lorsque la tension interfaciale solide - liquide est
supérieure à la tension interfaciale solide – air.
Phénomène de mouillage :
Plus la tension superficielle du liquide dispersant est faible, meilleur sera le
mouillage

Toute substance susceptible d’abaisser la tension superficielle du liquide

dispersant, diminue par conséquent la valeur de l’angle de contact et facilite le
mouillage.
La diminution de la tension interfaciale est amélorée par:
Ajout des Surfactifs :
• Tween 80 pour les phases aqueuses
• Span 60 pour les phases huileuses
Ajout de polymères hydrophiles :
• Agents viscosifiants qui peuvent jouer également un rôle de mouillants
III - 2- CROISSANCE DES CRISTAUX :
les principales causes :
- Les changements de température pendant le stockage;
- Le polymorphisme : la présence simultanée de forme cristalline et de forme
amorphe
- Différence importante de la taille des particules.
- La concentration en particules solides de la suspension : plus la
concentration est faible, plus les possibilités de dissolution et recristallisation
sont grandes.
Les conséquences :
– Altération des propriétés physiques des suspensions par modification des
propriétés d’écoulement (diminution de la facilité d’injection des préparations
parentérales, formation de sédiments durs).
– Altération des propriétés thérapeutiques par modification de la distribution
granulométrique des particules.

Pour éviter le mûrissement des cristaux :

– Eviter les températures extrêmes pendant le stockage,
– Utiliser une poudre d’une granulométrie la plus serrée possible,
- Utiliser des tensioactifs qui, adsorbés à la surface des particules, empêchent le
dépôt progressif,
– Sélectionner l’état cristallin le plus stable,
– Diminuer les possibilités de diffusion par augmentation de la viscosité du
milieu.

III-3- SEDIMENTATION
Dans les suspensions pharmaceutiques, les particules dispersées finissent
toujours par sédimenter.
Leur utilisation est tributaire d’une agitation préalable capable de rendre son
homogénéité au système.
Deux notions sont alors importantes :
- la vitesse avec laquelle les particules sédimentent;
- la nature du sédiment formé.
La vitesse de sédimentation d’une particule au sein d’un liquide visqueux
newtonien est régie par la loi de STOKES :

2 r2 (d1 – d2) g
V= 9η
r : rayon de la particule
d1 – d2 : différence des densités de la phase solide et de la phase liquide
g : attraction de la pesanteur (constante)
η : viscosité de la phase dispersante

Cette équation n’est en fait valable que pour des particules parfaitement
sphériques, de même taille et se trouvant dans un système dilué.
HIGUCHI considérant que le phénomène de sédimentation peut être
interprété comme un mouvement de la phase externe liquide à travers un lit
poreux constitué par la phase interne solide, a appliqué aux suspensions
concentrées l’équation de KOZENY,

K : constante de KOZENY ≈5.

s : surface spécifique (cm2/cm3) de la couche solide.
ε : facteur de porosité de la phase interne solide.
1-ε : volume de la phase interne
D’après ces équations, les facteurs influençant la vitesse de sédimentation sont:

La taille des particules :

Il faut rechercher la taille optimale des particules solides permettant :
Une vitesse de sédimentation lente ;
Une biodisponibilité maximale ;
Une stabilité convenable de la substance active ;

On admet, en général, une taille allant de 1 à 50 µm pour les suspensions

Buvables et de 3 à 5 µm pour les suspensions injectables
 Viscosité :
La stabilité des suspensions peut être améliorée par augmentation de la
viscosité de la phase dispersante tout en assurant un écoulement facile dans la
cuillère et un passage régulier dans l’aiguille de la seringue.
La différence de densité entre les particules :
La différence de densité entre les deux phases doit être la plus faible possible
pour ralentir la vitesse de sédimentation des particules dispersées.
L’idéal : d solide = d liquide.

Modifier la densité de la phase externe

- alcool éthylique: diminue la densité
- glycérine , PEG: augmente la densité
La concentration :
La concentration de la phase solide influe sur la vitesse de sédimentation.
Une suspension diluée est moins stable qu’une suspension concentrée
Structure du sédiment
 A. Sédiment défloculé :
Les particules sédimentent individuellement sous l’effet de la pesanteur avec
une vitesse relativement faible.
Elles forment au fond du récipient un sédiment de faible volume dans lequel les
particules les plus petites remplissent les interstices existant entre les particules
les plus grosses.
Les particules sont fortement serrées les unes contre les autres.
Les suspensions donnant naissances à un sédiment défloculé sont caractérisées
par un rapport : F = Hu / H0 de faible valeur.
Elles sont reconnues par l’aspect opalescent du liquide surnageant.

Cet aspect est dû à la présence à la partie supérieure de fines particules qui

sédimentent beaucoup plus lentement
b. Sédiment floculé
Les particules liées entre elles en plus ou moins grand nombre,
sédimentent sous forme de flocons poreux gorgés de liquide de densité peu
différente de celle de la phase liquide, se remettant facilement en suspension
par simple agitation.

Chaque flocon sédimente à une vitesse qui dépend de sa taille et de sa porosité.

La sédimentation est dans ce cas massive, plus rapide et laisse un surnageant
limpide car les petites particules sont liées aux flocons et sédimentent avec eux.
Sédiment floculé
IV- Formulation des suspensions pharmaceutiques
IV-1- QUALITES REQUISES :
- Le principe actif mis en suspension ne doit pas sédimenter rapidement ;
- Les particules qui sédimentent doivent être facilement redispersées ;
- La suspension doit avoir une certaine viscosité autorisant son écoulement ;
- la suspension doit être stable chimiquement et physiquement.
IV-2-METHODE DE FORMULATION
IV-2-1 - Formulation par floculation contrôlée des particules
La formulation des suspensions repose sur la recherche d’un état floculé,
caractérisé par la formation d’agrégats à structure lacunaire, favorisant la
formation de sédiments volumineux, faciles à redisperser.
Les agents de floculation utilisés sont:
les électrolytes, les surfactifs et les polymères.
– L’addition d’électrolytes (ou de surfactifs ioniques) de signe contraire à la
charge des particules provoque une diminution du potentiel zêta de ces
dernières et abaisse l’énergie de répulsion inter-particulaire.
– L’addition de polymères hydrophiles permet la protection contre la
floculation trop poussée grâce à l’encombrement stérique crée autour des
particules solides par les macromolécules et permet de former des points
d’ancrage solide et donc la liaison de plusieurs molécules par le même
polymère.

Charges des particules et interactions interparticulaires :

La charge peut provenir d’une ionisation des groupements chimiques à la
surface des particules, de l’adsorption d’un tensioactif chargé, de l’adsorption
d’un électrolyte présent dans la phase aqueuse ou de forces de friction entre les
particules et la phase dispersante.
La différence de potentiel entre la surface de la particule, recouverte d’ions
opposés et solidement fixés, et le point de neutralité est le potentiel
électrocinétique Zéta.
Exemple: sous nitrate de Bismuth floculé par le KH2PO4
1) les particules ont un Ψz positif élevé et se repoussent; la suspension
présente le phénomène de “CAKING
2)L’addition de KH2PO4 provoque d’abord une neutralisation de la charge
des particules.
Le potentiel zêta diminue, les forces de répulsion deviennent faibles, les
particules floculent (zone de “NON CAKING”).
Au delà d’un certain taux de KH2PO4, les particules prennent une charge
négative, le Ψz (négatif) et les forces de répulsion augmentent, le phénomène de
“CAKING” réapparaît.
IV-2-2- Formulation basée sur l’augmentation de la viscosité de la phase
dispersante
Lorsque les particules de principe actif ont une dimension de l’ordre de 15 à
50µm les sédiments qui se forment, même si les conditions pour une bonne
floculation sont respectées, ont un faible volume par suite de la prédominance
de l’action de la pesanteur qui empêche l’arrangement des particules en
flocons lacunaires.
Ce type de formulation vient résoudre ce problème, l’obtention des conditions
de viscosité idéales nécessite l’emploi d’un véhicule dispersant par une haute
viscosité au repos c’est à dire pendant les périodes de non utilisation des
préparations, et une viscosité plus faible lors de l’utilisation permettant le
prélèvement aisé d’une dose.
Les agents de suspension le plus souvent utilisés sont :
– Gommes, mucilages, alginate de soude et de potassium et des dérivés
solubles de la cellulose (CMC).
– Les montmorillonites (bentonites, veegum), Carbopols et la cellulose
microcristalline.
V – Essais :
Contrôle de l’homogénéité :
Il peut se faire par examen au microscope. À l’aide d’une échelle
micrométrique, on mesure le diamètre des particules. On peut tracer une
courbe de distribution en fonction de la taille.
Mesure de la viscosité :
Les appareils les plus utilisés sont : les viscosimètres à écoulement par un
capillaire et les viscosimètres à mobile tournant.
Stabilité
La stabilité d’une suspension peut être appréciée dans une éprouvette
graduée par l’observation à intervalles réguliers de la sédimentation.
Pour une étude comparative, on obtient des résultats beaucoup plus
rapidement en soumettant les suspensions à une centrifugation.
Ceci est complété par des essais de conservation à l’étuve à différentes
températures. On a des cycles de température de –10°C à +23°C.

Mesure du pH :
La valeur du pH est souvent importante pour la conservation et pour les
incompatibilités. Cette détermination se fait avec des réactifs colorés ou des Ph
mètres

- Facilité de Remise en suspension.

- Potentiel zêta: mesure de la mobilité électro phorétique dans un champ
électrique.
- Propreté microbiologique ou stérilité pour les suspensions injectable.