ANTI-INFLAMMATOIRES : AINS,

INHIBITEURS SÉLECTIFS DE LA COX-2,

GLUCO-CORTICOÏDES ET AGENTS ANTI-
CYTOKINES

Pr FODOUOP CHEGAING S,P

 C’est quoi une inflammation:

inflammation: réaction normale de l’organisme qui se protège en cas de

lésion
 Quels sont les médiateurs de l’inflammation?

médiateur est une Substance synthétisée et libérée par une cellule

(neuromédiateur, cytokine, prostaglandine, etc.), intervenant dans un
processus de l'organisme (conduction nerveuse, inflammation, etc.).

L’histamine

Les cytokines pro-inflammatoires

TNFα (Tumor Necrosis Factor α,
IL-1 (Interleukine-1)

- IL-6 (Interleukine-6)

les prostaglandines produites par la voie de la cyclo-

oxygénase.
 Les AINS inhibent cette voie et servent à la fois:

 d'anti-inflammatoires,

 d'antipyrétiques

 et d'analgésiques.

 il existe un grand intérêt pour des traitements plus spécifiques tels

que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et les agents anti-cytokines.

Prostaglandines? : Fonctions physiologiques
et pathologiques

 Toutes les cellules de l'organisme ont la capacité

de synthétiser des prostaglandines.

En réponse à des stimuli inflammatoires, l'acide

arachidonique (AA) est séparé des phospholipides
plasmatiques par la phospholipase A2. La
cyclooxygénase métabolise l'AA en
cycloendoperoxyde prostaglandine H2 (PGH2), qui
est ensuite convertie en PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2
  Les prostaglandines exercent de

nombreuses fonctions physiologiques et

physiopathologiques.
 Physiologiques :
 Pathologiques : fièvre (thermorégulation), asthme

(réactivité des voies respiratoires), dysménorrhée

(tonus myométrial), inflammation, érosion osseuse,,.

 Fonctions spécifiques des prostaglandines
dans le contexte de l'inflammation :

 PGI2 : inhibe l'agrégation plaquettaire, la

vasodilatation, la perméabilité vasculaire (œdème).

 PGE2 : douleur, hyperalgésie, chaleur, vasodilatation,

bronchoconstriction, synergie avec d'autres médiateurs
pro-inflammatoires (histamine, complément, LTB4).

 TXA2 : favorise l'agrégation plaquettaire, la

vasoconstriction, la bronchoconstriction.
 Il existe deux formes d'enzymes cyclooxygénase (COX) : COX-1
et COX-2.

 La COX-1 produit du PGE2, du PGI2 et du TXA2 dans les

plaquettes, la muqueuse gastro-intestinale, l'endothélium
vasculaire, et les reins.
 maintien du le flux sanguin rénal et gastro-intestinal
(cytoprotection),
 régulation de l'homéostasie vasculaire,
 prolifération de la muqueuse intestinale
 fonction plaquettaire.
 Fonctions spécifiques des prostaglandines
dans le contexte de l'inflammation :

la COX-2 produit la cycloendopéroxyde, prostaglandine H2 (PGH2) qui

assure une fonction:
 proinflammatoire (douleur, la fièvre, la prolifération leucocytaire et
l'inflammation).
 Mitogène Les fonctions mitogènes de la prostaglandine produite par
la COX-2 incluent la genèse et la reproduction rénale.
 L'OBJECTIF DU TRAITEMENT ANTI-
INFLAMMATOIRE
 d'inhiber les prostaglandines produites par la COX-2

 L'inhibition de la COX-1 entraîne des effets

secondaires gastro-intestinaux et plaquettaires.

Tous les AINS (à l'exception de l'aspirine) agissent comme des

inhibiteurs réversibles et compétitifs de la cyclo-oxygénase. Ils
bloquent le canal hydrophobe par lequel le substrat acide
arachidonique accède au site actif de l'enzyme empêchant la
génération d'eicosanoïdes pro-inflammatoires, et limitant ainsi
l'ampleur de l'inflammation et des signes et symptômes
indésirables.
 AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens)

 La plupart des AINS sont des dérivés d'acides

carboxyliques polycycliques avec des valeurs de pKa
relativement faibles. Ils sont souvent classés sur la base
de leur structure chimique
 Ils sont souvent classés sur la base de leur
structure chimique

• Salicylés : aspirine ; diflunisal, 5-aminosalicylate, salicylate

de sodium, salicylate de magnésium, sulfasalicylate.
salicylate de magnésium, sulfasalazine, olasalzine.
 AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens)

• Salicylés : aspirine ; diflunisal, 5-aminosalicylate, salicylate de

sodium, salicylate de magnésium, sulfasalicylate. salicylate de
magnésium, sulfasalazine, olasalzine.

• Acides acétiques : indométhacine, diclofénac, sulindac, étodolac,

kétorolac, tolmétine.
• Acides propioniques : ibuprofène, naproxène, fénoprofène, kétoprofène,
flurbiprofène,oxaprozine

• Acides fenamiques : méclofénamate, méfénamate. Acides

énoliques (classe des oxicam) : piroxicam

• Cétones : nabumétone (transformée en acide 6-naphtylacétique

 Tous les AINS présentent un rapport entre
l'inhibition de la COX-2 et l'inhibition de la COX-1.

les AINS n'apportent qu'un soulagement

symptomatique, car la physiopathologie ou la lésion
sous-jacente n'est généralement pas affectée.
LES AINS ONT TROIS EFFETS THÉRAPEUTIQUES
PRINCIPAUX :

 Analgésie
 Anti-pyrexie (diminution de la PGE2
hypothalamique)
 Anti-inflammatoire
 Les AINS sont également utilisés comme anti-
thrombotiques. Comme ils empêchent
l'agrégation plaquettaire, ils prolongent le temps
de saignement et fonctionnent comme des
anticoagulants.
INDICATIONS DES AINS
SPÉCIFIQUES
 Les AINS non sélectifs sont utilisés comme
analgésiques pour les douleurs modérées
d'origine musculo-squelettique et inflammatoire
 Les effets antiplaquettaires de l'aspirine sont
utilisés pour la prophylaxie des infarctus et des
accidents vasculaires cérébraux.
TOXICITÉ DES AINS
 Les AINS affectent les systèmes gastro-intestinal,
SNC, hépatique, rénal, hématologique et cutané.
 Toxicité gastro-intestinale des AINS

 Les prostaglandines suppriment la sécrétion

d'acide gastrique et contribuent à maintenir la
barrière de la muqueuse gastrique, assurant ainsi
une protection gastro-intestinale.

La gastropathie induite par les AINS comprend généralement

une gastrite, des saignements gastriques, des lésions
muqueuses et sous-épithéliales et des érosions, qui peuvent
évoluer vers des ulcérations et des perforations.
 La toxicité gastrique induite par les AINS est à l'origine
d'une grande morbidité, nécessitant des dépenses de
soins annuelles de 4 milliards de dollars, et provoque
7500 décès par an.
 La FDA estime que des ulcères, des saignements ou des
perforations surviennent chez 1 à 2 % des patients
utilisant des AINS pendant trois mois et 2 à 5 % de ceux
qui les utilisent pendant un an.
 Les facteurs de risque spécifiques de toxicité gastro-
intestinale induite par les AINS sont les suivants : doses
d'AINS plus élevées, l'âge avancé, l'utilisation simultanée
de stéroïdes, les antécédents d'ulcère gastro-duodénal.
 Toxicité pour le SNC :

 La toxicité du SNC comprend les maux de tête, la

confusion, les acouphènes (aspirine), les vertiges,
l'altération de l'humeur et la dépression,
Toxicité hépatique :

 Les AINS peuvent provoquer une élévation

asymptomatique des enzymes hépatiques ou une
transaminite (la plus fréquente avec le
diclofénac). Des hépatites aiguës
idiosyncrasiques ont également été rapportées.
Néphrotoxicité :

 Dans certaines conditions de stress circulatoire localisé

souvent associées à des niveaux élevés d'angiotensine
II et de catécholamines, les prostaglandines
vasodilatatrices produites localement deviennent
essentielles au maintien d'une fonction rénale
adéquate.

 L'inhibition de ces prostaglandines vasodilatatrices

diminue le débit sanguin rénal et le DFG et peut
provoquer des lésions tissulaires.

 Les AINS peuvent finalement causer une ischémie

ou une insuffisance rénale, un syndrome
néphrotique, une néphrite interstitielle, une
nécrose papillaire rénale et des calculs.
 Effets hématologiques :
 Un effet sur l'agrégation plaquettaire persiste

aussi longtemps que les AINS sont présents. Ils

doivent être interrompus pendant une période
suffisamment longue avant l'intervention
chirurgicale pour permettre un traitement complet
d’excrétion (c'est-à-dire 4 à 5 fois la demi-vie).
 Les dyscrasies sanguines telles que

l'agranulocytose, la thrombocytopénie et l'anémie

aplastique sont rarement associées aux AINS.
 Effets cutanés et d'hypersensibilité :
 Les AINS peuvent provoquer une urticaire, un

bronchospasme, une anaphylaxie et un érythème

polymorphe, une dermatite exfoliative, un
syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse
épidermique toxique.
AUTRES TOXICITÉS PROPRES À L'ASPIRINE :
 Un surdosage d'aspirine peut provoquer une
acidose métabolique (diminution du pH con du bicarbonate inférieure
à 20mM) mais stimule également le centre respiratoire

médullaire, provoquant une alcalose respiratoire

(diminution de la pression partielle en CO2 due à une augmentation de la fréquence
respiratoire, hyperventilation).
 Le salicylisme désigne un syndrome de prise
chronique et excessive d'aspirine caractérisé par
des nausées, des vomissements, des diarrhées et
une déshydratation, une hyperventilation, des
céphalées, des acouphènes, des troubles visuels
et auditifs, une confusion, une stupeur et un
délire.
LES ANTI-INFLAMMATOIRES
STÉROÏDIENS
 Les anti-inflammatoires stéroïdiens, eux, sont
des corticoïdes, dérivés du cortisol et de la
cortisone, et ont un effet plus puissant. " Parmi les
anti-inflammatoires stéroïdiens, on trouve le
prednisone, prednisolone, méthylprednisolone ,ou
encore, avec un effet plus prolongé, le
bêtaméthasone ou le dexaméthasone.
 Les corticoïdes sont utilisés pour traiter les

maladies rhumatologiques (telles que la

polyarthrite rhumatoïde ), ainsi que les maladies
inflammatoires (maladie de Horton) et
essentiellement les maladies auto-immunes qui
nécessitent de freiner le système immunitaire
(lupus érythémateux disséminé, sclérose en
plaques, .