LE SYSTEME HLA

Dr. Imen Sfar

Dr. Lilia LAADHAR
INTRODUCTION

HLA: Human Leucocytes Antigens (Dausset 1958)

CMH: Complexe Majeur d’Histocompatibilité (H2 : souris,

Goer 1936)

Complexe: système génétique très complexe (>100 gènes)

Majeur ≠ Mineur
Histocompatibilité: acceptation ou rejet de greffe

Système hautement POLYMORPHE : empreinte digitale

Fonction?
 Reconnaissance de l’antigène
Antigènes: Epitopes

LB LT

Immunoglobulines
Reconnaissance
Déterminants antigéniques tripartite
conformationnels
Réponse immune adaptative humorale
TCR/Ag+HLA
Molécules HLA classe II:
HLA-DR, DQ, DP

Gènes HLA classe II

HLA-DR, DQ, DP

Codées par des gènes HLA (Ch 6)

Gènes HLA classe I

HLA-A, B, C
Molécules HLA classe I:
HLA-A, B, C
 GÉNÉRALITÉS SUR LE SYSTÈME HLA

Chez l ’homme, la région du CMH contient les gènes du système HLA

Le CMH est situé sur le bras court du chromosome 6, il s’étend sur 4000
kb,
il représente 1/1000 du génome humain.

Le système HLA est:

un système MULTIGENIQUE
MULTI ALLELIQUE
d’expression codominante.

Ces gènes codent pour les:

 molécules de classe I comprenant les locus A, B et C;
 molécules de classe II comprenant les locus DR, DQ et DP.
LA RÉGION HLA

6q 6p

21.3

0 1000 2000 3000 4000 Kb

12
Classe II Classe III
gènes
B C E A
CLASSE II CLASSE III CLASSE I

DP DM LMP TAP DQ DR C4A C4B Bf C2 Hsp70 TNF B C E A G


 PROPRIÉTÉS DU SYSTÈME HLA

1. Polymorphisme
Système hautement POLYMORPHE en raison de la présence d ’un grand
nombre d ’allèles pour chacun des locus HLA :

- locus A : 235 allèles

- locus B : 477 allèles
- locus C : 123 allèles
- locus DRB : 293 allèles
- locus DQB : 47 allèles
- locus DPB : 96 allèles

Nombre de combinaisons génotypiques > 1010 .

Cet extrême polymorphisme explique pourquoi il est très difficile de trouver
dans l ’espèce humaine deux personnes non apparentées, HLA identiques.
PROPRIÉTÉS DU SYSTÈME HLA
 PROPRIÉTÉS DU SYSTÈME HLA

2. Transmission en bloc (Haplotype)

A1 A2 A3 A26
B7 B8 B13 B27
DR1 DR4 DR13 DR12
DQ 5 DQ 7 DQ 6 DQ 7
a b c d
père mère

A1 A3 A1 A 26 A2 A3 A2 A26
B7 B13 B7 B27 B8 B13 B8 B27
DR1 DR 13 DR1 DR12 DR4 DR13 DR4 DR12
DQ5 DQ6 DQ5 DQ 7 DQ 7 DQ 6 DQ 7 DQ 7
a c a d b c b d
enfants
 PROPRIÉTÉS DU SYSTÈME HLA

3. Codominance :
Les produits de deux allèles différents d’un même locus présents chacun sur un
chromosome 6 (hétérozygotie) sont exprimés tous les deux à la surface de la
cellule.
Allèle A3
Allèle
paternel maternel A1

A1 A3 DR14
Cellule
B8 B35 DR15

DR14 DR15 B8
B35

Groupage HLA s’écrit :

HLA-A1, 3; B8, 35; DR14, 15. L’expression d’autant de molécules
du CMH permet à la cellule de
présenter un grand nombre de
peptides aux lymphocytes T
 PROPRIÉTÉS DU SYSTÈME HLA

4. Déséquilibre de liaison :

Tendance pour des allèles de locus différents (ex A et B) de se

trouver ensemble sur le même haplotype,
plus souvent que ne le voudrait le hasard.
Exemple: HLA A1-B8 >> HLA A1 x HLA B8

8.8% 16% x 9%

1.4%
Causes :
- migration et mélange de populations
- consanguinité mais trop faible (2/1000)
- dérive génique (mais nécessite une population restreinte)
- sélection naturelle : hypothèse la plus vraisemblable
 PROPRIETÉS DU SYSTÈME HLA

Déséquilibre de liaison : Variations géographiques

Exemple : Déséquilibre dans les différentes ethnies

HLA Caucasoide (Europe) Noirs (Afrique)

n = 2153 n = 308

A-B A1 - B8 8.5% A30 - B42 6%

B-C B35 - Cw4 7.3% B53 - Cw4 6%
B - DR B8 - DR3 9.2% B42 - DR3 4.3%
A - B - DR A1 - B8 - DR3 3.7% A30 - B42 - DR3 1.6%

HLA Japonais Amérindiens

n = 1007 n = 148
A-B A24 - B52 8% A2 - B35 12.7%
B-C B35 - Cw9 6% B35 - Cw4 13%
B - DR B52 - DR15 9.8% B35 - DR4 18%
A - B - DR A24 - B52 - DR15 8.2% A24 - B35 - DR4 3.8%
 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE I

Les gènes de classe I

Exons 1 2 3 4 5 6 7 8

Gène
3 ’UT

Domaines L TM CY

Polypeptide NH2
-241 91 183 275 315 346

TM : région trans-membranaire, CY : région cytoplasmique, 3 ’UT : région non traduite

 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE I

La molécule de classe I
Sites allo-antigéniques

NH2
Non polymorphe

NH2 Ch 15
Milieu
extra cellulaire m
COOH



Membrane cellulaire

COOH
cytoplasme
 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE I

Structure spatiale de la molécule de classe I

 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE I

Structure spatiale de la cavité peptidique de classe I

LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE I

Synthèse des molécules HLA de classe I

 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE I

Distribution tissulaire
Les antigènes de classe I sont EXPRIMÉS SUR :

- la majorité des cellules nucléées et les plaquettes

FAIBLEMENT détectés sur les cellules endocrines

(thyroïde, parathyroïde, hypophyse, ilots de Langherans), la
muqueuse gastrique, le myocarde, le muscle strié, les hépatocytes.

ABSENTS sur les hématies, l’os, le cartilage, la cornée, le

trophoblaste, les spermatozoïdes.
 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE II

Les gènes de classe II

Les gènes de type A et B des sous régions DR, DQ et DP synthétisent les chaînes
protéiques  et  dont l ’association en couple forme à la surface des cellules
présentatrices d ’antigène les molécules de classe II : DR, DQ et DP.

DP DN DM DO DQ DR
B2 A2 B1 A1 A A B B B2 A2 B3 B1 A1 B1 B2 B A

A
A A B1 A
B B
B3, B4, B5

DP1 à DP6 DQ1 à DQ9 DR1 à DR18 DR52, DR53, DR51

 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE II

La molécule DRB :
Selon l ’haplotype HLA, une ou deux molécules DRB sont exprimées.
Les gènes DRB3, DRB4 et DRB5 s ’expriment chez certains individus et pas
chez d ’autres.

La chaîne  codée par le gène A est toujours présente

La chaîne  codée par le gène DRB1 est toujours exprimée, mais il existe parfois
une 2° molécule DRB en fonction de l ’haplotype :

DR1, DR8, DR10 1 gène DRB1

DR3, DR5, DR6 1 gène DRB1 et 1 gène DRB3
DR4, DR7, DR9 1 gène DRB1 et 1 gène DRB4
DR2 1 gène DRB1 et 1 gène DRB5
 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE II

Les gènes de classe II

- gènes DRB1 et DPB1 : 6 exons
- gènes de type A et DQB1 : 5 exons.

Exons 1 2 3 4 5 6 5 4 3 2 1
gène
3 ’UT 3 ’UT

Domaines 

Polypeptide NH2 COOH COOH NH2

CHAINE  CHAINE 
 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE II

La molécule de classe II
NH2 NH2

 
Milieu extra cellulaire

 
Membrane plasmique

Cytoplasme
COOH
COOH
 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE II

Synthèse des molécules HLA classe II

 LES GÈNES ET LES MOLÉCULES HLA CLASSE II

Distribution tissulaire
Les antigènes de classe II sont EXPRIMÉS SUR :

les CPA : lymphocytes B, monocytes, macrophages, cellules dendritiques

ABSENTS sur les plaquettes, les fibroblastes, les spermatozoides, les hématies,
les cellules endocrines, les hépatocytes, les cellules myocardiques, les cellules
musculaires, la cornée, les lymphocytes T au repos (mais présents sur les
lymphocytes T activés).
 FONCTIONS DES MOLECULES HLA

Présentation de l ’antigène :

Molécules HLA de classe I :

Présentation de peptides dérivés par protéolyse de protéines endogènes

d’origine cellulaire ou virale (8 à 9 AA) aux lymphocytes T CD8+.

Molécules HLA de classe II :

Présentation de peptides dérivés de protéines exogènes: glycoprotéines

membranaires et de protéines de vacuoles acides (13 à 17 AA) aux
lymphocytes T CD4+.

Présentation de l’antigène au niveau du thymus lors de la maturation des LT

RESTRICTION ALLOGÉNIQUE (Zinkernagel 1974)
 FONCTIONS DES MOLECULES HLA

Antigènes de classe I :
- exprimés à la surface de toutes les cellules nucléées de l ’organisme comme une
marque du « soi »
- servent pour le choix, l ’acceptation ou le rejet de toute cellule étrangère à
l ’individu

Antigènes de classe II :
- exprimés seulement sur les cellules immuno compétentes ( lymphocytes B,
macrophages, cellules endothéliales et lymphocytes T activés )
- font partie du système de communication interne de défense en cas de greffe,
mais aussi en cas d ’agression extérieure (virale ou bactérienne).
 FONCTIONS DES MOLECULES HLA

La réponse immunitaire : Immunoglobulines, TCR et molécules HLA

* réponse spécifique :
- production d ’Ac ou Ig (LB) transportés par les liquides biologiques
= immunité à médiation humorale

- stimulation des cellules effectrices : lymphocytes T cytotoxiques

= immunité à médiation cellulaire
Applications cliniques

Transplantation CMH et maladies

Expertise médico-légale

Etudes anthropologiques

Intérêt du typage HLA

 Méthodes de typage

Méthodes sérologiques: ++++ sur des cellules (prélèvement frais)

microlymphocytotoxicité complément dépendante

Méthodes cellulaires

Méthodes biochimiques

Méthodes moléculaires
Technique de microlymphocytotoxicité complément dépendante
 NOMENCLATURE HLA

DR 15 (méthodes sérologiques)

DRB1*1503 (par biologie moléculaire)

ALLELE typé par biologie moléculaire

« HIGH RESOLUTION »

ANTIGENE typé par sérologie ou

par biologie moléculaire « LOW RESOLUTION »

GENE B1

ANTIGENE DR
 NOMENCLATURE HLA

Sérologie Biologie Moléculaire

A2 A*02 A*0201
A 11 A*11 A*1102
B7 B*07 B*0701
B 44 B*44 B*4402
DR 2 DRB1*02 DRB1*1501
DR 11 DRB1*11 DRB1*1101
DQ 5 DQB1*05 DQB1*0502
DQ 8 DQB1*08 DQB1*0302