Maladies héréditaires du
métabolisme
Pr Babacar NIANG
2022-2023
Plan
• Généralités
• Diagnostic positif
• Diagnostic différentiel
• Diagnostic étiologique
• Principes du traitement
Généralités
Définition
• MHM ou erreur innée du métabolisme.
• Dysfonctionnements métaboliques d’origine le plus
souvent génétique par déficit enzymatique, sur l’une
des nombreuses voies métaboliques, responsable d’une
accumulation de substrats potentiellement toxiques ou
l’absence de production d’un substrat utile au
fonctionnement d’un organe ou de l’organisme.
Généralités
Intérêt
Épidémiologique
• Individuellement rare (1/100000 NV) mais fréquence cumulée
(1/5000 NV)
• Plus de 500 MHM sont connus.
Diagnostique
• Urgence +++ / décès, séquelles neurologiques
• Symptomatologie non spécifique (SNC, Foie, cœur +++)
• Spectrométrie de masse en tandem
Thérapeutique
• Traitement est souvent symptomatique et hygiéno-diététique;
• Enzymothérapie substitutive
• Conseil génétique
Généralités
Physiopathologie et classification
INTOXICATION CARENCE
SURCHARGE PROGRESSIVE
A
Principes du diagnostic
X B - A, B: dosage biochimique
- Dosage enzymatique
Enzyme - Tests moléculaire
Gène
Intoxication Présentations aigues
Carence énergétique Urgences métaboliques
Métabolisme des molécules complexes
Généralités
Physiopathologie et classification
• Selon la physiopathologie :
– Permet de comprendre la maladie,
– … et son traitement spécifique.
• Classification des détresses neurologiques néonatales
– Guide l’enquête diagnostique,
– Et le traitement initial.
• Traitable (urgent) ou non traitable :
– traitement vs prénatal autres grossesses,
– Se modifie avec les progrès thérapeutiques.
Classification physiopathologique
• Groupe 1 : MHM « par intoxication »
– Anomalies du métabolisme des protéines,
– Fructosémie, galactosémie.
• Groupe 2 : MHM « par carence énergétique »
– Anomalies du métabolisme des sucres,
– Anomalies du métabolisme des graisses,
– Anomalies du Krebs et de la chaîne respiratoire.
• Groupe 3 : autres MHM …
– Maladies de surcharge, lysosome, péroxysome…
Diagnostic positif
Quand évoquer une MHM?
•Chez tous les nouveau-nés avec une maladie inexpliquée,
sévère ou progressive, en particulier après une grossesse et
une naissance normales
•Chez tous les enfants avec une altération générale aiguë,
particulièrement lorsqu’elle est précédée de vomissements,
fièvre ou jeûne
•Chez tous les enfants avec des symptômes et des signes
d’acidose ou d’hypoglycémie
Diagnostic positif
1. Clinique
- Circonstances de découverte
Signes révélateurs variables
Non spécifiques +++
• Détérioration de l’état neurologique
• Ictère de type rétentionnel avec insuffisance
hépatocellulaire; hypoglycémie.
Diagnostic positif
- Circonstances de découverte (suite)
• Manifestations oculaires (cataracte) ou cutanées.
• Infection néonatale sévère révélatrice.
• Odeur particulière de la peau, de la sueur, des urines
ou de l’haleine.
• Découverte au cours d’un test de dépistage (test
Guthrie)
Diagnostic positif
- Anamnèse
• Histoire gravidique souvent normale ;
• Notion de décès dans la fratrie et une atteinte neurologique
inexpliquée.
• Notion de consanguinité parentale.
• Notion d’intervalle libre après la naissance : nouveau-né à
terme bien portant dont l’état général se détériore sans
explication évidente après un intervalle libre de durée variable.
• Notion de coïncidence introduction alimentation et épisode
aiguë (lait de mère ou lait artificiel)
Diagnostic positif
- Examen clinique
• Examen néonatal le plus exhaustif possible à la
recherche de signes en rapport avec une atteinte
d’un viscère spécifique :
• Hépatomégalie ;
• Troubles neurologiques ;
• Anomalies cardio-vasculaires ; respiratoires ;
ophtalmologiques ; cutanées
CAT d’urgence (dès Dc suspecté)
• Arrêter la prise des composés potentiellement
toxiques
• Pose d’une voie d’abord IV et prise de sang
• Collecter un prélèvement d’urine
• Perfusion de glucosé 10 % 150ml/kg/j soit 10
mg/kg/min sous surveillance de la glycémie, du
pH et de la lactatémie
• ECG, échocardiogramme, imagerie cérébrale
Diagnostic positif
2. Paraclinique
Examens biologiques
• Sanguins :
• Ionogramme, glucose, CRP, ALAT, ASAT, créatinine, urée, acide
urique, équilibre acide-base, facteurs de la coagulation,
calcémie, Cétonémie
• NH3, Lactate, pyruvate
• Plasma : AAS, acylcarnitines
• Papier buvard de type « Guthrie »
• LCR à congéler
Diagnostic positif
2. Paraclinique
Examens biologiques
• Collecter un prélèvement d’urine :
• Vérifier l’odeur des urines
• BU: cc, ss, prot, ph>5 pendant l’acidose -> acidose tubulaire
• Électrolytes, créatinine, DNPH
• Acides organiques urinaires
Diagnostic positif
2. Paraclinique
Examens électrophysiologiques : ECG, EEG
Examens d’imagerie: radiographie du thorax,
échocardiographie, ETF, TDM…
Autres examens : LCR, biopsie de peau, examen de
prélèvements post-mortem.
À la maternité
• Prélèvement
• entre 72 et 120
heures de vie
• sur papier buvard
(carte de Guthrie)
Envoi des cartes au Centre de dépistage
Diagnostic différentiel
• Septicémie néonatale ;
• Asphyxie néonatale
• Insuffisance hépatocellulaire (infection virale aiguë)
• Hypertension artérielle pulmonaire
• Hyperammoniémie transitoire : prématuré souvent de gros poids.
Les signes apparaissent dans les 24 à 48 premières heures de vie.
• Hyperphénylalaninémie transitoire : élévation modérée
disparaissant au cours des premiers ; souvent secondaire à une
hypertyrosinémie transitoire
Démarche diagnostique
• Dépistage néonatal systématique
• Présentation clinique
• Diagnostic biochimique ciblé
Gène muté 3. Analyse du gène
Enzyme déficiente 2. Mesure de l’enzyme
substrat produit 1. Dosage des métabolites
Diagnostic étiologique
• Groupe 1 : MHM « par intoxication » :
– Anomalies du métabolisme des protéines,
– anomalies métabolismes glucose: Fructosémie, galactosémie.
• Groupe 2 : MHM « par carence énergétique » :
– Anomalies du métabolisme des sucres,
– Anomalies du métabolisme des graisses,
– Anomalies du Krebs et de la chaîne respiratoire.
• Groupe 3 : autres MHM …
– Maladies de surcharge, lysosome, péroxysome
Anomalies du métabolisme des protéines
Maladies des AA/protéines
• Aminoacidopathies :
– Phénylcétonurie,
– Tyrosinémie, leucinose, homocystinurie, …
= > Risque de décompensation aiguë (sauf PCU)
• Aciduries organiques :
– AA ramifiés : AMM, AP, IVA, …
• Déficits du cycle de l’urée :
– 6 déficits enzymatiques possibles
Anomalies du métabolisme des protéines
Cas particulier: phénylcétonurie (PKU)
alimentation protéines
endogènes
phénylalanine neurotoxicité
phénylalanine
hydroxylase
tyrosine
dopamine
adrénaline, mélanine
Anomalies du métabolisme des protéines
• Anomalies du cycle de l’urée
Anomalies du cycle de l’urée
Circonstances de révélation
•Maladies autosomiques récessives :
– Mère (hétérozygote, 50% d’activité enzy résiduelle),
– Fœtus (homozygote, 0% d’activité enzy résiduelle).
•Grossesse :
– La mère « épure » pour le fœtus .
•Intoxication = accumulation de dérivés toxiques
– intoxication débute APRES clampage du cordon.
•MHM par intoxication :
– Pas de signe avant la naissance,
– Nné NORMAL : mensurations, terme, accouchement …
nx !!!
– Notion d’ INTERVALLE LIBRE + + +.
(Quelques heures, jours, semaines, années …)
Anomalies du cycles de l’urée
Présentation clinique
• Intoxication endogène à l’ammoniac
– Signes digestifs : anorexie, vomissements.
– Signes neurologiques : troubles de conscience (somnolence -> coma),
convulsions.
– Signes psychiatriques : hallucination, délire.
• Présentation néonatale (aiguë) :
– Intervalle libre, dégradation secondaire « sans raison »,
– difficultés alim (vomissements ? perte de poids ? déshydratation ?)
– Trouble de conscience : somnolence, coma,
– Signes neurologiques : hypotonie, hypertonie, convulsions, apnées,
– Défaillance multiviscérale (+ tardive) : hémodynamique, régulation
thermique, insuffisance hépatocellulaire … « Choc septique sans
contexte d’infection »
– S’aggrave malgré les mesures symptomatiques !!!
Diagnostic étiologique
1. Maladie métabolique par intoxication (suite)
Troubles du métabolisme des glucides
Diagnostic par recherche de produits accumulés
Galactosémie: Gal et GAL-1-Phosphate
- Activité GALT (papier buvard+++ ou classique)
Fructosémie: Fructose-1-P et test thérapeutique++
- activité enzymatique dans le foie
Diagnostic étiologique
Galactosémie congénitale
LACTOSE
Diagnostic étiologique
Fructosémie congénitale
Manifestation dès introduction
eau sucrée ou lait de vache.
Vomissements + hypoglycémies
HMG , puis ascite, ictère et
SPM
Diagnostic: méliturie et
chromatographie
Biopsie hépatique: activité
enzyme concernée++.
Régime d’exclusion en fructose,
saccharose et sorbitol à vie.
Diagnostic étiologique
• Groupe 1 : MHM « par intoxication »
– Anomalies du métabolisme des protéines,
– Fructosémie, galactosémie.
• Groupe 2 : MHM « par carence énergétique »
– Anomalies du métabolisme des sucres,
– Anomalies du métabolisme des graisses,
– Anomalies du Krebs et de la chaîne respiratoire.
• Groupe 3 : autres MHM …
– Maladies de surcharge, lysosome, péroxysome
Maladies par carence énergétique
• Anomalies du métabolisme des sucres (habituellement pas
de présentation NN)
– Glycogénoses,
– Néoglucogenèse, …
• Anomalies du métabolisme des graisses
– Déficits de la β-oxydation des acides gras (CL, CM, CC)
– Déficits de la cétogenèse,
– Déficits de la cétolyse.
Autres déficits mitochondriaux : Acidose lactique congénitale
– Déficits du carrefour du pyruvate (PDH, PC),
– Déficits du cycle de Krebs,
– Déficits de la chaîne respiratoire,
Troubles -oxydation des acides gras
• Atteintes viscérales
(AGCL) :
– Hypoglycémies hypocétosiques
de jeûne,
– Cœur: cardiomyopathie, troubles
du rythme,
Accumulation (toxique) Carence production
d’énergie
– Muscles : myopathie,
AcylCoA
rhabdomyolyse,
Acylcarnitine – Foie : hyperammoniémie
– Neuro: syndrome de Reye
• Buts du traitement :
– Rétablir la production d’énergie
(= autres sources d’acétyl-CoA),
– Limiter l’accumulation de dérivés
toxiques.
Troubles -oxydation des acides gras
Age de révélation
Biologie
• Formes néonatales
•Hypoglycémie sans cétose,
– Clinique :
•Hyperammoniémie
dégradation neurologique
malaise aigu (cœur, foie) •Hyperlactacidémie.
•Carnitine totale, profil
– Biologie : CPK > 900 UI/l
Acylcarnitines plasmatiques
• Formes infantiles •CAO urinaires
– Clinique : •Diagnostic: étude oxydation des
coma, léthargie AG dans lymphocytes
hépatomégalie
cardiomyopathie
– Biologie : ↑ CPK
Diagnostic étiologique
• Groupe 1 : MHM « par intoxication » :
– Anomalies du métabolisme des protéines,
– Fructosémie, galactosémie.
• Groupe 2 : MHM « par carence énergétique » :
– Anomalies du métabolisme des sucres,
– Anomalies du métabolisme des graisses,
– Anomalies du Krebs et de la chaîne respiratoire.
• Groupe 3 : autres MHM …
– Maladies de surcharge, lysosome, péroxysome…
LYSOSOME
Rôle du lysosome :
recyclage des « déchets »
de la cellule.
Maladies lysosomiales= Maladies de surcharge
Physiopathologie :
– Surcharge
– Toxicité
Dominées par MPS, oligosccharidoses et maladies
apparentées.
Principes du traitement
1. Buts:
• Traiter les complications aiguës (coma, convulsions,
hypoglycémie, acidose sévère
• Eliminer les substances toxiques accumulées
• Neutraliser les substances toxiques
• Eviter le substrat de l’enzyme déficient de la diète
• Administrer l’enzyme déficiente
Principes du traitement
2. Moyens thérapeutiques
• Moyens de réanimation : ventilation assistée,
mannitol, anticonvulsivants, bicarbonate de sodium
semi-molaire, SG (10mg/kg/minute)
• Moyens d’épuration des toxiques : hémodialyse qui
est la technique la plus efficace, échanges
transfusionnels, dialyse péritonéale et hémofiltration.
• Substances détoxifiantes (voir tableau)
Principes du traitement
Indications du traitement
• Indications thérapeutiques fonction de la présentation
clinique initiale et du déficit enzymatique suspect.
• Systématiquement rechercher une infection et traiter
• Apporter du glucose par voie parentérale en excluant
initialement les apports lipidiques et protidiques.
• Traitement en milieu de réanimation spécialisé.
Conclusion
• Affections rares mais non exceptionnelles
• Nombreuses formes identifiées
• Diagnostic précoce permet d’améliorer le pronostic vital
et fonctionnel de certaines formes.
• Doivent être suspectées chez tout nouveau-né avec
une maladie inexpliquée, sévère ou progressive, en
particulier après une grossesse et une naissance
normales
