DUACAI 26 Novembre 2021

Neutropénie fébrile

Dr S. Alfandari
Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing
Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille

[Link]
Menu

 Définitions
 Epidémiologie bactérienne
 Pronostic
 Principes de prise en charge
 Propositions thérapeutiques
Neutropénie

 Les grades OMS de neutropénie

Grade 1 2 3 4
PNN (giga/L) 1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5

 L’avis « hématologique » sur le risque

◦ < 500: +
◦ < 100: +++
 Importance de la durée de la neutropénie :
◦ Neutropénies courtes vs longues
◦ Durée « critique » = 7 j
Neutropénie fébrile

IDSA, CID 2002;34:730-51

 Polynucléaires neutrophiles
◦ < 500 mm3 ou attendus < 500
Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40
 Fièvre = température orale
◦ >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h
5
Toutes infections
4
Infections sévères
3 Bactériémies

0
0 100 500 1000
Fréquence des pathologies concernées

 Cancers solides et lymphomes 2010/2011

◦ 13559 épisodes de NF / an soit 7,4% des patients
 Etude Française 2010/2011 à partir du PMSI Freyer Bull Cancer 2016
 Toutes NF sauf leucémies et greffe de CSH
 Leucémies aigues
◦ 3800 en 2012
 Données InVS/SPF
 Greffes de CSH en 2015
◦ 1936 allogreffes
◦ 3023 autogreffes
 (et 5746 greffes d’organes solides
Agenceavec
depossibilité de NF chez
la biomédecine certaines)
rapport 2015
Complications NF

 Liées à l’infection
◦ Défaillance hémodynamique, cardiaque, rénale
 Jusqu’à 25-30% en l’absence de traitement
◦ Mortalité
 Jusqu'à 11% Kuderer Cancer 2006
 Liées au cancer
◦ Retard dans le calendrier de chimio
◦ Poursuite avec une chimio sous optimale
 Doses réduites
 Molécules 2ème choix
Fréquence épisodes fébriles
Freyer Bull Cancer 2016
 Estimation hospitalisations / NF à partir du PMSI
◦ Hospitalisation pour NF dans les 30j après chimio en 2010/11
◦ 10229 admissions pour NF (Incidence = 7,4%) dont 80% d’épisode
unique

Ovaire
Prostate
Gynéco
ORL
Vessie
Colon
Autres
Os
Dig
Autre hémato
LNH
Sein
Poumon

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Fièvre au cours des neutropénies

 Fréquent
◦ Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM
2005;353:988-98.
◦ Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87
 Répété
◦ Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005
◦ Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05
 Rarement documenté
◦ Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05
◦ Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05
Modèles expérimentaux

 Animal neutropénique:
◦ Infection plus fréquente
◦ Infection plus rapide
◦ Inoculums plus faibles
◦ Point de départ digestif (translocation)
◦ Peu de signes inflammatoires
◦ DC plus fréquent
Facteurs de risque épisode fébrile

 Compétence immunologique de l’hôte

◦ Neutropénie: profondeur et durée
◦ Immunosuppresseurs
 Cytotoxiques
 Anticorps monoclonaux
 Corticoides
 Immunosuppresseurs (allogreffe)
◦ GVH
◦ Irradiation corporelle totale
◦ Comorbidités
 Altération des barrières
◦ Muqueuses :
 agents cytotoxiques: Mucite
 irradiation
 altération de la flore
◦ Dispositifs invasifs : cathéter
Infection et greffe de moelle
ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009
Infection et greffe d’organe

Fishman, NEJM 2007

Fièvre au cours des neutropénies

 Fièvre microbiologiquement documentée

◦ Documentation microbiologique
 Fièvre cliniquement documentée
◦ Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site
 Fièvre d’origine inconnue
◦ Les prélèvements ne poussent pas
◦ L’examen clinique n’oriente pas
◦ L’imagerie est normale
 Autres causes possibles :
◦ Pathologie sous-jacente
◦ Transfusions
◦ Traitements
Hématologie

 Patients immunodéprimés par maladie + traitement

◦ Episodes fébriles fréquents
 Forte exposition aux antibiotiques
◦ Pression de sélection
 Changement de l’écologie bactérienne
◦ Rapport CGP/BGN
◦ Niveaux de résistances
Neutropénie fébrile: Epidémiologie

 Etude multicentrique française < 2003 (n=513)

◦ Fièvre d’origine inconnue: 59%
◦ F cliniquement documentée: 8%
◦ F µbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de
bactériémies) CG+: 63.9%
• SCN: 30.8%
• Strepto: 23.7%
• S. aureus: 8.3%
BGN: 33.1%
• E. coli: 17.7%
• Pseudomonas: 7.7%

Cordonnier Haematologica 2005 / CID 2003

Fréquence épisodes fébriles

 Etude Italienne prospective, 19 centres – 2007 /2008

◦ Toutes hémopathies, hors greffe
 869 NF/3197 patients: 58% de documentation
Pathologie Patients FUO Bactérien Fongique IFI possibles TT/évolutivité Virus
LNH 953 7% 5% 1% 0% 1% 0%
LAM 861 30% 27% 5% 6% 3% 1%
MM 410 4% 2% 0,2% 1% 0% 0%
LAL 205 11% 17% 1% 1% 2% 2%
TE/Vaquez 204 0,5% 0,5% 0% 0% 0% 0%
SMD 190 4% 2% 1% 1% 1% 0%
LLC 172 3% 0% 1% 1% 1% 1%
MH 138 5% 1% 0% 0% 3% 0%
LMC 64 2% 0% 0% 0% 0% 0%
Total 3197 386 331 59 62 48 12

Pagano AH 2012
Fréquence des infections dans les LAM
 Essai ALFA-9802: 459 pts – 1999-2006
 1369 NF: 77% avec documentation (58% µbio, 42% clinique)
 8 DC (1,7%) dont 5 à Pseudomonas
Total = 246 % Site n

CG+ 129 52% Bactériémie 314

SCN 73 30% Poumon 144
Strepto 20 8% Gastro/dig 112
SA 12 5% Peau 93
Entérocoque 4 2% KT 68
Autres CG+ 11 4%
Urine 45
BGN 96 39%
Foie 10
P. aeruginosa 28 11%
SNC 1
E. Coli 23 9%
Autre 137
Klebsiella 5 2%
Fungi 21 9%
Cannas. Leuk Lymphoma 2012
Myélome multiple

 199 nouveaux diagnostics 2008-2012

◦ 771 épisodes (3,8 / patient)
 45% cliniques; 35% documentées; 20% fièvre isolée

Tah BJH 2015

Infections et allogreffe

 Cohorte 759 allogreffe Srinivasan BBMT 2013

◦ 1990-2009 USA
◦ Enfants/adolescents
 De J0 à J30
◦ ~8% bactériémies
Modification de l’écologie

BGN: 35 à 73% Pyo: 3 à 30%

Blennow BJH 2015

Résistance bactériemies et hémopathies

 Des chiffres très élevés sont rapportés: biais de

publication ?

Mikulska J Infect 2014 (ECIL4)

Bactériémies: MdS Lille 2010-2019

2019 2018 2017 2016 2015 2014 2013 2012 2011

N 184 194 165 232 212 284 169 192 224
CG+ 95 (51%) 88 (45%) 60 (37%) 109 (47%) 84 (40%) 132 (46%) 84 (50%) 91 (47%) 113 (50%)
SCN (≥ 2 flacons) 62 54 27 60 36 72 45 51 41
SA 11 7 10 13 (2 r) 20 (6 r) 12 7 (2 r) 4 (1 r) 3
Strepto 10 16 8 19 14 27 19 20 46
Entérocoques 8 11 12 13 13 18 13 16 23
BGN 77 (41%) 94 (48%) 88 (54%) 105 (45%) 113 (53%) 133 (47%) 70 (41%) 83 (43%) 90 (40%)
Enterobacteries 54 (9 r) 61 (17 r) 68 (11 r) 81 (15 r) 81 (21 r) 95 (22 r) 49 (14 r) 72 (20 r) 73 (19 r)
E. coli 32 (4 r) 38 (3 r) 46 (2 r) 46 (5 r) 44 (5 r) 57 (8 r) 32 (4 r) 41 (6 r) 48 (4 r)
Non fermentant 17 31 18 17 27 28 21 11 17
P. aeruginosa 6 23 (2R) 15 (2R) 10 (2 R) 19 (2 R) 24 (11 R) 18 (6 R) 10 (5 R) 12 (5 R)
Levures 4 6 6 7 7 5 1 8 10
Divers 11 8 5 11 8 14 14 9 12
BGN-R/BGN 10 (13%) 19 (20%) 15 (17%) 17 (16,2%) 23 (20,5%) 33 (24,8%) 20 (28,6%) 25 (30,1%) 24 (26,6%)
Mortalité des infections bactériennes

 Neutropénies fébriles
◦ Enfant (n=759): 1% Hann, Br J Haematol 1997
◦ Adulte (n=2321): 4%
 Bactériémies (Etudes EORTC)
◦ 21% en 1978
◦ 7% en 1994
◦ 10% si BGN, 6% si Gram+
 Essai ALFA-9802: 459 pts – 1999-2006
 1,7% DC / 1369 NF

Cannas Leuk Lymphoma 2012

Bactériémies MdS Lille 2011: pronostic
Sévérité/mortalité des épisodes bactériémiques n %
Sepsis, choc septique ou détresse respiratoire 59 30
Prise en charge en réanimation 43 22
Décès à J14 liés à l’infection 9 4,5
Décès à J30 toutes causes 23 12
Décès à J30 liés à l’infection 9 4,5

Maladie hématologique % Micro-organisme %

LLC 12,5 P. aeruginosa 25
Myélome multiple 11,1 Streptocoque 4,6
Lymphome 6,7 Entérocoque 4,3
Autogreffe de CSH 5 Entérobactérie 2,8
Allogreffe de CSH 3,7 SCN 0
LA 2,9
Balkaran S. Thèse Lille 2012
Neutropénie: sepsis sévère, choc et survie

 Etude rétrospective réa St Louis 1998-2008

◦ Comparaison 1998-2003 et 2004-2008
 428 en SS/CS sur 637 admissions de neutropéniques
◦ IGS II: 59 vs 53
◦ SOFA: 10 vs 9
 Hémopathies: 84%
◦ LA: 37,5 vs 35,2%
◦ Lymphome: 29,3 vs 36%
◦ Myélome: 11,9 vs 7,4%

 Allogreffe
◦ 8,1 vs 10,2%

Legrand, CCM 2012

Neutropénie: sepsis sévère, choc et survie

Mortalité
• Réa: 40,1%
• Hôpital:
49,8%
• 6 mois:
63,3%

Legrand, CCM 2012

Prise en charge

Antibioprophylaxie
Hospitalisation ou ambulatoire
IV ou per os
Monothérapie ou association
Couverture ou non BGN BMR
Couverture ou non SARM
Objectifs

 Le bon traitement au bon moment et avec la bonne

durée
 Minimiser:

◦ L’échec clinique
◦ La toxicité
◦ La sélection de résistances
Antibioprophylaxie
Vignette 1

 Patiente de 25 ans
◦ Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
◦ Donneur apparenté
◦ Conditionnement myéloablatif
 Chimiothérapie
 Irradiation corporelle totale
Question

 Pensez vous que cette patiente devrait recevoir une

prophylaxie antibactérienne ?
A. Fluoroquinolones
B. Décontamination digestive non absorbable
C. Oracilline
D. Cotrimoxazole
E. Aucune
Antibioprophylaxie neutropénie
 1 gros essai randomisé double aveugle
1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphome
◦ Levofloxacine vs placebo
◦ Diminution absolue du risque de
 Episodes fébriles 4.4%
 Infection probable pendant le premier cycle 5.4%
 Hospitalisation 3.6%
 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile
 Pas de différence significative sur:
◦ Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB
◦ Décès: 0,5% dans chaque groupe
 Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle)
 Pas d’évaluation des résistances

Cullen NEJM 2005

Antibioprophylaxie neutropénie

 1 gros essai randomisé double aveugle

760 patients, LA (50%), autogreffes (45%),
◦ Levofloxacine vs placebo de début de chimio à sortie d’aplasie
◦ Diminution absolue du risque de
 Episode fébrile: -20%
 Infection documentée -17%
 Bactériémie -16%
 Bactériémie à BGN -7%
 Pas de différence significative sur décès: 3 vs 5%
 Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients
 En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments
significatifs

Bucaneve NEJM 2005

Antibioprophylaxie neutropénie: méta-analyse

 109 études / 13579 patients de 1973 à 2010

◦ Réduction risque DC « toutes causes » à j30:
 RR 0,66 (IC95: 0,55-0,79) soit 88/1000 à 57/1000
 N à traiter pour éviter un DC = 34
◦ Réduction risque DC « cause infectieuse »:
 RR 0,61 (IC95: 0,48-0,77)
 N à traiter pour éviter un DC = 48
◦ Réduction risque « bactériémies »:
 RR 0,61 (IC95: 0,48-0,77)
 Mais
◦ Plus d’infections résistantes émergeant sous traitement:
 RR 1,47; IC95: 1,08-2,01)
◦ Pas de suivi des résistance à distance
Gafter-Gvili Cochrane DSR 2012
Antibioprophylaxie neutropénie:
recommandations
Bucaneve ECJ s 2005
 ECIL: Europe 2005 - LA et autogreffe
 Fluoroquinolone (levofloxacine) recommandée du début de la
chimio à la sortie d’aplasie ou au début d’une ATB probabiliste
 ASBMT 2009, IDSA 2010, ASCO 2013:
◦ FQ recommandée BI Tomblyn. BBMT 2009
Freifeld . CID 2011
◦ Recommandé neutropénies longues B1 Flowers. JCO 2013
◦ Non recommandé neutropénies courtes A3
◦ Implique obligatoirement de mettre en place une stratégie
de dépistage des résistances des BGN aux FQ (BII)
 Risques
◦ BGN FQ-R, autres pathogènes: SARM, BLSE, C. difficile
◦ Perte d’une classe pour le traitement probabiliste
◦ A adapter à l’écologie locale: pas si haut % de résistance
Averbuch. Haematologica 2013
Antibioprophylaxie

 Etude monocentrique Suisse / 88 LAM

◦ 1998-2001 (sans) vs 2010-2011 (avec lévofloxacine)
◦ Pas de différences bactériémies: 32 vs 35% Gerner SMW 2014
 Plus de BGN si pas de prophylaxie (42 vs 14%)
◦ Pas de différence de survie J100: 88 vs 84%
 Etude Italienne / 85 LAM sous lévo De Rosa BMCID 2013
◦ Induction (20 HC+): 80% CG+
◦ Consolidation (59 HC+): 72% BGN dont 74% R aux quinolones
Antibioprophylaxie neutropénie en France

 Controversée, et assez peu utilisée

◦ Probablement en lien avec niveau de résistance aux FQ
 Ex: bactériémies à BGN Sce Hématologie CHRU Lille 2018
 46% I/R Lévofloxacine
Données M Titecat, Bactériologie, Lille
 Citée par une RFE récente
◦ Prise en charge du neutropénique en réanimation
(SRLF+GFRUP/SFAR/SFH/SF2H/SPILF)
◦ Une prophylaxie antibactérienne ne doit probablement pas
être employé chez un patient neutropénique de réanimation
(grade 2-, accord fort)
Schnell AIC 2016
Décontamination digestive et BLSE

 Pas d’étude récente chez le neutropénique

 « proxy » réanimatoire: études contradictoires
◦ Risque sélection souches résistantes
 Ex: Réanimation Pays-Bas - suivi KP BLSE J0 puis 2/sem Halaby AAC 2013
 Avant/après DDS: Coli/tobra => augmentation
 KP BLSE coli-R: 0/28 => 75/106
 Pathogènes naturellement coli-R (Proteus, Morganella, Serratia)
◦ Pas de risque sélection souches R
 Réanimation Rennes – dépistage BLSE J0 puis 1/sem
 Patients ventilés >24h de 2008 à 2012
 Avant/après DDS: coli/tobra/amb po 4/j + MPR nasale x2 + toilette chlorex x2
 Diminution de l’incidence des BLSE (1,59 vs 5,42/1000 JH en pré intervention; p<0,001)
 Diminution incidence infections à BMR (1,59 vs 5,43/1000 JH en pré intervention;
p<0,0001)
Camus J Inf 2016
PEC neutropénie fébrile

La Ville
L’hôpital
Vignette 2

 Patiente de 72 ans
 LLC

◦ 3ème cure Rituximab-Fludarabine-Cyclophosphamide

◦ A eu un épisode fébrile après sa 1 ère cure traité en ambulatoire
par augmentin/ciflox, il y a 2 mois
 Appelle pour signaler nouvel épisode fébrile
Question

 Vous:
A. Lui envoyez une ordonnance d’augmentin/ciflox
B. La faite venir en cs ou HdJ pour évaluation et si bonne
tolérance, RAD avec augmentin/ciflox
C. La prenez en hospitalisation pour un TT par cefotaxime IV
Questions à se poser en ville

 Hospitaliser ou gestion ambulatoire?

 En fonction du terrain :

◦ Comorbidités
◦ Type de pathologie
◦ Durée aplasie attendue
◦ Allergies
◦ 1er épisode ou récidive?
 En fonction du tableau clinique :
◦ Évaluation des signes de gravité
 Si gestion en ville quel ATB? Evaluation?
Diapo C Berthon, Mds Lille
Evaluation du risque

 Score MASCC (Multinational Association for Supportive

Care in Cancer scoring system
◦ < 60 ans: 2
◦ Ambulatoire 3
◦ Pas/peu de symptomes de NF 5
◦ Symptomes modérés de NF 3
◦ Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5
◦ Pas de deshydratation 3
◦ Pas de BPCO 4
◦ Pas d’infection fongique antérieure 4
 Score ≥ 21 = faible risque de complication
◦ VVP 94%

Klastersky. JCO 2000

Patients à « bas risque »

 Bas risque: (A2)

◦ Neutropénie <7j, peu ou pas de comorbidités
◦ Score MASCC ≥ 21 (B1)
 Haut risque (A2)
◦ Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (100PN)
◦ Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altération neuro…)
◦ Score MASCC < 20 (B1)
 TT oral ?
◦ Initiation hôpital
◦ Si OK, poursuite à domicile A1: Amox clav + cipro A1
◦ Si prophylaxie FQ: Pas de FQ en probabiliste A3
 Corolaire: Implicitement, pas de TT ambulatoire
◦ Si prophylaxie FQ
◦ Si TT récent (dans les 6 mois) avec FQ
Flowers – recos ASCO – JCO 2013

Freifeld – recos IDSA – CID 2011

Type de pathologie

Lymphome
Myélome « Tumeur solide » Ambulatoire
SMD

Aplasie durée courte (pour savoir durée prévisible voir date prochaine cure)
Peu profonde

Allogreffé Discussion hémato

Leucémie aigue +/- Hospitalisation
OBLIGATOIRE

Aplasie + longue et profonde

immunosuppresseurs
Diapo C Berthon, Mds Lille
Recherche

 signes de gravité  foyer infectieux

◦ Marbrures ◦ Pulmonaire
◦ Hypo TA (hors antiHT)
◦ ORL (bouche avec mucite)
◦ FR > 22
◦ Cutané ( catheter, périné)
◦ Confusion
◦ Oligurie
◦ Urinaire
◦ Lactates > 2 mmol/l ◦ Neurologique
◦ Autre signe de défaillance
d’organe

La fièvre est souvent le seul symptôme

 Si Terrain ok
et
absence de gravité clinique

AMBULATOIRE

Terrain « fragile »
ou
signes de gravité clinique

HOSPITALISATION

Diapo C Berthon, Mds Lille

Quel bilan ?

 Bilan initial A3 Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

◦ NFS
◦ IUC
◦ BH
◦ Hémocultures
 1 VP et 1 KT
En ville ?
◦ Rx thorax si signes respi
• ECBU
◦ Prélèvements microbio orientés par la clinique
• Hémoc?
 Mais aussi: glycémie, CRP, Sat O2 • Antigénurie?
◦ Si signes de gravité:
 GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI Peu d’ATB possibles
 Et selon le cas
◦ Marqueurs fongiques Evaluation max h48
◦ Monitorage AF Education patient
/famille
◦ Scanner
Oral ou IV: que des vieilles études, avec peu
de BMR

Kern, CID 2006

Antibiothérapie orale mais laquelle ?

 Cibler l’écologie locale

◦ Ex, en 2017: 29 bactériémies entre J0 et J4 (hors SCN))

55% S augmentin + oflo

% sensibilité N=29 66% S augmentin + cipro
Augmentin 45% 76% S augmentin + lévoflo
Ceftriaxone 62%
Oflo 45%
Cipro 59% Choix 2018
Lévo 52% Augmentin 1-2 g 3 fois/J
Genta 66% Lévoflo 500 mg /J
1 seule BLSE
Fusil à 1 coup ?
Evaluation

Si toujours fébrile à 48h/ 72h ATB HOSPITALISATION

Education patient et famille sur signes de gravité :

Marbrures, oligurie, déshydratation, troubles neurologiques

Peut on autoriser anti pyrétiques?

Oui si pas de prise systématique et contrôle température avant prise et
après début antibiotiques
NON si mauvaise compréhension du patient et famille

Diapo C Berthon, Mds Lille

Est-ce que ca marche dans la vraie vie ?

 Etude prospective urgences IGR – tumeurs solides et

NF
◦ Gr 1: MASCC ≥ 21, pas de foyer, entourage à domicile
 Retour à domicile et AUG/CIP
◦ Gr 2: MASCC <21 ou anomalies clinique ou biologique
 Haut risque: signes de gravité
 Hospitalisation et ATB IV (TZB ou FEP)
 Bas risque: anomalies de gravité mineure
 Hospitalisation et AUG/CIP (51%) ou CRO (49%)

Borget Bull Cancer 2014E

Est-ce que ca marche dans la vraie vie ?

 137 épisodes inclus

◦ 26 ambulatoires:
 0 complication ou hospitalisations
◦ 37 hospitalisés « haut risque »: DMS 7,7J
 6 (16%) complications dont 1 décès et 4 choc septiques
◦ 74 hospitalisés « bas risque »: DMS 4,5J
 0 complication ou re hospitalisation après sortie
 9 (12%) modification ATB
 entérocoque (2), pyo (1), SCNMR (1), ICD (1), persistance fièvre (3)

Borget Bull Cancer 2014E

A l’hôpital
Patients à « haut risque »
Vignette 3

 Patient de 45 ans
◦ ATCD:
 Tabac 30 PA
 Cellulite faciale en 2014 - Séjour en réanimation
 Portage digestif K. pneumoniae BLSE découvert pendant le séjour en
réanimation
◦ LAM avec -5/del(5q)
 Chimiothérapie d’induction
 Aplasie attendue > 3 semaines
◦ Hospitalisation en hématologie
 Secteur protégé avec traitement d’air.
 Dépistage d’entrée de BMR négatif
Question

 A j7 de neutropénie, 1 épisode fébrile

◦ Pa de signe de gravité
◦ Aucun point d’appel clinique (un KT central propre)
 Quel(s) traitement(s) antibiotique mettez vous en
route ?
A. Céfépime
B. Imipénème
C. Pipéracilline-tazobactam
D. Amikacine
E. Vancomycine
Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie
fébrile

 Référence historique: association ß-lactamine + aminoside

◦ Nombreux essais thérapeutiques
 Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes
 Choix de la bétalactamine dépendant
◦ ATCD personnels: ATB/BMR
◦ Epidémiologie résistances locales
 Bénéfice individuel/collectif
◦ Traitement antibiotique urgent
◦ Unités à forte pression de sélection ATB
◦ Nécessité d’établir des protocoles régulièrement réévalués
Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie
fébrile

 On ne sait pas ce qu’on traite (et 1/2 , on ne le saura jamais)

◦ Mais, il faut traiter vite , c’est une urgence thérapeutique
 Contraintes
◦ Examen clinique peu contributif
◦ Imagerie standard peu contributive
◦ Traitement le plus souvent probabiliste
 Réévaluation indispensable à 72 heures: bactério et clinique
◦ Aggravation précoce = échec
◦ Amélioration même imparfaite = succès
 Et il faut aussi penser
◦ A l’écologie du service
◦ A conserver des alternatives si d’autres NF surviennent pendant le
séjour
Recommandations européennes 2011
(ECIL4)
Paramètres du choix ATB
 Ecologie locale
 ATCD BMR
 FdR BMR
◦ Exposition ATB/C3G
◦ Sévère (fin de course, sepsis, pneumonie)
◦ Noso
◦ Hospitalisation longue ou répétée
◦ KT U
◦ Patients agés
◦ Séjour réa
 Présentation clinique
Averbuch. Haematologica 2013
Chez ce patient

 Fièvre relativement précoce

 Pas de portage BMR récent
 Pas de signe de gravité
 Pas de signe d’appel

 Monothérapie suffisante
 Pas d’arguments pour un carbapénème
Recommandations USA
IDSA 2010

 Monothérapie avec anti pseudomonas AI

◦ Céfépime
◦ Imipénème ou méropenem
◦ Tazocilline
 Ajout autre molécule possible pour prise en charge initiale de
complications (hypoTA, pneumonie) ou suspicion de BMR BIII
 Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable BIII
 Pas d ’anti CG+ empirique AI
◦ A discuter selon SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine
 Clinique: peau et tissus mous/CVC
ERG Linezolide, Daptomycine
 Instabilité hémodynamique
BLSE Carbapénèmes
Freifeld – recos IDSA – CID 2011 EPC Colimycine, Tigécycline
Recommandations européennes 2011
(ECIL4)
2 stratégies à discuter
 Escalade
◦ Traitement probabiliste initial « classique »
◦ Escalade vers carbapénème si BLSE/aggravation clinique
 Désescalade
◦ Couverture initiale large
◦ Désescalade si on ne trouve pas de pathogène résistant
 Changement de paradigme
 Jusque là, on avait l’habitude d’adapter à l’antibiogramme, et de ne rien
changer si on ne documentais pas
◦ Voire désescalade stricte si bactériémie à pathogène sauvage et
patient stable hospitalisé
Averbuch. Haematologica 2013
Recommandations européennes 2011 (ECIL4)
Molécules en probabiliste

 Stratégie d’escalade  Anti G+ si

◦ Pas d’association ◦ Fdr: SS/CS/pneumonie,
 Présentation simple colonisation, ILC/PTM
 Sans FdR BMR
 Centre avec peu de BMR
 Aminoside si
sur 1er épisode ◦ Sévère: choc – (pneumonie)
 Stratégie de désescalade ◦ Suspicion pyo, acineto…
◦ Carbapénème seul
◦ BL anti pyo + AG ou FQ
◦ Colistine + BL ou rifam

Averbuch. Haematologica 2013

Question

 Le patient reste fébrile malgré 72h de pipéracilline –

tazobactam
◦ Il n’y a pas de documentation
◦ Il n’a aucun signe de gravité
 Vous proposez:
A. De ne pas changer d’antibiotique
B. D’escalader vers l’imipénème
C. De rajouter de la daptomycine
D. De changer pour le céfépime
E. De mettre un antifongique en probabiliste
Recommandations européennes 2011
(ECIL4)
Si escalade: évaluation à 24-72h
 Pathogène = adaptation
 Prélèvements stériles

◦ Apyrexie stable: arrêt ATB >72h si apyrexie > 48h

◦ Fébrile stable:
 Continuer ATB et recherches diagnostiques
 Une fièvre persistante seule ne justifie pas une escalade
◦ Aggravation
 Diagnostic (hémocs, marqueurs fongiques, scan tho….)
 Envisager changement/élargissement selon ATCD/contexte

Averbuch. Haematologica 2013

Recommandations européennes 2011 (ECIL4)
Si désescalade: évaluation à 24-72h

 Pathogène = adaptation
 Prel stériles
◦ Apyrexie stable:
 Désescalade vers spectre plus étroit / arrêt association
 Arrêt ATB >72h si apyrexie > 48h
◦ Apyrexie et initialement sévère (choc/pneumonie)
 continuer même ATB
◦ Fébrile stable
 Soit continuer, soit désescalader
 Diagnostic (HC, GM, TDM….)
◦ Aggravation
 Diagnostic: penser fungi/virus
 Discuter BGN ultra R ?
Averbuch. Haematologica 2013
CAT si patient toujours fébrile à 48-72h

 Sur le plan thérapeutique

◦ Adaptation si documentation
◦ Pas d’escalade ATB si patient stable
◦ Discuter traitement antifongique probabiliste
 Réexaminer et reprélever le patient
 Rechercher infection fongique, foyer profond

◦ Ag aspergillaire, TDM thoracique, +/- LBA

◦ Imagerie abdominopelvienne, ETT (EI), doppler veineux
(cathéter)

Averbuch Haematologica 2013

Risque à évaluer selon hémopathie sous
jacente et présentation

 Aspergillose
◦ Induction de LAM
◦ Importance connaitre taux sérique si prophylaxie azolé
 CMV et Pneumocystose
◦ Hémopathies lymphoïdes, anti CD20
 KT/peau
◦ CG+
 Digestif
◦ ICD
Recommandations européennes 2011 (ECIL4)
Durées de traitement

 Arret ATB probabiliste à ≥ 72h

◦ Si apyrexie ≥ 48h et stable
 Quelque soit profondeur et durée de neutropénie
 Si infection documentée (microbio ou clinique)
◦ Jusqu’à éradication microbiologique (i.e., contrôle HC)
◦ Jusqu’à résolution de tous les signes d’infection
◦ Au moins 7 jours dont 4 d’apyrexie

Averbuch. Haematologica 2013

En France: RFE prise en charge du
neutropénique en réanimation

 NF: Bêta lactamine anti pyo active contre les CG+

◦ Association à aminoside controversée
 Si forme sévère
◦ Association initiale B-lactamine anti pyo + aminoside
 Expert opinion, weak agreement
 Désescalade
◦ Pathogène sensible spectre plus étroit
 Expert opinion, strong agreement
◦ Pas de documentation et stable cliniquement
 Expert opinion, weak agreement
Schnell AIC 2016
Allergie bêta-lactamines

 Allergies croisées peu fréquentes

 ~2% Péni => Céphalosporines Comte Rev Med Suisse 2012
 ~1 % Péni => Carbapénèmes
 Mais ~25% Céphalosporines => Péni
 Si allergie non sévère pénicilline
 Autres sous classes possibles
 Si allergie sévère (choc ana/quincke/TEN/DRESS)
◦ Azactam + Aminoside + Daptomycine
◦ Quinolone + Aminoside + Daptomycine
 IDSA allergie vraie (A2):
◦ - Clindamycine + Ciprofloxacine ou Aztréonam + Vancomycine
Adaptation locale des
recommandations
Doit-on tenir compte de la résistance aux
ATB en empirique?
Résistances en 2020: infections invasives
PRP 2,7% SARM: 12,1% E. coli I/R aux FQ
E. coli R aux C3G

KP carbapénèmes R
7,2% en 2010
17,5% en 2010

9,5% en 2020
Fr: 0,5%
I:29,5%
Gr: 66,3% 15,9 % en 2020
Adapter à la situation locale:

France MdS Lille

 E. coli I/R C3G: 12%  Enterobact I/R C3G: 26%
 E. coli I/R FQ: 21%  E. coli I/R FQ: 44%
 P. aeruginosa carba I/R: 21%  P. aeruginosa carba I/R: 11%
BLSE MdS 2015

 Sur 365 patients avec au moins un prélèvement

bactério:
◦ 95 avec au moins un prélèvement BLSE (26%)
 Ou sont les BLSE ?
◦ 19 avec au moins un épisode de bactériémie
 5,2% de l’ensemble
 20% des BLSE+
◦ 40 avec au moins un ECBU +
◦ 45 avec un dépistage anal isolé

Dr Lemaitre, données non publiées

Ce que nous faisons 1

 Règle générale:
◦ Bêta-lactamine (non carbapénème) en monothérapie
 Association si:
◦ Sepsis ou
◦ Portage connu de BMR dans les 12 mois ou
◦ HC BGN
 Carbapénème + aminoside
◦ Sepsis
◦ ET
◦ Portage CONNU de BLSE dans les 12 mois
Ce que nous faisons 2

 Si association initiale
◦ Arrêt aminoside J1 (focus urinaire) à J3 (bactériémie à pyo)
◦ Arrêt antiCG+ à 48-72h si pas de CGP aux hémocs
 Si carbapénème:
◦ Désescalade si pas de justification microbio à 72h
◦ Si prélèvement stérile
◦ Si alternative possible
 Tazo CMI ≤4
 Céfépime ≤ 1
 Témocilline
 Selon site et pathogène: céfoxitine, cotrimoxazole, fluoroquinolone
Ce que nous faisons 3

 Durées de traitement
◦ Bactériémie: 7-10j
◦ Pyélonéphrite: 10j
◦ IUM: 14j
◦ Pneumonie: 7j
 Triple A = Arrêt des Antibiotiques en Aplasie
◦ Ciblé pour l’instant
 LAM sauf rechute/rattrapage
◦ Après 7j ATB et 5J apyrexie
◦ Et durée de TT correct pour l’infection traitée
Cohorte Triple A
Arrêt des Antibiotiques en Aplasie
 Aout 2014 – octobre 2017
◦ 195 patients avec chimio intensive pour LAM (hors rechutes/rattrapage)
◦ 45 séjours sans épisode fébrile (27 patients)
◦ 35 non évaluables car passage en réanimation pour S/CS
◦ 115 épisodes de NF non grave
 66 sans triple A
 30 sortie de neutropénie avec J7 ATB
 18 absence d’apyrexie
 18 non respect de la politique Epargne 287 J ATB
 49 épisodes avec arrêt des ATB
◦ Durée médiane ATB 10j [7-16]
◦ Succès = 39 (79,6%)
 Jours de neutropénie sans ATB = 5j [2-8,5]
◦ Echec = 10 (20,4%)
 Reprise thermique: 5,5J [3-7,5]
 Aucun DC, SG, CS, transfert en réa

Van de Wyngaert IJAA 2019

CHU Henri Mondor

 CHU Henri Mondor

◦ Mise en place guidelines ECIL
◦ Arrêt après 7j ATB dont 4j apyréxie
◦ 100 épisodes NF
 66 patients
 Arrêt fait dans 52 /58 possibles
 Résultat

◦ Aucune reprise T°
◦ Pas de modif: réa, HC+, ICD
◦ Gain 3,5 j ATB /épisode

Martine EJCMID 2018

Essai randomisé arrêt ATB

 Etude espagnole, multicentrique (6 centres),

prospective, entre 2012 et 2016
 Randomisation 2 groupes (78/79):

◦ Arrêt ATB selon ECIL4: >72h d’apyréxie, résolution des

symptômes cliniques, normalisation des constantes
◦ Poursuite ATB jusqu’à PNN>500 + critères Gr expérimental
 Résultats ITT et PP identiques:
◦ Moins ATB dans groupe intervention
◦ Pas de différence J T°/mortalité

Aguilar Guisado Lancet ID 2017

 Antibiothérapie des neutropénies fébrile CHU Lille 2022

Neutropénies courtes (lymphomes, MM - hors autogreffe) ou 1ère semaine

de neutropénie chez patient sans C3G et/ou sans hospitalisation dans les 3 mois
Patient stable: neutropénie fébrile sans signe de gravité

Céfotaxime 1 g/8h si < 70 kg – 2 g/8h si > 70 kg

Sepsis (2 critères parmi: TAS ≤ 100 - FR ≥ 22 - confusion liée à l’infection)

ou choc septique ou HC BGN ou portage BMR dans les 12 mois (à discuter)

Céfotaxime Perfusion continue: Gentamicine 8 mg/kg/j - 1à3j

Dose de charge 2g puis 3g/12h
A défaut: 2 g/8h + Levofloxacine si CI: 500mg/12h J1 puis 500mg/j – 1à3j

Sepsis (nouvelle définition) ou choc septique et portage de BLSE dans les 12 mois

Méropénème Amikacine

+
Changement pour autre β-lactamine
Perfusion continue: 25à30 mg/kg /j – 1 à3j si pas de BLSE aux hémocs/ECBU
Dose de charge 2g puis 3g/12h si BLSE sensible autre βlactamine
A défaut: 2 g/8h Cipro si CI 400mg/8h – 3j
 Antibiothérapie des neutropénies fébrile CHU Lille 2022

Echec 1ère ligne ou ≥ 8j de neutropénie ou ≥ 8j hospitalisation ou C3G dans les 3 mois

Pipéracilline-tazobactam Ceftazidime Céfépime

Perfusion continue: Dose de charge 4g Perfusion continue: Dose de charge 2g Perfusion continue: Dose de charge 2g
puis 4g/6-8h, A défaut: 4 g/6-8h puis 2g/6-8h, A défaut: 2 g/6-8h puis 2g en 8h/4-12h, A défaut: 2 g/4-12h

Sepsis (nouvelle définition) ou choc septique

Si HC CG+ ou inf KT ou ceftazidime en probabiliste, ajouter:
ou HC BGN ou portage BLSE < 12 mois

+ Amikacine 25à30 mg/kg /j – 1 à3j Daptomycine sauf si pneumonie 10 mg/kg/j

Ciprofloxacine 400mg/8h si CI aminosides + Pneumonie: Linézolide 600 mg/12h ou

Vancomycine 20à30 mg/kg charge 1à2h puis 30 mg/kg/j

Sepsis (nouvelle définition) ou choc septique et portage de BLSE dans les 12 mois

+
Méropénème Amikacine
Perfusion continue: 25à30 mg/kg /j – 1 à3j Changement pour autre β-lactamine
Dose de charge 2g puis 3g/12h si pas de BLSE aux hémocs/ECBU
Cipro si CI 400mg/8h – 3j si BLSE sensible autre βlactamine
A défaut: 2 g/8h
 RÉEVALUATION A 72h

SUCCES CLINIQUE ECHEC CLINIQUE

HC - HC + HC + HC -
Adaptation à l’antibiogramme
Arret aminoside/quinolone max J3

Arrêt anti staph si HC- à J2 Modification b-lactamine Selon clinique/ATCD/BMR

Sortie de neutropénie: Poursuite du même traitement Neutropénie

Arret ATB (7j TT total min) jusqu’à J5 < 7j
Pas d’escalade ATB si patient stable
Neutropénie persistante
Arrêt ATB si Mise en route Scanner Neutropénie
- 7j TT antifongique thoracique > 7j
- et 5 j apyrexie
- et reprise rapide ATB si re T° Un traitement de 3ème ligne, dit de «rattrapage» pourra utiliser d’autres antibiotiques
dépendants de l’écologie de l’unité et de l’histoire du patient. Il ne peut être protocolisé.
 Conseils généraux
Monothérapie: neutropénie fébrile sans signe de gravité
Association en probabiliste si sepsis (nouvelle définition)/choc septique/suspicion BGN résistant/HC à BGN
• Tenir compte des TT, des hospitalisations et de l’écologie du patient pour la 1ère ligne
Si quinolone dans les 3 mois précédents (en TT ou prophylaxie): PAS de quinolone en probabiliste
• Varier les molécules employées dans une même unité
• Se donner 72h effectives d’antibiothérapie avant de conclure à un échec (sauf aggravation en sepsis/choc)

Modalités d’administration
• Bêtalactamines: perfusion prolongée si infection grave/CMI élevée/site d’accès difficile
Dose de charge = dose unitaire habituelle à passer en 1 à 2h selon la molécule
Juste après, débuter la perfusion soit « étendue » (par ex: 4g en 4h toutes les 8h), soit « continue » (par ex: 3g/12h)
Dilutions stables 24h (pipé±tazo, aztreonam, témo, céfoxitine, céfotax, cloxa, cefto/tazo), 12h (amox, mero), ou 8h (céfépime,
cefta±avibactam), Pas de perf prolongée: augmentin, imipénème (instable), ceftriaxone, ertapénème (1/2 vie longue)
• Dosage résiduel des bêtalactamines 24 à 48h après le début du traitement
Objectif: 4-8 x la CMI en résiduel, si pas de CMI, viser: 8-32 mg/L)
• Aminoside: 1 à 3 J max (passer en 30mn) Pic 30mn après perf (But pic > 8-10 CMI: si pas de CMI: GNT > 20 mg/l, AMK > 60) Résiduel
uniquement si ins rénale (objectif AMK < 2,5 - GNT <0,5), Résiduel élevé= espacer la dose suivante.
• Fluoroquinolones si CI aminosides: Arrêt à J3 max sauf légionellose (si pneumonie, rechercher antigénurie légionelle)
• Anti-staph méti-R si: hémocs+ à CG+, suspicion clinique d’infection de cathéter (pus, tunnelite), infection cutanée (cellulite, pas folliculite),
choc septique, ceftazidime comme b-lactamine (peu active sur strepto)
- Daptomycine: 10 mg/kg/24h en 60 mn. 1 er choix sauf si pneumonie, Surveillance CPK. Faible risque pneumopathie d’hypersensibilité
- Vancomycine: charge: 20 à 30 mg/kg selon gravité clinique (en 1h si 20, en 2h si 30) puis 30 mg/kg/j en SAP/24h
Dosage sérique à 24h puis ajuster la dose - Taux attendu: 8 fois la CMI du germe (si disponible), sinon> 20 mg/l
- Linezolide (zyvoxid®): 600 mg/12h. Attention aux résistances des SCN. 1 er choix pour le cutané non grave,

En cas d’insuffisance rénale, utiliser [Link] pour ajuster les posologies

Molécules particulières
Colimycine: Charge: 9MU en 1h puis, 12h après, 4,5 à 6 MU en 1h /12h. Associer1 molécule selon ATBG. Intérêt: P. aeruginosa XDR, ABRI, EPC.
Ceftolozane/tazobactam: pas en probabiliste. Charge 2g/1g en 1h puis 2g/1g en sap/8h. Intérêt: P. aeruginosa multi-R, BLSE. Peu actif sur CG+.
Ceftazidime/avibactam: Pas en probabiliste. Charge 2g/1g en 2h puis 2g/1g en sap /8h. Intérêt: OXA-48. Peu actif sur CG+.
Meropénème/vaborbactam: Pas en probabiliste. 2g/1g en 3h /8h. Intérêt: KPC.
Imipénème/relebactam: Pas en probabiliste. 500 mg/250mg en 30mn /6h. Intérêt: KPC
Céfidérocol: Pas en probabiliste. 2g en 3h /8h. Intérêt: NDM, Acineto, Pseudomonas, Stenotrophomonas,
Témocilline: Pas en probabiliste. Charge 2g en 1h puis 6g en sap sur 24h. Intérêt: céphalosporinases et BLSE (épargne carbapénèmes). Actif QUE sur BGN. Sur
infections urinaires bactériémiques ou non,
Céfoxitine: Pas en probabiliste. Charge 2g en 1h puis 6-8g en perfusion sur 24h. Intérêt: E. coli BLSE (épargne carbapénèmes)
Aztreonam: Charge 2g en 1h puis 6-8g en sap/24h. Intérêt: allergie grave aux BL. Actif QUE sur BGN: associer un anti CG+ en probabiliste.
Tout est évolutif

 Analyse 1/an des résultats de microbiologie de

l’année
◦ Au global
◦ Pour LA/allogreffe
◦ Tous prélèvements
◦ Hémocultures
 Revue des échecs
Conclusion: Neutropénie fébrile

 Risque variable selon profondeur/durée

 Importance de connaitre son écologie
 Les stratégies de traitement évoluent

◦ Pas d’association/escalade systématique

◦ Epargnez les molécules, chez les neutropéniques aussi
 Penser aussi au fongique et/ou au viral selon les
patients