Traitement systémique des

cancers:
Thérapies ciblées
Pr R. BELBARAKA
Service d’Oncologie Médicale
[Link]@[Link]
CHU Mohamed VI- FMPM
Plan

I. Généralités
II. Historique
III. Rappels
IV. La cible moléculaire
V. La classification des thérapies ciblées
VI. Les anticorps monoclonaux
VII. Les petites molécules
VIII. Les applications cliniques
IX. Toxicité
X. Mécanisme de résistance
XI. Conclusion
I. Généralités

• Le cancer est une maladie complexe, nécessitant des traitements multiples et

variés, d’où la nécessité d’une prise en charge multidisciplinaire du patient

• Les traitements conventionnels du cancer:

• Traitement locaux: Chirurgie, Radiothérapie
• Traitements systémiques: Chimiothérapie, Hormonothérapie,
Immunothérapie et les thérapies ciblées.

Objectif: Détruire les cellules tumorales, et peuvent être utilisés seuls ou en

association.
I. Généralités
• Meilleure comprehension des mécanismes biologiques de l’oncogenèse:
identification de nouvelles cibles thérapeutiques

• Grâce à la recherche: Développement de nouvelles molécules actives sur les

mécanismes oncogéniques identifiés.

• Actuellement, plus de 20 mécanismes distincts sont inhibés par une ou plusieurs

des thérapies ciblées autorisées (AMM)

• En s’adaptant aux spécificités de la tumeur de chaque patient, ces thérapies sont

au cœur d’une médecine toujours plus précise et personnalisée.
Chimiothérapie Les thérapies ciblées
conventionnelle
Définition
• Une thérapie moléculaire ciblée:
• Traitement dirigé contre une cible moléculaire présente et supposée jouer un
rôle dans le processus de l’oncogénèse.

• Traitement anticancéreux visant à bloquer la croissance et/ou la propagation des

cellules cancéreuses en s’attaquant spécifiquement à leurs anomalies
moléculaires.
I. Généralités
• Les thérapies ciblées ont de ce fait une plus grande spécificité d’action envers les
cellules tumorales et permettent d’obtenir des index thérapeutiques plus larges
et par conséquent limitent les effets indésirables.

• Un nouveau spectre de toxicité.

• Nouveaux mécanismes de résistance…
II. Historique

• En 2002, l’imatinib (Glivec®) a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde

chronique.

• A partir de 2006, l’utilisation du trastuzumab (Herceptin®) a permis de diminuer

de moitié le risque de rechute pour les femmes atteintes de cancers du sein «
HER2 ».

• Depuis, la liste des cancers pour lesquels les thérapies ciblées ont amélioré la
survie des patients n’a fait qu’augmenter et ceci grâce à une recherche très
active.
III. Rappels:
A. La cancérogénèse
• Transformation d’une cellule normale en cellule tumorale du fait de mutations au
niveau de l’ADN.

• Processus long, pouvant durer plusieurs dizaines d’années,

• Les cellules cancéreuses se multiplient de façon anarchique et
• Acquisition d’un certain nombre de caractéristiques leur permettant de
• Prolifération illimitée et capacité migratoire et de métastatses
B. La cellule cancéreuse
III. Rappels:
C. Transduction du signal

• La transduction du signal est le processus par lequel une molécule extracellulaire va

se fixer sur son récepteur correspondant et déclencher une cascade de
phosphorylation aboutissant à l’activation de la transcription de l’ADN et la
production de protéines à différents effets.
• A chaque étape de la cascade, le signal peut être amplifié et peut provoquer une
réponse importante qui serait à l’origine du phénomène oncogénique.
• Dérèglement des mécanismes de régulation:
• Trop de récepteurs = surexpression.
• Suractivation de ces récepteurs.
• Signal permanent de multiplication.
• Non transmission du signal d’apoptose
Transduction du signal normal
 La voie PI3K/AKT/mTOR

La voie RAS/RAF/MAPk

Signal de proliferation/division cellulaire

III. Rappels:
C. Transduction du signal

• Les thérapies ciblées interviennent à une ou plusieurs étapes de la transduction

du signal par :

• Blocage du ligand du récepteur membranaire.

• Blocage du récepteur lui même
• Empêchement de l’activation des tyrosines kinases: enzymes
phosphorylantes…
Inhibition de l’angiogénèse
IV. La cible moléculaire
A. Notion de cible
• Le concept de « cible » provient de la découverte des voies de signalisation.
fortement impliquées dans l’oncogenèse:
• La voie PI3K --- AKT– mTOR ==== Surive et angiogénèse
• La voie RAS- MAP-Kinase === Prolifération et division cellulaire

• Toute molécule protéique, nucléique ou lipidique caractérisant une cellule

tumorale peut être considérée comme une cible potentielle = Ce sont des cibles
théoriques

• Cependant elles ne possèdent pas toutes le même potentiel thérapeutique.

B. Les différentes cibles moléculaires

• Il existe différentes cibles quant à leur implication dans la cancérogénése:

• Une cible passive: n’a aucune fonction ou une fonction minime au sein de la
cellule tumorale.

• Une cible active: quand son rôle est actif dans le processus tumoral. Son
inhibition a des répercussions sur le fonctionnement de la cellule.

• Pour qu’une cible soit considérée comme pertinente, il faut que:

• Elle soit exprimée par un grand nombre de cellules tumorales,
• Elle soit accessible par une thérapeutique
• Son ciblage ait un impact Clinique
C. Les anomalies visées (ou ciblées)

• Anomalies précoces et causales :

• Ex. : c-kit et Imatinib (GLIVEC).
• Efficacité spectaculaire et durable.

• Anomalies tardives et inconstantes :

• Ex. : HER2, anti-EGFR1, anti-VEGFR.
• Réponses moins «spectaculaires» et moins durables.

• Un médicament peut avoir plusieurs cibles.

V. La Classification des thérapies ciblées
A. Selon la cible thérapeutique:
• Les inhibiteurs de la prolifération: Anti-EGFR

• Les inhibiteurs de l’angiogenèse :

• inhibiteurs du VEGF/ PDGF …. ,
• Inhibiteurs de la mTOR

• Les inhibiteurs du cycle cellulaire

• Les inhibiteurs du cycle cellulaires: inhibiteurs cdk 4/6

• Les molécules stimulant l’apoptose (Exemple de cible : bcl-215 qui est une protéine
anti-apoptotique)
V. La Classification des thérapies ciblées

B. Selon la structure:
- Les anticorps monoclonaux
- Les petites molécules (TKI: inhibiteur de tyrosine kinase)

Un anticorps monoclonal et un ITK peuvent avoir une même cible.

Exemple: les antiangiogéniques:

2 molécules appartenant à deux classes pharmacologiques différentes sont toutes les
deux des inhibiteurs de l’angiogénèse:

- bevacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal anti-VEGF

- Sunitinib (Sutent®) est un inhibiteur de l’activité tyrosine-kinase du VEGFR1
VI. Les anticorps monoclonaux (Acm)
VI. Les Anticorps Monoclonaux
A- Historique
Les AcMo ont amélioré de manière significative le pronostic des patients atteints d’un
cancer.

La découverte des Acm revient à deux chercheurs, George Köhler et Césare Milstein en
1975, qui leur a valu le prix Nobel en 1984.

Les premiers AcMo thérapeutiques ont été produits à partir de cellules murines.

Puis, des techniques d’humanisation des anticorps se sont développées afin de diminuer
leur immunogénicité
 Histoire des AcM

1897: Magic bullet concept

Paul EHRLICH

1975 1984 1986 1989 1994 1999 2000 2005 2014

Publication de la Production Commercialisati Production Production AMM AMM AMM Premier Ac

technique originale d’Ac on du premier Ac d’Ac d’Ac européen pour européen pour européen pour bispécifique
d’obtention des Ac monoclonaux monoclonal monoclonaux monoclonaux l’infliximab le Trastuzumab le apprové par
d’origine murine chimériques (Muromomab) humanisés humains (Herceptine*) Bevacizumab FDA
(Avastin*)
Présent des AcM
B. Structure
• Les Ac sont des protéines de haut poids moléculaire ayant une structure bien
particulière qui leur confère une fonction.

• Les AcMo thérapeutiques sont des immunoglobulins de type IgG, produites par
des cellules en culture et spécifiques d’une cible thérapeutique.

• 2 propriétés importantes pour leur action pharmacologique:

• La liaison très spécifique à l’Ag cible par la region Fab (Fragment Ag binding)
• L’interaction avec le système immunitaire par leur region Fc (Fragment
cristallisable): responsable des propriétés immunologiques effectrices et des
propriétés pharmacocinétiques
B. Structure des AcM

• Deux fragments Fab (Fragment antibody

binding), complémentaires de la forme
moléculaire de l’Ag, différentes d'un Ac à
l'autre: pour chaque Ag, il existe un Ac
avec des extrémités Fab adaptées.

• Un fragment constant (id. pour tous les

Ac d'une même espèce) capable de se
fixer sur des récepteurs membranaires
particuliers des cellules du système
immunitaire de l'espèce.
C. Les différents types d’AcM:

• DCI se terminant par -mab et un suffixe spécifique de leur origine

• Ac murins:
• développement entièrement murin: Haute immunogénécité: induisent la
formation d’anticorps humains dirigés contre les anticorps murins (AHAM)
• Suffixe: -omab

Développement de l’ingénierie génétique des anticorps ++

• Ac chimériques:
• la partie variable d’origine murine,
• la région constante est remplacée par des régions humaines:
immunogénécité diminue, mais persiste
• suffixe -ximab
C. Les différents types d’AcM:

• Ac humanisés:
• immunoglobuline (Ig) humaine possédant uniquement les parties
hypervariables murines (CDR19)
• suffixe -zumab
• bcp moins d’immunogénécité

• Ac entièrement humains:
• développés à partir de 1994 développés grâce à la technologie d’expression
des gènes des Ig humaines
• suffixe -mumab
C. Les différents types d’AcM:

Exemples Muromomab Cetuximab Trastuzumab Panitumumab

Rituximab Pertuzumab Nivolumab
Bevacizumab Ramcirumab
Atezolizumab
C. les différents types d’AcM:

Ac m conjugués ou Antibody drug conjugate (ADC)

• ADC résulte du greffage d’un agent cytotoxique sur un anticorps monoclonal
(AcM) par l’intermédiaire d’un bras espaceur judicieusement construit (un linker),
• ADC: permet la délivrance sélective d’un agent cytotoxique puissant au sein
d’une tumeur

• Exemple: TDM1 (Trastuzumab – Emtansine)

C. Les différents types d’AcM:

AcM radiomarqué
• Anticorps vecteurs de radioactivité:
• un anticorps radiomarqué se fixe à une cellule tumorale exprimant l’antigène
cible.
• La dose d’irradiation reçue par les tumeurs sera donc plus grande et doit
pouvoir les détruire alors que les tissus sains seront épargnés.

• Peu utilisé en pratique

D. AcM: Mécanisme d’action
E. Propriétés pharmacologiques

• Protéines de haut poids moléculaire

• Caractérisées par leur hydrophilie
• Faible pénétration tissulaire
• Administration IV, ou sous cutanée
• Demi-vie longue: 4- 31 jours === administration à des intervalles de
temps de 1, 2, 4, ou 8 semaines, voire au-delà.

• L’élimination des IgG se fait essentiellement par catabolisme

intracellulaire,
VII. Les petites molécules
A. Historique
• Les premières petites molecules = TKI (inhibiteurs de tyrosine kinase)
• Le développement des ITK s’est réalisé autour de l’imatinib, une molécule
révolutionnaire qui a été spécifiquement élaborée pour cibler la protéine de fusion
BCR-ABL exprimée dans la LMC(Leucémie myéloïde chronique).
• Le gène de fusion BCR-ABL n’étant produite que dans les cellules leucémiques,
l’imatinib a été décrit comme ciblant spécifiquement les cellules tumorales ==
anomalie causale
• Puis découverte: Imatinib inhibe la Tk de recepteur c-kit (surexprimé dans les GIST)
==== revolution dans le traitement des GIST (Tumeurs stromales gastro-
intestinales)
 Les tyrosine-kinases

Signal de proliferation/division cellulaire

B. Les inhibiteurs de tyrosine- kinases (TKI)
• La famille TKI: en très forte croissance tant en ce qui concerne le nombre de
molécules disponibles en AMM ou en essai thérapeutique que celui de
patients traités.
• Ce sont des molécules de synthèse hétérocycliques,
• De faible poids moléculaire
• interférant avec des cibles moléculaires spécifiquement dérégulées dans les
cellules cancéreuses.

• Les ITK utilisés en thérapeutique sont reconnaissables par leur DCI se

terminant en « -nib ».
2. Mécanisme d’action des TKI
• Diffusent à travers la membrane cellulaire et se fixent de manière compétitive
sur les sites de liaisons de l’ATP et bloquent ainsi l’activation des sites tyrosine
kinase.
• Inhibent la partie intracellulaire des récepteurs à activité tyrosine kinase === Par
conséquence, la signalisation cellulaire en aval sera interrompue

• Selon le récepteur TK inhibé === contrôle de la prolifération de la survie cellulaire

mais également une inhibition de l’angiogenèse et de la diffusion métastatique.

• La majorité des TKI ont un spectre d’inhibition plus ou moins large, ex:
• Imatinib inhibe: c-Kit et Bcr/Abl ,
• Sunitinib inhibe VEGFR2, PDGFR (Platelet-derived Growth Factor Receptor) et c-Kit .
Mécanisme d’action des TKI

J.L Merlin. La Lettre du Pharmacologue 2008

3. Les différents inhibiteurs de tyrosine kinase
• Les TKI peuvent être classés selon :
Leur sélectivité
 agents monofonctionnels spécifiques pour
un récepteur particulier ou
 Agents multifonctionnels ciblant plusieurs
récepteurs +++

Leur réversibilité (site ATP)

 inhibiteurs réversibles ou
 irréversibles

Le type de Récepteur Tyrosine-Kinase

ciblé (EGFR, c-Kit …)
B. Les autres petites molécules
• Même propriétés pharmacologiques: voie orale/ administration quotidenne

• Mécanisme d’action et cibles différents:

• Certains inhibent les voies de signalisation plus en aval :
• Inhibiteur de RAF: Vemurfenib, dabrafenib
• Inhibiteur de MEK: trametinib

• D’autres petites molécules pénètrent dans les cellules et inhibent d’autres voies de
signalization:
• Inhibiteurs de la mTOR: Everolimus, temserolimus

• D’autres parfois pénétrent jusqu’à l’intérieur du noyau

• Inhibiteur de PARP: olaparib
• Inhibiteurs du cycle cellulaire: Inhibiteurs CDK 4/6: palbociclib, ribociclib, …
Inhibiteur de la PI3K Inhibiteurs RAF
Inhibiteurs MEK

Inhibiteurs cdk4/6

Les sites d’action des petites molécules en dehors des TKI

C. Propriétés Pharmacocinétique

• Communes aux différentes petites molécules

• Administration PO, quotidiennement.

• Métabolisme hépatique ++ par cytochrome P450: risque d’interaction

médicamenteuses

• Élimination par voie biliaire

• Biodisponibilité variable (bol alimentaire et acidité gastrique)

VIII. Applications Cliniques:
A. Les thérapies ciblant l’EGFR (le récepteur du
facteur de croissance épidermique)

Top Disease Cases with EGFR Mutation

The AACR Project GENIE Consortium. Cancer Discovery. 201748

Ciblage de l’EGFR
⊳ Liaison à l’EGFR avec une affinité 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes  inhibition de
la fonction du récepteur.
⊳ Internalisation de l’EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative de l’EGFR.
⊳ Recrutement des cellules immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant
l’EGFR (cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps - ADCC)

49
Thérapies ciblées anti-EGFR: les AcM
Cetuximab Panitumumab Nécitumumab
(Erbitux) (Vectibix) (Portrazza)

Type mAb Chimérique mAb Human mAb Humain

Indication CCR métastatique Kras CCR métastatique Kras C.E poumon stade III ou IV
sauvage sauvage EGFR+
Cancer ORL (+RTH)

Dose 400mg/m2 puis 6mg/kg IV toutes les 2 S 800 mg en IV pendant 1h à J1

250mg/m2/1S et J8 /3S
Ou 500mg/m²/ 2S

Toxicité Réaction allergique

Dermatite acnéiforme
Hypomagnésimie
Mucite, diarrhée

50
Thérapies ciblées anti-EGFR: les TKI

Gefitinib Erlotinib Afatinib Dacomitinib Osimertinib

IRESSA TARCEVA GIOTRIF VIZIMPRO TAGRISSO

Type 1er G 2è G 3è G
Réversible Irréversible Mutation sélective

Indication CBNPC M+ CBNPC M+ EGFR CBNPC M+ EGFR Muté

EGFR Muté Muté
Pancréas M+

Dose 250 mg/j 100-150 mg/j 40 mg/j 45 mg/j 80 mg/j

Effets secondaires Toxicité cutanée, stomatite, atteinte unguéale, conjonctivite, augmentations des
transaminases, diarrhée, asthénie…
B. Les thérapies ciblées anti- HER2:

52
1. Les AcM anti-Her2
Trastuzumab (Herceptine) Pertuzumab Margituximab
(Perjeta)

Type Humanisé Chimérique

indication Sein HER 2+ Sein HER 2+ Sein M+

Estomac HER 2+ M+ Estoma M+

Dose Par Kg Fixe Par kg

8mg/kg puis 6mg/kg/3sem IV: 840mg dose de charge 15 mg/kg/ 3sem
Fixe pour s/cut puis 420mg/ 3sem

Voie IV IV IV
d’administration Sous cutanée Sous cutanée (en développ)
Effets secondaires Cardiotoxicité (FEVG)
Allergie
2. Les AcM conjugués anti-HER2:
Trastuzumab Emtensine Trastuzumab Deruxtecan
(Kadcyla)
Mode d’action Ac Conjugé à un inhibiteur de Ac conjugué à une inhibiteur
tubuline de Topo Isomérase I

Évolution Sein HER 2+ Sein HER2 + en 3e ligne

Dose 3,6mg/kg/3sem en IV 5,4 mg/kg /3sem en IV

Effets Thrombocytopénie Cytopénie

secondaires [Link] Anémie
nausées et asthénie Nausées, asthénie
3. Les TKI anti-HER2
Lapatinib
TYVERB
Mode d’action Inhibe l’activité TK
L’EGFR et de L’HER2.

indication Sein HER2+ palliatif

Dose 1250 mg/j PO

Effets secondaires Cardiotoxicité (FEVG)

Tox cutanée, phanérienne
Diarrhée, asthénie, hépatotoxicité
C. Les thérapies ciblées anti-angiogéniques
1. Les AcM :
Bévacizumab: Ac humanisé de type
IgG1 qui se lie au VEGF et inhibe de
ce fait sa liaison aux récepteurs,
(VEGFR-1) et (VEGFR-2), situés à la
surface des cellules endothéliales.

Ramucirumab: Ac humain Aflibercept agit comme un

dont l'action bloque récepteur piège soluble qui se lie au
spécifiquement le VEGFR-2 VEGF–A, avec une plus haute
et empêche ainsi la liaison affinité que ses récepteurs natifs,
des VEGF-A, VEGF-C et ainsi qu’aux ligands apparentés
VEGF-D PlGF et VEGF–B.

56
1. Les AcM antiangiogéniques:
Bevacizumab (AVASTIN) Aflibercept (ZALTRAP) Ramucirumab

Mode d’action Anti VEGF A VEGF TRAP Anti VEGFR-2

Indication - Cancer ColoRectal Cancer ColoRectal Cancer du poumon
métastatique. (CCR) métastatique Carcinome Hepato-Cellulaire
- Cancer de l’ovaire avancé Cancer colo- rectal (CCR)
- Cancer pulmonaire non à métastatique
petites cellules CNPC Estomac
métastatique
Dose 7.5 - 15mg/kg / 14-21j 4 mg/kg/ 2sem 8 - 10mg/kg / 2sem

Voie d’administration IV IV IV

Effets secondaires Accidents thrombo- Neutropénie ou Thrombocytopénie

emboliques thrombocytopénie HTA
HTA Protéinurie Protéinurie
protéinurie HTA
2. Les TKI anti-angiogéniques
Sunitinib Sorafinib Pazopanib (VOTRIENT) Axitinib
(SUTENT) (NEXAVAR) (INLYTA)
indication Cancer rein métastatique CHC avancé Cancer rein métastatique Cancer rein
GIST. Cancer rein métastatique Sarcomes métastatique
Tumeurs NeuroEndocrines Cancer Thyroïde
du pancréas.

Dose 50 mg/j 400 mg x 2/jour 800 mg/jour 5 mg deux fois par

4semaines/6 jour

Voie Per os
d’administration
Effets secondaires Hypertension SMP, séchresse cutanée Diarrhée Hypertension
Diarrhée, stomatite HTA HTA Hypothyroïdie
Vomissement Asthénie, Anorexie Asthénie, anorexie Asthénie, anorexie
Syndrome Mains-pieds Nausées, diarrhée Nausées/Vom Diarrhée
(SMP) Élévation transaminase Nausées/Vom
Anémie Proétinurie SMP
Hypothyroidie
D. Les thérapies ciblant les points de contrôle immunitaire: les
Inhibiteurs des check-points

59
 D. Les thérapies ciblant les points de contrôle
immunitaire: les Inhibiteurs des check-points

Anti CTLA-4 Anti-PD-1 Anti PDL-1

Tremelimumab Ipilimumab Nivolumab Pembzolizumab Durvalumab Atezolizumab Avelumab

APPROVED APPROVED APPROVED

60
IX. Toxicité
• Comparés aux médicaments classiques, les thérapies ciblées ont plutôt moins d’effets
indésirables et peu de toxicité limitant la dose dans les essais de phase I ou II.

• Les effets indésirables sont très majoritairement des effets liés à leur mécanisme d’action
== effets de classe

• Cependant, en raison des similitudes entre les cibles des médicaments, différentes classes
de thérapies ciblées peuvent avoir des profils de toxicités similaires

• Ex: les antiangiogéniques et effets cardio- Vasculaires/ anti-EGFR et toxicité cutanée

Principaux effets indésirables des TKI
A. Réactions allergiques liées à la perfusion

• Particularités des AcM.

• Elles apparaissent le plus souvent dans les 30 minutes à 2h après le début de la
perfusion de l’anticorps
• Surviennent généralement lors des premières injections.

• Leur fréquence varie selon l’anticorps:

• Plus fréquentes avec les Ac chimériques (Rituximab, Cetuximab..)

• Plus rares avec les Ac humanisés et humains (trastuzumab, panitumumab)
 B. La toxicité cutanée :
• Rash acnéiforme (Anti-EGFR).
• Photosensibilité

• une dermatite séborrhéique (Anti

VEGFR)

se développent sur plusieurs jours ou semaines après le début de ttt.

Ils ne sont pas les signes d'une allergie.
 B. La toxicité cutanée :
• Syndrome main-pied • Xérose (peau sèche):
(anti-VEGFR, anti- (anti-EGFR1, anti-VEGFR, Imatinib)
HER2)

Traitement symptomatique voire adaptation de la dose / interruption de ttt

Toxicités des phanères:
Atteintes des Ongles:
• paronychies observées sous anti-EGFR
• Les hémorragies sous-unguéales sous anti-VEGFR.

 Atteintes des cheveux: tardive

• une alopécie (anti-EGFR 1, anti-VEGFR, anti-bcr/abl)
• une modification de la texture des cheveux (anti-EGFR1, anti-VEGFR)
• une dépigmentation des cheveux (Sunitinib, Pazopanib)
C. Toxicités gastro-intestinales:
• Diarrhées+++:
- Précoce, observée avec presque toutes les TKI anti- angiogéniques et antiEGFR.
- Loperamide ++

• Stomatites: dose-limitant
- Apparaissent au cours des 2 premiers mois

• Nausées et vomissements.

Traitement en fonction du grade (ttt symptomatique,réduction de la dose voire

suspension jusqu’à regression des toxcicité G1-2).
D. Autres toxicités:
• Hématotoxicité:
- Myélosuppression.
- Hémorragie.
• Toxicités cardio-vx: +++
- HTA (anti-VEGFR++)
- Tb du rythme/ IC .
- Accidents thrombo-embolique.
• Hypothyroïdie: Sunitinib. Monitoring+
• Hépatotoxicité:
- élévation transaminases/BT
- Monitoring: debut ttt puis chaque 4 sem.
Autres toxicités:
• Toxicité rénale:
- Protéinurie
- Troubles H-E
• Toxicité pulmonaire
- Pneumopathie interstitielle, rare mais potentiellement mortelle.
• Troubles ophtalmiques (sécheresse oculaire, des conjonctivites et des
kératites)
• Fatigue
X. Mécanisme de résistance
• L’échappement des cellules ciblées à l’AcM:
• L’épitope spécifiquement reconnu par l’anticorps monoclonal n’est plus exprimé
ou s’il est modifié,
• Développent des stratégies de “réponse”:
• Augmentant l’expression membranaire de molécules d’inactivation du
complément comme CD55 ou CD59,
• Modifiant les voies d’activation sous-membranaire.
• Emergence de nouveaux clones résistants
• Polymorphisme génétique: variabilité d’affinité des récepteurs aux Fc.
• Mutations altérant les voies de signalisation
Conclusion
• Changement radical dans le pronostic de plusieurs cancers grace aux thérapies
ciblées +++: guérison et rémission
• Aujourd’hui, les anomalies moléculaires associées à une thérapie ciblée ne sont
retrouvées que chez un tiers des patients.
• Pour en faire bénéficier un plus grand nombre == identifier de nouvelles cibles
moléculaires.
• Pour les thérapies ciblées déjà disponibles, l’objectif est de déterminer des
facteurs prédictifs de la réponse aux traitements afin de mieux identifier les
patients pour lesquels le médicament sera effectivement efficace.
• Un autre axe de recherche est la compréhension du phénomène de résistance lié
à l’extraordinaire capacité d’adaptation des cellules cancéreuses.
• Certaines mutations qui permettent aux tumeurs de résister aux thérapies ciblées
ont déjà été identifiées ==== combinaisons thérapeutiques