Cancérogenèse
• Pr L. Griene
• Laboratoire d’Hormonologie, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.
• Directeur du Laboratoire de Biochimie et Génétique Moléculaire,
Université Alger 1;
1
Cancer, Génétique et Epigénétique
• Les cellules cancéreuses se caractérisent par :
• Une division cellulaire incontrôlée,
qui devient autonome.
Cette prolifération cellulaire anarchique
aboutit à la génération de lignées « immortelles »,
par accumulation
d’un grand nombre d’anomalies génétiques et
de modifications épigénétiques
avec pour conséquence
une instabilité génomique précoce,
dont le rôle est fondamental dans la progression tumorale.
2
Caractéristiques phénotypiques
des cellules cancéreuses
Pour qu’une cellule devienne cancéreuse,
il lui faut franchir plusieurs obstacles
en perturbant le fonctionnement
de différentes voies de signalisation :
1- Acquérir son indépendance
vis-à-vis des facteurs de croissance
(par activation d’une voie de signalisation MAP-kinase);
2- Devenir insensible aux signaux externes d’inhibition de la
croissance
(neutralisation de régulateurs négatifs du cycle cellulaire) ;
3- Ne pas arrêter son cycle cellulaire
normalement induit par des lésions de l’ADN
(par mutations inactivatrices de la voie p53);
3
Caractéristiques phénotypiques
des cellules cancéreuses
4- Une instabilité génétique qui se traduit par des anomalies
chromosomiques et mitotiques ;
5- Modifier leur métabolisme énergétique;
(sont avides de glucose)
6- Echapper à l’apoptose
(inhibition des facteurs pro-apoptotiques ou
activation des facteurs anti-apoptotiques);
7- Devenir immortelle
par échappement à la sénescence
(par activation de la télomérase);
8- Induire une néo-angiogenèse
ou migrer vers la périphérie de la tumeur, mieux irriguée, 4
Caractéristiques phénotypiques
des cellules cancéreuses
9- Echapper à l’inhibition de contact
(perte des interactions cellule-cellule ou
des interactions cellule-Matrice Extra-Cellulaire/MEC);
10- Retourner à un stade moins différencié, proche de
celui d’une cellule souche
(activation des voies Wnt, Notch ou Sonic Hedgehog);
11- Echapper à la surveillance du système immunitaire;
12- Pouvoir disséminer, produire des métastases;
. La cellule cancéreuse est une cellule qui refuse de mourir !
5
Caractéristiques phénotypiques d’une cellule cancéreuse
6
Hanahan and Weinberg, 2011
Cancérogenèse
Mutations génétiques et anomalies épigénétiques
• La maladie cancéreuse résulte de l’accumulation de
mutations génétiques
(somatiques et/ou constitutionnelles)
et de modifications épigénétiques,
qui perturbent le fonctionnement normal
d’un certain nombre de gènes
impliqués dans des fonctions physiologiques
fondamentales, comme :
- le contrôle de la prolifération et de la division cellulaires,
- la survie de la cellule, …..
7
Cancérogenèse
• Cette accumulation séquentielle dans une même
cellule de :
– mutations de gènes et
– de modifications épigénétiques,
qui interagissent de manière coopérative,
Explique que le développement tumoral est un
processus monoclonal multi-étapes.
8
Principales étapes de l’évolution
d’une cellule normale vers une cellule cancéreuse
initiation promotion progression métastase
Lésions de l’ADN/
mutation hyperplasie / sélection clonale / instabilité génétique infiltration
ponctuelle
Phénomène irréversible • cytokines • activation d’oncogènes (amplification,
• agents génotoxiques • facteurs de croissance translocation, mutation ponctuelle…)
• radiations ionisantes/UV • hormones • perte de gènes TS (LOH)
• radicaux libres • réarrangements chromosomiques
• virus • expression de nouveaux gènes
(protéines du cytosquelette ou
d’adhérence cellulaire)
9
Caractéristiques phénotypiques
des cellules cancéreuses
Ces différentes mutations génétiques et anomalies
épigénétiques qui permettent à la cellule cancéreuse
de sauter de nombreux obstacles n’interviennent pas
obligatoirement dans un ordre précis.
Comme il y a des dizaines de manières
de contourner chacun de ces différents obstacles,
il y a quelques 107 combinaisons possibles
pour qu’une cellule devienne cancéreuse,
ce qui explique pourquoi
il n’y a pas deux cancers strictement identiques.
10
Quelles sont les différentes classes de gènes
qui interviennent dans la cancérogenèse ?
• Oncogènes
– Gènes dont le produit protéique
stimule la prolifération cellulaire
Mutations activatrices / Gain de fonction
• Gènes suppresseurs de tumeurs (GST)
ou anti-oncogènes
– Gènes dont le produit protéique
inhibe la prolifération cellulaire
Mutations inactivatrices / Perte de fonction
• Cas particulier des gènes de réparation des lésions de l’ADN
11
Les 2 principales voies de la cancérogenèse
12
13
Oncogènes et leurs Produits - Voie MAP Kinase
Facteur de croissance
(Signal mitogène)
Récepteur de facteur de
croissance
Protéines cytosoliques de
transduction du signal
Facteurs de transcription
(DNA Binding Proteins)
c-fos, c-myc, c-jun…
Prolifération cellulaire
Cyclines D1, Cdk6 (Initiation du
cycle cellulaire en G1) et 14
Inhibiteurs des kinases
GST ou Anti-oncogènes et
Perte du contrôle négatif de la prolifération cellulaire
Fonctions de
la Protéine RB
Contrôle de la
progression du
cycle
cellulaire et
de l’intégrité
génomique par
RB et TP53
15
Franchissement des différents obstacles par la
cellule cancéreuse
Par action sur différentes voies de signalisation
-MAP-kinase
- PI-3K / PKB
- TGFb / SMAD
- TNFa / NF kB
-b caténine / Apc
- Sonic Hedgehog
- Notch / Delta
- Interaction Cellule – Cellule
- Interaction Cellule - MEC 16
Activation ou
inhibition
de différentes
voies de
signalisation
dans le cancer
17
Voie de signalisation
cadhérine / b caténine / Apc
APC fait partie
du complexe
multiprotéique
qui régule
l’activité de la b
caténine par
phosphorylation,
suivie de sa
dégradation par
ubiquitinylation
18
Activation de mTORC1 par les facteurs de croissance
19
Voie JAK / STAT
Ligands = Cytokines IL-2, IL-4,
GH, PRL, interférons, EPO
R associé à une activité Tyr
kinase cytosolique
Prolifération et différenciation
des cellules impliqués dans la
réponse immunitaire, la réaction
inflammatoire et l’hématopoïèse
(G-CSF, thrombopoïétine, EPO)
Inhibe l’apoptose par
induction de Bcl-XL par
STAT 5 20
Voie de signalisation TGFb / SMAD
Ligands: TGFb, activines , inhibines, BMP
R à activité Ser/Thr kinase intrinsèque
Activation directe de FT cytosoliques Smad
Régulateurs de la croissance cellulaire:
- inhibent la prolifération de certains types
cellulaires (cellules musculaires, épithéliales,
kératinocytes, lymphocytes) par induction de
p15 qui bloque le cycle cellulaire en G1
et inhibition de myc;
- mais induisent la prolifération d’autres
cellules (fibroblastes),
par induction de F de croissance
impliqués dans la différenciation de certaines
cellules, la production des molécules
d’adhérence et de la MEC et
l’immunorégulation.
21
Voie de signalisation TNFa / NF kB
Ligands: TNFa, IL-1
R: divers chez les mammifères;
Toll et RTL chez la drosophile
Dégradation dépendant de la
phosphorylation d’une protéine
inhibitrice I-KB avec
libération du FT actif NF-KB
dans le cytosol et sa
translocation nucléaire
- Réponse immune et
inflammatoire,
- Adhérence cellulaire,
- Protection contre l’apoptose,
- Survie des cellules.
22
Voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh)
Ligand: Shh ou Hh
R: Patched (Ptc) à 12 PTM
Smoothed (Smo) qui a 7
PTM
Libération par protéolyse
d’un activateur de la
transcription à partir d’un
complexe multiprotéique
cytosolique.
Ci: Cubitis interruptus (FT)
Fu: Fused: ST Kinase
Cos2: Costal-2:
Kinésine Like. 23
Voie de signalisation Notch/Delta
Ligand: Protéine Delta ou
Serrate liée à la membrane
R: sous-unité extracellulaire du R
Notch associé de manière non
covalente à la sous-unité
transmembranaire cytosolique
Clivage protéolytique
intramembranaire du domaine
transmembranaire du R par la
préséniline-1 avec libération du
segment cytosolique qui
fonctionne comme co-activateur
de FT nucléaires
Inhibition latérale
TACE: TNF a Converting enzyme
Alzheimer 24
Interactions cellule - MEC
• Voies de
signalisation
Map kinase,
PI-3 K
• Rôles dans la
prolifération
et l’apoptose
25
