Oncogenèse

MAZOUZI
ONCOLOGIE MEDICALE
• Un néoplasme est la conséquence d’altérations successives du génome
des cellules tumorales, qui perturbent de façon permanente
l’homéostasie tissulaire .
Différents agents de l’environnement
conduisent au développement d’un cancer
Agents initiateurs : ils induisent une lésion définitive de l’ADN (ex :
mutation, cassure). Souvent, ces carcinogènes sont activés par des
réactions métaboliques.
• Exemples :
 carcinogènes chimiques : hydrocarbures polycycliques aromatiques
(pétrole, tabac), amines aromatiques (colorants, industrie du
caoutchouc), 2-naphtylamine, agents alkylants, aflatoxine b1 ;
 virus (hépatite B, d’Epstein-Barr, etc.) ;
 radiations.
- Agents promoteurs : ils favorisent l’expression d’une lésion génétique,
préalablement induite par un agent initiateur. Ils n’induisent pas de
lésions de l’ADN. Le temps écoulé entre l’initiation et l’apparition des
tumeurs est réduit en présence d’agents promoteurs.
• Exemples :
 esters de phorbol (TPA) (huile de croton) ;
 hormones : œstrogènes (cancer du sein) ;
 nutrition : alcool (tumeurs ORL), graisses alimentaires (cancers
coliques) ;
 schistosomiase et cancer de la vessie.
Les trois familles de gènes impliquées dans
la cancérogenèse
• Oncogènes
• Gènes suppresseurs
• Gènes de maintien de l’intégrité (care takers)
 ONCOGENE
• Ces gènes renferment à eux seuls toute l’information pour l’activité
transformante. Ces gènes sont des formes altérées de gènes normaux
d’origine cellulaire, les proto-oncogènes, capturés par les rétrovirus au
cours de leur réplication.

• Les proto-oncogènes sont conservés dans toutes les espèces (de l’insecte à
l’homme) et jouent un rôle essentiel dans des étapes clés de la régulation
de l’embryogénèse ou de la croissance cellulaire ou tissulaire. Ces gènes
normaux lorsqu’ils sont remaniés et/ou sur-exprimés deviennent des
oncogènes (c-onc). Ils peuvent induire l’apparition et/ou le développement
d’une tumeur.
• Les oncogènes sont schématiquement classés en :
 gènes immortalisants (ex : c-myc) codant pour des protéines
nucléaires se liant à l’ADN ;
 gènes transformants (ex : KRAS, RET, KIT)
 Gènes suppresseurs
• Les gènes suppresseurs de tumeur (ou anti-oncogènes) sont des inhibiteurs de la
croissance cellulaire. L’inactivation du produit de ces gènes par perte de fonction
biallélique se traduit par l’absence d’un signal de non-prolifération cellulaire : il s’agit
d’une perte de fonction.
• Le premier gène suppresseur de tumeur décrit est le gène Rb du rétinoblastome. Le
gène suppresseur de tumeur le plus souvent impliqué est la TP53, avec des mutations
somatiques dans de très nombreux cancers et des mutations germinales dans le
syndrome de Li-Fraumeni.

• Les oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur codent pour des protéines qui
interviennent dans les grandes fonctions cellulaires : signalisation, prolifération,
différenciation, cycle, apoptose
Gènes de maintien de l’intégrité (care takers)

• Des agents pathogènes (rayons X, UV, hydrocarbures) peuvent

entraîner des lésions ponctuelles de l’ADN (cassure d’un brin,
délétion, mutation d’une base). Les gènes de maintien de l’intégrité
codent pour un complexe multi-fonctionnel capable de surveiller
l’intégrité du génome (MSH2, MSH6.). En cas d’anomalies,
différents systèmes de réparation sont mis en place (BRCA1, rad50,
MLH-1). S’ils échouent, la cellule lésée meurt par apoptose.
• Plusieurs mécanismes peuvent être responsables de l’expression et/ou
de l’activation des gènes impliqués dans la tumorigenèse. Ces
mécanismes ne sont pas mutuellement exclusifs.
Mutations ponctuelles, délétions, insertions
• Pour les proto-oncogènes, un seul événement génétique est
généralement suffisant pour l’activation (dominant). Pour les gènes
suppresseurs de tumeurs et les gènes de surveillance du génome, un
double événement est nécessaire pour que le gène soit inactivé au
niveau des 2 allèles (récessif).
 Amplification génique

• Ce phénomène correspond à une multiplication du nombre de copies d’un

gène. Il en résulte une augmentation de son expression. Il serait surtout
tardif dans l’oncogenèse

Détection d’une amplification de l’EGFR

Réarrangements chromosomiques

• Les translocations peuvent aboutir soit à l’expression d’une protéine

chimérique résultant de la fusion entre deux gènes, soit à
l’hyperexpression d’un oncogène en raison de la transposition de la
région codante de celui-ci à proximité de séquences régulatrices
d’autres gènes.
Réarrangements chromosomiques
Les translocations peuvent aboutir soit à l’expression d’une protéine chimérique résultant de la
fusion entre deux gènes, soit à l’hyperexpression d’un oncogène en raison de la transposition de la
région codante de celui-ci à proximité de séquences régulatrices d’autres gènes.
Exemple 1 :
• Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) la translocation réciproque entre les chromosomes 9
et 22 produit un chromosome 22 raccourci : le chromosome de Philadelphie. Cette translocation
aboutit à un gène de fusion bcr/c-abl codant pour une tyrosine kinase activée. Il existe
actuellement une molécule thérapeutique capable de bloquer spécifiquement la tyrosine kinase
activée par cette translocation. Grâce à cette thérapeutique (Imatinib), le pronostic de la LMC a été
transformé.
Exemple 2 :
• Dans le lymphome de Burkitt, la translocation (8 ;14) aboutit à la surexpression de l’oncogène c-
myc (chromosome 8) qui se retrouve sous le contrôle du promoteur de la chaîne lourde des
immunoglobulines (chromosome 14).
• Délétions chromosomiques et remaniements chromosomiques
complexes

• Il peut en résulter une perte de fonction d’un gène suppresseur de

tumeur. Cette perte de fonction peut être récessive (ex : Rb) ou
dominante (ex : APC).
• Mécanismes épigénétiques

L’hypo- ou l’hyper-méthylation de gènes ou de leurs séquences

régulatrices peut moduler leur transcription, alors que la séquence
d’ADN est normale. On parle de mécanismes épigénétiques par
opposition aux mécanismes génétiques c’est-à-dire avec altération de
l’ADN.
Facteurs favorisant l’activation
Facteurs héréditaires

Ces facteurs génétiques sont responsables de prédispositions familiales

aux cancers. La transmision peut être dominante ou récessive, et la
pénétrance variable. Les prédispositions génétiques aux cancers sont
nombreuses, et les prédispositions monogéniques sont les mieux
connues
Facteurs viraux
 Rétrovirus à ARN. Certains rétrovirus sont directement oncogéniques, mais il n’en existe
d’exemple connu que chez l’animal. Chez l’homme, le rétrovirus HTLV1 s’intègre au hasard dans
le génome, il est dépourvu d’oncogène mais contient un gène transactivateur (tax) capable d’activer
les gènes de l’interleukine 2 et de son récepteur dans les lymphocytes T.
 Virus oncogènes à ADN : ils ne renferment pas d’oncogène de type v-onc. Le plus souvent ils
semblent agir par trans-activation de gènes cellulaires (mutagénèse insertionnelle).

D’autres virus agissent de façon plus indirecte. Exemple :

• Le virus d’Epstein-Barr induit chez les sujets immunodéprimés (VIH, endémie paludique,
• transplantés) une intense prolifération polyclonale des lymphocytes B infectés et augmente ainsi le risque
de survenue de translocations chromosomiques. Au cours de ces translocations somatiques peuvent se
produire des juxtapositions accidentelles de gènes, capables d’activer des proto-oncogènes : la
translocation t(8 ;14) : juxtaposition de c-myc et du gène de la région constante des immuno-globulines.
• Facteurs physiques
 Les radiations ionisantes favorisent les mutations et les cassures
chromosomiques.
 Les ultraviolets entraînent des cassures de l’ADN, impossibles à
réparer chez les malades atteints de xeroderma pigmentosum
(anomalie génétique) ; d’où la survenue de multiples cancers cutanés.
• Facteurs chimiques
 le tabac ;
 l’aflatoxine induit des mutations très spécifiques du gène P53 :
carcinogène hépatique ;
 les cancers professionnels dus aux dérivés du benzopyrène.
Progression tumorale et cycle cellulaire

• La progression du cycle cellulaire est finement régulée par des « points de

contrôle », qui permettent notamment une régulation de la vitesse de
prolifération et un maintien de l’intégrité du génome cellulaire. Dans
beaucoup de tumeurs, ces points de contrôle sont altérés.
1. Progression tumorale et apoptose
• La cellule cancéreuse devient résistante à l’apoptose.

• L’apoptose est impliquée dans le contrôle de l’homéostasie cellulaire, et est sous le

contrôle de nombreux gènes :
 gènes pro-apoptotiques ; exemple : P53, MYC (voir schéma du cycle cellulaire) ;
 gènes de survie ou anti-apoptotiques ; exemple : BCL-2 ;
• En cas de lésion de l’ADN, le gène P53 est activé, permettant, par l’intermédiaire de
p21, l’arrêt du cycle cellulaire et la réparation des lésions de l’ADN ou l’activation de
l’apoptose. Il existe des anomalies du gène p53 dans {2/3} des cancers (mutations,
délétions) entraînant la suppression du point de vérification de G1 et donc de la voie
apoptotique en cas d’instabilité génomique ou d’anomalies chromosomiques.
1. Progression tumorale et immortalité : la cellule cancéreuse a
une prolifération illimitée
• Les cellules normales sont programmées pour un nombre limité de
dédoublements (environ 60–70 in vitro). Aux extrémités des chromosomes se
trouvent des séquences répétitives (télomères) qui sont érodées à chaque
réplication de l’ADN. Leur disparition induit un arrêt de la prolifération (G0).
•
• Dans la plupart des cellules tumorales, il existe un maintien des télomères au
cours des réplications successives. Ceci est dû à la surexpression des
télomérases, qui sont les enzymes capables d’ajouter des séquences répétées à
l’extrémité des chromosomes.
•
MODIFICATIONS FONCTIONNELLES
ET MORPHOLOGIQUES
• D’un point de vue fonctionnel on reconnaît aux cellules cancéreuses des
propriétés communes qui les différencient des cellules normales :
1. indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération (facteurs de
croissance) provenant de l’environnement ;
2. insensibilité aux signaux anti-prolifératifs ;
3. résistance à l’apoptose ;
4. prolifération illimitée (perte de la sénescence) ;
5. capacité à induire l’angiogénèse ;
 6. capacité d’invasion tissulaire et diffusion métastatique.
• Ces anomalies fonctionnelles sont l’aboutissement d’un processus multi-
étapes dans lequel l’environnement n’est pas neutre. Elles s’accompagnent
de modifications morphologiques de la cellule qui permettent le plus
souvent de reconnaître son caractère cancéreux en l’observant au
microscope optique.
 2 - Modifications du noyau
• Noyau en mitose
 Augmentation du nombre de cellules en mitoses.
 Mitoses anormales .
• Noyau interphasique
 Anisocaryose (du grec aniso = différent et caryo = noyau) : inégalité de taille d’un
noyau à l’autre.
 Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique : le plus souvent due à une
augmentation de la taille du noyau.
 Hyperchromatisme : aspect dense et sombre du noyau lié à une condensation ou à une
augmentation du nombre des chromosomes (aneuploïdie).
 Irrégularités de forme et de contours .
• Multinucléation
 Noter l’anisocaryose : différence de taille des
noyaux d’une cellule à l’autre.

Cellules cancéreuses avec noyaux

hyperchromatiques et augmentation du
rapport nucléo-cytoplasmique
 Cellule binucléée avec noyaux
hyperchromatiques, volumineux nucléoles
et augmentation du rapport
nucléocytoplasmique
Modifications du cytoplasme

• Cytosquelette

Dans la cellule normale, le cytosquelette est constitué de trois types de filaments :

1. microtubules : structures de 20–25 nm d’épaisseur constituées
principalement de polymères de tubulines ;
2. microfilaments : structures contractiles de 6–8 nm d’épaisseur contenant
notamment des filaments d’actine ;
3. filaments intermédiaires : les plus importants sont les filaments de
cytokératine (présents dans les cellules épithéliales et mésothéliales) et de
vimentine (surtout dans les cellules conjonctives = mésenchymateuses).
Adénocarcinome à cellules claires du rein :
les cytoplasmes des cellules tumorales sont
chargés de glycogène ce qui leur donne cet
aspect clair
 Vacuoles cytoplasmiques dans le
cytoplasme d’une cellule
d’adénocarcinome à cellules claires du
rein visibles en microscopie électronique
2.Membrane
• La membrane joue un rôle crucial dans les échanges entre les cellules
et les interactions avec le milieu extra-cellulaire.
• Aspects morphologiques
• Les modifications morphologiques ne sont visibles qu’en microscopie
électronique : irrégularités, microvillosités, bulles, projections,
modifications des systèmes de jonction. Elles ne sont pas prises en
compte pour le diagnostic de cancer en routine.
• Il existe des modifications des protéines de surface, et notamment des
molécules d’adhérence,
Aspects fonctionnels
 Anomalies des récepteurs membranaires : augmentation de nombre et perte de
régulation.
 Modifications des enzymes membranaires : augmentation des enzymes protéolytiques
(protéases, glycosidases) favorisant la dégradation de la substance intercellulaire.
 Modifications des antigènes de membrane :
o altération ou perte des antigènes normaux (Ag d’espèces, d’organes ou de tissus) ;
o apparition de néoantigènes : ré-expression d’antigènes embryonnaires : alpha
fœtoprotéine, antigène carcinoembryonnaire ;
o expression anormale d’antigène de différenciation, d’Ag associés aux virus (ex

• : protéine latente de membrane du virus d’Epstein-Barr virus).

 Modifications de la perméabilité membranaire :
o l’augmentation de perméabilité pour différents cations (Ca++ et Mg++) joue
un rôle dans plusieurs fonctions cellulaires, en particulier la prolifération.
 STROMA TUMORAL
• Le stroma tumoral est caractérisé par tout ce qui est présent au sein d’une tumeur et n’est pas
une cellule tumorale. Le stroma comprend donc le tissu conjonctif, les vaisseaux, les
leucocytes et la matrice extra-cellulaire.

• Le stroma sert de charpente à la tumeur et assure ses apports nutritifs. Il est sous la
dépendance du tissu tumoral dont les cellules peuvent, par exemple, élaborer des substances
qui vont favoriser la pousse des vaisseaux. Il est d’usage de réserver le terme de stroma au
support conjonctif des tumeurs malignes et de ne pratiquement pas l’utiliser dans le cas des
tumeurs bénignes, mais rien ne s’y opposerait conceptuellement.

• C’est dans les carcinomes invasifs que le stroma est le plus nettement individualisé. Il y a
cependant un stroma dans toutes les autres tumeurs solides, constitué au minimum des
vaisseaux et d’une matrice extra-cellulaire d’abondance variable.
• Les variations morphologiques du stroma sont multiples, certaines d’entre elles sont
caractéristiques d’un type tumoral donné et auront donc une valeur séméiologique pour le
diagnostic du type tumoral
Stroma tumoral
Variations qualitatives
• Le tissu conjonctif du stroma possède certaines propriétés réactionnelles du tissu
conjonctif normal. Il peut s’y produire une réaction inflammatoire. Celle-ci
surviendra, par exemple, lors de la destruction du tissu tumoral par une irradiation.
• La nécrose des cellules tumorales déclenche une réaction exsudative. Il peut même
se produire une réaction à corps étrangers autour de squames de kératine élaborées
par la tumeur. Dans certaines tumeurs, la réaction inflammatoire du stroma est une
réaction tuberculoïde.

•
•

• Quelques tumeurs ont un stroma riche en cellules lymphocytaires ou

plasmocytaires, ce qui peut être la manifestation d’une réaction immunitaire. Cet
aspect va parfois de pair avec un pronostic meilleur.
Variation quantitative
• Certains carcinomes très différenciés ont un stroma qui peut être exactement
proportionné à la prolifération épithéliale. Dans les tumeurs endocriniennes, le stroma
comporte souvent des capillaires sinusoïdes semblables à ceux d’une glande endocrine
normale (stroma adaptatif).
•

• Plus souvent, le stroma est disproportionné par rapport à la prolifération épithéliale :

 lorsqu’il est relativement peu abondant, la tumeur sera molle, souvent nécrosée,
semblable macroscopiquement à du tissu cérébral. C’est un cancer que l’on
caractérisera macroscopiquement d’« encéphaloïde » ;
 à l’inverse, lorsqu’il est très abondant, riche en fibres collagènes, la tumeur sera
dure et rétractée, c’est le squirrhe. Cette rétraction, comparable à celle de certaines
cicatrices pathologiques, est liée à la présence de nombreux myofibroblastes.
CANCER ET ANGIOGENESE
• La néovascularisation issue de l’angiogenèse tumorale présente un
état d’activation cellulaire maximum pour une efficacité de perfusion
médiocre. Elle est très hétérogène en densité, par sa maturation
phénotypique d’une zone tumorale à l’autre et d’une tumeur à l’autre.
1 - Vascularisation en périphérie des tumeurs
• Dans la zone périphérique d’invasion tumorale, la prolifération des
cellules endothéliales est active et elle produit de nouveaux vaisseaux
souvent anormaux. La prolifération vasculaire est particulièrement
vigoureuse et l’index de prolifération des cellules endothéliales est 50
à 200 fois plus élevé que pour les mêmes cellules des tissus normaux.
• Les vaisseaux créés au sein de la tumeur sont anormaux. Ce sont des
canaux à paroi mince plutôt de type veinulaire, irrégulièrement
anastomosés avec de nombreux culs-de-sac.
Vascularisation au centre des tumeurs
• Au fil de la croissance tumorale, les marges s’incorporent dans le
centre de la tumeur, mêlant néovascularisation et vascularisation
d’origine de l’hôte. La densité de microcirculation devient 4 à 10 fois
plus faible qu’au niveau des berges. Les cellules tumorales s’adaptent
à l’hypoxie en activant la glycolyse anaérobie. Les cellules
endothéliales activent la fabrication des molécules du stress
hypoxique (VEGF, TP, complexe VEGF/récepteur du VEGF) et les
inhibiteurs de l’apoptose (bcl-2). Quand le mécanisme anti-
apoptotique endothélial défaille, les cellules tumorales sont en
situation d’accès facile au compartiment intravasculaire.
 IMMUNITE ANTI TUMORALE
• La réponse immune joue un rôle majeur dans la défense de l’organisme
contre les tumeurs, et est probablement responsable du contrôle et de la
majorité des tumeurs. Ceci est notamment valable à la phase initiale
d’émergence des tumeurs, mais l’infiltration tumorale par des
lymphocytes à un stade plus évolué reste un facteur pronostic important
pour plusieurs tumeurs.
1 - Effecteurs de la réponse immune anti-tumorale
• La réponse immune anti-tumorale fait intervenir :
 l’immunité innée, avec notamment des cellules cytotoxiques (ex : lymphocytes NK), et des facteurs
solubles (ex : interféron gamma), qui peuvent avoir des effets directs ou indirects (pro-
inflammatoire ou anti-angiogénique) ;
 l’immunité adaptative, c’est-à-dire dépendante de la reconnaissance de molécules spécifiques
produites par la tumeur.
• Les mécanismes effecteurs de la réponse immune anti-tumorale sont :
 la cytotoxicité directe par les lymphocytes NK (NK = natural killer), les lymphocytes T
cytotoxiques (CD8), ou les cellules dendritiques IKDC (Interferon gamma producing killer
dendritic cells) (tableau 4) ;
 la cytotoxicité médiée par les anticorps, qui paraît notamment très utile en thérapeutique, avec
l’utilisation d’Ac monoclonaux spécifiques de certains antigènes exprimés par les tumeurs (CD20,
EGFR) ;
 la production de facteurs solubles capables de moduler la réponse inflammatoire locale et/ou
l’angiogénèse, tels l’interféron gamma.
2 - Échappement des tumeurs à la réponse immune
• Les mécanismes d’échappement des tumeurs concernent à la fois la réponse
immune innée et adaptative. Il peut s’agir :
 d’une immuno-sélection : sélection au cours du temps des sous-clones
tumoraux ayant acquis des mécanismes d’échappement à la réponse immune.
Ces sous-clones sont généralement sélectionnés en raison de la diminution de
l’expression de cibles ou l’augmentation de l’expression d’inhibiteurs ;
 d’une immuno-subversion (induction d’une tolérance spécifique) mettant en
jeu des phénomènes plus complexes de coopération intercellulaire.
• En savoir plus : « Exemples de mécanismes impliqués dans l’immuno-sélection
».