Module synthèse organique asymétrique

RÉACTIONS D’ALDOLISATION

La condensation aldolique permet la formation d’une liaison C-C pour obtenir

Des composés b-hydroxycarbonyle.
O O OH
2 Me
H Me
H
b-hydroxycarbonyle
Aleksandr Porfiryevich Borodin est le premier (1872) qui a observé la formation
d’un aldol, le 3-hydroxybutanal, à partir de l’acétaldéhyde en présence de l’acide
chlorhydrique ou le chlorure du zinc.
Le même résultat est obtenu avec l’acétone
O O OH
2 Me
Me Me
Me Me

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1
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

La réaction d’aldolisation prend plus d’intérêt si elle est réalisée à partir de

Cétones Dissymétriques ce qui va poser un problème de régiosélectivité.

O O OH O OH
2 Et Me + Me
Et Me
Me Me Me
Me

Un second problème qui se pose qui est d’ordre stéréochimique cette fois.
O O O OH
"Cat"
Me +
Ph H Ph Ph Ph
Me

On est dans un cas ou on peut obtenir quatre stéréoisomères.

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2
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

SÉLECTIVITE DE LA RÉACTIONS D’ALDOLISATION

La réaction d’aldolisation est connue depuis 1872, mais sa stéréochimie n’a
commencé à être élucidée que vers la fin des années soixante. Cela est du au
développement des méthodes d’analyses ( chromatographie, RMN, couplage…)

Un certain ordre peut être évoquer pour la réaction d’aldolisation par la nature
des produits finaux selon les critères suivants relatifs aux réactifs.

• Symétrie des réactifs ( les 2 achiraux, 1 ou l’autre chiral, les 2 chiraux )

• Nature du métal
• Géométrie des énolates
• Nature de l’énolate ( cétone, aldéhyde, ester, amide, acide…)
• Contrôle cinétique ou thermodynamique

 Deux cas sont à considérer: en série racémique ou en série asymétrique

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
STÉRÉOSÉLECTIVITE DE LA RÉACTION D’ALDOLISATION
• Modèle de l’état de transition
La réaction d’aldolisation est réversible et peut être sous contrôle cinétique
ou thermodynamique

La stéréochimie de la réaction d’aldolisation sous contrôle cinétique peut être

rationnalisée facilement par des considérations géométriques de l’état de
transition qui est souvent cyclique dans laquelle le métal de l’énolate est
coordiné au carbonyle du partenaire. La stéréochimie des centres stéréogènes
des produits finaux est régie par trois facteurs.
• La forme géométrique du cycle ( chaise ou bateau )
• La configuration de l’énolate ( Z ou E )
• Le mode d’approche ( lk ou ul )

Une modification dans l’un des trois facteurs aura une lourde conséquence sur
la configuration du produit final.

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

ETAT DE TRANSITION DE ZIMMERMANN-TRAXLER

L’état de transition de Zimmermann-Traxler est cyclique dans la conformation

chaise, la forme bateau est généralement défavorisée.

Dans la réaction d’aldolisation : on a tout d’abord, formation de l’énolate

O OM OM
BM O OH
R2 R2 + H R3CHO
R1 R1 R1
Z E
R1 R3
H R2
R2

La géométrie de l’énolate peut être analysée par RMN

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6
7
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

ETAT DE TRANSITION DE ZIMMERMANN-TRAXLER

Etat de transition chaise avec l’énolate Z

R2 R2 R2
O M OM O OM
O R3 R3
M O
O O
R3 R1 R3
H H
H R1 R2
R1 FAVORABLE Syn
H H R1
R2 R2
R2 H O M OM O OM
H
O O O
M O
R1 R3
H H
H
R2
R3 R1 R3 R1 DEFAVORABLE R1
R3 Anti
L’énolate Z donne le diastéréoisomère syn majoritaire à cause de l’interaction
1,3 diaxiale entre R1 et R3
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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

ETAT DE TRANSITION DE ZIMMERMANN-TRAXLER

Etat de transition chaise avec l’énolate E

H H H
O O M OM O OM
O R3 R3
M
R3 O O
R2 R1 R3
H R1 R2 R2
R2 Anti
H R1 R1 FAVORABLE
H
H H
H H O M OM O OM
H
O O
M O O
H R1 R3
R2 R2 R2
R3 R1 R2 Syn
R3 R1 R3 R1
DEFAVORABLE
L’énolate E donne le diastéréoisomère anti majoritaire à cause de l’interaction
1,3 diaxiale entre R1 et R3
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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

ETAT DE TRANSITION DE ZIMMERMANN-TRAXLER

En résumé:
• les énolates Z donnent majoritairement les produits d’aldolisation
syn (énolates thermodynamiques)
• les énolates E donnent majoritairement les produits d’aldolisation
anti (énolates cinétiques)
• la diastéréosélection à partir d’énolates Z est plus grande qu’à partir
d’énolates E

Exemple: OM O OM O OM

H 3C CH3 PhCHO H3C H3C

Ph + Ph

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

Z Majoritaire 90% Minoritaire 10%

E Minoritaire 45% Majoritaire 55%

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

ETAT DE TRANSITION DE ZIMMERMANN-TRAXLER

En résumé (suite):
• la diastéréosélectivité à partir des énolates (Z) est maximisée quand R1 et
R3 sont très encombrants (l’interaction stérique 1, 3 diaxiale est maximum)

• la diastéréosélectivité est dépendante du métal. Ceci est attribuée à la

longueur de la liaison M-O qui si elle est plus courte donne une interaction
R1 / R3 plus importante

Li-O 1.92 – 2.00 Å ; Mg-O 2.01 – 2.03 Å ; Zn-O 1.92 – 2.16 Å

Al-O 1.92 Å ; B-O 1.36 – 1.47 Å ; Ti-O 1.62 – 1.73 Å ; Zr-O 2.15 Å

Diastéréosélection: B > Li > Na > K

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

ADDITION D’ÉNOLATES AUX ALDEHYDES ACHIRAUX

Les problèmes à résoudre lors de la condensation d’énolates sur les aldehydes

Achiraux pour la création stéréosélective de nouveaux centre stéréogènes sont:

• Obtention sélective d’énolates Z ou E.

• Conservation de la géométrie des énolates lors de l’addition.
• Nature des réactif des énolates ( aldehyde ; cétones ; esters ; acide
carboxylique ; thioester ; amide ; thioamide ; …)
• Nature du métal ( Li ; Na ; K ; Mg ; Al ; Ti ; Zr ; Si ; B ; …)
• Nature de la liaison O-M ( O-Li polaire ; O-B covalente)

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

Exemples

OM O OM O OM

R2 R3CHO
R1 R1 R3 + R1 R3
Syn R Anti R2
2

R1 R2 M Enolate R3 Adduit
Et Me Li Z tBu 88% Syn
Et Me Li E tBu 52% Anti
tBu Me Li Z (98%) tBu >98% Syn
tBu tBu MgBr Z iPr 100% Anti
tBu Me MgBr Z Me 100% Syn

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
Effets du groupe R1 sur la diastéréosélection

OLi
Me + PhCHO Aldol Syn : Anti
R1

Rapport syn : anti

R1 Enolate Z Enolate E
La diastéréosélection augmente avec
l’augmentation de la taille de R1
H 100/0 20/80
Et 95/5 20/80
iPr 90/10 100/0
Ph 70/3O -
tBu 70/30 -

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

Effets du groupe R2 sur la diastéréosélection

OM O OH O OH

R2 tBuCHO
tBu tBu tBu + tBu tBu
R2 R2
R2 anti syn

Me 0 100

Et 0 100

Pr 2 98

nBu 3 97

iPr 71 29

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

Préparations stéréosélectives des énolates

Un grand choix de base a été utilisé mais la sélectivité Z et E de l’énolate ne
répond pas aux attente.
Me Me
NLi Me Si NLi
2 2
Les bases généralement utilisées sont: Me LDA LHMDS Me
Diisopropylamidure de lithium : LDA
Cyclohexyisopropylamidure de lithium.
héxaméthyldisilylamidure de lithium: LHMDS. Me
NLi Me
2,2,6,6-tétraméthylpiperidine lithiée: LTMP. Me N
Me Me
Exemple: Me Li LTMP

OLi OLi
LTMP LHMDS
R1 R2
R1 R2
R1
R2 E O Z

Mais la sélectivité n’est pas parfaite

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

Préparation stéréosélectives des énolates à partir des cétones.

Pour avoir l’énolate E ou Z pur avec le lithium comme métal, on utilise un

chemin indirect.
tout d’abord on prépare l’éther d’énol silylé et on fait l’échange avec
un organolithien (le méthyllithium par exemple).

OSiMe3 OLi
MeLi
TMS +
E
R2 R1 R2 R1

R2 OSiMe3 OLi
MeLi
TMS + R2
Z R1
R1

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

Préparation stéréosélectives des énolates à partir des esters et dérivés.

 Avec LDA on obtient l’énolate E mais la sélectivité syn/anti de l’adduit est

faible, sauf pour les alcools phénoliques très volumineux.

 L’énolate Z est obtenu avec la N,N-dialkylamidure à partir des thioamides

l’alcool syn est obtenu de préférence.

 Le dianion d’acide carboxylique qu’on obtient avec le LDA donne l’adduit

anti majoritaire donc on a formation de l’énolate E. La sélectivité en faveur
de l’anti augmente avec les tailles de R2 R3

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

OSiMe3 H3C OSiMe3

1. LDA OEt 1. LDA + HMPA
H3C
H3C OEt 2. TMSCl 2. TMSCl
O OEt
85% E 100% Z
TMSCl : Me3SiCl
HMPA : Hexamethylphosphoramide (Me2N)3P
HMPT : Hexamethylphosphorique triamide (Me2N)3P=O
Obtention des énolates de zirconium
OEt H3C OSiMe3
cp2ZrCl
H 3C
O OEt
92% Z

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
Evans, JACS 1979, 6120
Préparation des énolates E et Z du Bore
Brown, JACS 1989, 3441
OB(n-Bu)2 O OH
(n-Bu)2BOTf
H 3C PhCHO
DIPEA,Et 2O,O°C Et Et Ph
>97% Z syn >99% CH3
OB-9-BBN O
OH
Et B-OTf-9-BBN H 3C
PhCHO
H 3C Et Et Ph
DIPEA,Et2O,O°C
O >99% Z syn >97% CH3

(c-Hex)2BCl OB(c-Hex) 2 O OH
PhCHO
NEt3,Et2O,O°C Et Ph
H3C Et
CH3
>97% E anti >95%

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
Aldolisation de Mukaiyama

L'addition aldolique de Mukaiyama est une réaction organique de type

aldolisation entre un éther d’énol silylé et un aldéhyde, catalysé par un
acide de Lewis
TMSO Me O O OTMS
AL
+
R H R' R
H
H3C

Les énols de silicium sont saturés et ne peuvent pas coordiner l'aldehyde. Par
conséquent, ces réactions nécessitent un acide de Lewis externe pour activer
l'aldéhyde et ont des états de transition ouverts. L'analyse est complexe, car les
états de transition synclinaux et anticlinaux doivent être considérés. La réaction
n'est pas stéréospécifique et donne souvent (mais pas toujours) le produit anti.
Les états de transition synclinaux sont légèrement favorisés par des
interactions électrostatiques. Toutes les interactions entre R, TMS, Me et LA
doivent être analysées pour comprendre la sélectivité.

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
Cas des cétones cycliques

Il ne se forme que l’énolate E, donc l’aldol anti est obtenu majoritairement

O OH O OH
H3C H H CH3
CH3
O + CHO +
H3C CH3
CH3
Syn Anti
LiOH 5 95
KOH 5 95
Me4NOH 70 30
Conditions thermodynamiques
La réaction d’aldolisation est réversible, donc suivant les conditions de réaction
il peut y avoir un équilibre rapide conduisant au rapport thermodynamique
des produits de réaction.

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
Réaction d’aldolisation avec des aldéhydes chiraux

En série cyclique il est facile de rationnaliser le résultatLes attaques

nucléophiles des énolates, les organométalliques et les hydrures encombrés
font généralement une entrée équatoriale.

En série acyclique les choses ne sont pas aussi claires. Mais en général :
Quand un énolate est ajouté à un aldéhyde possédant deux faces
diastéréotopiques (c’est-à-dire un aldéhyde chiral), l’addition nucléophile de
l’énolate suit le modèle de Felkin-Ahn.
H3C CH3 CH3
MO
O + R R
Ph
Ph
+ Ph
H R
HO O HO O
Syn 3:1 Anti

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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
Réaction d’aldolisation avec des aldéhydes chiraux (suite)
H3C CH3 CH3
MO
O + R R
Ph
Ph
+ Ph
H R
HO O HO O
Syn 3:1 Anti
H3C O
H3C CH3
OH
OM Ph major R
R Ph
Ph
H H O
H H HO O
R
Syn
H
O H HO CH3
minor
Ph Ph CH3 R
Ph
R
H O HO O
H CH3
CH3 Anti
OM
La diastéréosélectivité est invariante quelque soit la taille de R.
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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
Réaction d’aldolisation d’énolate E avec des aldéhydes chiraux

CH3
H O OH
R H Rg
O g
L O CH3
M R
H H3C CH3
LnMO H H Rg Felkin-Ahn
L R
+ Favorisé anti-syn
R Me O H
CH3 H O OH
H 3C Rg Rg
O
Énolate E H 3C R
O L
M H3C CH3
H
R L
Défavorisé Anti-anti
anti Felkin-Ahn

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25
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
Réaction d’aldolisation d’énolate Z avec des aldéhydes chiraux

CH3
O OH
CH3
Rg
R H
O g R
L O H
M H3C CH3
LnMO Me H Rg H Felkin-Ahn syn-syn
L R Défavorisé
+
R H O CH3
H
H3C
H3C Rg
O O OH
Pour les réactions aldoliques H L
O Rg
de Mukaiyama, le modèle de M
H R
Felkin-Ahn est en général
R L H3C CH3
valable. anti Felkin-Ahn
syn-anti
Favorisé

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26
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION
En résumé:
Pour les réactions aldoliques passant par l'état de transition de Zimmermann-
Traxler, les interactions entre le centre chiral de l'aldehyde et le substituant
sur l'énolate doivent être prises en compte. Dans le cas des énolates trans, il
n'y a pas d'interactions défavorables avec une attaque suivant Felkin-Ahn et
le produit correspondant est favorisé. Par contre, dans le cas des énolates Z,
une interaction importante syn-périplanaire (double gauche pentane) est
présente dans l'état de transition correspondant à Felkin Ahn. Dans ce cas, le
produit anti-Felkin-Ahn est favorisé. En règle générale, il faut toujours
considérer l'état de transition de Zimmermann-Traxler en priorité.
Exemple: Dessinez un état de transition de Zemmermann Traxler ainsi que la
Géométrie de l’énol
Me Me
Me Me
Me Me
RO 1. LDA RO
Me
OR O OR O OH
2.
O
R = Alkyl

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27
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

La sélectivité des réactions aldoliques impliquant des énolates cinétiques est

liée à divers facteurs tels que la nature de l'acide de Lewis (Li, Mg, B, Al, Ti,

Sn, etc.), la présence des centres stéréogènes à la fois les substrats et des

réactifs, la nature de leur substituants et les conditions de réaction. Un autre

facteur d'importance majeure est la nature de la double liaison de l’énolate

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28
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION

Induction asymétrique dans la réaction d’aldolisation

O OH O OH
MO R2
+
+
R3 CHO
R1 R3 R1 R3
R1 H R2 R2
énolate Z syn

O OH O OH
MO H
+
+
R3 CHO
R1 R3 R1 R3
R1 R2 R2 R2
énolate E anti

Comment rendre la réaction énantiosélective ?

Par l’utilisation d’une copule chirale

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29
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Principe Général :
L’utilisation d’un auxiliaire chiral R* pour induire l’énantiosélectivité
O OH O OH
O MO R2 R3CHO
+
*R R3 *R R3
*R R2 R1 H R2 R2
énolate Z syn

Quels sont les critères aux quels doit répondre cet auxiliaire chiral :
 énolisation stéréosélective
 aldolisation diastéréosélective
 coupure aisée de la copule chirale avec un minimum de racémisation
 Facilement accessible
 prix abordable
 Existe sous forme des deux énantiomères

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30
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES

Aldolisation énantiosélective : utilisation des auxiliaires chiraux d’Evans

O O HO
Bu Bu
B N R1
O
O O O O
R
R Bu BOTF R R1CHO
2 Me
O N O N
iPr2NEt
OU Me
O O HO
Me Me

Me Me R1
O N
Quelques soient les conditions réactionnelles on
R
obtient uniquement l’énolate Z Me
La réaction est hautement stéréosélective en faveur du syn Me
L’aldolisation dite d’Evans est devenue une des méthodes les plus courantes
de la synthèse organique moderne.

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31
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Aldolisation énantiosélective : utilisation des auxiliaires chiraux d’Evans (suite)
Résultats éxpérimentaux:
O O O O HO O O HO
Me
N Bu2BOTF R + O R
O O N N
RCHO
Me Me
Me Me Me
Me Me Me

R = Bu O,7 99,3
R = iPr 0,2 99,8
R = Ph <0,2 >99,8

Quelle est l’origine de cette discrimination faciale

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32
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Aldolisation énantiosélective : utilisation des auxiliaires chiraux d’Evans (suite)
Bu Bu
B
O O O O O O HO
Me Me
O N Bu2BOTF O N R2CHO O N R2
Et3N
Me
R1 R1 Aldol syn majoritaire R1
O
R1 H
O
Pourquoi cette sélectivité? O
R1 N H
H HO
O N R O O
H H
B R2CHO
O R R2CHO O N R2 O
H R O R2
O B
R2 Me Me
Me R1 R
- Coordination de l’A de Lewis. – E de T cyclique (Z – T). - compenser les dipôles

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33
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Aldolisation énantiosélective : utilisation des auxiliaires chiraux d’Evans (suite)
O
O R1 H
O
H R1 N H
O N R O O HO
H B H
O R R2CHO R2 R2CHO
O N O
H O R O R2
R2 Me B Me
Me R1 R

l'aldéhyde approche l'énolate par la face opposée au groupe R 1 de

l'oxazolidinone. La stéréochimie relative est déterminée par la géométrie de
l'énolate et par la position pseudo-équatoriale du groupe R 2, la stéréochimie
absolue est déterminée par l'auxiliaire chiral.
En changeant la stéréochimie de la copule chirale la stéréochimie de l’adduit
Change.

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34
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Aldolisation énantiosélective : utilisation des auxiliaires chiraux d’Evans (suite)

O O
H
H O O HO
O R O
H N R1 N
R1
B O N R2 H
R2 R2CHO R2CHO
O R H
H Me O
O
R1 R2
Me O B
Aldol syn minoritaire Me
R R
- interaction H – H
- interaction stérique avec R1
- alignement des dipôles moins favorable

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35
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Résultats expérimentaux Evans Syn
Bu Bu
B
O O O O O
O O O OH
Bu2BOTf R2CHO OH
O N R1 O N R1 O N +
iPr R1 R2 O R2
2 NEt
N R1

Si R1 = Me R2 = Bu 99.3 0.7
R2 = iPr 99.8 0.2
R2 = Ph >99.8 <0.2
Si R1 = H R2 = iPr 52 48
72 28
R2 = CH3
Si R1 = SMe R2 = Bu 98.9 1.1
R2 = iPr 98.4 1.6
R2 = Ph 92.4 7.6
Evans, JACS 1981, 2127 R2 = CH3 99.6 0.4
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36
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Aldolisation énantiosélective syn : utilisation de la méthodologie de Crimmins
Cl Cl
Cl Ti Cl
O O O O O O HO
Me TiCl4 Me R2CHO
N O N O N R2
O
Base Me
R1 R1 R1
Dans le principe de l’induction asymétrique, la stéréochimie absolue du produit
peut être changée en changeant la stéréochimie de l'auxiliaire chiral.
Crimmins a montré qu'il est possible d'utiliser la même stéréochimie de
l'auxiliaire, mais avec TiCl4 comme acide de Lewis.

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37
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Aldolisation énantiosélective syn : utilisation de la méthodologie de Crimmins
(suite)
Comme TiCl4 est capable d'accepter jusqu'à 6 ligands, tous les groupes
carbonyles sont maintenant liés au titane et la face d'attaque est inversée.
O H
O
H R1
O N
O H
R1 H N Cl H
R2 Ti Cl
O Cl O
H Cl Cl R2
O Cl O
Me Me

- Chaise
- Tous les carbonyles liés à Ti
- Aldehydes opposé à R1

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38
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Obtention de l’aldol anti : utilisation des auxiliaires chiraux d’Evans
Pourquoi la synthèse des adduits anti est plus difficile?
Comment casser la chélation du bore par carbonyle de l’aldéhyde
R R
B
O O O O O O HO
Me Me
O N R2BTf O N R2CHO O N R2
Et3N AlEt2Cl Me
R1 O R O 1
H R1
H R1 En choisissant
O N l'auxiliaire et les
R1 H N R O H
B
H conditions adéquates,
Cl Et2Al O R2 R il est donc possible de
B O
H R
O R O AlEt 2Cl synthétiser
R2
sélectivement tous les
Me Me stéréoisomères!
- Etat de transition libre (non cyclique) - Aldéhyde opposé à R1
- B lié à l'auxiliaire - Dipôles et stérique minimisés
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 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES

OH O

R2
auxiliaire dérivé de: (S)-phenylalanine (S)-valine et Bu 2BOTf, NEt3
X
Me
OH O
auxiliaire dérivé de: ( 1S,2R)-noréphédrine et Bu2BOTf, NEt3
R2 X Ou (S)-phenylalanine (S)-valine et TiCl4, NEt 3
Me
OH O
auxiliaire dérivé de: (S)-phenylalanine (S)-valine et Bu 2BOTf, NEt3
R2 X puis Et2AICI
Me
OH O auxiliaire dérivé de: (1S,2R)-noréphédrine et Bu2BOTf, NEt3
puis Et2AICI
R2 X
Me
NH2 NH2 HO NH2

iPr COOH Bn COOH Ph Me

(S)-Valine (S)-Phénylalanine (1S,2R)-Norephedrine

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40
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Préparation des auxiliaires chiraux
EtO OEt
O O O
NH2 HO NH2
NaBH4 O 1. n-BuLi Me
HOOC O NH O N
2. X
iPr iPr Me
(S)-Valine O
iPr iPr
EtO OEt
O O O
NH 2 NH2
BH 3.SMe2HO O 1. n-BuLi Me
HOOC O NH O N
[Link] 2O 2. X
Bn Bn Me
(S)-Phénylalanine Bn O Bn
EtO OEt O O O
HO [Link] HO NH2
O 1. n-BuLi Me
O NH O N
2. X
Ph Me Ph Me Me
(1S,2R) Ph Me O Ph Me
Noréphedrine

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41
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Clivage de l’auxiliaire Chiral
O O
MeO
N HO
R1 R1

trans- hydrolyse
amination
LiOOH
Me(OMe)NHMe

O O
trans-
O estérification OH
O N réduction
* * R1
BnO LiOBn 3 AlLiH4, LiBH4 R1
R1 Ti(OBn)4
R R4
trans-
1) LiSR thioestérification
2) Et3SiH
5%
Pd/CaCO3/PbO

R1 CHO

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42
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Aldolisation de Oppolzer : utilisation des sultames
Me Me Me Me
1. NH3 aq
2. NaOEt ouH+
3 . LiAlH4 NH
O
S
SO2Cl O O

R2BOTf
N N OBR2

S R1 i-Pr 2NEt S
O
O2 O2 H R1

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43
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Aldolisation de Oppolzer : utilisation des sultames Me Me C(a)-si : C=O-re
C=O-ré
1. R2BOTf,iPr2NEt2 O OH
2. R2CHO, -78 °C N R2
3 . NH4Cl aq S
Non chélaté R1 Syn (Ra)
O O
Me Me
Me Me
1. nBuLi, -78 °C
O OH
2. SnBu3Cl, -78 °C
N
R1 3. R2CHO, -78 °C N R2
S chélaté
O O 4. NH4Cl aq S
O
O O R1 Syn (Sa)
C(a)-ré : C=O-si
1. TBDMSOTf, NEt3, rt Me Me
2. TiCl4, R2CHO, -78 °C O OH
Chélaté A de L 3 . NH4Cl aq N R2
externe 4. HF 10% aq S
Aldolization Mukaiyama O O R1

Etat de transition ouvert anti (Sa) C(a)-ré : C=O-ré

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44
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Etats de transition avec les sultames
Me Me
Ti
Me Me Me Me H
R H
R1 H O
O O N
B R2
R1 N
N S H R1
R O O
H O R2 S
S O O O
O O Sn R2
Bu OTBDMS
Bu
Bu

Me Me Me Me
Me Me
O OH O OH
O OH

N 2 N R2 N R2
R
S S R1 S R1
R1 O O O O
O O

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45
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALDOLISATION ENANTIOSELECTIVES
Autres auxiliaires chiraux O O O O S O
1 1
R R R1
O N O N
S N
R iPr Ph
R Bn
Ph
Seebach (1998) Fujita/Nagao
Davies (1999) Sibi (1995) (1985)
O X O Crimmins (1997)
O O O
O O R 1 R1
O N O N Me N
1 N R1
R
O N
Ph Me
Bn Cardillo (1988)
Evans 1981 Yan (1995) Roos (1991)
Ghosh (1998) X = S, O O O
O O O O O
R1 O N R1
R1 N
O N N H H
R1
O OR

OR
Parrodi (2001) Davies (1991) Kunz (1992)
OR

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Modes de production des molécules organiques optiquement actives
Par synthèse asymétrique

L'auxiliaire chiral est déjà présent dans le substrat :

47
L'auxiliaire chiral est volontairement introduit dans le substrat :

48
L'auxiliaire chiral est dans le réactif :

réactif chiral
S P*

Ipc2BH =

L'auxiliaire chiral est dans le catalyseur :

réactif achiral
S P*
cata. chiral*

49
 Alkylations
 Comment substituer sélectivement des protons énantiotopes ?

50
 Comment substituer sélectivement des protons diastéréotopes ?

51
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES

Préparation de l’oxazinone
Ph
Ph O X
Ph R1 Ph
Ph OH Ph O
O O
OH + Br O N
NH2 O HN Base R1 O
O
O
Diphényloxazinone

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52
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES

Ph
Ph Ph Ph
Ph LiHMDS Ou O Ph
O R3X O
N OM
O N NaHMDS R1O O N
O H R 1 O
R1 O
O O R2
face d'attaque Si favorisée
Ph Ph Ph
H2 /
Ph KHMDS Ph R3X Ph
O O O cat OH
O N O N O N XHN
O R1 OK 1 O O
R1 R
O R2 O R2 O R2 R3 R2

H2 / cat
R 1=
t-Bu(Boc) ; Bz(CBz) OH X = H, Boc
hydrogénolyse XHN
O
2 R3
Williams et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276. R
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53
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES
Méthode de Schöllkopf des ethers de bis- lactimes

La méthode Schöllkopf Bis-lactime est une méthode de synthèse asymétrique

des acides aminés. Le peptide dérivé de la glycine est le substrat, la valine est
l’auxiliaire chiral, la réaction est une alkylation

O O
Base, RX
OCH3 + NH2 OCH3 + NH2
H2N H3CO H2N H3CO
O O R H

Valine Glycine

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54
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES
Méthode de Schöllkopf des ethers de bis- lactimes (suite)

O O MeO +BF- OCH3

OCH3 + NH2 HN 4 N
H2N H3CO NH N
O H3CO
O Dicétopipérazine
BuLi

OCH3 OCH3
H2N H3O + N OCH3 OCH3
RX N N
O + N
H3CO N N
O R H H3CO H3CO
NH2 Azaénolate
H3CO
R H

Schöllkopf et al. Tetrahedron 1983, 2085.

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55
56
Alkylations Modèle de Ireland

Sous contrôle cinétique

R E/Z

OMe 95/5
OtBu 95/5
Et 50/50
iPr 40/60
tBu 0/100
Ph 0/100
N E t2 0/100

Plus on augmente la taille de R et

plus on défavorise la formation de
l'énolate E à cause des interactions
stériques

57
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES
Méthodologie d’alkylation de Helmnchen Helmchen et al. Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1981, 207
R1 O
NHMePh H R1
O HO
R2 OH
OH O O
+ R1
H R1 R2 rdt (%) ed(%)
H OH Me n-C16H23 83 93
Me Bn 96 94
Bn Me 95 95
NHMePh N R1
O Li O NHMePh
R1 1. R2X HO H
O (LICA) O O R2
O
H 2. LiAlH4
H 1
R H H
LiO
H O
énolate Z approche face ré
conformation du carbamate
syn / C-H du cycle
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58
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES

Méthode de Oppolzer des sultames

Me Me R1
+ HO C * après recristallisation
2
NH R1 R1 R1
S H H
O O ou HO
HO2C HOOC R2 R2

Me Me Me Me Me Me
1
R
BuLi H R2X H R1
N N N
O R1 R2
S S S
O O O O LiOH; O O
O LiO2H O LiAlH4
Li
énolate Z approche face ré R1
H R1
W. Oppolzer et al. Tetrahedron H
HOOC R2 HO
Lett. 1989, 5603. R2
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59
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES

Méthode de M e y e r s des oxazolines

Ph
HO
O Ph
HN Me
OH OEt 2 Me [Link] H
MeO N
Me Me [Link] + R CO 2H
O MeO 3. H3O
[Link]
oxazolines
BuLi H3O+
O Ph
H
O Ph
Me
Li N R
N
R X O MeO
Me
azaénolate E
A. I. Meyers; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7429-7438
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60
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES

Méthode de E n d e r s des aminométhoxyméthylpyrrolidine : (SAMP & RAMP)

S R
N CO2H N N
N N
OMe OH OH OMe
NH2 H H H NH2

SAMP (S)-Prolinol Proline (R)-Prolinol RAMP

H H R H
R2 R2
R1 R1
O O
On exploite la réactivité des N,N-diméthylhydrazones :
Me2
NMe2 N NMe2
O H 2N-NMe2 N HN N
BLi Li
R
Enders Org. Synth. 1987, 65, 183. monoalkylation
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61
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES

Méthode de E n d e r s des aminométhoxyméthylpyrrolidine : (SAMP & RAMP)

(Suite)
O
N CH2OCH3 N
+ i-Pr2NLi CH2
N CH2OCH3
Me Me N N
Li O
NH2 SAMP Me
Me Me Me Me
Me N Me Hydrolyse Me
RX N O
Me Li N Me H N ou clivage Me H
H R oxydant
O H R
Me OMe
Contrairement à Meyers, le lithium O O
est saturé et ne peut plus diriger Me
l’approche du réactif par complexation COOtBu
O Me
R = Et, ee = 95% ; Rdt = 71% ee > 95% ee > 95%
R
H R = c-C6H13, ee > 95% ; Rdt = 52%
Me
Rdt = 53%
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62
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES

iPr2NLi
+
N
N CH2OMe
+ Diisopropylamidure de lithium

R1
R2

ZC-N EC-N

EC=C ZC=C EC=C ZC=C

O O O
O L L
L Li N L Li N N N
Li Li
L N L N N L N L
H R2 R1 R1
R1 R1 H R2
R2 H R2 H
Azaénolate 1 Azaénolate2 Azaénolate3 Azaénolate4
Favorisé Défavorisé Défavorisé Défavorisé
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63
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES
Préparation des auxiliaires chiraux d’Enders ( SAMP et RAMP )

1. LiAlH4 OH 1. MeI/NaH OMe 1. KOCN OMe

N COOH
2. HCOOMe N 2. 20% aq. KOH N 2. KOCl, KOH N
H CHO NH2
H
(s)-Proline SAMP

HOOC COOH H+ 1. CH2 N2 OH 1. EtONO

O N COOH
reflux 2. LiAlH4 N 2. MeI/NaH N CH2OCH3
NH2 H
H 3. LiAlH4 NH2 RAMP
(R)-Acide glutamique

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64
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES
Seebach et al. Helv. Chim. Acta 1988,
Méthode d ’ al k yl at i o n de Seebach
71, 224.
COOH COOH
CH3 CH3 Comment ne pas perdre la chiralité
HO HO R En formant l’énolate.
H
(S)-Acide Lactique
COOH O O O
H+ O
CH3 tBu
+ t-BuCHO CH3 + tBu CH3
HO H O H O H
4 : 1
O O O OLi O O COOH
i-Pr2NLi RX H3 O+
tBu tBu tBu
CH3 CH3 CH3
O -78 O CH3 O
H HO
R R
La méthode de Seebach utilise le centre de
chiralité existant dans un acide aminé pour R = Et, ed = 97% ; Rdt = 82%
induire la chiralité dans un nouveau centre R = allyl, ed = 98% ; Rdt = 77%
obtenu par la condensation avec le pivaldehyde.
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65
Un chélate du lithium est formé, qui fixe la conformation. L'énolate cis est formé
exclusivement à cause de la tension A1,3. L'électrophile attaque l'énolate sur la
face opposée au groupe isopropyle.

66
 Module synthèse organique asymétrique
RÉACTIONS D’ALKYLATION DIASTEREOSELECTIVES
Méthode de Evans des oxazolidinones :

Coupure de l’auxiliaire chiral :

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67
 Allylations

Analogies avec l'aldolisation :

Pour les réactions ayant lieu sous contrôle cinétique, via un état de transition cyclique, la stéréochimie relative de l'alcool
homoallylique dépend de la stéréochimie de l'allylmétal. Z -> syn ; E -> anti.

68
Allylations

Aldéhyde achiral, allyl borane ou allylboronate achiral : diastéréosélectivité simple

Aldéhyde achiral, allyl borane ou allylboronate chiral (réactif chiral) :

69
Allylations
Les réactions d'allylation des aldéhydes avec les allylboranes ont un état de
transition chaise, avec le substituant R en position équatoriale. La réaction est
stéréospécifique: Le produit anti est obtenu à partir de l'oléfine E, et le produit syn
à partir de l'oléfine Z. C'est un grand avantage de cette méthode.

70
Allylations

71
 Allylations

Double induction asymétrique : 2 réactifs contiennent une information stéréochimique

Induction simple

Double induction
gagnante

Double induction
perdante

72
Allylations

Double induction asymétrique :

73