République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Université de TIZI OUZOU
Département de MEDECINE
Méthode d’imputabilité
Réalisé par: Dr A. BOUSBIA SALAH
DÉFINITIONS
L’imputabilité: est le nom qui correspond à l’adjectif “Imputable” synonyme
“d’attribuable ”.
imputabilité, consiste à estimer le degré de plausibilité que la prise d’un
médicament soit la cause d'un événement indésirable chez un sujet donné.
L'imputabilité correspond à l'analyse du lien de causalité existant entre la prise
d'un médicament et la survenue d'un événement indésirable.
Cette analyse constitue un élément majeur de la pharmacovigilance.
PROBLÉMATIQUE DE L’AFFIRMATION DE LA CAUSALITÉ
Absence de spécificité des réactions déclenchées par les médicaments .
Difficulté de prouver l’implication du médicament
Difficulté d’affirmer par «oui» ou «non» la relation de cause à effet
La relation entre la qualité de la notification et le score d’imputabilité
obtenu
Pour qu’un événement constitue un cas de pharmacovigilance,
l’information minimale le concernant doit réunir :
Un notificateur.
Un patient
Un médicament suspecté.
Un effet qualifié d’indésirable.
Méthodes de calcul de l’imputabilité
On regroupe près de 34 méthodes de calcul de l’imputabilité médicamenteuse depuis 1976,
maisjusqu’à présent, aucune méthode n’a été standardisée ni considérée comme
reproductible.
Les différentes méthodes d’imputabilité peuvent être divisées en trois catégories
1 ) Les méthodes basées sur l’opinion d’un expert ou un jugement clinique;
2 ) Les méthodes probabilistes et bayésiennes ;
3 ) Celles basées sur un algorithme, ou une méthode d’évaluation standardisée de
La méthode d’imputabilité Française :
Cette méthode d’imputabilité comporte les grands principes suivants :
Elle repose sur l’imputabilité intrinsèque (I), l’imputabilité extrinsèque (B), le niveau d’informativité
(NI).
Elle est établie de manière indépendante pour chaque médicament pris par le patient après la survenue
de l’événement ;
Plusieurs médicaments peuvent obtenir le même score d’imputabilité ;
La prise concomitante de plusieurs médicaments ne réduit pas les scores d’imputabilité respectifs de
chaque molécule.
La chronologie et la recherche d’autres causes ou d’un facteur favorisant (sémiologie) constituent
l’imputabilité intrinsèque, les connaissances bibliographiques représentant l’imputabilité extrinsèque.
L’imputabilité intrinsèque regroupe le score Chronologique et Sémiologique associé à l’événement
A)Score d’informativité (NI)
Le niveau d’information des données disponibles constitue l’une des difficultés dans
l’interprétation et l’exploitation du score final d’imputabilité.
Ainsi, pour chaque association effet indésirable médicament, le niveau d’informativité(NI) est
classé en trois catégories NI0, NI1 et NI2 en fonction des informations disponibles, les
informations a et b définies comme suit :
a : délai de survenue de l’effet indésirable par rapport à la période d’exposition au médicament
b : notion d’arrêt ou de poursuite du médicament ou de modification de posologie.
NI2: correspond à la situation où à la fois a et b seraient renseignés.
NI1: verrait soit a soit b renseigné.
NI0: correspond à la situation où ni a ni b ne seront renseignés.
B) Imputabilité intrinsèque(I):
L’imputabilité intrinsèque repose sur sept critères répartis en deux groupes:
1- les critères chronologiques.
2- les critères sémiologiques.
Elle résulte de la combinaison d’une évaluation des critères chronologiques et
sémiologiques vis à vis du couple effet indésirable-médicament considéré.
1)Le critère chronologique et évolutif(C) :
Il s’intéresse :
au délai d’apparition de l’effet.
au devenir des troubles après l’arrêt de la thérapeutique suspecte
(évolution de l’effet),
Lors de la réadministration accidentelle du médicament, deux possibilités
sont à envisager : l’effet indésirable récidive ou ne récidive pas.
Schéma 1
Délai d’apparition
Administration du médicament Suggestive Compatible(ni suggestif Incom
ni incompatible) patible
Evolution de l’effet Réadministration du médicament
R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)
«Suggestive » : C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0
Régression de l’effet à l’arrêt du médicament avec ou sans
traitement symptomatique (avec recule suffisant et en
prenant en compte les caractéristiques
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du
médicament) ou lors de la diminution pour un effet dose-
dépendant
«Non concluante» : C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0
-Lésions irréversibles ou décès
-évolution inconnue
-recule insuffisant après l’arrêt du médicament
-persistance de l’effet et médicament non arrêté
-persistance de l’effet après administration unique
«Non suggestive» : C1 C1 C1 C1 C1 C1 C0
-Absence de régression de manifestation de type
réversible malgré l’arrêt avec un recule suffisant
b)Le critère sémiologique (S):
Résultant d’une démarche de diagnostic différentiel, il concerne la sémiologie
proprement dite, les facteurs favorisants éventuels, l’existence d’une autre
explication que celle liée à la prise d’un médicament et la présence d’examens
complémentaires spécifiques venant étayer la démarche diagnostique.
Un facteur favorisant validé peut augmenter l’imputabilité du médicament
suspect dont la toxicité est fortement présumée.
L’évaluation des causes non médicamenteuses conduit à envisager le rôle
possible du terrain du patient, de son environnement et d’une hypothétique
maladie sous-jacente.
Sémiologie Evocatrice* du rôle de ce Evocatrice* du rôle de ce Ni sémiologie évocatrice*
clinique ou médicament ET facteur médicament OU facteur du rôle de ce médicament
paraclinique favorisant bien validé du favorisant bien validé du ni facteur favorisant bien
couple EI/M couple EI/M validé
*Evocatrice en raison : des propriétés pharmacologiques du médicament, de signes
évocateurs d’un syndrome de sevrage, de la localisation des effets observés.
Autre cause Examen complémentaire spécifique fiable(L) du couple EI/M ou réponse à un
non antidote spécifique
médicament L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-)
euse
Absente S3 S3 S2 S3 S3 S1 S3 S2 S1
après bilan
approprié
Non S3 S3 S1 S3 S2 S1 S3 S1 S1
recherché (ou
bilan
incomplet)
Présente S2 S2 S1 S2 S1 S1 S1 S1 S0
Combinaison des scores chronologique Score
d’imputabilité intrinsèque et sémiologique
C0 ou S0 I0
C1S1 I1
C1S2 ou C2S1 I2
C2S2 I3
C1S3 ou C3S1 I4
C2S3 ou C3S2 I5
C3S3 I6
c. Score d’imputabilité intrinsèque(I)
On retrouve dans cette méthode un score d’imputabilité intrinsèque, élargi à 7 niveaux I0
à I6 et s’exprimant de façon graduée sans dénomination.
C. L’imputabilité extrinsèque(B)
La cotation bibliographique est indépendante de l’imputabilité intrinsèque.
Elle mesure le degré de nouveauté de l’effet indésirable observé dans la littérature,
notamment le Martindale®, le Mayler’s®, le dictionnaire Vidal® datant de l’année
de notification de l’effet indésirable, la banque nationale de pharmacovigilance, et
d’autres.
Sa détermination nécessite de nombreuses recherches dans une documentation
médicoscientifique étendue et fiable, de dimension nationale ou internationale.
Cette étude vise à comparer l’effet indésirable observé aux données de la littérature
et de vérifier s’il s’agit d’un effet connu ou inconnu, fréquent ou rare, induit par un
Suite……
Cette nouvelle classification s’étale donc de B4 à B1, comme suit :
B4 : L’effet est attendu, c’est un effet dont la nature, la gravité, l’intensité et
l’évolution correspondent aux informations décrites dans le résumé des
caractéristiques du produit(RCP).
B3 : L’effet est référencé ou largement publié avec ce médicament dans des
ouvrages de références (Martindale, Meyler’s side effect of drugs…) et/ou des
bases de données comme Embase ou Medline.
B2 : L’effet a été publié une ou deux fois dans un journal scientifique ou dans une
base de données (avec sémiologie relativement différente ou publié avec un autre
médicament de la même classe pharmacologique et/ou chimique ou données
purement expérimentales).
B1 : L’effet n’a pas été publié conformément aux définitions de B3 ou B2.
Cas pratique d’imputabilité
CAS CLINIQUE
Patiente âgée de 45 ans traitée par fluconazole (Diflucan®)150mg/semaine
pour onychomycose unguéale;
2 mois après le début du traitement , elle présente une élévation des SGPT à 150
UI/L (3 x la Nle).
Le médicament est arrêté.
Aucun traitement correcteur n’a été administré.
Bilan étiologique de l’atteinte hépatique: marqueurs viraux négatifs, échographie
hépato biliaire normale, Absence d’Auto anti corps.
20 jours après l’arrêt du traitement, un contrôle des transaminases retrouve
SGPT = 70 UI/l.
Le contrôle des SGPT après 1 mois et demi , retrouve un taux normal.
Recherche des marqueurs sériques d’une infection virale récente:
1- Virus A: Ig M anti HVA
2- Virus B: Ig M anti HBc
3- Virus C: Anti HCV à refaire après 2 à 4 mois
4- CMVirus , EBVirus
Echographie Hépato biliaire (obstacle voies biliaires)
Recherche d’auto-anticorps : antinucléaires, anti –ADN, anti muscles lisses
L’imputabilité des effet s indésirables selon la nouvelle méthode Française
Recherche d’un lien de causalité entre l’effet indésirable élévation des SGPT et la prise du
médicament fluconazole:
1)Niveau d’informativité(NI):
Score du niveau d’informativité : NI2
puisque les deux paramètres A et B sont renseignés.
A : délai de survenue de l’effet indésirable par rapport à la période d’exposition au
Médicament: élévation des SGPT est de 2 mois après la première prise.
B : notion d’arrêt ou de poursuite du médicament ou de modification de
posologie.: Arrêt du fluconazole après 2 mois du début.
2)Imputabilité intrinsèque :
A/Critère chronologique(C)
Chronologie d’évènements
Début du
trairment par 20 jours
fluconazole après SGPT
150mg/s = 70 UI/l
2 mois après Après 1 mois et
élévation des demi SGPT
SGPT150 UI/l le normal
médicament est
arrêté
A)Critère chronologique(C)
Délai d’apparition
Administration du médicament Suggestive Compatible(ni suggestif ni Incom
incompatible) patible
Evolution de l’effet Réadministration du médicament
R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)
«Suggestive » : C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0
Régression de l’effet à l’arrêt du médicament avec ou sans
traitement symptomatique (avec recule suffisant et en prenant en
compte les caractéristiques pharmacocinétiques ou
pharmacodynamiques du médicament) ou lors de la diminution
pour un effet dose-dépendant
«Non concluante» : C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0
-Lésions irréversibles ou décès
-évolution inconnue
-recule insuffisant après l’arrêt du médicament
-persistance de l’effet et médicament non arrêté
-persistance de l’effet après administration unique
«Non suggestive» : C1 C1 C1 C1 C1 C1 C0
-Absence de régression de manifestation de type réversible
malgré l’arrêt avec un recule suffisant
•Délai d’apparition deux mois après la première prise.
•Pas de réadministration.
•Evolution suggestive : l’élévation des SGPT à régressée
complètement après un mois est demi d’arrêt du fluconazole.
Score chronologique : C2 plausible
B)Critère sémiologique(S)
Sémiologi Evocatrice* du rôle de ce Evocatrice* du rôle de ce Ni sémiologie évocatrice* du rôle
e clinique médicament ET facteur favorisant médicament OU facteur favorisant de ce médicament ni facteur
ou bien validé du couple EI/M bien validé du couple EI/M favorisant bien validé
paracliniq
ue
*Evocatrice en raison : des propriétés pharmacologiques du médicament, de signes évocateurs d’un syndrome de
sevrage, de la localisation des effets observés.
Autre Examen complémentaire spécifique fiable(L) du couple EI/M ou réponse à un antidote spécifique
cause non
médicame L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-)
nteuse
Absente S3 S3 S2 S3 S3 S1 S3 S2 S1
après bilan
approprié
Non S3 S3 S1 S3 S2 S1 S3 S1 S1
recherché
(ou bilan
incomplet)
Présente S2 S2 S1 S2 S1 S1 S1 S1 S0
Sémiologie clinique évocatrice du rôle du médicament
Examen complémentaire spécifique fiable non fait
Autres causes d’hépatites recherchés avec un bilan approprié.
Score sémiologique : S3 vraisemblable
Table de décision de l’imputabilité intrinsèque(I)
Combinaison des scores chronologique Score d’imputabilité intrinsèque
et sémiologique
C0 ou S0 I0
C1S1 I1
C1S2 ou C2S1 I2
C2S2 I3
C1S3 ou C3S1 I4
C2S3 ou C3S2 I5
C3S3 I6
3)Imputabilité extrinsèque(B)
B4 (l’effet indésirable existe sur le résumé des caractéristiques du produit
«RCP»).
Décrite chez 35% à 45 % des patients traités.
Élévation des transaminases peut être transitoire mais généralement elle se
corrige après arrêt du traitement.
Mécanisme: Pharmacologique car effet dose dépendant, des cas d’atteintes
hépatiques sévères associées à des taux sériques élevés de Fluconazole ont été
décrits.
Merci de
votre
attention
