Médicaments et grossesse

Pr ALAMI chef de service CSR

Rabat
Mars 2020
Historique:
 Thalidomide: hypnotique, sédatif et anti nauséeux
utilisé de 1950 à 1961 :12000 cas de malformations
recensées ( cœur, membres, rein).
introduction:
 Tératogène: substance, médicament, agent polluant ou infectieux
susceptible de perturber le développement de l’embryon ou du fœtus.
 Les malformations congénitales:3% de la population générale.
 L’étiologie est retrouvée dans plus de 50% des cas,
 les causes médicamenteuses et toxiques ne représentent que 4 à 5% des
cas.
 La + grave des expositions ne provoque jamais 100% de
malformations( max 20 à30 %).
 L’évaluation du bénéfice de certains trt pendant la grossesse doit toujours
être évalué.
introduction
la notice du VIDAL nous laisse trop souvent dans l’incertitude

« bien que les études tératologiques effectuées sur les animaux

n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène comme pour
les autres médicaments, on ne doit cependant administrer
cette substance au cours de la grossesse ou pendant
l'allaitement que dans le cas de réelle nécessité et sous
contrôle direct du médecin »
 la notice du VIDAL nous laisse trop
souvent dans l’incertitude

« bien que les études tératologiques effectuées sur

les animaux n'aient pas mis en évidence d'effet
tératogène comme pour les autres médicaments,
on ne doit cependant administrer cette substance
au cours de la grossesse ou pendant l'allaitement
que dans le cas de réelle nécessité et sous
contrôle direct du médecin »
épidémiologie:
 la femme s’expose en moyenne à 5 médicaments pendant la
grossesse, dans 30% des cas par automédication.
 La période à risque est celle ou la femme et le médecin
ignorent la grossesse.
 Raisonner en terme de risque de grossesse: pourrait éviter
des expositions inutiles.
Passage des médicaments chez la
femme en ceinte
Selon la période d’exposition
1/Avant l’implantation (J0 à J12):
 Échanges pauvres avec la mère
 On peut penser que le rôle des médicaments est faible
 Effet du tout ou rien +++.

Tenir compte de la ½ vie du

médicament pouvant conduire à une
exposition supérieure à la durée de
prise
Selon la période d’exposition
2/ Période embryonnaire (J13-J56)

Période de risque max +++

SELON LA PÉRIODE D’EXPOSITION
3/ Période fœtale (fin 2e mois – accouchement)
- Période de croissance, de maturation histologique et enzymatique
- Agression pendant cette période peut entraîner
 RCIU
 Anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives
 Cancérogenèse à distance

Ces troubles de la maturation sont souvent difficiles à déceler à la

naissance mais peuvent apparaître à distance avec le développement
psychomoteur de l’enfant.
SELON LA PÉRIODE D’EXPOSITION
4/ Période néonatale
- Pendant la vie intra-utérine l’organisme maternel est « l’organe
épurateur » du fœtus
- A la naissance l’enfant est seul avec ses fonctions d’épuration
partiellement matures
- ½ vie d’élimination est 2 à 4 fois plus longue chez le NN que
chez l’adulte … encore plus long chez préma

- Risque de syndrome de sevrage +++

5/ Passage des médicaments dans le lait maternel: formules
spécifiques pour calculer le pourcentage de médicament qui
passe
 Pharmaco cinétique des médicaments
pendant la G: l’absorption
1° l’absorption Gastro-intestinale
 Augmentation du temps de vidange gastrique et diminution du
péristaltisme intestinal +++
 Augmentation du pH gastrique
 Vomissements.

2° l’absorption Pulmonaire
 Paramètres physiologiques modifiés pendant la grossesse d’où :
 Quantités totales inhalées augmentent pendant la grossesse
 Transfert des gaz semble ralenti (ex : capacité de diffusion du CO2
diminue légèrement pendant la grossesse)
 Pharmacocinétique :la diffusion et
distribution
Fortement modifiées en cours de grossesse, du fait de
L- l’augmentation du débit cardiaque de près de 50 % dès la fin du 1°
trimestre
- l’augmentation du volume circulant de 40 à 50 % ( maximum à 30-34
SA) et de l ’accroissement du compartiment aqueux intra et extra-
cellulaire
- Débit régionaux augmentés :peau, reins, poumons, utérus.

- Entraînement plus rapide dans la circulation par contact local (peau,

poumons)

- Augmentation de la masse adipeuse qui impacte les médicaments

liposolubles (amiodarone, diazepan…)

Conséquence essentielle :dilution des substances et augmentation

du volume de distribution (et donc de la demi-vie d’élimination)
des produits.
Pharmaco cinétique: l’élimination
en cas de G
 METABOLISME
le métabolisme hépatique des médicaments chez la
femme enceinte est variable
 ELIMINATION
Élimination rénale très augmentée (en raison  d’une
accélération de la filtration glomérulaire et de
l’excrétion, dues à l’augmentation du flux sanguin):
pas de nécessité de modifier les doses +++
Pharmacocinétique des
médicaments versant fœtal
METABOLISME foetal
 Oxydoréduction en place tôt (5°-6°semaine)
 Glycuroconjugaison presque nulle jusqu’au terme
 problème des métabolites actifs
 problème de l’immaturité de conjugaison

DISTRIBUTION foetale
Circulation particulière d’où distribution rapide aux organes cibles
 shunt partiel du foie
 court circuit de la circulation pulmonaire.

ELIMINATION foetale
Passe essentiellement par la mère (organe épurateur du fœtus)
PASSAGE TRANSPLACENTAIRE
 Le placenta n’est pas une barrière
 Surface d’échange augmente tout au long de la
grossesse.

 Critères identiques à ceux des autres passages

transmembranaires : diffusion passive le +souvent+++.

 Donc le passage augmente avec :

 le petit poids moléculaire
 le faible degré d’ionisation
 la lipo solubilité
 la dose administrée et la liaison aux
protéines chez la mère
Quelques classes thérapeutiques
Anti-épileptiques
 Tous les antiépileptiques traversent la barrière placentaire
 Risque malformatif de 2 à 3 fois celui de la population
générale
 La dépakine: l ’acide valproïque entraîne un syndrome
polymalformatif dans 9 à 15 % des cas en moyenne.
 Ce risque est significativement plus élevé comparé à celui de
tous les autres antiépileptiques ou thymorégulateurs,
 au risque malformatif chez des femmes épileptiques non
traitées,
 et à celui de la population générale (environ 2% de
malformations majeures à la naissance).
Anti-épileptiques
 Dépakine (Ac valproïque):
 Anomalies de fermeture du tube neural (1à2%)
 Malformations cardiaques
 Dysmorphie faciale (oreilles bas-implantées, petit
nez, hypertélorisme, fente LP)
 Risque de syndrome hémorragique néonatal
 Anomalies cognitives et neuro comportementales.
 Environ 2à3%de la dose maternelle passe dans le
lait ( allaitement accepté sous conditions)
Anti-épileptiques
 Di-Hydan (phénytoïne)
 RCIU
 Anomalies cranio-faciales (microcéphalie, hypertélorisme,
implantation basse des cheveux, oreilles mal ourlées)
 Retard psychomoteur
 Hémorragies néonatales par hypovitaminose K
Anti-épileptiques
 Tégrétol (carbamazépine), gardénal (phénobarbital)
 Risque hémorragie néonatale +++
Anti-épileptiques
 Conduite à tenir
 Programmer la grossesse
 Monothérapie avec la + petite dose efficace
 Répartition la plus étalée possible de la dose
journalière
 Pour Dépakine ( CI+++) et Tégrétol:
 Ac folique 4 mg/j 2 mois avant la conception et pdt le
1er mois de G
 Échographie T2 détaillée (Tube neural+++)
Antiépileptiques
 Conduite à tenir
 Pour Tégrétol, gardénal, dihydan
 Mère: vitamine K1: 10 à 20 mg/j pdt les 15 jours
précédent l’accouchement; vitamine D2: 1000 U/j pdt
le dernier trimestre
 NN: vitamine K1: 1 mg IM ou IVL à la naissance
Anxiolytiques: BZD
 Fin de grossesse: imprégnation néonatale
 Aplatissement courbes RCF
 Hypotonie, tr de la succion, détresse respi
 Syndrome de sevrage
 CAT:
 En fin de G: privilégier ½ vie courte.
 Prévoir prise en charge pédiatrique.
Neuroleptiques
 HALDOL et LARGACTIL ne sont pas tératogènes
 possibilité chez le nouveau-né de syndrome
extra pyramidal, ou de signes atropiniques.
 CAT
 utiliser préférentiellement le LARGACTIL ou
l'HALDOL pendant la grossesses à doses
faibles
 Prise en charge pédiatrique
 surveiller la TA maternelle (risque
d'hypotensions)
Anti dépresseurs
 ISRS Paroxétine (deroxat) (et autres?) –
anomalies cardiaques
 IMAO suspicion effet tératogène chez
animal + homme
 Li Forte suspicion d’effet tératogène (malf
cardiaques +++)
Antidépresseurs
 CAT:
 pas d'arrêt brutal du traitement
 pas d'argument inquiétant au plan tératogène,
 diminuer les posologies si possible en fin de G
 prévoir accueil du NN par pédiatre
 Privilégier l’approche non médicamenteuse
Anti-hypertenseurs
 Médicaments de choix: Aldomet (méthyldopa).

 Béta-bloquants:
 Pas tératogènes
 Mais retentissement néonatal: hypoglycémie, bradycardie,
rarement insuf cardiaque aigue
 CAT: surveillance NN 3 à 5 j: gly, freq card, TA
Antihypertenseurs
 IEC:
 CI surtt au 2° - 3° T
 Mécanisme d’action pvt entraîner oligoanurie,
oligoamnios voire insuf rénale
 CAT: les remplacer le plus tôt possible par autre
anti-HTA

 Inhibiteurs calciques, antagonistes de l’angiotensine:

recul insuffisant
Antihypertenseurs
 Diurétiques:
- Risque d’ischémie fœto placentaire et d’hypotrophie
fœtale
- Indiqués uniquement en cas d’insuffisance cardiaque
congestive
Antalgiques
 Paracétamol: médicament de choix
 Aspirine:
 Possible jusqu’à 36 SA (prévention de PE chez patiente à
risque)
 Se méfier après:anomalies de l’hémostase, HTAP
 AINS:
 CI
 Fermeture prématurée du canal artériel, insuf cardiaque
droite par HTAP
 Oligoanurie, oligoamnios, insuf rénale
 Prévenir femmes des risques de l’automédication (douleurs
lombaires, soins dentaires, sinusites…)
Antalgiques
 Morphiniques
 Risque d’un syndrome de sevrage en cas de prise au 3e T
Anticoagulants oraux
1/ Tératogènes au 1er T:
- FCS
- S. malformatif (fqce=5 à 10%): hypoplasie
nasale et troubles resp,anomalies des
phalanges distales, épiphyses ponctuées
2/ Au 2e et 3e T: risques d’hémorragies
intracérébrales (microcéphalie,
hydrocéphalies, atrophies optiques

Anticoagulants
CAT:
- Éviter la prescription des anticoagulants oraux
(au 1er T, possible au 2e T en cas de valve
cardiaque méca)
- Si G débutante sous anticoagulants oraux 
prévoir échographie du massif facial, du
squelette et du cerveau
- Faire un relais par héparine ou HBPM (novex) ou
calciparine en fin de grossesse (pas de passage
transplacentaire, pas de risque malformatif)
Antidiabétiques
 Biguanides : Metformine ou Glucophage
 Pas d'effet malformatif connu chez l'animal.
 On ne dispose pas de données cliniques

 Sulfamides ( amarel, diamicron)

 effet malformatif possible chez l'animal
 doutes sur de possibles effets malformatifs chez l'homme.
 Le risque est probablement minime avec les sulfamides
actuels, à demi-vie courte
Antidiabétiques
CAT
 PROGRAMMER LA G
 les risques sont liés au mauvais équilibre du diabète
maternel (cardiopathies congénitales, macrosomie).
 Il est indispensable que le diabète soit correctement
équilibré dans la période périconceptionnelle, et pendant
toute la grossesse.
 Il faut exiger une Hb A1 C inférieure à 6 %.
 En cas de grossesse débutée sous ADO  pas de raison
d'interrompre la grossesse.
 Prendre le relais par l'insuline+++.
Anti acnéiques (rétinoïdes dérivés de
la vit A)
 Hautement tératogènes (SNC, oreille externe, cœur)
 Frqce malformations: 25%
 G = CI absolue
 CAT
 En cas d’exposition en début de G: IMG peut être justifiée
 Roaccutane: contraception débutée 1 mois avant et
poursuivit 1 mois après arrêt ttt
 Soriatane: éviter G dans les 2 ans suivant l’arrêt du ttt
(accumulation tissulaire)
 Contraception +++
Antibiotiques
ATB 1e T 2e T 3e T Rmq

Pénicillines/Céph oui oui oui

Macrolides oui oui oui

Tétracyclines non non non Dyschromie dentaire

Aminoside non non non Ototoxicité (sauf genta)

Imidazolés non oui oui tératome

Quinolones non non non Tr croissance osseuse

Rifampicine non oui oui tératome

Traitements hormonaux
 Contraception OP: pas de risque
 Corticoïdes: non tératogène, risque RCIU si ttt prolongé à forte dose
 Lévothyrox: pas de risque
 Carbimazole (néo mercazole) : à éviter
 Le propylthiouracile (PTU) est un inhibiteur de la synthèse des hormones
thyroïdiennes et de la transformation périphérique de la lévothyroxine
(T4) en liothyronine (T3) est plus recommandé

 Progesterone naturelle:cytolyse et cholestase, pas d’indication au dela de

12SA+++
Vaccins
 Admis:
 tétanos
 polio injectable ( inactivé)
 Grippe
 hépatite B
 hépatite A
 vaccination anti méningococcique.
Vaccins
 Vaccins contre indiqués: contraception+++
 Les vaccins vivants: rubéole, BCG , varicelle
 Mais l'administration d'un de ces vaccins à une femme
enceinte n'est pas une indication d’IMG (aucun accident
tératogène ou toxique n'a été décrit)

 Vaccins à éviter
 diphtérie, coqueluche, rage, rougeole, oreillons, fièvre
jaune
 en raison de réactions maternelles possibles (fièvre)
 pratiqués si la nécessité est plus forte que les
inconvénients potentiels (fièvre jaune +++)
CAT en pré conceptionnel
 Le placenta est perméable à la plus part des médicaments
 Lors de la naissance d’un enfant malformé: rechercher une
prise médicamenteuse mais … médicament est responsable
que dans 1% à2 % des cas
 Interdiction formelle: Roaccutane, Soriatane
 Diagnostic anténatal possible pour: lithium, Dépakine,
Tégrétol, Anticoagulants oraux, anticancéreux
CAT en pré conceptionnel

 Si la patiente est connue pour avoir un

traitement chronique (épilepsie, anti coagulant,
antidépresseur…..), demander un avis spécialisé
afin d’arrêter ou de modifier le traitement avant
la conception.
 Ne jamais arrêter un traitement au long cours
sans avis spécialisé++
CAT en pré conceptionnel
 Chez les femmes sans risques (AFTN)
ACIDE FOLIQUE 0, 4 mg à commencer 4 semaines avant la
conception et poursuivre 8 semaines après, (DGS Août
2000)
 Chez les femmes à risques (AFTN)4 mg par jour, un mois
avant et 3 mois après le début de la grossesse.
ATTENTION INTERACTIONS phénobarbital, phénytoine
(épilepsie)
 CAT en pré conceptionnel
Vaccinations

- Vérifier les vaccinations en particulier tétanos,

rubéole , hépatite B, varicelle
- Poser la question de la varicelle. Si la femme ne l’a
jamais eue le vaccin est souhaitable sous
contraception de 2 mois.
- Refaire si nécessaire, la vaccination de la rubéole sous
contraception de 2 mois.
CAT pendant la grossesse
 Principe de précaution: ne pas donner
 Si médicament nécessaire
– Peser pour/contre
– Préférer médicaments utilisés depuis longtemps
– Prudence +++ pendant les périodes les plus à risque
– Dose la plus faible possible (pr minimiser exposition fœtale)
– Décourager la prise de médicaments en vente libre
 Si médicament tératogène : contraception efficace
 Éviter toxiques: tabac, alcool, drogues.
Références:
1/ médicaments et grossesse, Dr ELEFAN
Centre de renseignement sur les agents teratogènes: CRAT, hôpital
Trousseau paris,groupe reproduction,grossesse,
allaitement.AFSSAPS.
2/ grossesse et traitements, Dr Laurent Touzat, 2005.
3/ médicaments et grossesse: Dr Marie France Legaziou, collègeMDS
Lyon 2005.
4/ Medicaments de la femme enceinte:Paul M. Tulkens, Dr Med. Lic.
Sc. Biomed., Agr. Ens. Sup.Faculté de pharmacie et sciences
biomédicales Faculté de médecine et de médecine dentaire
Université catholique de Louvain Bruxelles, Belgique: cours
5/ médicaments et grossesse prescrire et évaluer le risque livre
CNGOF2012 .