DIABÈTE DE TYPE 2

DE LA PHYSIOPATHOLOGIE AU
TRAITEMENT
Dr Otman TAZI
Dr Mohamed KHLAFA

AMECHO - Casablanca – Février 2013

AUGMENTATION DE LA PRÉVALENCE
DU DIABÈTE

► Allongement de l’espérance de vie

► Modifications de l’hygiène de vie : tendance à

la sédentarité, alimentation hypercalorique
favorisant l’obésité
► Dépistage du diabète plus actif
CLASSIFICATION DES DIABETES
CLASSIFICATION DES DIABÈTES

● Nouvelle classification de 1998 initiée par un comité

d’experts ( dernière version de 1979)

● Désormais fondée sur l’étiopathogénie et non plus

sur le mode de traitement du diabète

 Diabète de type 1 remplace l’ancien DID

 Diabète de type 2 pour l’ancien DNID

CLASSIFICATIONS DES DIABÈTES

1. Diabète de type 1
2. Diabète de type 2
3. Autres types spécifiques de diabètes
- Défauts génétiques
- Pancréatiques
- Endocrinopathies
- Médicamenteux/Toxiques
- Autres
4. Diabète gestationnel
 Diabète de type 2

 Pathologie hétérogène, non auto-immune

 Forme la + fréquente = + 80 % de l’ensemble des

diabètes

 Prévalence croissante

 Fréquence des formes asymptomatiques imposant des

prélèvements sanguins systématiques pour mesurer la
glycémie
 L’HOMEOSTASIE GLUCIDIQUE
GLYCEMIE

Production Consommation
glucose de glucose
hépatique (2mg/Kg/min)
(2mg/Kg/min) 1. Non insulinodépendants :
75%
1. Glycogénolyse = ► Encéphale : 50%
► Tissus splanchniques :25%
75%
2. Insulinodépendants :
2. Néoglucogenèse = muscle : 25 %
25%
 L’HOMEOSTASIE GLUCIDIQUE

Intervention essentiellement de 2 HORMONES :

• L’insuline : effet anabolique.

• Le glucagon : contre régulation.

Maintien de la
glycémie
Etiologie et pathogénie du diabète de type 2

Défaut génétique
de la cellule :
anomalies glucotoxicité
de l’insulinosécrétion

Retard de croissance
intra utérin
Insulino
Gènes de résistance résistance Diabète
à l’insuline + Intolérance de type 2
obésité au glucose
androïde
Gènes de l’obésité

Mode de vie
occidental

0 20 30 40 50
Durée du diabète
(années)
 TROIS DYSFONCTIONNEMENTS MAJEURS DANS LA
PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 2
Dysfonctionnement des cellules des îlots
Glucagon (cellules α)

Pancréas

Insuline Insulino-
Augmenta-tion (cellule ß) résistance
de la
production de Captation du
glucose glucose
Hyperglycémie
Foie Muscle
Tissu
adipeux

Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145-
168.
 Le Diabète type 2 est caractérisé par une
insulinopénie et une insulinorésistance
Facteurs héréditaires/acquis Surpoids, inactivité
(héréditaire/acquise)

Insulinopénie Insulinorésistance
 AGL
Captation  Production du
Glucose Glucose dans le foie
Gluco-
lipotoxicité

Hyperglycémie

Diabète Type 2
AGL=acide gras libre
Adapted from Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1, third edition.
Oxford, UK: Blackwell; 2003: p22.122.19.
 L’INSULINORESISTANCE

► Anomalie de l’action de l’insuline sur les tissus

cibles, qui reste a peu près stable avec le temps
► Les causes de l’insulinoresistance :
 Les causes génétiques
 Les causes environnementales
 La sédentarité
 L’alimentation hypercalorique
 L’INSULINOPENIE

► Diminution de la capacité de sécrétion de

l’insuline par les cellules bêta pancréatiques.

► Elle diminue progressivement avec le temps

 Le diabète de type 2 est une maladie
évolutive du fait de la baisse progressive
de la sécrétion d’insuline
100

?
?
Fonction des cellules  (% )

80
?
?
60 ?
50 %
40

20

0
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6
Années
D’après l’étude UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes 1995
 Histoire naturelle du Db type 2
glycémie

sécrétion
d ’insuline

zone de
normalité

sensibilité
à l ’insuline
tolérance
au glucose Prédiabète Type 2 Type 2 insulino
normale début décompensé requérance
 La Progression naturelle
du diabète de type 2
DIAGNOSTIC
350
Glucose (mg/dl)

300 Glucose
250 Post-repas Glucose
200
À jeun
150
100
50
Fonction Relative

250 Insulinoresistance
Cell  (%)

200 Niveau
150 Insuline
100
50 Insuffisance Cell 
0
Obésité IGT Diabète Hyperglycaemie
Non contrôlée

Manifestations CHANGEMENTS MACROVASCULAIRES

Cliniques
CHANGEMENTS MICROVASCULAIRES

Years -10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Ramlo-Halsted B, et al. Prim Care 1999;26:771−89.

CRITÈRES DE DIAGNOSTIC
DU DIABÈTE EN 2013
 LES GRANDS TROUBLES À CORRIGER ?
L’HYPERGLYCEMIE

Insulino-sécrétion Production hépatique Captation utilisation

anormale de glucose glucose par le muscle

3 1 2
 De la physiopathologie découle les
principaux modes d’action des A.D.O

Inhibiteurs de l’-glucosidase
Estomac Sulphonylurées et
glinides
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
Grêle

Glucose
Insuline Pancreas

Biguanides

Tissu adipeux

Foie
Glitazones

Muscle
Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.
MÉDICAMENTS ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX

BIGUANIDES
METFORMINE

- GLUCOPHAGE 
- STAGID 
• INTESTIN
 SITES D ’ACTION • FOIE (NEOGLUCOGENESE)
• MUSCLE (SENSIBILITE A L’ INSULINE)

PAS D ’HYPOGLYCEMIE, ↓ POIDS

 SURVEILLANCE : REIN
 PEU D ’ACIDOSES LACTIQUES
 BIGUANIDES

Contre-indications :
- Insuffisance rénale : Clairance créat < 60 ml/min
- Risque d’altération de la fonction rénale (PCI)
- Risque d’hypoxie tissulaire (insuffisance
respiratoire ou cardiaque)
- Insuffisance hépatique avérée
 BIGUANIDES

- La metformine, précédemment contre indiquée dans

l’insuffisance cardiaque, peut maintenant être utilisée si la
dysfonction ventriculaire n’est pas sévère, si le statut
cardiovasculaire du patient est stable et, enfin, si la fonction
rénale est normale.

- Les recommandations américaines actuelles d’usage des

médicaments mettent en garde contre la prescription de
metformine chez des patients avec une créatinine
plasmatique supérieure à 133 μmol/L (> 15 mg/L) chez les
hommes ou 124 μmol/L (> 14 mg/L) chez les femmes.
MÉDICAMENTS ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX

INHIBITEURS DE L ’1- GLUCOSIDASE

ACARBOSE : GLUCOR 

 UN COURT CIRCUIT INTESTINAL POUR LES GLUCIDES

 BALLONEMENTS ++
 INHIBITEURS DE L ’1- GLUCOSIDASE

● Diminuent le pic hyper glycémique

post-prandial

● Modifient peu la glycémie pré

prandiale
MÉDICAMENTS ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX (4)

THIAZOLIDINEDIONES ou GLITAZONES

ROSIGLITAZONE : AVANDIA 

PIOGLITAZONE : ACTOS 

 RÉDUISENT L’INSULINORÉSISTANCE AU NIVEAU

DU MUSCLE, DU FOIE ET DU TISSU ADIPEUX

 RÉTENTION HYDROSODÉE, INSUFFISANCE CARDIAQUE

LE RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE EST ENCORE MAL ÉVALUÉ
 Effets indésirables

● Syndrome oedémateux
● Prise de poids

Contre-indication

● Insuffisance cardiaque
MÉDICAMENTS ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX
AGENTS INSULINO-SÉCRÉTEURS

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS GLINIDES

Sulfonylurée
de 2ème
génération
Stimulent la sécrétion
d’insuline
MÉDICAMENTS ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX

GLINIDES


RÉPAGLINIDE : NOVONORM

 STIMULATION DE LA SÉCRÉTION D’INSULINE PANCRÉATIQUE

(comme sulfamides hypoglycémiants, mais sur site distinct)

 HYPOGLYCÉMIES plus modérées

MÉDICAMENTS ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS

COURTE (3/jour) INTERMÉDIAIRE (2/jour) PROLONGÉE (1/jour)

GLIPIZIDE : GLIBENESE  GLICLAZIDE : DIAMICRON 80  GLICLAZIDE : DIAMICRON 30 

MINIDIAB 

GLIBENCLAMIDE : DAONIL  CHLORPROPAMIDE : DIABINESE 

5 mg
2,5 mg
CARBUTAMIDE : GLUCIDORAL
1, 25 mg

GLIMÉPIRIDE : AMAREL 

GLIPIZIDE : OZIDIA LP 

 STIMULATION
DE LA SÉCRÉTION D’INSULINE PANCRÉATIQUE
 HYPOGLYCÉMIES
 SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS

Maniement difficile chez l’insuffisant rénal

INTESTIN SECRETED HORMONES

= IN CRET IN
 Réponse de l’insuline et du glucagon à un repas
riche en hydrates de carbone dans le diabète de type 2

Type 2 diabetes (n=12)*

360 Non diabetic subjects (n=11)
(mg/100 ml)

330
Repas
Glucose

300
270
240
110
80
150 Retard et diminution de la réponse insulinique
120
Insuline
(µU/ml)

90
60
30
0
140
130
Glucagon
(µµg/ml)

120 Pas de diminution du glucagon

110
100
90
–60 0 60 120 180 240

Temps (minutes)
*Insuline mesurée chez 5 patients
Adapted from Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
 GLP-1 et GIP sont les incrétines
majeures
GLP-1 GIP
Sécrétée par les cellules L de la partie Sécrétée par les cellules K de la partie
distale du tube digestif ( iléum et colon) proximale du tube digestif ( duodenum)

Stimule la libération d’insuline glucose- Stimule la libération d’insuline glucose-

dépendante dépendante

Supprime la libération de glucose par le

foie en inhibant la sécrétion de glucagon
dépendante du glucose

Augmente la prolifération des cellules β Augmente la prolifération des cellules β

chez l’animal et dans des préparations chez l’animal et la survie des lignées de
d’îlots humains cellules d’îlots

GLP-1 = glucagon-like peptide; GIP= glucose dependent insulinotropic polypeptide

 Co-localisation du
GLP-1 et de la DPP4

GLP-1

DPP4

Hansen et al. Endocrinology 1998

 Rôle physiologique des incrétines
 hormones sécrétées par les cellules intestinales endocrines en
réponse à la prise alimentaire

 modulent l’homéostasie glucidique :

– stimulation de la sécrétion d’insuline glucose-dépendante,
– inhibition de la sécrétion postprandiale de glucagon
– ralentissement de la vidange gastrique

 Les incrétines ont été découvertes quand on s’est aperçu que le

glucose donné par voie orale stimulait davantage la sécrétion
d’insuline que le glucose perfusé
 L’effet incrétine : une différence de sécrétion de
l’insuline après charge orale ou IV de glucose
Glucose oral
Glucose IV

11 2.0
Glycémie plasmatique veineuse (mmol/L)

1.5

Peptide C (nmol/L)
* *
*
Effet incrétine
*
5.5 *
1.0

*
0.5

0 0.0
01 02 60 120 180 01 02 60 120 180
Temps (min) Temps (min)

Moyennes ± SE; n = 6; *p .0,05; 01-02 = Temps de perfusion du glucose.

Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin
Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1996. The Endocrine Society.
 L’effet incrétine est réduit chez les
diabétiques de type 2
Glucose intraveineux
Glucose oral

Sujets contrôles Sujets diabétiques de type 2

80 80
n=8 n = 14

60 60
Insuline (mU/l)

40 40
*
* * * * *
20 * * 20
* *

0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Temps (min) Temps (min)

*P ≤.0,05 comparé à la valeur correspondante après charge orale.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Reproduit avec l’autorisation de Springer-Verlag © 1986.
 Le potentiel thérapeutique du GLP-1 est
limité par son inactivation rapide

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Effets glycémiques d’une infusion
continue de GLP1 chez le DT2
 Comment utiliser les propriétés du GLP-1
en thérapeutique ?

Médicaments résistants à la DPP IV, qui reproduisent

l’action du GLP-1 (incrétino- mimétiques)

• Dérivés du GLP-1 rendus résistants à la DPP IV

 Exemples: analogues du GLP-1, GLP-1
lié à l’albumine (VICTOZA)
• Peptides naturellement résistants à l’action de la
DPP IV
 Exénatide (ByettaR)

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
 L’exénatide: un incrétino-
mimétique
- Version synthétique d’une
proteine trouvée dans la salive du
Gila monster
- Plus de 50% de similitude
avec le GLP-1 human
● Se lie aux récepteurs du
GLP-1
● Resistant à l’inactivation
par le DPP-IV

Site d’inactivation par la DPP-IV

Nielsen LL, et al. Pegulatory Peptides. 2004;77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
 Comment utiliser les propriétés du GLP-1
en thérapeutique ?

Médicaments qui prolongent l’activité du

GLP-1 endogène (incrétinopotentialisateurs)
• Inhibiteurs de la DPP-IV:
sitagliptine: Januvia R
vildagliptine: Galvus R

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
 L’HORMONE INCRÉTINE GLP-1, UN RÉGULATEUR
PHYSIOLOGIQUE DE L’HOMÉOSTASIE DU GLUCOSE

Cerveau :
Stimule la satiété et réduit la
prise alimentaire

Foie :
Améliore la réponse des 3 - Réduit la production
cellules bêta et alpha hépatique de glucose
Estomac :
Ralentit la vidange gastrique

1 - Cellules bêta du
pancréas : 2 - Cellules alpha du pancréas
Stimule de façon Réduit la sécrétion postprandiale de
glucodépendante la glucagon
sécrétion d’insuline
 LES GRANDS TROUBLES À CORRIGER

Insulino-sécrétion Production hépatique Captation utilisation

anormale de glucose glucose par le muscle

Baisse PHG Accroître Utilisation Glucose

Metformine Hygiénodiététique
Baisser les AGL • Activité physique
• Diète (graisses) • Diète (graisses)
Glitazones Insulino sensibilisateur
Insuline • Glitazones dont baisse AGL
Insuline
incrétines
Prise de position ADA / EASD 2012
Les objectifs glycémiques doivent être individualisés
 Les points clefs des recommandations
ADA-EASD 2012

• Les objectifs de glycémie et de traitement doivent être individualisés

• L’alimentation, l’activité physique et l’éducation thérapeutique

restent la base du traitement du DT2

• La metformine est le traitement de première ligne en dehors de ses

contre-indications

• Après la metformine, il y a peu de données pour nous guider.

L’association à 1 ou 2 antidiabétiques, oraux ou injectables, est
raisonnable en évitant autant que possible les effets indésirables
 Les points clefs des recommandations
ADA-EASD 2012

• In fine, de nombreux patients auront besoin d’une insulinothérapie,

seule ou associée à d’autres médicaments, pour maintenir le contrôle
de leur glycémie

• Autant que possible, toutes les décisions thérapeutiques devraient

être prises de concert avec le patient en se concentrant sur ses
préférences, ses besoins et ses valeurs

• Une réduction globale du risque cardiovasculaire doit être l’objectif

principal du traitement
 Eléments de décision
dans la détermination des objectifs
 Les objectifs glycémiques
centrés sur le patient

► Pour la plupart des diabétiques :

HbA1c < 7% ce qui correspond à une glycémie

moyenne de 1,50-1,60 g/l

Idéalement : Glycémie à jeun < 1,30 g/l

Glycémie Post- prandiale < 1,80 g/l

► Chez des diabétiques de découverte récente,

bonne espérance de vie sans affection
cardiovasculaire

HbA1c : 6% à 6,5%
Si cet objectif peut être atteint sans effet secondaire et
sans hypoglycémie
► Chez des diabétiques compliqués, à risque hypoglycémique
faible espérance de vie, avec des comorbidités
ou si les objectifs sont difficiles à atteindre

HbA1c : 7,5% à 8% et même un peu plus

 Contrôle du poids
 Alimentation saine
 Augmentation de l’activité physique

Lutter contre
l’insulino-résistance

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

 Activité physique

 Effet modeste sur la perte de poids mais elle favorise le

maintien d’une perte de poids après un amaigrissement

 Limite la perte de masse maigre +++

 Diminue la graisse viscérale abdominale

 Améliore la PA au repos et à l’effort (5-6 mmHg)

 Diminue les triglycérides et augmente le HDLc

 Effet antithrombotique
 Quelle activité physique ?

Niveau d’activité Nombre pas/jour Minutes

Inactivité < 3 000 0

Activité faible 3 000 – 6 000 15/j

Recommandation pour la > 10 000 30/j

population générale Med Clin North Am 2000,
Leermakers et al

150/semaine
ADA – EASD – SFD 2012
Perte de poids ou maintien du poids
après amaigrissement
12 000 – 15 000 60/j
 Quelle diététique…

 Limiter les sucres d’absorption rapide mais pas les

féculents

 Limiter les GRAISSES (cachées) +++

 Augmenter les légumes et les fruits

 Objectif: diminuer le tour de taille est plus important que

la perte de poids
 Traitement initial
du diabète de type 2
 En pratique le plus souvent :
En cas d’échappement à la metformine
Titration de la metformine
En cas d’échec de la metformine
Les possibilités de traitement complémentaire
En cas d’échec de la metformine
Personnaliser et évaluer les traitements
En pratique le plus souvent :
En cas d’échappement à la metformine
En cas d’échec de bithérapie :
Passage à la trithérapie
Recommandations adaptées pour éviter l’hypoglycémie
Stratégie pour éviter les hypoglycémies
Recommandations adaptées pour éviter la prise de poids
Stratégie pour éviter la prise de poids
Recommandations adaptées pour minimiser le coût
Stratégie pour limiter les coûts
Stratégies de l’insulinothérapie
 Insulinothérapie
chez le diabétique de type 2

 D’emblée si le taux d’HBA1c est > 10-12%

 Après échec de mono - bi ou trithérapie
 En débutant par une seule injection d’analogue lent de
l’insuline à dose faible
0,1 à 0,2 u/kg/j à adapter sur la glycémie à jeun
En association avec la metformine et/ou un insulino-
sécréteur

 Passer à un schéma basal-bolus ou Prémix

Si la dose d’analogue lent dépasse 0,5 u/kg/j
Si le taux d’HBA1c reste > à l’objectif malgré une
glycémie à jeun à l’objectif
 Surveillance du diabétique
régulière À 3 mois À 12 mois
Poids (IMC-BMI)
P.A.
Examen des pieds
Glycémie à jeun
Glycémie p.p.
Acètonurie-glycosurie

HBA1C
Créatinémie
Micro
albuminurie
C.T et T.G
F.O.
E.C.G.
Examen bucco-
Objectifs thérapeutiques dans la
prise en charge du diabète

HbA1c Hypoglycémies
Merci de votre
attention