Faculté de Médecine d’Oran Oran, le 16/05/2017

Laboratoire d’immunologie
Cours d’immuno-pathologie

Gammapathies monoclonales

Dr Messatfa.M
Maitre assistant en Immunologie
m_immuno@[Link]
Plan du cours

I) Immunoglobuline monoclonale

II)Gammapathies monoclonales

II-1) Gammapathies associées à diverses pathologies

« non lymphoïdes ».
II-2) Gammapathies monoclonales malignes.
II-3) Gammapathies monoclonales de signification
indéterminée (MGUS).

III) Démarche diagnostique

I-Immunoglobuline monoclonale
 I- Immunoglobuline monoclonale:
Définition
• Présence à l’électrophorèse d’un pic étroit
témoignant de la présence d’une protéine
homogène

• En général, migration dans la zone des gamma globulines

 « gammapathie monoclonale »
 I- Immunoglobuline monoclonale:
Révélation
1- EPP: 2- immunofixation
Pic en  ou en globulines (analyse qualitative)+++:
 suspicion Ig monoclonale
type d’Ig et type de chaîne
légère  ou 

3- Bilan urinaire:
- Protéinurie des 24 heures
- électrophorèse protéines urinaires
- Recherche chaînes libres urinaires: protéinurie de Bence-Jones (PBJ)
 I- Immunoglobuline monoclonale:
Révélation
Pièges: Pseudo gammapathies monoclonales

1 : Pré albumine

2 : Hyper α2 globulinémie (syndrome

inflammatoire )

3 : Hyperlipidémie

4 : Complexe Hb-haptoglobine ou

Hypertranferrinémie

5 : Fibrinogène (erreur technique :

prélèvement sur anticoagulant au lieu d’un tube
sec)
II- Gammapathies monoclonales
 II- Gammapathies monoclonales
Définition
- Une gammapathie monoclonale(GM) est définie par la
présence dans le sérum et/ou les urines d’une
immunoglobuline monoclonale (Ig) caractérisée par un seul
type de chaîne lourde surtout IgG et IgM, plus rarement IgA
voire IgD et IgE , et un seul type de chaîne légère (Kappa ou
Lambda), parfois incomplète.

- La présence d’une GM témoigne de la prolifération d’un

clone de plasmocyte producteur d’une Ig monoclonale. Elle
peut être révélatrice d’une hémopathie maligne, mais le
caractère monoclonal n’est pas synonyme de malignité.
 II- Gammapathies monoclonales
Prévalence
-La découverte systématique d’une GM est une situation
médicale fréquente : 1 % de la population générale.

- Sa prévalence est plus importante chez le sujet âgé, allant

de 5% pour des patients âgés de plus de 70 ans à 15% chez
les sujets de plus de 85 ans.

- Il convient d’insister sur le fait qu’il s’agit d’Ig monoclonale

mise en évidence à l’EPP et/ou l’EPU, et non des « traces »
de GM souvent détectées par immunofixation avec une EPP
et/ou une EPU normales sans signification clinique ou, au
mieux, indéterminée.
 Fréquence des Gammapathies monoclonales

 1 % population générale 19,20%

 < 0,5 % avant 50 ans

6,70%
3,70%
2,60%
0,50%

< 60 ans 60-70 ans 70-80 ans 80- 90 ans > 90 ans
 II- Gammapathies monoclonales
Etiologies
Les étiologies des GM sont très variées mais peuvent être
classées en 3 catégories :
II-1) Gammapathies associées à diverses pathologies « non
lymphoïdes » (sous-entendu non malignes), encore appelées
gammapathies d’accompagnement.

II-2) Gammapathies monoclonales malignes ou hémopathies

malignes, essentiellement myélome multiple et
macroglobulinémie de Waldenström.

II-3) Gammapathie monoclonale de signification

indéterminée (GMSI), traduction de l’acronyme anglais
MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined
 II- Gammapathies monoclonales
II-1) Gammapathie monoclonale associée à une
pathologie non lymphoïde

- Infection chronique: tuberculose…

- Hépatopathies : cirrhose

- Maladie auto-immune: PR (3,7 %), LES (2,2 – 3,3 %), SPA (1,3 %)…

- Déficit immunitaire

- Infections virales: HIV, CMV, EBV…

 II- Gammapathies monoclonales
II-2) Gammapathies monoclonales malignes
Définition
Ensemble de maladies, caractérisés par une prolifération
lymphocytaire ou plasmocytaire monoclonale avec la capacité
de produire une immunoglobuline homogène ou l’un de ses
constituants détectés dans le sérum et /ou les urines.

La présence, le taux du composant monoclonal et l’isotype

d’Ig ont une grande importance dans le diagnostic, l’évolution
et le traitement de la maladie.
 II- Gammapathies monoclonales
II-2) Gammapathies monoclonales malignes
Classification
3 classes principales :
II-2-1) Maladies dues aux anomalies plasmocytaires.
- Myélome multiple
- Formes cliniques particulières du myélome
II-2-2) Maladies dues aux anomalies lymphocytaires
- Macroglobulinémie de Waldenström
- Maladies des chaînes lourdes d’Ig
II-2-3) Anomalies dues à l’infiltration et au dépôt protéiques
- Amylose AL
- Maladies de chaînes légères des Ig
II-2-1) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
PLASMOCYTAIRES :

 MYELOME MULTIPLE
 MYELOME MULTIPLE :

a- Définition:

myélome multiple = maladie de Kahler :

- Hémopathie maligne développée à partir d’un clone
lymphoïde B

prolifération monoclonale de plasmocytes dans la

moelle osseuse avec la production d’une Ig monoclonale
complète ou incomplète.
 MYELOME MULTIPLE :

b- Epidémiologie :
- 4/100 000 habitants /an

- 1% des maladies malignes. 10-15% des hémopathies.

- Sexe ratio H/F: 3/2

- Rare chez les sujets de moins de 40 ans et l’age moyen

est de 65 ans.

- Médiane de survie 4 ans

 MYELOME MULTIPLE :

c- Physiopathologie :
 
La cellule à l’origine du myélome est mal connue,
vraisemblablement centrogerminative ou post
centrogerminative du ganglion, présentant une ou des
anomalies acquises de son génome, mais restant apte à
migrer dans la moelle osseuse et à se différencier en
plasmocyte.
 MYELOME MULTIPLE :

c- Physiopathologie :

-L’origine du clone plasmocytaire monoclonal

=> lymphocyte B mémoire des follicules lymphoïdes.

- Prolifère sous l’effet de cytokines et de facteurs

de croissances dont les plus importants l’IL6 et l’IL1B.

L’IL6, en plus de son action sur la cellule mylomateuse,

active aussi les ostéoclastes qui sont responsables de la
résorption osseuse.
 Physiopathologie
Envahissement médullaire
- Diminution autres lignées
 anémie
 inhibition lymphopoïèse B
Prolifération clonale (déficit immunité humorale: hypo)
de
plasmocytes tumoraux Production Ig monoclonale
(complète ou seulement chaîne
légère)

Résorption osseuse
IL-6 - Lésions osseuses
microenvironnemen - Hypercalcémie
t
 Physiopathologie

- Clone tumoral lié à anomalie génétique dans une cellule

- Processus par étape
- Existence de - myélome de novo
- myélome survenant sur MGUS
- Rôle du microenvironnement, cellules stromales MO

« Trépied » du myélome

Infiltrat plasmocytaire + Ig monoclonale + Sd osseux

 MYELOME MULTIPLE :

c- Clinique :
- Douleurs osseuses (chez 2/3 de cas) localisées surtout au
niveau du dos, thorax et les extrémités des os longs.
- Entassement vertébral
- Fractures spontanées (col du fémur, cotes…)
- Compression nerveuse (névralgie)
- Neuropathies périphériques.
- Néphropathie :
 syndrome néphrotique protéine de Bence
 insuffisance rénale hypercalcémie

- Pan cytopénie
- Infections
 MYELOME MULTIPLE :

d- Diagnostic positif :
- Infiltration médullaire par des plasmocytes
monoclonaux > 10%

- Sécrétion d’un composant monoclonal détectable

dans le sérum et/ou les urines.

- Lésions ostéolytiques déterminées par radiographie

Il existe deux cas posent problème de diagnostic :

- myélome non secrétant
- myélome à chaîne légère
II-2-1) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
PLASMOCYTAIRES :

 Formes cliniques particulières

du MM
 Formes cliniques particulières du MM

a) Myélome à chaînes légères (10-15%)

- Définition: Sécrétion de chaînes légères sans chaîne
lourde (Ig incomplète)
Filtration glomérulaire  passage en totalité dans les
urines
- Diagnostic: Absence d’Ig monoclonale à l’EPP . VS normale
– Hypogammaglobulinémie
– Diagnostic sur urines: IFx urinaire, dépiste la chaîne
légère et la caractérise
– Lésions osseuses, plasmocytose médullaire
- Mauvais pronostic. Difficulté de suivi. Atteinte rénale fréquente
Formes cliniques particulières du MM

b) Myélome non excrétant (très rare)

– Pas d’Ig dans le sang
– Baisse des autres classes
– Diagnostic:
• détection chaîne légère à la surface des
plasmocytes par immunofluorescence
• Immunophénotype des plasmocytes des
gammapathies.
Immunophénotype des plasmocytes des gammapathies.
Réalisé par cytofluorométrie de flux.
 
- Les Pl normaux et anormaux sont repérés parce qu’ils
expriment tous les CD45, CD79a, CD138 + et CD38 +
(CD138 et CD38 sont communs à tous les plasmocytes
normaux et tumoraux), et sont toujours dépourvus d’Ig de
surface
 
- De nombreux Ag peuvent être exprimés de façon
aberrante à la surface des plasmocytes pathologiques :
CD19, CD56, CD20, CD117, CD28, CD27, CD52, CD10, et
plus rarement CD113 ou CD33.
 
- En pratique :

Plasmocytes normaux :  CD19+      CD56 -

Plasmocytes anormaux : CD19 – (presque toujours)   
CD56+ (70% des cas)
 
 
- Ratio Pl patho / Pl totaux : chaînes intracytoplasmiques
Kappa et Lambda pour évaluer la restriction isotypique :
  
Pour le diagnostic : population monoclonale monotypique
si ratio K/L > à 4 ou < 0.5
                      
Formes cliniques particulières du MM
c) Plasmocytome solitaire

• Diagnostic est histologique en mettant en évidence

des plasmocytes tumoraux.
• Résorption d’une seule aire osseuse.
Dans 1/3 -----> composant monoclonal.
• 55 % de malade développent un myélome multiple
après environ de 3 ans .
• La survie dépasse 10 ans le plus souvent
 Formes cliniques particulières du MM

d) Leucémie à plasmocytes
- Forme de diagnostic initial ou évolution terminale d’un MM
- Passage de plasmocytes dans le sang, souvent formes
jeunes

e) Myélome asymptomatique :
- 15% de malades avec un myélome multiple: pas des signes cliniques
- Diagnostic se fait d’une façon fortuite suite à une VS accélérée
ou l’électrophorèse de protéines sériques.
- Plasmocytose médullaire qui est > 10%
- Composant monoclonal > 30 g/l environ.
- Absence : d’hypercalcémie , d’anémie, de lésions osseuses et
d’insuffisance rénale.
II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
LYMPHOCYTAIRES :

 Macroglobulinemie de waldenstrom (MGW)

II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
DE LYMPHOCYTES :

 MACROGLOBULINEMIE DE WALDENSTROM

a- Définition :
- C’est une prolifération clonale maligne de lymphocytes bien
différenciés en plasmocytes IgM monoclonale.

- Ainsi une infiltration lymphoïde médullaire, le plus souvent

polymorphe lymphoplasmocytaire.

- L’age moyen des malades est de 65 ans.

- Sexe ratio 2-3 homme / 1 femme.
- IgM K 75 % , IgM λ 25%
II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
DE LYMPHOCYTES :

 MACROGLOBULINEMIE DE WALDENSTROM

b- Physiopathologie :

- Le lymphocyte B tumoral conserve sa capacité de maturation

en plasmocytes, ce qui explique l’infiltration lymphoïde
polymorphe (lymphocyte, lymphoplamocyte, plasmocyte).
II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
DE LYMPHOCYTES :
 MACROGLOBULINEMIE DE WALDENSTROM

c- Clinique :
- Les manifestations cliniques sont les conséquences de :
• Infiltration lymphocytaire.
• Macroglobulinémie.

- Adénopathies, SPMG, HPMG

-Syndrome d’hyperviscosité :
• Hémorragies de muqueuses (épistaxis , gingivorragie...)
• Syndromes neurologiques (céphalé, déficit moteur, Sd Confusionnel)
- Insuffisance médullaire : Anémie, thrombopénie, leucopénie

- Cryoglobulinémie (I, II) Sd néphrotique , Atteintes vasculaires

(cutanées)
- Activité AC Anti-myéline, anti-cardiolipines, anti VIII … etc
II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
DE LYMPHOCYTES :

 MACROGLOBULINEMIE DE WALDENSTROM

d- Diagnostic :

- IgM monoclonale pentamérique 19 s

- Sd de prolifération lymphocytaire
II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
LYMPHOCYTAIRES :

 Maladies de chaines lourdes libres (MCL)

II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
DE LYMPHOCYTES :

 Maladies de chaines lourdes libres :

- Ce sont des maladies à prolifération lymphoplasmocytaire

avec une production d’une protéine monoclonale consistant
en une chaîne lourde incomplète.

- Trois variétés de MCL  : α, γ et 

II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
DE LYMPHOCYTES :
Maladies de chaines lourdes libres :

-1) Maladies de chaîne lourde γ : C’est une prolifération

lymphoplasmocytaire avec infiltration lymphoïde
polymorphe ganglionnaire et médullaire.
-Biologiquement, elle est caractérisée par la présence de
chaînes lourdes γ libres dans le sérum et les urines

-2) Maladies de chaîne lourde  

- Associée à un processus lymphoprolifératif chronique
principalement LLC et les lymphomes.

- La présence de protéine de Bence Jones chez 2/3 de cas, et

principalement Kappa
II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
DE LYMPHOCYTES :
 Maladies de chaines lourdes libres :

-3) Maladies de chaîne lourde α (lymphome méditerranéen) :

La MCL α est la plus fréquente et touche les malades entre

les vingtaines et les trentaines dont 60 % des malades sont
des hommes. Elle est caractérisée par une infiltration
lymphoplasmocytaire mésentérique.
cliniquement : elle est caractérisée par :
- Manifestations digestives : malabsorption, diarrhée chronique, chute
de poids, douleur abdominale, occlusion intestinale et des
fois perforation.
- Manifestations respiratoires : ne sont pas fréquentes
- Généralement, absence d’adénopathies
II-2-2) MALADIES DUES AUX ANOMALIES
DE LYMPHOCYTES :
 Maladies de chaines lourdes libres :

-3) Maladies de chaîne lourde α (lymphome méditerranéen) :

biologiquement :
- Absence de protéine de Bence Jones

- Présence de chaînes lourdes α libre dans le liquide jéjunal et

dans le sérum.

- Sans traitement, le pronostic est fatal mais certains malades

répondent bien à l’antibiothérapie.
II-2-3) MALADIES DUES AUX DEPOT ET A
L’INFILTRATION PROTEIQUE :

 Amylose AL (Amylose primaire)

II-2-3) MALADIES DUES AUX DEPOT ET A
L’INFILTRATION PROTEIQUE :

 Amylose AL (Amylose primaire)

a- Définition :

- Dépôts extracellulaires de matériel protéique,+

caractéristiques tinctoriales et ultra structurales.
• Coloration par le rouge Congo
• Aspect biréfringent vert – jaune en lumière
polarisée.
- Les dépôts tissulaires d’amylose apparaissent organisés en
structures fibrillaires caractéristiques.
II-2-3) MALADIES DUES AUX DEPOT ET A
L’INFILTRATION PROTEIQUE :

Amylose AL (Amylose primaire)

Les fibrilles amyloïdes dans AL consistent en chaîne

légère monoclonale intacte ou en une partie variable.

- L’isotype de chaînes légères le plus fréquent est λ que

K (2/1).
- L’age moyen de malades atteints est 65 ans et2/3
sont des hommes.

- 20 % des cas s’associent avec un myélome multiple ou

la maladie de Waldenström.
II-2-3) MALADIES DUES AUX DEPOT ET A
L’INFILTRATION PROTEIQUE :

 Amylose AL (Amylose primaire)

b- Clinique :

les signes cliniques se varient selon les organes touchés.

- Syndrome néphrotique, Hématurie,
- HPMG en 20 % des cas
- SPMG en 5% des cas
- Purpura, surtout au niveau de la face et la nuque
- Atteintes cardiaques (péricardite,
cardiomyopathies…)
II-2-3) MALADIES DUES AUX DEPOT ET A
L’INFILTRATION PROTEIQUE :

 Amylose AL (Amylose primaire)

c- Diagnostic :

- Aspiration de la graisse sous cutanée, puis coloration avec

le rouge congo.

- Utilisation de l’antisérum pour déterminer l’isotype.

II-2-3) MALADIES DUES AUX DEPOT ET A
L’INFILTRATION PROTEIQUE :

Maladies à dépôts de chaînes légères

d’immunoglobulines (LCDD) 
II-2-3) MALADIES DUES AUX DEPOT ET A L’INFILTRATION
PROTEIQUE :
 Maladies à dépôts de chaînes légères
d’immunoglobulines (LCDD) :

-Présence dans les tissus de dépôts amorphes extracellulaires.

- Ces dépôts se diffèrent de la substance amyloïde par leurs

propriétés tinctoriales (non colorés par le rouge Congo) et
leur aspect granuleux.
- Ces dépôts contiennent de chaînes légères monoclonales,
le plus souvent sont d’isotype kappa.

-Deux tiers des cas sont associés à des myélomes ou aux

maladies de Waldenström.
 II- Gammapathies monoclonales

II-3) Gammapathie monoclonal de signification

indetrminé (MGUS)

Environ de 2% de sujets normaux âgés de plus de 60 ans

possèdent un composant monoclonale à un taux très faible.
 II- Gammapathies monoclonales
II-3) Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée (MGUS)
Définition:
- Existence d’une Ig monoclonale en l’absence
d’arguments cliniques ou biologiques pour :
- myélome
- maladie de Waldenström
- amylose
-autre hémopathie
- Fréquente chez sujet âgé, et augmente avec
Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple
myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma
Working Group. Br J Haematol. 2003;121:749-757

GMSI Myélome Myélome

asymptomatique symptomatique
Taux du  30 g/l  30 g/l Pas de valeur
composant seuil
monoclonale
Plasmocytose  10 %  10 % Pas de valeur
médullaire seuil
Atteinte - - +
Organique
*Atteinte organique
- Hypercalcémie, Insuffisance rénale, Anémie, Syndrome
d’hyperviscosité, Amylose, Infections bactériennes à répétition
 II- Gammapathies monoclonales
II-3) Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée (MGUS)

Critères de diagnostic
- Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l
- Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24h
- Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux
- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %
- Absence de lésions osseuses
 II- Gammapathies monoclonales
II-3) Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée (MGUS)

Risque évolutif
- Risque de transformation maligne des MGUS : estimé à
1% par an et persiste avec le temps.
-  Etat de « prémalignité » ?
- Facteurs prédictifs de la transformation maligne:
- Isotype : Ig G plus faible risque
- Taux du composant monoclonal
- Rapport kappa/lambda
- Plasmocytose médullaire
 II- Gammapathies monoclonales
II-3) Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée (MGUS)

Surveillance
- Abstention thérapeutique et surveillance clinique et
biologique régulière (Tous les ans)

Clinique / Biologique

- État général - Hémogramme

- Douleurs osseuses - Calcémie , Créatininémie
- EPP
III – DIAGNOSTIC :

Radiographique :

- lésions osseuses (géodes, fractures …)

Biochimique :

- Bilan phosphocalcique (hypercalcémie)

- Urémie, creatininémie : fonction rénale
- Protidémie et protéinurie
- Fonction hépatique (TGP, TGO, gamma GT)
V – DIAGNOSTIC :

Hémobiologique 

- FNS (hématies, leucocytes, plaquettes, hémoglobine)

- Vitesse de sédimentation
- Bilan d’hémostase
- Myélogramme
- Taux de plasmocytes médullaires
- Viscosité sanguine
- Frottis sanguin
- Équilibre leucocytaire
- Rouleaux sanguins
IV – DIAGNOSTIC :

Immunologique

- Electrophorèses de protéines sériques :

- Pic monoclonal
- Hypo gammaglobulinémie

- Dosage pondéral des immunoglobulines

- Immunoélectrophorèse et immuno-fixation
- Recherche de la croyglobulinémie surtout au cours de MGW
- Protéinurie de 24 heures
- Electrophorèse des urines concentrées
-Recherche de protéine de Bence Jones
- Dosage de la 2 microglobuline
 IV – DIAGNOSTIC :
• orienté par la clinique et l’isotype du composant
monoclonal
IgG, IgA, ch légères, IgD,… IgM

Myélome ? MGUS ? Waldenström ? MGUS ?

- interrogatoire et examen clinique -interrogatoire et examen

- myélogramme clinique

- radiographies squelette corps entier - myélogramme

- examen organes lymphoïdes:
clinique, écho
• A prendre en considération le cas de gammapathie monoclonale associée à d’autres pathologies