1
INTOXICATIONS PAR LES
ALCOOLS
Pr Y.BOUSLIMAN
PLAN
2
GÉNÉRALITÉS
INTOXICATION PAR L’ÉTHANOL
INTOXICATION PAR LE MÉTHANOL
INTOXICATION PAR L’ÉTHYLÈNE GLYCOL
CONCLUSION
GÉNÉRALITÉS SUR LES ALCOOLS
3
Composés organiques dont l'un ou plusieurs carbones sont liés à un
groupement hydroxyle (-OH).
Préparation industrielle (hydrocarbures pétroliers) ou naturelle
(fermentation).
Toxicomanie
Produits très utilisés au quotidien: Diluant des encres, dégraissants,
excipients, antigel …
Produits toxiques pour leurs propriétés physicochimiques et
pharmacologiques.
Éthanol, méthanol et éthylène glycol
4
INTOXICATION PAR
L’ÉTHANOL
CH3CH2OH
GÉNÉRALITÉS
5
L’éthanol, ou alcool éthylique (CH3-CH2-OH): incolore, volatil et
inflammable.
Degré alcoométrique centésimal = V alcool pur/Vt du liquide x 100
Production: fermentation, industrielle
Consommation ancienne (6000 ans av J-C). Distillation de l’alcool
découverte bien après (VIII siècle).
Consommation:
- France : 10 litres/personne
- Russie : 18 litres/personne
ÉTIOLOGIE D’INTOXICATION
6
TOXICOCINÉTIQUE
ABSORPTION
7
Petite molécule de faible PM et hydrosoluble: bonne résorption par diffusion.
Se fait au niveau du tube digestif : 20-30% au niveau gastrique et 70-80%
au niveau intestinal.
Facteurs influençant :
Contenu gastrique
Sexe : Femme plus sensible
Age : Agés plus sensibles
Degré alcoolique
TOXICOCINÉTIQUE
DISTRIBUTION
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Rapide et générale : pas de barrières
Demi vie 7 à 8 min. La distribution se fait dans l’eau libre dans les organes les
plus vascularisés
VD = 0,5 l/kg chez la femme et 0,6 l/kg chez l’homme.
TOXICOCINÉTIQUE
MÉTABOLISME
9
Foie +++, accessoirement l’estomac et l’intestin
Métabolisme non oxydatif : mineur
TOXICOCINÉTIQUE
MÉTABOLISME
10
Métabolisme oxydatif : majeur
Formation d’acétaldéhyde : se fait selon 3 voies
Voie de l’Alcool DesHydrogénase (ADH) : voie majeure
Polymorphisme
Voie de la catalase: voie mineure
TOXICOCINÉTIQUE
MÉTABOLISME
11
Voie MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System) : CYP2E1
Transformation de l’acétaldéhyde en acide acétique (ALDH)
Polymorphisme
TOXICOCINÉTIQUE
MÉTABOLISME
12
Devenir de l’acide acétique
Il y a transformation de l’acide acétique en acétyl Co A qui intègre le cycle
de Krebs ou autres voies métaboliques.
TOXICOCINÉTIQUE
MÉTABOLISME
13
3
TOXICOCINÉTIQUE
ELIMINATION
14
TOXICOCINÉTIQUE
15
Courbe d’alcoolémie de Widwark
MECANISME DE TOXICITE
16
Neurotoxicité : Intoxication aigue et chronique
Affinité pour les lipides membranaires (amphiphylie)
Modification de la fluidité membranaire : Intoxication aigue (hyperfluidité) et
intoxication chronique (hyperrigidité). La conséquence est la perturbation de
la transmission nerveuse.
Perturbation des systèmes de neurotransmission
Agoniste des récepteurs GABAA
Inhibiteur des récepteurs aux glutamates
Action sur les récepteurs sérotoninergiques, nicotiniques
Augmentation de la libération de dopamine dans système méso-cortico-limbique
MECANISME DE TOXICITE
17
Hépatotoxicité :
Augmentation du rapport NADH/ NAD+ : acidose lactique et stéatose.
Production d’acétaldéhyde (agent électrophile) : inhibition enzymatique,
immunisation et inflammation.
Formation de radicaux libres donc stress oxydant avec une mort cellulaire
et processus néoplasique
SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
INTOXICATION AIGUE
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Dose dépendante. Se déroule en 3 phases.
Phase d’excitation psychomotrice : 0,5 à 2g/L
Euphorie, sociabilité, confiance en sois, désinhibition, altération de
l’attention, du jugement et du contrôle.
Phase d’incoordination motrice : 1,5 à 4g/L
Désorientation, exacerbation de l’état émotionnel, troubles
sensoriels et démarche ébrieuse.
Phase comateuse : supérieure à 3g/L
Inconscience, abolition des réflexes,
dépression respiratoire
Décès : peut survenir à des concentrations supérieures à 5g/L.
SYMPTOMATOLOGIES CLINIQUES
INTOXICATION CHRONIQUE (ÉTHYLISME)
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L'Alcoolisme (ou éthylisme) est défini comme étant l'impossibilité, pour un
individu donné, de s'abstenir de boire en permanence (40g/j)
Système nerveux
Atrophie cérébrale avec trouble psychiques et mnésiques
Polynévrite sensitivomotrice (surtout membres inférieurs)
Système digestif
Oesophagite, gastrites et reflux gastro-oesophagien;
Pancréatite subaiguë ou chronique;
Stéatose, cytolyse hépatique, cirrhose, carcinome hépatique.
Système cardio-vasculaire
Cardiomyopathie (cardiomégalie), HTA, varices oesophagiènnes
ALCOOL ET FEMME ENCEINTE
20
En France, chaque année, naissent 700 à 2 000 enfants victimes du syndrome
d'alcoolisation fœtale (SAF) : malformations cranio-faciales, un retard de
croissance et des handicaps comportementaux et cognitifs.
Risques majeurs au cours du premier trimestre de la grossesse.
La toxicité de l’éthanol est importante même à faible doses; il ne faut pas
réduire la consommation, il faut l’arrêter.
« Quand la mère est gaie, son enfant est ivre »
L’EFFET ANTABUS
21
Syndrome caractérisé par : flush, vasodilatation, céphalée, nausée,
vomissement, tachycardie, dyspnée, hypersudation, vertige, vision floue,
malaise, modification de l'électrocardiogramme, douleur thoracique,
confusion mentale et ataxie.
Provoqué par l'absorption concomitante d'alcool et de certaines substances
médicamenteuses, en particulier le disulfirame.
Mécanisme par inhibition de l’aldéhyde déshydrogénase et accumulation de
l’acétaldehyde.
MANIFESTATIONS BIOLOGIQUES
INTOXICATION AIGUE
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Ethanolémie
Permet de diagnostiquer et de quantifier la gravité de l’intoxication
Équilibre acido-basique
Acidose métabolique (production des acides lactique et acétique)
En cas de dépression respiratoire: acidose respiratoire
Glycémie
Hypoglycémie: inhibition de la néoglycogenèse
Équilibre hydro-électrolytique
Polyurie (réduction de taux ADH) Hypertonie osmotique
avec déshydratation
Diminution excrétion des ions: Na+, K+, Cl- cellulaire
MANIFESTATIONS BIOLOGIQUES
INTOXICATION CHRONIQUE (ÉTHYLISME)
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Gamma glutamyl transférase: GGT
Élévation: marqueur peu spécifique et peu sensible (t1/2:15j).
Volume globulaire moyen: VGM
Macrocytose: non spécifique.
Transaminases
Élévation avec ASAT/ALAT>1
Transferrine désialylée: CDT
Élévation (>3%): le marqueur le plus spécifique.
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
ANALYSE DE L’AIR EXPIRÉ
24
2 litres de l’air = 1ml de sang (air alvéolaire)
Analyse qualitative: Alcootest (usage unique)
Tube: H2SO4 + gel de silice + K2Cr2O7
Passage en présence d’alcool de K2Cr2O7 (couleur orange) en sel de
Cr3+ (couleur verte)
Analyse quantitative: Éthylomètre
Principe électrochimique (électrode) ou IR
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
ANALYSE DANS LE SANG
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Prélèvement surtout sanguin par ponction veineuse avec des précautions :
Ne pas désinfecter par l’éthanol
Utiliser le NaF comme anticoagulant ou tube sec
Le tube doit être hermétiquement clos
En cas d’affaire judiciaire, on prélève deux tubes
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
ANALYSE DANS LE SANG
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Test d’orientation :
Méthode de Lieben à l’iodoforme :
A 60°C NaOH + I2/KI + C2H5OH CHI3 (couleur jaune)
Grande interaction avec les cétones (diabète)
Méthode de Déniges :
CH3CH2OH CH3CHO
Le CH3CHO donne une coloration violette avec la fuschine
Interaction avec aldéhyde acétique
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
ANALYSE DANS LE SANG
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Test d’orientation :
Qualitative: Test de Curry
Réaction réalisée sur une cellule de Conway (voir TP) en utilisant le réactif
sulfochromique et le K2CO3.
Sang
Jaune: Négatif (<0,5g/L)
Contre Réactif
témoin sulfochromique
K2CO3 Vert: Positif (>0,5g/L)
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
ANALYSE DANS LE SANG
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Méthode de dosage :
Méthode de Cordobard
Méthode officielle (1955) de dosage se déroulant en deux étapes.
1 Distillation
Séparation de l’alcool contenu dans le sang par
distillation en présence de l’acide picrique.
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
ANALYSE DANS LE SANG
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2 Dosage
L’alcool est oxydé à froid par le mélange nitrochromique en excès selon le
schéma suivant :
K2Cr2O7
CH3CH2OH CH3COOH + H2O
HNO3
Solution à doser
K2Cr2O7 K2Cr2O7
KI KI
I2 I2
Na2S2O3 Na2S2O3
Test Blanc
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
ANALYSE DANS LE SANG
30
Méthode enzymatique
ADH
CH3CH2OH CH3CHOH Élévation de la DO
à 340 nm
proportionnelle à
l’éthanolémie
NAD+ NADH+H+
Chromatographie en phase gaz
Méthode officielle d’identification et de dosage.
TRAITEMENT
31
INTOXICATION AIGUE
Cas bénin: surveillance avec traitement symptomatique si nécessaire
Imprégnation massive: évacuation digestive (si vu précocement); pas de
charbon activée.
Si la concentration > 5g/l : hémodialyse.
Attention à la poly intoxication.
INTOXICATION CHRONIQUE
Conduite addictive: prise en charge pluridisciplinaire chez un volontaire motivé
ayant conscience de sa maladie;
Deux étapes: sevrage puis maintien de l’abstinence;
Possibilité d’utiliser les médicaments à effet antabus : Disulfirame (ESPERAL®
500mg cp)
Suivi biologique des marqueurs: GGT, VGM, transaminases, CDT.
ASPECT RÉGLEMENTAIRE
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France : la limite est de 0,5g/l
Maroc : Tolérance zéro (0g/l)
Code de la route 2010
Blessures involontaires : passibles de prison si vous êtes fautif
Tout conducteur qui, par maladresse, imprudence, inattention, négligence ou
manquement à une obligation de sécurité ou de prudence, cause involontairement des
blessures, des coups ou une maladie suite à un accident de la circulation entraînant
une incapacité temporaire de travail de plus de 21 jours est passible d’un
emprisonnement de 1 mois à 2 ans et d’une amende de 1200 à 6000 DH. Cette
peine est portée au double si le conducteur est en état d’ivresse ou sous
l’influence de l’alcool ou de substances stupéfiantes ou de médicaments contre-
indiqué s.
33
INTOXICATION PAR LE
METHANOL
CH3OH
GÉNÉRALITÉS
34
Méthanol, alcool méthylique, carbinol, alcool de bois, esprit de bois…
Liquide incolore, volatil, et d’odeur agréable et caractéristique;
Solvant, dégraissant, carburant, matière première, antigel… il est également un
composant de l’alcool dénaturé et de l’alcool à brûler (5 à 50%)
Grand intérêt en toxicologie pour son utilisation et sa toxicité
Toxique redoutable à tropisme oculaire: risque de cécité.
Données non précises au Maroc mais grand problème avec les alcools frelatés
et l’alcool à brûler.
ETIOLOGIES D’INTOXICATION
35
Deux principales circonstances:
En milieux industriel:
Utilisation comme agent de synthèse ou autre
Solvant
Agent d’extraction
Ingestion:
Le plus souvent accidentelle
Alcool à brûler : haute teneur en méthanol
Alcools frelatés
TOXICOCINÉTIQUE
36
ABSORPTION
Trois voies:
Digestive: Rapide en 30 à 90 min
Pulmonaire: taux de rétention estimé à 58%
Cutanée: surtout enfant et pathologie cutanée
DISTRIBUTION
Diffusion rapide dans l’eau total de l’organisme,
Volume de distribution : 0,6 à 0,7 l/Kg
Demi vie plasmatique : 24h
Des concentrations élevées sont retrouvées dans le LCR, l’humeur aqueuse
et le nerf optique.
TOXICOCINÉTIQUE
37
METABOLISME
ADH (NAD) ALDH (glutathion) Folates
ELIMINATION
Peut être éliminé sous forme inchangée dans les urines (3-10%) ou dans l’air
expiré (10-30%).
L’acide formique s’accumule dans l’organisme et sera par la suite éliminé dans
les urines.
Élimination moins rapide que celle de l’éthanol
MECANISME DE TOXICITE
38
Le méthanol est toxique par lui-même ou par ses métabolites
Par lui-même : anesthésie de la membrane
Par ses métabolites :
Formaldéhyde : Formation de bases de Schiff avec les protéines
enzymatiques
Formiate : Inhibiteur enzymatique (cytochrome oxydase) et atteinte
oculaire par démyélinisation nerveuse.
Par son métabolisme : augmentation du rapport NAD+/NADH et stimulation
de la glycolyse anaérobie.
SYMPTOMATOLOGIES CLINIQUES
39
INTOXICATION AIGUE
Après une période de latence pouvant atteindre 12 à 24 heures
Céphalées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie et faiblesse,
parfois une agitation, ivresse méchante et coma.
Ces manifestations initiales sont accompagnées d’une hyperventilation,
témoin de l’acidose métabolique.
L’atteinte ophtalmologique: survient dans un second temps, avec oedème
papillaire, atteinte de la vision des couleurs (impression d’être dans un champs
de neige) et baisse de l’acuité visuelle en rapport avec une névrite optique. Elle
peut évoluer vers une cécité définitive.
SYMPTOMATOLOGIES CLINIQUES
40
Signes biologiques :
Acidose métabolique: pH<7,35, [HCO3-]<22mmol/l et pCO2<36mmHg.
Hyperosmolarité sanguine: trou osmolaire élevé (différence entre l'osmolarité
mesurée et l'osmolarité calculée).
INTOXICATION CHRONIQUE
Situation professionnelle (<200ppm) : Céphalée tenace
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
41
Analyse des atmosphères :
Tube Draeger : captage de l’air par barbotage dans de l’eau refroidie puis dosage
du méthanol par une méthode chimique ou physique comme dans le sang.
Analyse dans des milieux biologiques:
Dosage du méthanol
Méthodes chimiques:
Distillation (comme l’ethanol) puis oxydation du méthanol en formaldéhyde par
KMnO4
Dosage spectrophotométrique de formaldehyde par:
-Base Schiff: fushine basique décolorée en milieu acide (H2SO4) donne
coloration violette
-Eegriwe : acide chromotropique en milieu acide (H2SO4) donne coloration
rouge
-Schryver : phénylhydrazine et ferricyanure en milieu acide (HCl) donne
coloration rouge
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
42
Méthodes physiques: CPG-HS-FID
Résultats:
- <0,05mg/l : physiologique;
- <0,2g/l : intoxication asymptomatique;
- > 0,2g/l : atteinte nerveuse;
- > 0,5g/l : intoxication sérieuse imposant une prise en charge immédiate;
- > 1,5 à 2g/l : pronostic vital mis en jeux avec risque élevé de décès.
Dosage de l’acide formique
Moins courant et peu spécifique: métabolisme endogène, tabac, médicaments,
variabilité interindividuelle …
Bilan biologique : exploration acidobasique, bilan electrolytique, glycémie,
lactacidémie, bilan urinaire…
TRAITEMENT
43
C’est une urgence médicale (réanimation).
Evacuation du toxique : lavage gastrique (<2h) décontamination si autre voie.
Pas de charbon activé car inutile
Correction d’acidose : utilisation du sérum bicarbonate à 14‰ (surveillance).
Blocage de l’oxydation du méthanol en métabolites toxiques: Antidotes
Traitement antidotique
Ethanol : déviation du métabolisme au niveau de l’ADH (meilleure
affinité). Il faut chercher une concentration de 1mg/l jusqu’à 48heures
après disparition du méthanol.
4 méthyl pyrazol (Fomépizol®) : Inhibiteur de l’ADH sans risque
d’intoxication éthylique.
TRAITEMENT
44
Stimuler le catabolisme et l’élimination :
Acide tetrahydrofolique : augmentation de catabolisme de l’acide
formique
Accélération d’élimination:
Hémodialyse dès 500mg/l et sera maintenue jusqu’à 250mg/l
Traitement symptomatique : ventilation, anticonvulsivants …
45
INTOXICATION PAR
ÉTHYLÈNE GLYCOL
GÉNÉRALITÉS
46
Liquide visqueux, incolore, inodore, de saveur sucrée et chaude, peu volatil, et
peu inflammable.
Utilisation: antigels, fluide hydraulique, vernis, cirages, explosifs,
condensateurs…
Intoxication relativement fréquentes en rapport avec la nature du produit mais
peu documentée (peu de notification).
Circonstances d’intoxication: Surtout intoxication aigue (accessoirement
chronique) par voie orale accidentelle (confusion avec d’autre boisson sucrée)
ou volontaire (autolyse).
Pronostic vital en jeux par une acidose métabolique nécessitant une prise en
charge rapide.
TOXICOCINÉTIQUE
47
ABSORPTION
Principalement la voie orale accessoirement les voies cutanée et respiratoire
(toxicité chronique).
Rapide, se fait dans l’ensemble du tractus digestif
BD = 100%
Pic plasmatique entre 1 et 4 heures
DISTRIBUTION
Se fait rapidement dans l’eau de l’organisme; VD= 0,7l/kg
ELIMINATION
Principalement urinaire sous forme inchangée ou sous forme de métabolite
(acide oxalique à 2,3% de la dose ingérée)
Elimination allongée par la présence de l’éthanol et du 4, méthyl pyrazol
TOXICOCINÉTIQUE
48
Métabolisme: hépatique
ADH : Alcool déshydrogénase
ALDH : Aldéhyde déshydrogénase
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET
BIOLOGIQUES
49
INTOXICATION AIGUE
Phase 1: 30 min à 12h
Troubles digestifs: nausée, vomissement et diarrhées
Etat ébrieux avec agitation, trouble de comportement, état de somnolence puis
coma hypnotique.
Biologie: acidose métabolique (pH<7,35 et [HCO3-]<22mmol/l) à trou anionique
(<16mmol/l) élevé non expliqué par les lactates et hyperosmolarité.
Phase 2: 12h à 24h
Signes cardiovasculaires bénins: tachycardie et hypotension
Œdème pulmonaire
Phase 3: 24h à 72h
Dominée par l’atteinte rénale de type tubulopathie aigue anurique
Biologie: protéinuries, glycosurie, hématurie et cristallurie (cristaux d’oxalate)
RELATION MÉTABOLISME SIGNES
CLINIQUES
50
Dose létale > 1 ml/kg
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET
BIOLOGIQUES
51
INTOXICATION CHRONIQUE
Surtout en milieu professionnel
Irritation des muqueuses oculaires et respiratoires
Nystagmus, somnolence
Hyperleucocytose
Traverse le placenta : Foetotoxicité et tératotoxicité (données scientifiques
non concluantes)
Nécessité d’un suivi médical et analyses biologiques et toxicologiques
periodiques
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
52
PRÉLÈVEMENTS
Toxicité aigue :
Sang total sur tube sec.
Urines.
Liquide de lavage gastrique.
Toxicité chronique: surveillance professionnelle
Sang total sur tube sec.
Urines.
MÉTHODES ANALYTIQUE DE DIAGNOSTIC
53
Mise en évidence et dosage de l’éthylène
glycol
Méthode colorimétrique : oxydation périodique de l’EG en formaldéhyde puis
dosage colorimétrique comme le méthanol.
Méthode enzymatique à l’ADH mais beaucoup d’interférences.
Méthodes chromatographiques : CPG-FID, CPG-MS, HPLC-DAD
Mise en évidence et dosage des
métabolites
Dosage de l’acide oxalique urinaire (en fin de poste) par méthode
enzymatique.
Dosage de l’acide glycolique par technique colorimétrique (peu d’intérêt).
La biologie oriente le diagnostic avec une acidose métabolique, cristaux
d’oxalate dans les urines et parfois une hypocalcémie.
TRAITEMENT
54
Concerne surtout la toxicité aigue : c’est une urgence médicale.
Évacuation du toxique : lavage gastrique
Correction d’acidose : utilisation du sérum bicarbonate à 14‰.
Blocage de l’oxydation de l’EG en métabolites toxiques: éthanol, 4 méthyl
pyrazol
Vitamine B thérapie : Vit B1 et B6 qui dévieraient la voie de formation des
métabolites toxiques (très peu efficace)
Epuration du toxique : Hémodialyse
Traitement symptomatique : intubation, ventilation, anticonvulsivants …
CONCLUSION
55
Les intoxications par les alcools et glycols toxiques sont potentiellement graves.
Elle sont graves par leur disponibilité et leur potentiel toxique.
La connaissance du mécanisme toxique de chaque alcools est primordiale
puisqu’il faut sans délai stopper ou éviter les voies métaboliques toxiques.
Le traitement peut être à la fois évacuateur (lavage gastrique), épurateur
(dialyse), antidotique (éthanol et 4 méthyl pyrazol) et symptomatique (surtout
correction des acidoses).
Une collaboration étroite doit être de règle entre médecin traitant, biologiste et
toxicologue analyste. Si le diagnostic est facile pour certains alcools, il n’est pas
évident pour d’autres.
