TD1
Pharmacocintique
Dfinition de la pharmacocintique ?
PHARMACOCINETIQUE
Action de lorganisme sur le mdicament
PHARMACODYNAMIE
Action du mdicament sur lorganisme
Quels sont les actions de
lorganisme sur le mdicament ?
Les actions de lorganisme sur le mdicament
1. Limiter la rsorption du mdicament
[Link] la distribution
[Link] la structure : le mtabolisme
[Link] llimination du mdicament
Systme A.D.M.E
Que reprsente ce profil?
Quels sont les paramtres Pk quon pourrait
dterminer partir de ce profil?
Dfinir la biodisponibilit
Systme A.D.M.E
Cmax
Profil cintique:
rsultante de chacun
des processus affectant
le mdicament.
AUC
Voie : extra-vasculaire
Tmax
Cmax, Tmax
Systme A.D.M.E
AUC
AUC
Systme A.D.M.E
T1/2 vie
T1/2 vie,
Kel=ln2/T1/2 vie
Biodisponibilit : Quantit
etvitesseaveclaquelleunPA
atteintlacirculation
gnraleaprsadministration.
Dfinir le PKa et son rle dans
labsorption des mdicaments
Le PKa = pH pour lequel les formes ionises et non ionises
dune substance sont en proportion gale
- RLE DU pKa Des acides faibles
La majorit des mdicaments sont : Des bases faibles
donc ionisables en fonction du pH!
Evaluation des proportions en forme ionise et non ionise par les quations
de Henderson-Hasselbach:
- Pour les mdicaments acides faibles:
[FORME IONISEE]
pH pKa log
[FORME NON IONISEE]
- Pour les mdicaments bases faibles:
[FORME NON IONISEE]
pH pKa log
[FORME IONISEE]
Exercice 1
Anti-inflammatoire non strodien de
pKa=4.7, administr sous forme de
solution
Etudier son absorption au niveau
Lestomac pH= 1 3
Duodenum pH = 5 6
Ileon pH = 8
[FORME IONISEE]
pH pKa log
EXEMPLE : [FORME NON IONISEE]
AINS, pKa = 4.7.
si pH =1
[FORME IONISEE]
A
1 4.7 log
[FORME NON IONISEE]
A 0.02
logA -3.7 Pourcentage en faveur de la forme
NON IONISEE au niveau de lestomac
passe la membrane
pH 1 2 3 5 6 8
pka 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7
log(A) -3.7 -2.7 -1.7 0.3 1.3 3.3
Thoriquement labsorption des acides faibles est meilleure au niveau de lestomac
In VIVO
Les paramtres sont diffrents :
1. Bref sjour au niveau de lestomac (surtout
jeun )
2. Couche de mucine (pH = 9) qui tapisse lestomac
Ionisation
3. La surface des intestins est plus importante que
la superficie lestomac meilleure absorption
au niveau intestinal
Exercice 2
Un mdicament fortement et rapidement
mtabolis par le foie peut il prsenter
une biodisponibilit importante ?
CL= produit du dbit sanguin rnal Q par le coeff
dextraction E de la subst par lorgane.
CL correspond un dbit (ml/min, ml/min/kg, l/h/kg).
Cv
Q Ca Cv
Cl organe Q E Ca
Ca Q:dbitsanguin
Cv:ccveineuse
Ca:ccartrielle
Q:dbitsanguindelorgane
E:coefficientdextractionE
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Mdicament:
fortement mtabolis
Q Ca Cv
Cl organe Q E
Ca
Q Ca 0 ClH= QH
Cl organe Q E
Ca
rapidement mtabolis par le foie
Notion de biodisponibilit:
QuantitetvitesseaveclaquelleunPA
atteintlacirculation
gnraleaprsadministration.
La biodisponibilit orale: faible
Exercice 3
Un mdicament hydrolys 25% dans
le liquide intestinal et hydroxyl dans
la paroi intestinale et le foie,
respectivement 12 et 37% de
combien sera sa biodisponibilit ?
Notion de biodisponibilit:
QuantitetvitesseaveclaquelleunPAatteintlacirculation
gnraleaprsadministration.
Conjonction de 2 phnomnes:
Rsorption (f).
f = 0.66 f = 0.63
Effets de 1 passage (f ).
100%
41,58%
66%
75%
F=fxf
42%
25% 12% 37%
Au niveau intestinal:
25% est hydrolys:
Do fraction non hydrolyse= (1-0,25)=75%
Effet du premier passage intestinal: Hydroxylation au
niveau de la paroi intestinal: 12% de la fraction pouvant
traverser la paroi (fraction non hydrolyse)
La fraction subissant leffet du premier passage intestinal:
0,12 x 0,75=0,09
La fraction qui a pu chapper cet effet:
0,75-0,09=(1-0,25)-[0,12 x (1-0,25)]
f =(1-0,25) (1-0,12) = 0,66
Au niveau hpatique
Effet du premier passage hpatique:
Hydroxylation au niveau foie:
37% de la fraction parvenu au foie
La fraction subissant leffet du premier passage
hpatique: 0, 37 x 0,66=0,25
La fraction disponible dans la circulation gnrale
aprs passage hpatique:
0,66-0,25=(1-0,25) (1-0,12) -[0,37 x (1-0,25) (1-0,12)]
F =(1-0,25) (1-0,12)(1-0,37)= 0,42
Quand les phases sont en srie:
Les phnomnes sont
multiplicatifs
F =(1-0,25)(1-0,12)(1-0,37) = 41,58%
Quand les phases sont en parallles:
Les phnomnes sont additifs
Si le mdicament est limin principalement par le foie
et les reins:
ClT= ClR+ ClH
Quand les phases sont en srie:
Les phnomnes sont multiplicatifs
Si le mdicament est limin principalement par les poumons
et le foie
ClT= ClP x ClH
Exercice 4 :
La prsence dun cycle
Entero-hepatique aboutit il un
allongement de la prsence du
mdicament dans lorganisme ?
Cycle entero-hpatique
Les mdicaments dans TD rsorption foie Diffusion dans les hpatocytes.
Les mdicaments lipophiles vont tre excrts par les hpatocytes dans la bile
Accumulation des mdicaments dans la bile sous formes glucuroconjugus.
A loccasion dun repas scrtion biliaire
Une fraction des mdicaments glucuroconjugus vont subir une hydrolyse cette
fraction serait de nouveau libre et va ainsi tre libr avec la bile dans les intestins
Rabsorption de nouveau
CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
Rq : CE cycle existe mme pour les mdicaments administrs par voie IV
La prsence dun cycle
Entero-hepatique allonge la prsence du
mdicament dans lorganisme
EXERCICE 5
On administre un produit A par voie intraveineuse trois doses
diffrentes (100, 200, 400 mg) chacune aprs un dlai dune semaine
chez 12 volontaires sains.
On mesure les concentrations plasmatiques en fonction du temps.
Les surfaces sous les courbes moyennes calcules de 0 linfini sont
respectivement de 12 mg/L, 25 MG/L et 49 mg/L pour 100, 200 et 400
mg.
Pour le mme groupe de sujets on observe une SSC 0 linfini
moyenne gale 7,2 mg/h aprs administration de 100 mg de A par
voie orale.
- 1)Que peut-t-on conclure au plan pharmacocintique partir des
rsultats de la voie intraveineuse ?
-2) Quelle est la biodisponibilit de la forme orale de A ?
Correction
-1) On remarque que les SSC voluent
linairement avec la dose administre avec
un coefficient de proportionnalit de 12/100 ;
25/200 ; 49/400 soit une valeur moyenne de
0,122 h/L.
La pharmacocintique de A est linaire.
- 2)F = SSCpo/SSCiv x Dose iv/Dose po =
7,2/12 = 0,6 soit de 60 %
