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Thèse 2017 Open Access

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Évaluation du processus médicamenteux et mise en place de mesures

pour améliorer et sécuriser l'emploi des médicaments chez les nouveau-
nés hospitalisés

Palmero, David

How to cite

PALMERO, David. Évaluation du processus médicamenteux et mise en place de mesures pour

améliorer et sécuriser l’emploi des médicaments chez les nouveau-nés hospitalisés. Doctoral Thesis,
2017. doi: 10.13097/archive-ouverte/unige:109972

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Publication DOI: 10.13097/archive-ouverte/unige:109972

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UNIVERSITÉ DE GENÈVE FACULTÉ DES SCIENCES
Section des Sciences Pharmaceutiques Professeur Farshid Sadeghipour

UNIVERSITÉ DE LAUSANNE FACULTÉ DE BIOLOGIE ET DE MÉDECINE

Service de Néonatologie Professeur Jean-François Tolsa

Évaluation du processus médicamenteux et mise en place

de mesures pour améliorer et sécuriser l’emploi des
médicaments chez les nouveau-nés hospitalisés

THÈSE

Présentée à la Faculté des Sciences de l’Université de Genève pour obtenir le grade

de Docteur ès sciences, mention sciences pharmaceutiques

Par
David Palmero
d’ Espagne

Thèse n°5165

Lausanne
Atelier de reprographie du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
2018

1
2
3
4
« La pire erreur n’est pas dans l’échec mais dans l’incapacité de dominer l’échec »
(François Mitterrand)

5
6
Remerciements

Ce travail de thèse n’aurait pas été possible sans le soutien et la collaboration de

nombreuses personnes.

J’aimerais tout d’abord remercier mes directeurs de thèse, les Professeurs Farshid
Sadeghipour, Pharmacien Chef du Service de Pharmacie du CHUV, et Jean-François Tolsa,
Médecin Chef du Service de Néonatologie du CHUV et Chef du Département Femme-Mère-
Enfant, pour leur confiance, leur collaboration et surtout leur soutien tout au long de ce travail
de thèse. Avoir pu mener ce projet dans un service si spécial comme le Service de
Néonatologie est une chance et une expérience unique.

Je tiens aussi à remercier chaleureusement le Professeur André Pannatier, ancien

Pharmacien Chef du Service de Pharmacie du CHUV, qui a été initialement mon Directeur
de thèse et qui, malgré son départ à la retraite et son activité de vigneron émérite, a toujours
été présent et m’a toujours soutenu et suivi jusqu’à l’aboutissement de ce travail.

Un grand merci au Dr Ermindo Di Paolo pour sa « plus que » supervision de cette thèse et
ses précieux conseils qui ont beaucoup contribué à la qualité de ce travail.

Je tiens à remercier la Dre Lina Berger pour son soutien et ses conseils pour la partie
analytique de ce travail. Ses connaissances et son expérience m’ont été très précieux. Des
portes ont été ouvertes durant ce travail et je me réjouis de pouvoir poursuivre ces
recherches et cette collaboration. Merci à Brigitte Reuge pour son soutien technique et sa
disponibilité à tout moment pour les analyses au laboratoire.

Un grand merci aussi au Dr Hugues Henri pour sa disponibilité, son temps et la mise à
disposition de ses équipements analytiques ainsi qu’Émilienne Chavan et Alexandre Beguin
pour leur contribution dans la réalisation de l’étude de stabilité sur l’alprostadil.

Ce travail de thèse n’aurait pas pu se faire sans le soutien de ma référente infirmière,

Corinne Stadelmann, que je remercie chaleureusement pour son aide pour les relevés
statistiques d’hospitalisation et les analyses des évènements critiques indésirables
médicamenteux. Merci également à la Dre Lydie Beauport et Anne Pittet pour leur
collaboration dans la création de la nouvelle feuille de prescription pour les unités des soins
intensifs et des soins intermédiaires du Service de Néonatologie.

7
Merci aussi à Pierluigi Ballabeni et Jérôme Pasquier pour leur soutien statistique lors des
différentes études réalisées.

Je remercie chaleureusement tous les collaborateurs du Service de Néonatologie pour leur

accueil toujours très amical et souriant ainsi que pour leur participation toujours volontaire et
sans faille aux différentes études qui ont été menées durant ce travail de thèse.

Mes remerciements vont aussi aux Professeurs Sonia Prot-Labarthe, Pascal Bonnabry et
Riccardo Pfister pour avoir accepté de faire partie du jury de cette thèse.

Je tiens à remercier naturellement tous mes collègues du Service de Pharmacie du CHUV

pour leur collaboration et tout particulièrement mes collègues de l’unité d’assistance
pharmaceutique, Pierre, Nancy, Christel, Isabella, Mapi et Stéphanie que j’ai le plaisir de
côtoyer tous les jours. J’aimerais aussi adresser un grand merci à mes collègues « voisins »
Carole et Anne avec qui j’ai eu la chance de partager mon bureau et avec qui j’ai partagé
beaucoup de rires et de bons moments.

Finalement, je n’aurais pas pu faire tout ce parcourt sans le soutien et l’amour inconditionnel
de ma famille. Je remercie du fond du cœur mes parents, Rosi et Fernando pour tout ce
qu’ils ont fait pour moi. Merci aussi à mon frère Ivàn pour sa compagnie et sa bonne humeur
toujours contagieuse.

Merci à toi Marie-Jo pour ta présence tous les jours à mes côtés depuis 16 ans déjà ! Merci
pour tes conseils, tes encouragements et ta patience.

Gracias a mí solete Victoria que quiero tanto. Tu illumines nos vies !

8
Sommaire

Avant-propos…………………………………………………………………………………………13
Abréviations………………………………………………………………..…………………………17

Chapitre I : Introduction générale…...……………………………………………..……………19

1.1 Introduction .................................................................................................................. 21
1.2 Le nouveau-né........................................................................................................... ..22
1.2.1 La néonatologie ....................................................................................................... ..22
1.2.2 La pharmacocinétique chez le nouveau-né ............................................................. ..24
1.2.3 La pharmacodynamie chez le nouveau-né .............................................................. ..27
1.2.4 Le médicament et l’enfant........................................................................................ ....27
1.2.5 Les unités de soins intensifs néonatals en Suisse .................................................... 30
1.2.6 Le Service de Néonatologie du CHUV ...................................................................... 31
1.3 Les erreurs médicamenteuses .................................................................................... 32
1.3.1 Définitions .................................................................................................................. 32
1.3.2 Historique des erreurs médicamenteuses dans la recherche .................................... 35
1.3.3 Processus du circuit médicamenteux ........................................................................ 37
1.3.4 Etiologie des erreurs médicamenteuses .................................................................... 39
1.3.5 Fréquence des erreurs médicamenteuses ................................................................ 42
1.3.5.1 Généralités .......................................................................................................... 42
1.3.5.2 Les erreurs médicamenteuses en pédiatrie ........................................................ 44
1.3.5.3 Les erreurs médicamenteuses en néonatologie ................................................. 44
1.3.5.4 Erreurs de prescription ........................................................................................ 46
1.3.5.5 Erreurs de préparation ........................................................................................ 47
1.3.5.6 Erreurs d’administration ...................................................................................... 47
1.3.6 Détection des erreurs médicamenteuses .................................................................. 48
1.3.7 Classification des erreurs médicamenteuses ............................................................ 50
1.3.8 Recueil des erreurs médicamenteuses ..................................................................... 51
1.3.9 Aspects juridiques ...................................................................................................... 53
1.4 Prévention des erreurs médicamenteuses et mesures d’amélioration ........................ 55
1.4.1 Généralités ................................................................................................................ 55
1.4.2 Pharmaciens cliniciens .............................................................................................. 57
1.4.3 Système de prescription informatisée (CPOE) .......................................................... 58
1.4.4 Système de soutien clinique d’aide à la prescription ................................................. 59

9
 1.4.5 Enseignement cadré aux médecins et infirmiers ....................................................... 59
1.4.6 Système d’armoires automatiques de dispensation des médicaments ..................... 60
1.4.7 Code-barres pour l’administration des médicaments ................................................ 60
1.4.8 Smart-pump ............................................................................................................... 61
1.5 Conclusion ................................................................................................................... 62
1.6 Références .................................................................................................................. 63
Chapitre II: Résumé de thèse…………………………………………………………………….75
2.1 Objectifs généraux....................................................................................................... 77
2.2 État des lieux des erreurs médicamenteuses dans le Service de Néonatologie ......... 79
2.3 Comparaison entre déclaration spontanée anonyme et observation directe pour
l’identification des erreurs médicamenteuses et des facteurs de risque chez le
nouveau-né.................................................................................................................. 85
2.4 Introduction d’une feuille de prescription préformatée accompagnée d’un cours
éducatif pour diminuer les erreurs de prescription chez le nouveau-né ...................... 91
2.5 Stabilité des solutions de prostaglandine E1 conditionnées dans des seringues en
polypropylène pour une administration intraveineuse en continue chez les nouveau-
nés ............................................................................................................................... 99
2.6 Étude de la variation du pH des solutions de morphine et de glucose 10%
conditionnées dans différents modèles de seringues ................................................ 105
Chapitre III: Études et articles de thèse………………………………………………………111
3.1 États des lieux des erreurs médicamenteuses dans le Service de Néonatologie ....... 113
3.2 Incident reports versus direct observation to identify medication errors and risk
factors in newborns ................................................................................................... 127
3.3 Introduction d’une feuille de prescription préformatée accompagnée d’un cours
éducatif pour diminuer les erreurs de prescription chez le nouveau-né .............. 147
3.4 Stability of prostaglandin E1 solutions stored in polypropylene syringes for continuous
intravenous administration to newborns .................................................................... 157
3.5 Étude de la variation du pH des solutions de morphine et de glucose 10%
conditionnées dans différents modèles de seringues ................................................ 165
Chapitre IV : Conclusion et perspectives ........................................................................ 177
4.1 Conclusion ................................................................................................................. 179
4.2 Perspectives .............................................................................................................. 182
4.2.1 Prescription informatisée ......................................................................................... 182
4.2.2 Évaluation de la fréquence des erreurs de préparation et d’administration avant et
après la mise en place des perfusions continues sur 48 heures. ........................... 182
4.2.3 Évaluation pharmacoéconomique des perfusions de médicaments sur 48 heures
........................................................................................................................... .....183

10
 4.2.4 Compléter les données de stabilité des perfusions des médicaments administrés en
continu sur 48 heures ............................................................................................. 183
4.2.5 Standardisation des concentrations de médicaments, CIVAS et implémentation de
code-barres pour diminuer les erreurs de préparation et d’administration ............. 184
4.2.6 Evaluation de la continuité des soins des nouveau-nés .......................................... 184
4.2.7 Identification des produits relargués par les dispositifs médicaux ........................... 185
4.3 Références ................................................................................................................ 186
Annexes…………………………………………………………………………………………….187

11
12
Avant-propos

Cette thèse de doctorat portant sur l’évaluation du processus médicamenteux et la mise en

place de mesures pour améliorer et sécuriser l’emploi des médicaments chez le nouveau-
né hospitalisé a été réalisée au sein des services de pharmacie et de néonatologie du
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV).

Le chapitre 1 du présent manuscrit introduit la problématique de la iatrogénie

médicamenteuse dans l’environnement hospitalier dans une perspective centrée sur le
nouveau-né.

Le chapitre 2 expose de manière résumée les objectifs ainsi que les différentes études qui
ont été réalisées dans le cadre de ce travail de thèse.

Le chapitre 3, quant à lui expose de manière détaillée les travaux réalisés qui font l’objet de
publications dans divers journaux scientifiques.

Le chapitre 4 conclut ce travail de thèse et présente les perspectives d’études visant à

poursuivre l’amélioration et la sécurisation de l’emploi des médicaments chez le nouveau-né
hospitalisé.

Les études réalisées dans le cadre de ce travail de thèse et qui sont présentées dans le
chapitre 3 du présent manuscrit ont été publiées dans des journaux internationaux ou sont
en voie de l’être.

Publications :

Palmero D., Di Paolo E.R., Beauport L., Pannatier A., Tolsa J.-F. A bundle with a
preformatted medical order sheet and an introductory course to reduce prescription errors in
neonates. Eur J Pediatr. 2016 Jan ;175(1) :113-9.

Palmero D., Chavan E., Berger-Gryllaki M., Tolsa J.-F., Di Paolo E.R., Pannatier A., Henry
H., Sadeghipour F. Stability of prostaglandin E1 solutions stored in polypropylene syringes
for continuous intravenous administration to newborns. Eur J Hosp Pharm 2017 [Internet].
Accès depuis https://ejhp.bmj.com/content/25/e2/e109.full.

13
Palmero D., Di Paolo E.R., Stadelmann C., Pannatier A., Tolsa J.-F., Sadeghipour F.
Incident reports versus direct observation to identify medication errors and risk factors
in newborns. (En revue dans European Journal of Pediatrics).

Publications dans le domaine de la iatrogénie médicamenteuse néonatale en

complément de ce travail de thèse :

Fischer C.J., Stadelmann C., Palmero D., M’Madi F., Tolsa J.-F. Sources d’exposition aux
phtalates dans une unité de soins néonatals. Arch Ped 22(2) Déc 2015, 203-210.

Fischer C.J., Bickle Graz M., Muehlethaler V., Palmero D., Stadelmann C., M’Madi F., Tolsa
J.-F. Exposition aux phtalates dans les services de néonatologie. Paediatrica 25(1) 2014, 23-
25.

Fischer C.J., Bickle Graz M., Muehlethaler V., Palmero D., Stadelmann C., Tolsa J.-F.
Phtalates chez les nouveau-nés hospitalisés : quels dangers ? Cahiers de la puéricultrice
n°270 Oct 2013 30-32.

Fischer C.J., Bickle Graz M., Muehlethaler V., Palmero D., Tolsa J.-F. Phthalates in the
NICU : Is it safe ? J Paediatr Child Health. 2013 Sep ;49(9) :E413-9

Abstracts - Posters :

Palmero D., Berger-Gryllaki M., Sadeghipour F. Impact of syringes type on pH variation of

drug solutions stored for intravenous continuous infusion. 22nd Congress of the EAHP, March
22-24 2017, Cannes.

Chavan E., Palmero D., Berger-Gryllaki M., Henry H., Sadeghipour F. Développement et
validation d’une méthode LC-MS indicatrice de stabilité de solutions de prostaglandine E1.
2ème Congrès suisse des pharmaciens. 3-5 novembre 2014, Interlaken.

Palmero D., Chavan E., Berger-Gryllaki M., Henry H., Sadeghipour F. Étude de la stabilité
physico-chimique de solutions de prostaglandine E1 à 48 et 72 h. 2ème Congrès suisse des
pharmaciens. 3-5 novembre 2014, Interlaken.

Palmero D., Di Paolo E.R., Tolsa J.-F., Pannatier A. Introducing a preformatted medical
order sheet and a course to decrease prescription errors in newborns. 19th Congress of the
EAHP, March 26-28 2014, Barcelone.

14
Palmero D., Di Paolo E.R., Tolsa J.-F., Pannatier A. Drug utilisation in a neonatal intensive
care unit of a swiss university hospital. 40th ESCP Symposium on Clinical Pharmacy, October
19-21 2011, Dublin.

Abstracts - Posters dans le domaine de la iatrogénie médicamenteuse néonatale en

complément de ce travail de thèse :

Angelstorf I., Berger-Gryllaki M., Palmero D., Fischer-Fumeaux C., Sadeghipour F.

Evaluation of the quality of the parenteral nutrition prepared at the neonatal unit. 21st
Congress of the EAHP, March 16-18 2016, Vienne.

Angelstorf I., Berger-Gryllaki M., Palmero D., Fischer-Fumeaux C., Sadeghipour F.

Évaluation de la qualité des fabrications de nutritions parentérales préparées dans un
service de néonatologie. Journées francophones de nutrition, 9-11 décembre 2015,
Marseille.

Angelstorf I., Berger-Gryllaki M., Palmero D., Fischer-Fumeaux C., Sadeghipour F.

Comparaison de la qualité des fabrications de nutritions parentérales préparées dans le
service de néonatologie ou à la pharmacie. Congrès de la GSASA, 26-27 novembre 2015,
Zurich.

15
Abréviations

AEM : Agence Européenne du Médicament

AMDEC : Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leurs criticités

CHUV : Centre hospitalier universitaire vaudois

CPOE : Computerized physician order entry

CYP : Cytochromes P450

DMCP : Département médico-chirurgical de pédiatrie

EPPI : Eau pour préparation injectable

FDA : Food and Drug Administration

FDAAA : Food and Drug Administration Amendments Act

i.v. : Intraveineux

LC-HRMS : Chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution

LPTh : Loi fédérale sur les produits thérapeutiques

NCC MERP : National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention

OMéd : Ordonnance sur les médicaments

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PGE1 : Prostaglandine E1

PGA1 : Prostaglandine A1

ProGREI : Programme de gestion des risques et des événements indésirables

Rs : Résolution

STR : Seringue transparente

STE : Seringue teintée

STE1 : Seringue teintée fabricant 1

STE2 : Seringue teintée fabricant 2

USI : Unité de soins intensifs

USIN : Unité de soins intensifs néonatals

UV-VIS : Ultraviolet-visible

17
Chapitre I
Introduction générale
 1.1 Introduction

Du fait de ses conséquences pouvant s’avérer dramatiques, la iatrogénie, décrite comme

tout événement délétère qui est créé ou provoqué par un acte de soin (1), constitue un sujet
de préoccupation permanent chez le nouveau-né, et par conséquent en médecine
néonatale. Au cours de ces deux derniers siècles, celle-ci a connu de nombreux événements
iatrogènes notables ayant conduit à des lésions graves, voire au décès de nouveau-nés.
Ainsi, en 1930, de nombreux nouveau-nés décédèrent à cause d’un réglage trop bas de la
température des incubateurs. Dix ans plus tard, de nombreux nouveau-nés souffrirent de
rétinopathies suite à une exposition excessive à l’oxygène durant la ventilation. Dans les
années cinquante, des surdosages en vitamine K et de sulfisoxazole chez les nouveau-nés
ont provoqué des ictères nucléaires, tandis que ceux qui avaient été surexposés au
chloramphénicol développèrent le syndrome du bébé gris. Les années soixante, furent
marquées par le fléau du thalidomide, médicaments prescrits à la femme enceinte pour
soulager les nausées de la grossesse, qui provoqua des malformations des jambes et des
bras de milliers de fœtus exposés in-utéro. Plus récemment, dans les années nonante,
l’administration systémique postnatale de corticoïdes pour prévenir ou traiter la dysplasie
bronchopulmonaire chez le nouveau-né prématuré ou de très petit poids de naissance fut
associée à un risque accru de paralysie cérébrale (2, 3).

L’objectif d’une thérapie médicamenteuse est d’atteindre les résultats thérapeutiques définis
permettant d’améliorer la qualité de vie du patient tout en minimisant les risques (4). Le
processus médicamenteux est cependant un processus complexe composé d’une
succession d’étapes sensibles où interviennent différents professionnels de soins et où le
risque d’erreurs est présent tout au long de la chaîne.

La iatrogénie médicamenteuse représente un fardeau et une préoccupation importante pour

le système de soins car les conséquences peuvent être multidimensionnelles. Selon la
Harvard Medical Practice Study et la Health Cost and Utilization Project Study, 3.7% de la
totalité des patients hospitalisés seraient concernés par les erreurs médicales. D’après ces
mêmes études, entre 1.4% et 1.9% des nouveau-nés admis à l’hôpital seraient victimes
d’une erreur médicale (5, 6) parmi lesquelles celles liées à l’usage des médicaments
représenteraient la principale source d’erreurs observée dans la population néonatale (7-10).

En fonction de leur gravité, les erreurs médicamenteuses peuvent impacter de manière plus
ou moins importante la santé physique et/ou psychique des personnes affectées mais aussi
des soignants, altérer la confiance des patients et de leurs familles vis-à-vis du système de

21
soins, prolonger les séjours d’hospitalisation (11, 12) et engendrer des coûts
supplémentaires (13-17). Johnson et al. (18) ont estimé que le coût annuel des événements
indésirables médicamenteux aux Etats-Unis était compris entre 30.1 et 136.8 milliards de
dollars.

Les conséquences des erreurs médicamenteuses peuvent être très graves chez l’adulte
mais elles peuvent être encore plus désastreuses chez le nouveau-né. Les unités de soins
intensifs néonatals (USIN) sont des environnements où sont pratiqués des actes médicaux
complexes au sein d’une population très vulnérable et où le risque d’erreurs
médicamenteuses est bien réel (19).

Cette étude portant sur l’évaluation de la iatrogénie médicamenteuse chez le nouveau-né

hospitalisé dans le Service de Néonatologie du CHUV s’intègre dans le cadre d’un travail de
thèse en sciences pharmaceutiques mais il a surtout été motivé par un sentiment du devoir
éthique d’améliorer la sécurité d’emploi des médicaments au sein de cette population
particulièrement fragile.

1.2 Le nouveau-né

1.2.1 La néonatologie

La néonatologie est la discipline de la médecine qui traite les pathologies des nouveau-nés
depuis leur naissance jusqu’à 28 jours de vie ou leur 44ème semaine d’âge gestationnel.
Cette spécialité inclut également la prise en charge des enfants de petit poids de naissance
et des prématurés.

Au cours des 150 dernières années, des changements spectaculaires ont été enregistrés
dans la mortalité et la morbidité néonatales et infantiles. La seconde moitié du 20ème siècle a
notamment connu une explosion de nouveaux concepts et technologies en périnatologie et
en néonatologie. La pratique actuelle de la médecine du nouveau-né est le résultat
d'importantes réalisations récentes ainsi que de maladresses médicales (20). Avant la fin du
19ème siècle, il n'y avait pas d'institutions dédiées aux soins des nourrissons, à l’exception
des orphelinats où les taux de mortalité atteignaient 85% à 95% (21). Au 19ème siècle,
l'industrialisation et l'emploi des femmes dans les usines ont contribué à l’augmentation de

22
l'usage de l’alimentation artificielle et à l'abandon des enfants. Cette évolution a conduit au
développement des orphelinats et a engendré la plus forte mortalité infantile jamais
enregistrée. En 1878, l’obstétricien parisien Stéphane Tarnier a développé l’un des premiers
incubateurs chauffés : la couveuse Tarnier-Martin (cf. figure 1). Ce dispositif a permis de
diminuer la mortalité des nouveau-nés de moins de 2'000 g de 66% à 38%. Dans les années
1930 l’amélioration des protocoles de soins infirmiers, notamment l’hygiène et l’utilisation du
lait maternel a permis de diminuer l’incidence des infections et des diarrhées. En 1934,
Julius Hess développa un caisson à oxygène qui permit de traiter les détresses respiratoires.
Ce fut le début de l’utilisation de l’oxygène en tant qu’agent pharmacologique. Celui-ci était
par ailleurs souvent associé à un autre stimulant alcoolique, le brandy. La période entre les
années 1930 et 1950 fut marquée par la croissance des naissances en milieu hospitalier,
l’évolution des diagnostics de maladies infectieuses congénitales et des traitements anti-
infectieux. Cependant, avant les années 1950, peu d’efforts scientifiques ont été entrepris
dans la compréhension des pathologies du prématuré et du nouveau-né sévèrement
malade.

Figure 1 : Couveuse Tarnier-Martin (repris de Lussky et al. (20))

23
La néonatologie et plus particulièrement les soins intensifs dédiés aux nouveau-nés est une
spécialité relativement récente puisqu’apparue au début des années soixante, d’abord en
Afrique du Sud puis aux Etats-Unis d’Amérique. Le Dr Alexander Schaeffer fut le premier à
introduire les termes néonatologie et néonatologue dans son manuel de référence
« Diseases of the Newborn » (22) en 1960 (20).

A la naissance, le nouveau-né est catégorisé en fonction de son âge gestationnel et de son

poids de naissance. Ainsi, un nouveau-né est considéré « à terme » s’il naît à partir de la
37ème semaine de gestation révolue et prématuré s’il naît avant la 37ème semaine de gestation
révolue. Le nouveau-né prématuré est catégorisé comme (23) :

- Prématuré extrême, s’il naît avant la 28ème semaine de gestation ;

- Grand prématuré, s’il naît entre la 28ème et la 32ème semaine de gestation ;
- Prématuré tardif, s’il naît entre la 32ème et la 37ème semaine de gestation.

Les catégories de poids de naissance reconnues par les principaux centres de néonatologie
suisses sont les suivantes:

- Poids normal de naissance, de 2’500 à 3’999 g ;

- Petit poids de naissance, de 1'500 à 2'499 g ;
- Très petit poids de naissance, de 1'000 à 1'499 g ;
- Poids de naissance extrême <1'000 g.

1.2.2 La pharmacocinétique chez le nouveau-né

Avant d’initier une pharmacothérapie chez l’enfant, il est capital de bien comprendre qu’un
enfant ne peut pas être assimilé à un adulte en miniature et qu’un nouveau-né, et encore
moins un prématuré, ne peut pas être considéré comme un enfant en miniature. La
pharmacocinétique à la naissance diffère considérablement de celle de l’enfant plus âgé et
de l’adulte de par l’immaturité physiologique liée à l’absorption, la distribution, la
métabolisation et à l’élimination des médicaments.

L’absorption orale des médicaments chez le nouveau-né varie de celle des enfants plus
âgés et de celle des adultes par des différences dans la physiologie gastro-intestinale.
Pendant la période néonatale, le pH gastrique est >4 car la production d’acide et le volume
total des sécrétions gastriques sont limités. Par conséquent, chez le nouveau-né, la
biodisponibilité des principes actifs sensibles à l’acidité est augmentée (24). La vidange

24
gastrique est également ralentie chez le nouveau-né (25). Elle rejoint la fréquence adulte
vers l’âge de 6 à 8 mois (26). Dès lors, après l’administration orale d’un médicament, le pic
de concentration plasmatique sera atteint plus tardivement chez le nouveau-né en
comparaison avec un enfant plus âgé ou un adulte. L’absorption de médicaments à travers
la peau du nouveau-né peut engendrer des effets indésirables sévères car la peau du
nouveau-né, et plus encore celle du prématuré, est très perméable en raison du manque de
kératinisation de sa couche cornée de l’épiderme externe. Cette couche est la principale
barrière dans l’absorption cutanée de substances au même titre qu’elle prévient la perte
d’eau à travers l’épiderme. En plus de cette immaturité de la peau, le nouveau-né a un ratio
entre la surface corporelle totale et le poids corporel total plus élevé que chez l’adulte. Ceci
peut se traduire par des toxicités systémiques des médicaments administrés par voie topique
avec le risque de survenue d’événements médicamenteux potentiellement mortels (27).

La distribution des médicaments dans l’organisme dépend, d’une part, des propriétés
physico-chimiques du principe actif et de sa formulation (masse moléculaire, type de sel, pH,
lipophilie), et, d’autre part, de l’état physiologique du patient. La distribution des
médicaments peut être modifiée selon les âges en raison des différences de composition
corporelle. À la naissance, le volume d’eau corporelle total représente 75% du poids corporel
du nouveau-né, pour diminuer à 60% chez l’enfant âgé d’un an et chez l’adulte. Le volume
de liquide extracellulaire compte pour 44% du poids corporel du nouveau-né, alors qu’il ne
représente plus que 26% chez le nourrisson d’un an et 20% chez l’adulte. Ces différences de
composition impactent le volume de distribution des médicaments hydrophiles en fonction
des âges. Les médicaments hydrophiles, comme par exemple les antibiotiques
aminoglycosides, ont un volume de distribution beaucoup plus grand chez le nouveau-né
que chez l’adulte (27, 28). La proportion de tissu gras représente 12% du poids corporel à la
naissance. Elle augmente à 24% à six mois de vie puis à 30% à un an (29). La liaison non
spécifique des médicaments aux protéines plasmatiques, notamment l’albumine, est
également un facteur important intervenant dans la distribution des médicaments.
L’albuminémie étant plus basse chez l’enfant, sa capacité de liaison aux protéines
plasmatiques est donc réduite par rapport à celle de l’adulte. Les médicaments avec une
forte affinité de liaison pour l’albumine ou pour d’autres protéines plasmatiques auront une
concentration libre plus importante dans le sang, un volume de distribution plus important
ainsi qu’une demi-vie prolongée chez le nouveau-né ou le nourrisson en comparaison à
l’adulte. Cette particularité peut avoir pour conséquence une augmentation de l’exposition du
médicament avec un risque d’effets toxiques plus marqués. Certains médicaments fortement
liés aux protéines plasmatiques, tel que la ceftriaxone, peuvent déplacer d’autres substances

25
comme la bilirubine de son site de liaison aux protéines plasmatiques. Dans la pratique, ces
médicaments sont contre-indiqués chez le nouveau-né à cause du risque
d’hyperbilirubinémie et d’ictère nucléaire (27).

La métabolisation des médicaments chez le nouveau-né et le petit enfant, comme chez

l’adulte, est effectuée par des réactions d’oxydo-réduction de phase I faisant intervenir les
cytochromes P450 (CYP) et les réactions de phase II, dites de conjugaison. La capacité de
métabolisation des médicaments chez le nouveau-né et le petit enfant est diminuée en
comparaison à celle de l’enfant plus âgé, l’adolescent et l’adulte car l’expression de certains
CYP ou leur zénith d’activité enzymatique surviennent seulement après quelques mois de
vie (CYP2C9), voire quelques années (CYP2C19). Ainsi, le CYP3A7, l’isoforme CYP
prédominante dans le foie fœtal, protège le fœtus en détoxifiant la déhydroépiandrostérone
sulfate (30) et d’autres dérivés de l’acide rétinoïque potentiellement tératogènes (31). Son
pic d’expression survient peu de temps après la naissance et diminue rapidement jusqu’à ce
qu’il soit indétectable chez la plupart des adultes (32). L’expression des différentes isoformes
de CYP est très variable après la naissance. Ainsi, l’activité du CYP2E1 augmente déjà
quelques heures après la naissance (33), et celle du CYP2D6 devient détectable peu de
temps après (34) mais son activité reste faible durant la petite enfance (27). Les CYP3A4,
CYP2C9 et CYP2C19 apparaissent au cours de la première semaine de vie (32, 35), alors
que le CYP1A2 est le dernier CYP hépatique à apparaître dès un à trois mois de vie (36). Le
CYP1A2 inexistant à la naissance est fortement exprimé durant la petite enfance pour
ensuite diminuer aux valeurs adultes à l’adolescence. Les enfants âgés de deux à dix ans
auront ainsi besoin d’une dose 50% plus haute que celle de l’adulte pour les médicaments
fortement métabolisés par le CYP1A2. L’ontogénie des réactions de phase II est quant à elle
moins bien établie (37). En revanche, il est connu que les réactions de phase II sont moins
développées à la naissance et durant le premier mois de vie. Ce n’est pas avant l’âge de
deux à quatre ans que les niveaux d’activité de la glucuronosyl-transférase atteignent ceux
de l’adulte (27).

La capacité d’élimination rénale des médicaments dépend de la maturation ainsi que de

l’état fonctionnel des reins. La maturation de la fonction rénale est un processus dynamique
qui commence à l’état fœtal et se termine dans la petite enfance. Le taux de filtration
glomérulaire augmente rapidement pendant les deux premières semaines de vie, puis de
façon régulière jusqu’à ce que les valeurs adultes soient atteintes entre huit et douze mois.
De même, la sécrétion tubulaire est immature à la naissance et atteint la capacité adulte
pendant la première année de vie (27, 37-39). Chez le nouveau-né, et davantage chez le

26
prématuré, cette capacité d’élimination rénale réduite peut être aggravée lors de
l’administration de médicaments néphrotoxiques, tels que l’ibuprofène ou la gentamicine.

1.2.3 La pharmacodynamie chez le nouveau-né

La connaissance des paramètres pharmacodynamiques chez le nouveau-né (40) et l’enfant

en bas âge, notamment dans l’identification, le savoir et la compréhension des différences –
s’il y en a – avec l’adulte reste à ce jour peu documentée.

Chez l’enfant, les différences dans le développement physiopathologique et

pharmacodynamique peuvent influencer l’efficacité et la toxicité des médicaments. Pendant
le développement, les neurotransmetteurs, les hormones et les récepteurs peuvent avoir des
effets différents par rapport à ceux constatés chez l’adulte, se traduisant par une différence
dans la réponse thérapeutique au cours de la vie. Le niveau de maturation des organes
aurait également un effet sur la réponse aux médicaments (27).

1.2.4 Le médicament et l’enfant

A fin 2015, la Suisse comptait 1.674 millions de personnes âgées entre 0-18 ans,
représentant 20.1% de la population totale (41). Le pourcentage helvétique est similaire à
l’européen puisque les enfants représentent 20% de la population européenne, comptant
près de 100 millions de personnes âgées de moins de 18 ans. Malgré l’importance de ces
chiffres, les enfants, et plus particulièrement les nouveau-nés, sont peu représentés dans la
recherche pharmaceutique. Il est estimé que 50 à 75% des médicaments administrés aux
enfants n’ont pas suffisamment, voire pas du tout, été étudiés dans cette population (42-46).
Selon plusieurs études, jusqu’à 90% des prescriptions faites chez les nouveau-nés
concernent des médicaments non-enregistrés (unlicensed, en anglais) ou n’ayant pas
d’indication (off-label, en anglais) pour cette population (24, 47-49). En Suisse, selon les
données de Di Paolo et al. (49), 15% des médicaments administrés dans une unité de soins
néonatals d’un hôpital universitaire seraient utilisés dans une indication différente de celle
pour laquelle ils sont officiellement commercialisés et 21% ne seraient même pas enregistrés
pour la population néonatale.

27
Le retrait des médicaments anciens peu rentables ainsi que le manque de médicaments
disponibles, étudiés et appropriés pour cette population est un problème réel bien connu (49)
obligeant les médecins et les infirmiers à prescrire et administrer des médicaments qui n’ont
pas l’indication officielle ou qui n’ont pas été testés chez l’enfant. Ce constat est le fruit d’un
ensemble complexe de barrières bloquant le développement et la commercialisation de
médicaments pédiatriques. Ces barrières comprennent notamment l’intérêt commercial limité
des entreprises pharmaceutiques - considérant que la population pédiatrique est plus petite
et en meilleure santé que la population adulte et par conséquent les maladies sont rares et
souvent de courte durée chez l’enfant avec très peu de maladies chroniques - le manque
d’infrastructures appropriées et compétentes pour mener des essais cliniques pédiatriques
sûrs et de qualité, des difficultés dans la conception des essais cliniques ainsi que des
considérations éthiques souvent délicates (50). Le développement des médicaments est un
processus complexe car il doit satisfaire aux exigences des nombreuses parties prenantes
que sont les industries pharmaceutiques, les autorités de régulation, les commissions
d’éthique, les politiciens et les patients. L’objectif final étant de garantir la qualité du
médicament avec une balance bénéfice-risque favorable aux patients (50).

En 1997, les USA ont introduit la législation pédiatrique, en vue d’encourager la réalisation
d’études cliniques chez les enfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer l’utilisation
off-label des médicaments dans cette population. Cette législation a été approuvée dans le
Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) en 2002, qui sera suivie en 2003 par une
deuxième législation, the Paediatric Research Equity Act (PREA). Finalement, ces deux
législations avec d’autres mesures seront validées par la Food and Drug Administration
Amendments Act (FDAAA) en 2007 (50). En Europe, il faudra attendre 2007, année lors de
laquelle The Paediatric Regulation (Regulation [EC] 1901/2006) est publiée (51) (cf. figure
2). Cette règlementation, qui s’applique à tous les Etats membres de l’Union Européenne,
souligne la nécessité d’inclure les enfants à un stade précoce du processus de
développement des médicaments et établit des obligations claires ainsi qu’un système
d’avantages attribués aux entreprises pharmaceutiques pour s’assurer que les médicaments
sont également étudiés chez les enfants. Cet avantage consiste en une prolongation du
brevet du médicament de 6 mois. En 2007, la 60ème Assemblée Mondiale de la Santé a
adopté la résolution WHA60.20 demandant que l’OMS et les Etats membres prennent des
mesures spécifiques pour répondre aux besoins mondiaux en médicaments pour les enfants.
Cette recommandation a été suivie par la publication en décembre 2007 par l’Organisation
Mondiale de la Santé (OMS) de la toute première liste de médicaments essentiels pour les
enfants (WHO Model List of Essential Medicine for Children (EMLc)) ainsi que de

28
recommandations relatives aux formes galéniques, aux lacunes en matière de
connaissances et de recherche chez l’enfant, et de suggestions pour améliorer la situation
(52). Cette liste est mise à jour tous les deux ans par le Comité d’Experts sur la Sélection et
l’Utilisation des médicaments de l’OMS (WHO Expert Committee on Selection and Use of
Medicines) (53).

Figure 2 : Calendrier des lois américaines et européennes relatives à la recherche sur les
médicaments en pédiatrie (repris de Hoppu et al. (54))

Cette dernière décennie, grâce à l’introduction des règlementations américaines et

européennes, le développement et les études de médicaments dédiés à la population
pédiatrique ont augmenté de manière significative. Entre septembre 2007 et novembre 2013,
469 études incluant plus de 178'000 patients pédiatriques ont été clos par la FDAAA (55). En
février 2010, les études pédiatriques réalisées ont permis la modification de plus de 350
étiquetages et une prolongation du brevet a été accordée pour plus de 170 médicaments
(54). En pratique, à ce jour, le développement pédiatrique des médicaments en Europe est
obligatoire à moins qu’une dérogation ne soit accordée par l’Agence Européenne du
Médicament (AEM ou EMA en anglais) (50). En 2009, sur la base du 7th call of the Seventh
Framework Programme (FP7), le comité pédiatrique de l’AEM a établi une liste prioritaire de
médicaments hors brevet pour lesquels des études sont nécessaires. Cette liste a été mise à
jour pour la dernière fois en août 2013 (56).

Le manque de disponibilité des médicaments pédiatriques est un problème reconnu des

instances fédérales suisses. Swissmedic s’engage pour que les entreprises

29
pharmaceutiques fournissent également les documents relatifs aux données dans la
population pédiatrique. Diverses mesures législatives en faveur des médicaments
pédiatriques sont prévues dans le cadre de la révision de la loi fédérale sur les produits
thérapeutiques (LPTh). Désormais, avant le lancement de tout essai clinique visant l’octroi
d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament, il est obligatoire d’élaborer un
plan d’investigation pédiatrique fixant les exigences à satisfaire pour développer le
médicament à des fins pédiatriques (57). En Suisse, l’infrastructure de recherche
SwissPedNet a été créée dans le but de promouvoir, faciliter, coordonner et effectuer des
essais cliniques dans la population pédiatrique. SwissPedNet est constituée de neuf centres
cliniques situés dans les hôpitaux de Bâle, Berne, Genève, Lausanne et de Zurich ainsi que
des hôpitaux de Aarau, Bellinzone, Lucerne et Saint-Gall. La coordination des études
cliniques pédiatriques entre les différents centres est assurée par la Swiss clinical trial
organisation (58).

1.2.5 Les unités de soins intensifs néonatals en Suisse

La Suisse compte huit centres hospitaliers tertiaires disposant d’une USIN répartis sur
l’ensemble du pays (Aarau, Bâle, Berne, Genève, Lausanne, Lucerne, St-Gall et Zürich), à
l’exception des Grisons et du Tessin, sept centres de soins néonatals intermédiaires
(Bienne, Fribourg, Münsterlingen, Neuchâtel, Sion, Winterthur et Zollikerberg) et 10 centres
de soins avec des lits pour nouveau-nés (Aigle, Baden, Delémont, Meyrin, Morges, Nyon,
Payerne, Vevey, Yverdon-les-Bains et Zurich) (59).

La Société Suisse de Néonatologie a défini les critères d’hospitalisation des nouveau-nés

dans un centre tertiaire de soins néonatals (60). Ils comprennent :

- Une prématurité inférieure à 34 semaines d’âge gestationnel ;

- Un poids de naissance inférieur à 2'000 g ;
- Une mère porteuse de streptocoques du groupe B sans traitement antibiotique
adéquat (4 heures avant la naissance) ;
- Risque infectieux (fièvre maternelle « sub partu », rupture des membranes plus de 18
heures avant la naissance) et signes cliniques après la naissance ;
- Une détresse respiratoire avec besoin d’oxygène ;

30
 - Un syndrome de détresse respiratoire (SDR) progressif ou sans signes d’amélioration
nette 4 heures après la naissance ;
- Une hypoglycémie persistante (glycémie < 2.5 mmol/L après prise de dextrine-
maltose) ;
- Une hypothermie inférieure à 35.5°C ;
- Un ictère précoce et/ou augmentation de la bilirubine de > 10 µmol/L par heure ;
- Une anémie (hématocrite < 40%) ou polyglobulie (hématocrite > 65%) ;
- Des apnées (ou épisode de cyanose indépendant de la prise alimentaire) ;
- Une perte pondérale excessive (supérieure à 10%) ;
- Un syndrome malformatif (pour surveillance ou investigation).

En 2015, 86'559 enfants nés vivants ont été recensés en Suisse. Parmi ces nouveau-nés,
1.0% étaient de grands prématurés avec un âge gestationnel inférieur à 32 semaines
d’aménorrhée, 6.1% des prématurés de 32 à 366/7 semaines d’aménorrhée et 92.9% des
nouveau-nés à terme. De ces enfants nés vivants, 1.5% présentaient un poids de naissance
inférieur à 1’500 g et 98.5% un poids de naissance supérieur à 1’500 g (61). Cette même
année, 3'454 nouveau-nés ont été hospitalisés entre les cinq centres universitaires de
Suisse comprenant les hôpitaux universitaires de Bâle, Berne, Genève, Lausanne et Zürich,
représentant un total de près de 51’800 journées d’hospitalisation. Parmi ces nouveau-nés
hospitalisés, 617 étaient de grands prématurés, 1’225 des prématurés de 32 à 366/7
semaines d’aménorrhée et 1’612 des nouveau-nés à terme, parmi lesquels 614 avaient un
poids de naissance inférieur à 1’500 g et 2'840 un poids de naissance supérieur à 1’500 g
(62).

1.2.6 Le Service de Néonatologie du CHUV

En Suisse, la première unité de soins intensifs de néonatologie a vu le jour en 1967 à

Lausanne sur l’initiative du Professeur Louis-Samuel Prod’Hom. Depuis sa création, l’unité
de néonatologie du CHUV s’est progressivement agrandie (63). Ainsi, le 1er septembre 2010,
devant le volume et l’importance de l’activité au sein de cette unité ainsi que face à la
reconnaissance de la néonatologie comme une spécialité à part entière par la FMH, l’unité
de néonatologie du CHUV est devenue le Service de Néonatologie.

Le Service de Néonatologie est rattaché au Département Femme-Mère-Enfant. Il emploie

plus de 240 personnes dédiées à la prise en charge intégrée et interprofessionnelle des
nouveau-nés et de leurs familles (63). Sa mission est d’offrir une prise en charge spécialisée

31
à tous les nouveau-nés à haut risque, caractérisés par une grande fragilité tout en ayant des
compétences physiques, relationnelles, cognitives et développementales. Le Service de
Néonatologie du CHUV représente, avec celui d’Obstétrique de la Maternité, le Centre
Périnatal tertiaire de référence pour le Réseau Périnatal de la Suisse Romande (excepté
Genève), drainant un bassin d’environ 17'000 naissances par année. Avec ses 40 lits
d’hospitalisation, comprenant 12 lits de soins intensifs, 16 lits de soins intermédiaires et 12
lits de soins spécialisés, le Service de Néonatologie du CHUV est le plus grand Service de
Néonatologie de Suisse.

En 2016, 811 nouveau-nés ont été admis dans le Service de Néonatologie totalisant 13’328
journées d’hospitalisation. Parmi ces nouveau-nés hospitalisés, 107 (13.2%) étaient de
grands prématurés avec un âge gestationnel inférieur à 32 semaines d’aménorrhée, 255
(31.4%) des prématurés de 32 à 366/7 semaines d’aménorrhée et 449 (55.4%) des nouveau-
nés à terme, parmi lesquels 117 (14.4%) présentaient un poids de naissance inférieur à
1’500 g. Le taux d’occupation était de 90%, avec une durée moyenne de séjour de 16.6
jours. Les journées d’hospitalisation pour les cas les plus à risque étaient importantes avec
4’549 journées aux soins intensifs et soins intermédiaires.

Les techniques d’assistance respiratoire représentent l’essentiel des mesures de soins

intensifs et intermédiaires avec 10'180 journées de ventilation mécanique et 5’792 journées
de ventilation non-invasive, qui reste l’approche privilégiée de soutien respiratoire chez les
nouveau-nés.

1.3 Les erreurs médicamenteuses

1.3.1 Définitions

La iatrogénie, du grec iatrós « médecin » et genês « engendrer », décrit tout événement

délétère qui est créé ou provoqué par un acte de soin, qu’il soit diagnostique ou
thérapeutique (1). Comme toute doctrine, la iatrogénie se fonde sur un ensemble de
principes souvent confondus qu’il est important de définir clairement et qui sont représentés
à la figure 3. La iatrogénèse médicamenteuse se définit comme tout événement ou
circonstance impliquant un traitement médicamenteux qui interfère réellement ou
potentiellement avec les objectifs de santé souhaités (64).

32
Dans la thérapie médicamenteuse, des effets, des réactions, des événements ou des
accidents inattendus sont susceptibles de se produire autant en raison des effets propres
des médicaments concernés qu’à cause des circonstances entourant leur utilisation (65, 66).
Les premiers relèvent plutôt de la pharmacovigilance, tandis que les secondes sont
principalement liées à l’organisation de la qualité des soins médicamenteux. Il n’est donc pas
surprenant que, suivant le point de vue adopté, les risques liés au médicament fassent l’objet
de définitions variées et non standardisées (1).

Le premier terme qu’il convient de définir est l’erreur. Elle se définit comme un acte
involontaire, soit par omission, soit par commission, qui n’atteint pas le résultat escompté
(67).

L’erreur médicale (Medical error en anglais) est un terme générique attribué à toute erreur
s’étant produite au sein du système de soins, incluant les erreurs opératoires, les erreurs de
diagnostic, les défaillances d’équipement et les erreurs médicamenteuses (68). Elle se
caractérise par l’échec d’accomplir une action planifiée telle qu’elle était prévue ou par
l’application d’un plan erroné pour atteindre un objectif médical (13).

La définition de l’erreur médicamenteuse (Medication error en anglais) ne faisant pas

l’unanimité dans la doctrine, il existe un nombre important d’acceptions différentes mais
néanmoins proches (69). Le processus médicamenteux est un processus complexe,
composé d’une série d’étapes sensibles, comprenant la prescription, la retranscription, la
dispensation, la préparation, l’administration et la surveillance du médicament. Bates et al.
(70) décrivent l’erreur médicamenteuse comme une erreur survenant lors du processus
médicamenteux. Le National Coordinating Council for Medication Error Reporting and
Prevention (NCC MERP) la définit comme « tout événement évitable pouvant causer ou
entraîner une utilisation inappropriée du médicament ou un préjudice pour le patient, lorsque
le médicament est sous le contrôle du professionnel de santé, du patient ou du
consommateur ». Ces événements peuvent être liés à la pratique professionnelle, aux
produits de soins, aux procédures et aux systèmes, incluant la prescription ou la
communication des ordres, l’étiquetage, l’emballage, la nomenclature, la préparation, la
dispensation, l’administration, l’éducation, la surveillance et l’utilisation du médicament »
(71).

L’événement indésirable médicamenteux (Adverse drug event en anglais) se définit

comme une manifestation évitable ou non résultant d’une intervention médicale en lien avec
l’utilisation des médicaments (13, 72). Un événement indésirable médicamenteux évitable
est le fruit d’une erreur médicamenteuse (19, 73), comprenant, sans exhaustivité, les

33
réactions allergiques ou idiosyncratiques chez un patient lorsque celles-ci étaient
préalablement connues ou documentées, les événements indésirables médicamenteux
secondaires à des interactions médicamenteuses ainsi que ceux associés à une
prescription, retranscription, préparation, administration, surveillance ou compliance
inappropriée du médicament (74). Toutes les erreurs médicamenteuses ne vont pas
obligatoirement générer une lésion chez le patient et par conséquent un événement
indésirable médicamenteux. Pour déterminer la nature évitable d’un événement indésirable
médicamenteux, Schumock et al. (74) ont développé une liste de sept questions dont la
réponse positive à l’une d’elle conduirait à considérer ledit événement comme évitable. Un
événement indésirable médicamenteux inévitable est quant à lui généralement la
conséquence ou une réponse nocive et non intentionnelle à un médicament survenant à des
doses normalement utilisées chez l’être humain (75). On parle alors également d’effet
indésirable médicamenteux. De manière générale, les erreurs médicamenteuses
surviennent plus fréquemment que les événements indésirables médicamenteux. Un
événement indésirable médicamenteux avec un potentiel de préjudice mais qui n’a pas
entraîné de lésion chez le patient est appelé événement indésirable médicamenteux
potentiel (near-miss en anglais). Ces événements indésirables médicamenteux potentiels
sont soit interceptés avant qu’ils n’atteignent le patient, soit non-interceptés et atteignent le
patient mais ne provoquent pas de dommages (73).

34
 Erreurs
médicamenteuses

EM potentielles

EM avérées sans signe clinique, biologique ou psychologique

EM avérées

EM avérées EIM lié à une

EM par prise
EIM lié à une EM inappropriée EIM lié à une EM
par omission du du par prise
médicament médicament inappropriée du
sans EFI médicament avec
EFI (non
intentionnel)
EIM avec EFI hors
conditions
normales
EIM avec EFI dans des d’utilisation du
conditions normales médicament
d’utilisation du (intentionnel)
médicament
(intentionnel)

Evénements
indésirables EM : Erreurs médicamenteuses
médicamenteux Effets indésirables EIM : Evénements indésirables médicamenteux
médicamenteux EFI : Effets indésirables médicamenteux

Figure 3 : schéma des relations entre erreurs médicamenteuses, événements indésirables

médicamenteux et effets indésirables médicamenteux1 (76)

1.3.2 Historique des erreurs médicamenteuses dans la recherche

La problématique des erreurs médicamenteuses comprenant l’analyse de leurs incidences,

leurs sources, leurs conséquences ainsi que leur prévention, est un thème d’actualité dont la
première publication ne remonte qu’à 1962 (77).

Les premières études publiées s’intéressaient principalement aux erreurs de dispensation et

d’administration des médicaments (77-81). A l’époque, l’idée était probablement que le fait

1
Dans ce schéma, les surfaces n’ont aucune relation avec l’importance des phénomènes mentionnés.

35
d’agir prioritairement sur les étapes « physiques »2 du circuit du médicament permettrait de
diminuer davantage la survenue des erreurs, ou peut-être croyait-on naïvement que la
prescription médicale était une étape maîtrisée par les médecins et qu’elle n’était pas source
d’erreurs. Les objectifs de ces premières études, réalisées de 1962 jusqu’à la fin des années
septante, étaient de mesurer la fréquence des erreurs médicamenteuses au sein d’un
hôpital (77-81) et de comparer l’adéquation de l’administration des médicaments entre
différents modes de dispensation de ces derniers : centralisé ou individuel-nominal (78, 79).
Ce n’est qu’à partir des années quatre-vingts, que certains chercheurs ont commencé à
s’intéresser à la cause des erreurs médicamenteuses. En 1983, Rosati et Nahata (82) ont
évalué la fréquence des erreurs de technique d’administration chez des patients
pédiatriques. Malgré le fait que cette étude incluait un nombre limité de catégories d’erreurs,
ce fut non seulement l’une des premières à s’être penchée sur la typologie de l’erreur, mais
également la première à avoir été réalisée auprès d’enfants. C’est également à partir de ces
années qu’ont eu lieu les premiers travaux visant à démontrer l’intérêt du pharmacien en tant
que partenaire de soins utile pour diminuer la fréquence des erreurs médicamenteuses en
milieu hospitalier. En 1986, Tisdale (83) a réalisé une étude dans un service de soins
intensifs de pédiatrie ayant pour objet d’établir l’importance d’une assistance
pharmaceutique dans ce type particulier de service. Cette étude présentait
malheureusement certaines carences, notamment dans les méthodes utilisées pour mesurer
la fréquence des erreurs médicamenteuses et dans la classification des erreurs qui n’étaient
pas optimales. En 1991, The Harvard Medical Practice Study (5, 6) a publié une étude dont
le but était d’évaluer les dommages iatrogènes des patients hospitalisés en 1984 dans l’Etat
de New York aux Etats-Unis. Cette étude reste à ce jour l’une des références dans la
thématique des lésions iatrogènes médicamenteuses. Elle a montré qu’environ 4% des
patients souffraient d’une lésion ayant eu pour conséquence de prolonger leur hospitalisation
ou ayant entraîné une incapacité, et qu’approximativement 1% de ces lésions avaient été
fatales. En extrapolant ces chiffres à l’ensemble des Etats-Unis, 1.3 millions d’Américains
seraient victimes d’une lésion induite par le traitement censé les soigner et 180'000
personnes seraient susceptibles de mourir chaque année aux Etats-Unis suite aux
conséquences d’un incident médical. La publication de ces chiffres a mis en évidence
l’omniprésence des erreurs médicamenteuses dans le système de soins américain et a fait
naître une certaine inquiétude et méfiance dans la population envers le système sanitaire.
Ces sentiments d’inquiétude et de méfiance se sont accentués quelques années plus tard,
lorsque la National Academy of Science publia en 1999 le célèbre rapport de l’Institute of

2
En considérant que la prescription et la retranscription sont des actes mentaux car le médicament est matériellement absent à
ces étapes du processus.

36
Medicine (IOM), To err is human : building a safer health system (13). Historiquement, ce
rapport constituera le deuxième élément le plus marquant dans le domaine de la recherche
des erreurs médicamenteuses (84). La publication de ce rapport a constitué un « avant » et
un « après » dans la recherche des erreurs médicamenteuses et a été, vraisemblablement,
l’un des éléments déclencheurs de l’émergence des études menées sur la thématique des
erreurs médicamenteuses ailleurs dans le monde (85-90).
Bien que les premiers essais datent de plus d’un demi-siècle, les travaux et les études
portant sur les erreurs médicamenteuses sont très prolifiques. En Suisse, les travaux et
projets visant à améliorer la sécurité d’emploi des médicaments sont en plein essor. Le
dernier en date qui a mobilisé les hôpitaux dans tout le pays est le programme pilote
progress ! La sécurité de la médication aux interfaces (91). Lancé au niveau national en
2015 par la Sécurité des patients Suisse, l’objectif de ce programme consiste à vérifier
systématiquement la médication à l’admission et à la sortie des patients dans les unités de
médecine interne des hôpitaux de soins aigus pour éviter les erreurs de médication.
De nos jours, les erreurs médicamenteuses et les évènements indésirables sont devenus
des indicateurs de qualité et de performance de l’organisation du processus médicamenteux
(92).

1.3.3 Processus du circuit médicamenteux

Le processus médicamenteux est un processus de soins transversal dans lequel

interviennent plusieurs professionnels de la santé présentant des niveaux divers
d’expérience professionnelle. Il se compose d’une succession d’étapes complexes et
sensibles englobant notamment la prescription, la retranscription, la préparation, la
dispensation et l’administration du médicament. Les risques d’erreurs médicamenteuses
peuvent se présenter à n’importe quelle étape de cette chaîne et peuvent être l’action – ou
l’omission - de tout intervenant dans le circuit, qu’il soit expérimenté ou inexpérimenté,
médecin, infirmier, pharmacien, assistant en pharmacie, technicien ou aide. Le diagramme
d’Ishikawa (figure 4), représentant quelques-unes des sources d’erreurs pouvant survenir
aux différentes étapes du processus médicamenteux et illustre ce qui a été exposé
précédemment.

37
 PREPARATION STOCKAGE
PRESCRIPTION Erreur de sélection du solvant de
reconstitution ou de dilution
Dégradation chimique du médicament dans un mélange

Erreur de calcul de dose en fonction des paramètres du patient Contamination microbienne

Omission
prescription
Erreur sélection du médicament (sound‐alike, look‐alike) Précipitation (Concentration trop haute)

Imprécision des prélèvements de petits volumes Erreur d’étiquetage

Erreur dosage
Erreur d’écriture sur l’étiquette collée sur la pompe Erreur de dilution

Erreur dans la sélection du dosage ou du sel du médicament

Erreur de dose
Erreur
médicamenteuse
Erreur sélection du médicament (sound‐alike, look‐alike) Erreur patient
Traitement stoppé omis
Erreur débit
Administration d’air dans voie veineuse périphérique
Omission de retranscrire Dose supplémentaire non prescrite
la prescription Administration d’air dans voie veineuse centrale
Erreur site d’injection
Erreur dans la sélection du dosage ou du sel du médicament
Erreur d’écriture et
Défaillance pompe
lecture
Incompatibilité physico‐chimique
Erreur heure
RETRANSCRIPTION
ADMINISTRATION Erreur voie

Figure 4 : Diagramme d’Ishikawa illustrant les différentes étapes du processus

médicamenteux avec quelques exemples d’erreurs pouvant survenir (repris de De Giorgi et
al. (93)).

Le processus médicamenteux peut s’articuler autour de deux approches différentes de

distribution du médicament : la distribution globale traditionnelle et la distribution nominale.

La distribution globale traditionnelle est le mode de distribution le plus couramment

pratiqué dans les hôpitaux suisses. La pharmacie centrale de l’hôpital distribue de façon
globale « en vrac » les médicaments aux différentes unités de soins de l’hôpital qui
s’occupent ensuite de les distribuer individuellement aux patients.

La distribution nominale est le procédé organisationnel appliqué dans la plupart des pays
anglo-saxons ainsi que dans certains pays européens. Ce mode de distribution consiste en
une dispensation individualisée des médicaments depuis la pharmacie de l’hôpital
directement vers le patient hospitalisé dans les unités de soins.

La figure 5 représente schématiquement le processus médicamenteux avec les deux

différentes modalités de distribution.

38
 Prescription Prescription
médicale Ordonnance médicale Ordonnance
Compte rendu Compte rendu
médicale médicale
infirmier infirmier
individuelle individuelle

Analyse Analyse
Administration Administration
pharmaceutique pharmaceutique
infirmière au infirmière au
de la prescription de la prescription
malade malade

Limite du Informations nécessaires au Limite du Informations nécessaires au

Contrôles préalables Contrôles préalables
domaine bon usage des médicaments domaine bon usage des médicaments
d’intervention d’intervention
Préparation de la Dotation de la
des doses à pharmacie pour besoins pharmacie
Calcul des quantités à Préparation de
administrer urgents
délivrer toutes les doses à
administrer
Répartition des Dotation Supports de Délivrance des
médicaments pour Délivrance des distribution des médicaments
en piluliers besoins médicaments médicaments prescrits
urgents prescrits

Circuit du médicament organisé en délivrance globalisée Circuit du médicament organisé en dispensation individuelle

Figure 5 : Schéma des modalités de distribution globale et nominale des médicaments à

l’hôpital (repris de Schmitt et al. (1)).

1.3.4 Etiologie des erreurs médicamenteuses

L’étiologie des erreurs médicamenteuses est multifactorielle, multidisciplinaire et peut

concerner l’entier du processus médicamenteux. Elle est rarement intentionnelle ou la
conséquence d’une erreur humaine seule et doit plutôt être considérée comme le résultat
d’une défaillance systémique (94). Un système et des processus mal conçus qui ne tiennent
pas compte des facteurs humains et des risques sur le lieu de travail sont à risque d’échec
dès lors qu’ils contribuent à ce que les soignants commettent des erreurs. Plusieurs facteurs
contributifs à la survenue des erreurs dans le processus médicamenteux ont été identifiés,
comprenant les tâches, l’organisation, les facteurs humains, le contexte institutionnel,
l’environnement et le médicament. En raison des relations entre tous ces facteurs, l'échec à
un niveau du système peut affecter la fiabilité et la performance des autres niveaux (95). La
survenue de l’erreur peut s’expliquer principalement pour deux raisons : la faillibilité de l’être
humain et la faillibilité du système (67). Leape et al. (96) ont constaté que 78% des erreurs
aboutissant à la survenue d’événements indésirables médicamenteux étaient consécutives à
une défaillance du système. Dès lors, la survenue de l’erreur peut être analysée selon deux
perspectives : l’approche individuelle, de nature punitive, qui stigmatise les erreurs de
l’individu en les blâmant pour oubli, inattention ou faiblesse morale, et l’approche
systémique, de nature constructive, qui se focalise sur les conditions de travail des individus

39
et la façon dont ils construisent des défenses, avertissent des erreurs et neutralisent leurs
effets (97-99).

Dans l’approche systémique, Reason (97) a déterminé deux catégories principales d’erreurs
en cas de failles du système : les erreurs latentes et les erreurs actives. Les erreurs
latentes sont des défaillances présentes dans le système avant que l’erreur se produise.
Elles sont générées au moment du déploiement du système et peuvent être inactives
pendant une longue période jusqu'à ce qu'une série d'événements et de conditions
déclenchent des erreurs. Les erreurs latentes créent les possibilités pour les erreurs actives.
Celles-ci sont sont limitées dans le temps et dans l’espace. Elles sont les conséquences
directes et immédiates de la faillibilité de l’être humain (97, 98, 100).

Les USIN sont des environnements où sont pratiqués des actes médicaux complexes au
sein d’une population particulièrement vulnérable et dont le risque d’erreurs
médicamenteuses est important. Les événements indésirables médicamenteux dans la
population néonatale peuvent survenir pour différentes raisons, à savoir (19, 49, 98, 101-
105):

- L’immaturité des organes responsables de la métabolisation et de l’élimination des

médicaments se traduit par des paramètres pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques modifiés et, par conséquent, une élimination retardée des
médicaments à la naissance et au cours du développement ;
- Une capacité tampon aux erreurs réduite ;
- Une incapacité du nouveau-né à communiquer avec le soignant pour l’avertir en cas
d’erreur ou d’événement indésirable médicamenteux ;
- Une obligation d’individualiser chaque dose de médicament impliquant de nombreux
calculs de doses en fonction du poids de naissance, du poids du jour, de l’âge
gestationnel ou de la surface corporelle ;
- Une obligation d’effectuer de multiples calculs et dilutions de médicaments à partir
des formes et des dosages conçus et destinés à la population adulte avant qu’ils
puissent être administrés aux nouveau-nés ;
- Un manque d’études cliniques et de données relatives à l’utilisation de médicaments
au sein de la population néonatale obligeant les médecins et infirmiers à employer les
médicaments hors indication et/ou hors enregistrement à partir de données
provenant d’un nombre restreints d’études menées souvent avec des petits collectifs
de patients et quelques fois extrapolées d’une population pédiatrique plus âgée.

40
Parmi les facteurs humains responsables de la survenue des erreurs, les plus couramment
cités sont : l’inattention, la distraction, les interruptions, l’inexpérience, un niveau de
formation insuffisant, la fatigue et/ou le stress. D’autres facteurs tels que le manque de
communication entre les professionnels de soins, le manque d’effectif, des équipements
défaillants ou un environnement inadéquat (manque d’espace, ambiance sonore trop
grande, manque de luminosité) contribuent également à la survenue d’erreurs dans les
environnements hospitaliers (8, 94, 99, 106-108).

Le modèle de James Reason, connu sous le nom de Swiss Cheese Model (97) (cf. figure 6),
est le modèle le plus couramment utilisé pour expliquer les failles du système et pour
analyser les erreurs médicale et les erreurs médicamenteuses. Le principe de ce modèle est
que chaque système contient un certain nombre de risques inhérents à sa structure. De
même, chaque système comporte un certain nombre de barrières ou de défenses permettant
de prévenir qu’un danger ou une erreur atteigne le patient. Ces défenses, comme les
« tranches de fromage » du modèle de Reason, ont des trous ou des failles et, en raison
d’un événement aléatoire, ces trous peuvent s’aligner et alors former un passage favorisant
la survenue de dommages. Les erreurs médicamenteuses peuvent être considérées comme
les trous dans les défenses du système. Comme les humains sont faillibles, les erreurs
médicamenteuses sont inévitables (106).

Trous dus aux

Risques
failles actives

Trous dus aux erreurs

latentes
Lésion
Succession de barrières, défenses et de sauvegardes

Figure 6 : « Swiss Cheese Model » selon Reason J. (97)

41
1.3.5 Fréquence des erreurs médicamenteuses

1.3.5.1 Généralités
Dans toute étude ou projet qualité touchant la iatrogénie médicamenteuse, il est important de
savoir et de reconnaître qu’une connaissance exacte de l’incidence des événements
indésirables médicamenteux et des erreurs médicamenteuses qui surviennent dans un
environnement étudié est complexe et difficile, et ceci quelle que soit la méthodologie choisie
et appliquée. Nous devrons donc nous contenter d’une estimation qui, nous espèrerons,
s’approchera le plus possible de la réalité. Deux raisons principales expliquent cette
situation : l’absence de système adéquat de détection et l’association encore trop fréquente
de l’erreur à la faute qui contribue à sa dissimulation (109). Ainsi, les chiffres avancés dans
les différentes études traitant des erreurs et des événements indésirables médicamenteux
sont vraisemblablement inférieurs à la fréquence réelle à laquelle ils surviennent. Cette
dichotomie est relativement bien expliquée par la théorie de l’iceberg (110), illustrée à la
figure 7. Certaines erreurs, malgré le fait qu’elles aient été identifiées par les intervenants du
circuit médicamenteux, ne sont pas toujours rapportées, ceci parce qu’elles sont soit
interceptées avant qu’elles n’atteignent le patient, soit parce que leurs conséquences pour le
patient sont jugées insignifiantes par les soignants qui estiment ainsi que l’annonce serait
superflue. En revanche, les erreurs occasionnant des lésions sévères sont généralement
rapportées du fait qu’elles sont facilement identifiables et surtout difficiles à dissimuler (111).
En plus de cette sous-estimation, la fréquence des erreurs médicamenteuses, des
événements indésirables médicamenteux et des effets indésirables médicamenteux est très
variable d’une étude à l’autre. Cette variabilité s’explique principalement par la grande
diversité des définitions (68) utilisées dans les différentes études ainsi que par la méthode de
détection employée ce qui rend difficile la comparaison entre les études.

42
 Erreurs engendrant
Erreurs reportées un dommage

Erreurs non
reportées Identification d’erreurs avec
risque potentiel de lésions

Erreurs
Erreurs non identifiées
Erreurs identifiées
identifiées avant qu’elles
mais considérées
n’atteignent
comme insignifiantes
le patient

Figure 7 : Théorie de l’iceberg, illustrant les différentes raisons de sous-évaluations des

erreurs médicamenteuses (110)

D’après une étude réalisée dans deux hôpitaux suisses, 7.5% des patients hospitalisés dans
le département de médecine étaient victimes d’un événement indésirable médicamenteux
(112). Le rapport de l’Institute of Medicine (13) publié en 1999 a révélé que 44'000 à 98'000
personnes décèderaient chaque année aux Etats-Unis d’Amerique à cause des erreurs
médicales, ce qui situerait cette cause de mortalité comme la quatrième devant les décès
liés aux accidents de la route et les cancers du sein (13). Parmi ces erreurs médicales, 10 à
20% seraient dues à une mauvaise utilisation des médicaments (6, 70), celles-ci étant à elles
seules responsables d’environ 7'000 morts par année aux Etats-Unis d’Amérique (13).
D’après des chiffres plus récents, les patients hospitalisés recevraient quotidiennement
environ 20 administrations de médicaments et seraient victimes d’une erreur
médicamenteuse par jour (113). Selon la U.S. Food and Drug Administration, au moins une
personne décèderait chaque jour et plus de 1.3 millions de personnes seraient lésées
chaque année des suites d’une erreur médicamenteuse aux Etats-Unis d’Amérique (114).
L’analyse des 458 notifications spontanées d’erreurs médicamenteuses du Réseau
épidémiologique de l’erreur médicamenteuse en France, a montré que la prescription était
l’étape qui comptait le plus grand nombre d’erreurs médicamenteuses déclarées (37%),
suivie de la dispensation (21.2%), la transcription (18%), l’administration (17%) et,
finalement, la préparation (5.7%) (99).

43
1.3.5.2 Les erreurs médicamenteuses en pédiatrie
Il est estimé qu’une consultation sur 100 chez le pédiatre et 2 à 15% des admissions
pédiatriques à l’hôpital seraient la conséquence d’un événement indésirable
médicamenteux (27, 28, 115-121).
Selon une revue systématique, l’incidence des erreurs médicamenteuses chez les patients
pédiatriques hospitalisés varierait entre 5 et 27%. Parmi ces erreurs médicamenteuses, 3 à
37% surviendraient à l’étape de prescription, 5 à 58% durant l’étape de dispensation et de
préparation et 72 à 75% à l’étape d’administration (122). Le taux d’événements indésirables
médicamenteux dans la population pédiatrique hospitalisée est compris entre 6.6 à 15.7
événements pour 1’000 patient-jours et 1.2 pour 1’000 doses de médicament (123-125). Sur
la base de revue de dossiers et de déclarations volontaires, Kaushal et al. (123) ont identifié
dans leur étude 5.7 erreurs médicamenteuses et 0.24 événements indésirables
médicamenteux pour 100 prescriptions ainsi que 2.3 événements indésirables pour 100
admissions. La majorité des erreurs survenaient à l’étape de prescription (74%), suivie de
l’administration (13%) et de la transcription (10%). D’après ces auteurs, 80% de ces
événements indésirables médicamenteux seraient évitables. De leur côté Frey et al. (10) ont
observé, sur la base d’un relevé des déclarations d’incidents de soignants dans une unité de
soins intensifs pédiatriques et de néonatologie d’un hôpital suisse, 13.3 erreurs
médicamenteuses pour 100 admissions. Parmi ces erreurs, 48% concernaient l’étape de
prescription, 19% la préparation et 16% l’administration. Dans une autre étude menée à
Hong Kong (126), 21% des enfants hospitalisés étaient victimes d’un événement indésirable
médicamenteux. Ces événements surviendraient de manière plus importante dans les unités
de soins intensifs de néonatologie (25.7%) et de pédiatrie (25.0%) (126).

1.3.5.3 Les erreurs médicamenteuses en néonatologie

L’incidence des erreurs médicamenteuses dans la population néonatale et dans les USIN a
été évaluée dans un certain nombre d’études (9, 73, 90, 103, 123, 125-165). Le détail de ces
études est présenté dans l’annexe 1.
Les nouveau-nés constituent une population fragile à haut risque d’erreurs
médicamenteuses (123, 166). Bien que les nouveau-nés hospitalités ne soient apparemment
pas plus touchés que les adultes par les erreurs médicamenteuses, le risque qu’ils
développent un événement indésirable médicamenteux est toutefois beaucoup plus grand
comparé au reste des patients pédiatriques et des adultes (123, 167). Ainsi, le risque
d’événement indésirable médicamenteux potentiel est trois fois plus important dans la
population néonatale hospitalisée que chez l’adulte (123). Aussi, la fréquence des erreurs

44
médicamenteuses et des événements indésirables médicamenteux seraient plus
importantes avec l’augmentation de la complexité du niveau de soins chez le nouveau-né
(131), le niveau d’immaturité (73, 106, 129, 155, 168, 169), la durée d’hospitalisation (119,
129), le très petit poids de naissance (<1’500 g)(169), faisant des USIN un environnement
terriblement sensible et critique pour la survenue des erreurs médicamenteuses (19, 73, 92,
123, 126, 133, 169). Après cinq ans d’évaluation des erreurs médicamenteuses au sein de
l’un des plus grands hôpitaux pédiatriques du Royaume-Uni, Ross et al. (133) ont observé
que les erreurs médicamenteuses qui survenaient dans les USIN comptaient pour 17% de la
totalité des erreurs médicamenteuses pédiatriques de l’hôpital.
L’incidence des erreurs médicamenteuses dans les USIN serait comprise entre 5.5 à 21.1
erreurs pour 100 prescriptions, 4.9 à 91.0 erreurs pour 100 admissions et 13 à 14.7 erreurs
pour 1’000 journées-patient aux USIN (7, 10, 94, 141, 170). Les erreurs surviendraient de
manière plus fréquente aux étapes de prescription (2.9-91.0%) et d’administration (4.0-
60.3%) et moins durant la préparation (8.3-56.1%) des médicaments (9, 73, 90, 123, 128,
130, 131, 146, 151, 154, 158, 160, 161, 164, 171).

Le recensement des 1’256 rapports anonymes volontaires d’événements indésirables

provenant de 54 USIN d’hôpitaux aux Etats-Unis membres du Vermont Oxford Network3 a
révélé que 47.2% des rapports d’incidents déclarés concernaient des erreurs en lien avec
l’utilisation des médicaments. Parmi ces erreurs, 31.2% survenaient à l’étape
d’administration, 25.0% lors de la dispensation, 16.0% durant la prescription et 12.0% lors de
la retranscription (9). De leur côté, Stavroudis et al. (128), après avoir analysé 6'749
annonces d’erreurs médicamenteuses provenant de 163 hôpitaux des Etats-Unis, ont
constaté que 48.2% des erreurs survenaient à l’étape d’administration, 18.4% durant la
transcription, 13.9% lors de la prescription et 11.8% au moment de la dispensation.

La fréquence des événements indésirables médicamenteux dans les USIN varierait entre
0.24% et 37.8%, 6.8 et 11.1 pour 1’000 journées d’hospitalisation et 2.8 et 7.6 pour 100
admissions selon les études (73, 123, 126, 127, 158). De ces événements, un grand nombre
serait évitable. Dans leur étude, Rashed et al. (126) ont observé que plus de 95% des
événements indésirables médicamenteux survenant dans les USIN de sept hôpitaux
hongkongais étaient évitables.

3
Le Vermont Oxford Network (VON), fondé en 1988, est une association à but non lucratif de professionnels de la santé
travaillant ensemble de manière interdisciplinaire. Il est composé de représentants des unités de soins intensifs néonataux et
des centres de soins de niveau I et II à travers le monde pour appuyer la qualité et la sécurité des soins médicaux pour les
nouveau-nés et leurs familles. Aujourd’hui, plus de 1’000 centres transmettent volontairement des données sur les soins et les
résultats des nouveau-nés à haut risque. Les données sont utilisées pour fournir des rapports aux membres, en vue de
développer des projets locaux pour améliorer la qualité des soins.

45
Les principaux types d’erreurs médicamenteuses mis en évidence dans les études
comprennent les erreurs de dose (16.4-50%), les omissions (12.4-20.0%), les erreurs de
fréquence d’administration (2.5-25.3%), les erreurs d’heure d’administration (17.6-27.2%),
les prescriptions incomplètes (18.6%), les erreurs de débit d’administration (12.8-13.7%), les
erreurs de médicaments (6.1%), les erreurs de technique d’administration (2.5%) ainsi que
les erreurs de voie d’administration (1.6-13.0%) (10, 90, 94, 104, 126, 128-131, 171, 172).

Les médicaments habituellement impliqués dans les erreurs médicamenteuses et qui

ressortent le plus souvent dans les études sont ceux qui sont les plus couramment utilisés
dans les USIN. Il s’agit des anti-infectieux systémiques (26.7%) (gentamicine, amoxicilline,
vancomycine, fluconazole), des opiacés (14.5%) (morphine, fentanyl), les électrolytes et
fluides (28.1%), comprenant les nutritions parentérales, les émulsions lipidiques ainsi que le
glucose (94, 126, 128).

Parmi la totalité des erreurs médicamenteuses survenant dans les USIN, il est rassurant de
constater que la grande majorité d’entre elles vont générer des dommages mineurs, voire
pas de lésions du tout (8, 10, 90, 171). Stavroudis et al. (128) ont rapporté que 72% des
erreurs médicamenteuses déclarées ne vont pas provoquer de lésions, 24% engendreraient
une lésion légère et seulement 4% causeraient une lésion grave parmi lesquelles 0.4%
conduiraient au décès du patient. De leur côté, Folli et al. (132) ont évalué que 0.55, 0.23 et
0.04 erreurs pour 100 patient-jours étaient respectivement significatives, sérieuses et
potentiellement létales.

1.3.5.4 Erreurs de prescription

Dean et al. (173) définissent l’erreur de prescription comme une prescription aboutissant à
une réduction significative et non intentionnelle de l’efficacité d’un traitement ou à une
augmentation du risque d’effet indésirable comparativement au risque associé à la pratique
habituelle. Les erreurs de prescription chez l’enfant sont fréquentes. Elles représentent, avec
les erreurs d’administration, les deux sources d’erreurs les plus courantes survenant au sein
du processus médicamenteux (10, 90, 123, 157). Les erreurs de prescription touchent aussi
bien le domaine ambulatoire qu’hospitalier. Elles surviennent pour différentes raisons mais
majoritairement à la suite d’une dose erronée (90, 157, 171, 174). Dans leur étude, Simpson
et al. (90) ont observé que 75% des erreurs médicamenteuses survenaient à l’étape de
prescription. Parmi ces erreurs, 49% concernaient des problèmes de doses, 25% des
erreurs de fréquence et 19% des prescriptions incomplètes. De leur côté Campino et al.
(171) ont constaté dans leur étude menée dans une USIN que 35.2% des prescriptions

46
contenaient une erreur. Parmi ces erreurs, 16.4% concernaient des erreurs de dose, 13.0%
des erreurs de voie d’administration, 3.3% des erreurs d’unité.

1.3.5.5 Erreurs de préparation

La fréquence des erreurs de préparation dans les USIN varie entre 8.3% à 56.1% en
fonction des études (103, 130, 131, 146, 164, 165). Les erreurs de précision et de calcul
constituent les raisons principales de survenue de ces erreurs. Celles-ci émanent du
manque de médicaments commercialisés avec des formulations adaptées à la population
pédiatrique et obligeant ainsi les soignants à réaliser de nombreuses étapes de calculs et de
dilutions à partir de médicaments commercialisés avec des concentrations et des
formulations adultes. Cette situation exige des infirmiers qu’ils disposent de bonnes
connaissances en chimie, qu’ils maîtrisent les calculs mathématiques et qu’ils suivent une
formation conformément aux bonnes pratiques de préparation (103). Le prélèvement de très
petits volumes – cause d’imprécisions – est une source bien connue des erreurs de
préparation (164, 165). Les erreurs de calculs, moins fréquentes que les erreurs de
précision, seraient à priori plus à risques dans les unités de soins n’appliquant pas la règle
des concentrations standardisées et/ou ne disposant pas de protocole de préparation. Dans
ce cas, chaque préparation fait l’objet d’un calcul individuel en fonction du poids du patient
augmentant ainsi le risque d’erreur (103).

1.3.5.6 Erreurs d’administration

Les erreurs d’administration sont fréquentes en néonatologie. Plusieurs études ont identifié
l’administration comme l’étape du processus médicamenteux la plus sensible aux erreurs
médicamenteuses (129-131, 141). Leur fréquence de survenue est très variable allant de
4.0% à 60.3% des erreurs médicamenteuses totales (9, 73, 130, 141).

Les erreurs d’heure d’administration (4.5-21.6%), les erreurs de dose (13.7%), les erreurs de
débit dues à une mauvaise programmation du pousse-seringue (12.8-13.7%), les omissions
(12.4%), l’administration d’une dose non prescrite (13.3%) ainsi que l’administration du
mauvais médicament constituent les principaux types d’erreurs médicamenteuses mis en
évidence dans les études observationnelles (28, 129-131, 141, 175-178).

47
1.3.6 Détection des erreurs médicamenteuses

La survenue d’un événement indésirable ou d’une erreur médicamenteuse est généralement

la conséquence d’un ensemble d’erreurs latentes et d’erreurs actives. Les erreurs latentes
sont difficiles à mesurer car elles se produisent sur des plages de temps et d’espace
relativement larges. Les erreurs actives sont quant à elles plus faciles à mesurer car elles
sont limitées dans le temps et dans l’espace (100). Plusieurs méthodes ont été développées
et utilisées pour la détection et le suivi des événements indésirables et des erreurs
médicamenteuses dans les environnements hospitaliers (5, 123, 131, 154, 169, 179, 180).
Etant donné qu’aucune de ces méthodes de détection n’est parfaite, le choix dépendra des
objectifs, des ressources disponibles et de l’accessibilité aux sources de données (181). Le
tableau 1 décrit les principales méthodes de détection des erreurs médicamenteuses avec
leurs qualités et leurs défauts. Parmi ces méthodes de détection, certaines sont plus
efficaces pour détecter et mesurer les erreurs latentes et d’autres pour détecter et mesurer
les erreurs actives. L’observation directe sera plus sensible pour mesurer la fréquence des
erreurs médicamenteuses aux différentes étapes du processus médicamenteux et l’analyse
des dossiers médicaux, les notifications spontanées et les rapports d’incidents seront mieux
adaptés pour la mesure des lésions causées par les erreurs médicamenteuses chez les
patients (67). L’efficacité, la précision et le coût des différentes méthodes ont été comparées
dans plusieurs études (111, 182-184).

48
Tableau 1 : Principales méthodes de détection et de suivi des événements indésirables et
des erreurs médicamenteuses (Repris et adapté de Suresh et al. (181))
Méthode Avantages Défauts

Surveillance clinique Peut donner des estimations précises des numérateurs Coûteuse, pas adapté à la détection des erreurs
et des dénominateurs des événements et de l'incidence latentes
réelle des événements
Analyse de dossiers médicaux Source de données facilement accessible, permet de Manque de fiabilité des jugements relatifs aux
connaître le devenir du patient et d’identifier les effets événements indésirables, coûteux, nécessite des
indésirables médicamenteux, bonne sensibilité pour analystes expérimentés et entraînés, sujet aux biais de
détecter les erreurs de prescription (92). recul, impossibilité de détecter des événements non
documentés dans le dossier, moins sensible que
l’observation directe, mauvaise sensibilité pour détecter
les erreurs de préparation et d’administration, ne
permet pas de mesurer une prévalence des
erreurs (185).

Observation directe Précise et exacte, méthode qui détecte le plus d’erreurs Coûteuse, exige des observateurs ou analystes
actives, détection des erreurs en temps réel, elle n’est qualifiés, effet Hawthorne possible, peut compromettre
pas affectée par le manque de prise de conscience des la confidentialité du personnel ou du patient, sujet aux
erreurs, le manque de volonté de rapporter les erreurs, biais de recul, non efficace pour la détection des
les défaillances mentales, les lacunes de erreurs latentes et des résultats provenant
communication, ni par les perceptions sélectives des d’informations volumineuses qui peuvent être difficiles à
sujets observés, bonne efficacité, exactitude et analyser.
objectivité (67, 111).

Rapport d’incident volontaire Permet de détecter les erreurs latentes, offre de Ne permet pas d’identifier les événements ou erreurs
multiples perspectives au cours du temps, peut être non reconnus par le personnel, la perception d’une
intégré dans la routine de fonctionnement de l’unité de mesure punitive et la crainte d’une éventuelle sanction
soins, demande peu de ressources. disciplinaire retient les soignants de signaler les erreurs
de leurs collègues ou leurs propres erreurs, sujet aux
biais de recul et de déclaration, ne permet pas de
mesurer une prévalence des erreurs, sous-estime le
nombre réel d’erreurs et d’incidents.

Déclaration spontanée anonyme Peu coûteuse, identifie les erreurs rares, garantie de Ne permet pas d’identifier les événements ou erreurs
l’anonymat du déclarant favorisant la déclaration des non reconnus par le personnel, sujet aux biais de
erreurs et événements, permet de détecter les erreurs déclaration, sous-estime le nombre réel d’erreurs et
latentes, offre de multiples perspectives au cours du d’incidents, difficile de savoir si une augmentation du
temps, peut être intégrée dans la routine de volume des incidents signalés est due à une
fonctionnement de l’unité de soins, demande peu de augmentation réelle des incidents ou plutôt à une
ressources. augmentation des signalements, ne permet pas de
mesurer une prévalence des erreurs (179, 180, 186).
Entretien ou sondage Facile à faire, permet d’identifier les événements et les Ne permet pas d’identifier les événements ou erreurs
erreurs latents qui ne sont pas reportés ou non reconnus par le personnel, sujet aux biais de recul,
documentés. la perception d’une mesure punitive et la crainte d’une
éventuelle sanction disciplinaire retient les soignants de
signaler les erreurs de leurs collègues ou leurs propres
erreurs.

Outils déclencheurs (Trigger tools) Permet de rechercher un grand volume Ne permet pas de détecter tous les événements, ne
d'enregistrements de patients avec un effort minimal, détecte pas les erreurs latentes, nécessite des
fournir des rapports périodiques automatiquement, ressources pour la configuration initiale, peut être
générer des alertes en temps réel, plus sensible que coûteux, peut nécessiter l’analyse des dossiers pour
l’analyse de dossiers médicaux (187). confirmer les erreurs et les événements indésirables,
nécessite des analystes expérimentés et entraînés.

Données administratives : indicateurs de Données facilement accessibles Sujet aux variations de la codification, peut s’appuyer
sécurité des patients, codes de la sur des données incomplètes et/ou inexactes, données
Classification internationale des maladies séparées du contexte clinique.
(CIM-9)

Données de réclamations pour faute Offre de multiples perspectives (patient, infirmier, Sujet aux biais de recul et de déclaration, source de
professionnelle médecin, pharmacien, juriste), détecte les erreurs données non standardisée.
latentes.

Autopsie Données facilement accessibles. Peu fréquent et non aléatoire, axé sur les erreurs de
diagnostic, sujet aux biais de recul et de déclaration.

Colloques de mortalité et de morbidité Les cas sélectionnés sont plus susceptibles de Erreurs souvent mal reconnues ou discutées
présenter des erreurs et des événements indésirables. explicitement, sujet aux biais de recul et de déclaration.

49
Les méthodes de détection les plus couramment utilisées dans l’environnement hospitalier et
qui ressortent le plus souvent dans les études sont l’analyse des dossiers médicaux,
l’observation directe, la déclaration spontanée anonyme, le rapport d’incident volontaire et
l’outil déclencheur. Le rapport d’incident volontaire est la méthode qui met en évidence le
plus petit nombre d’erreurs médicamenteuses, mais sa spécificité et son efficacité pour
identifier les événements graves est plus grande en comparaison avec l’observation directe.
Cette dernière reste la méthode la plus efficace pour détecter le plus grand nombre d’erreurs
médicamenteuses mais elle est également la plus coûteuse (111, 184).

1.3.7 Classification des erreurs médicamenteuses

Lorsque des erreurs sont détectées dans le processus médicamenteux, il est indispensable
de disposer d’un outil de classification afin d’en évaluer leur cause et leur fréquence. Malgré
un nombre considérable de systèmes de classification des erreurs médicamenteuses (188),
il est curieux de constater que les auteurs des multiples études traitant de cette
problématique préfèrent appliquer leur propre système de codification plutôt que d’utiliser un
système « universel ». Cette pratique rend la comparaison entre les différentes études très
compliquée. Ce manque d’uniformité s’explique probablement par l’étendue du domaine
d’activité concerné (hospitalier ou ambulatoire), le mode de fonctionnement des hôpitaux qui
diffère entre les pays mais également entre les Etats d’un même pays où les étapes du
processus médicamenteux sont différentes. Idéalement, un système de classification
adéquat devrait pouvoir s’appliquer à toutes les études. Il devrait être simple et reproductible,
permettre la catégorisation des erreurs observées de façon systématique et similaire et,
finalement, être unique ce qui permettrait une comparaison entre les études. Après une
vaste revue de la littérature, van Mil et al. (188) ont listé les différentes méthodes de
classification des erreurs médicamenteuses. Celles-ci sont développées selon des
approches distinctes. Certains modèles séparent la cause de l’erreur elle-même, tandis que
dans d’autres, le problème décrit la cause. Les modèles se différencient également selon
leur centre d’intérêt. Alors que certains se focalisent sur les perspectives du patient et les
résultats du traitement médicamenteux (189), d’autres se concentrent plutôt sur les
différentes étapes du processus médicamenteux (190). Les systèmes de classification qui
ont été les plus utilisés dans les études traitant des erreurs médicamenteuses sont ceux de
l’American Society of Health-System Pharmacists (191), du Pharmaceutical Care Network
Europe (PCNE) (189), du NCC MERP (190) et plus récemment celui de l’OMS (192).

50
1.3.8 Recueil des erreurs médicamenteuses

Le développement des systèmes de déclaration des erreurs médicamenteuses a commencé

aux Etats-Unis après la publication du rapport de l’Institute of Medecine (13). Ces systèmes
reposent à la fois sur le volontariat et l’anonymat. Ces deux critères se sont montrés les plus
efficaces pour le recueil des erreurs médicamenteuses (99). Aux Etats-Unis, MedMARX, The
USP MERP et The FDA MEDWATCH sont les trois principaux systèmes conçus pour la
déclaration et la collecte des événements indésirables médicamenteux. Ces systèmes ont
été développés pour permettre aux établissements de santé, hôpitaux et secteurs
ambulatoires, de documenter et d’apprendre de ces événements. Chacun des systèmes
ayant un but bien précis, ils ne se remplacent pas mais se complètent. MedMARx a été
développé pour permettre aux hôpitaux d’échanger entre eux leurs expériences relatives aux
erreurs médicamenteuses et aux événements indésirables médicamenteux, de suivre en
interne les progrès de leurs stratégies de prévention des erreurs et de les partager. L’USP
MERP est un système qui permet à tous les médecins de signaler les erreurs
médicamenteuses réelles et potentielles avec la garantie que l'identification des informations
reste confidentielle. Le programme FDA MEDWATCH a été développé principalement pour
la surveillance post-commercialisation des effets indésirables médicamenteux. Ainsi, par le
biais de ce système de déclaration, les médecins sont invités à annoncer tous les cas
d’effets indésirables médicamenteux dont ils sont témoins ou qui leur a été rapporté par leurs
patients (193).

En Suisse, un outil similaire à MedMARx, nommé CIRRNET (Critical Incident Reporting &
Reacting NETwork) existe depuis 2006. Ce système a été développé par la fondation
Sécurité des patients Suisse en collaboration avec la Société suisse d’anesthésiologie et de
réanimation et grâce au soutien de la Confédération. Ce système centralisé au niveau
fédéral permet à toutes les organisations de santé affiliées au CIRRNET de transmettre leurs
déclarations d'erreurs de leurs systèmes locaux de façon anonyme à la banque de données
CIRRNET. Les participants au CIRRNET peuvent accéder à toutes les déclarations et les
utiliser à des fins de réalisation de projets sécuritaires, de prévention ou de formation interne.
L’intérêt de CIRRNET se caractérise par sa capacité à identifier les problématiques
significatives et d'intérêt général à partir des déclarations locales, d'élaborer avec des
experts des recommandations concrètes d'amélioration dont la Sécurité des patients Suisse
assure ensuite la diffusion sous la forme de flashs d’informations et d’alertes (194).

La gestion des risques médicamenteux à l’hôpital a toujours fait partie des missions
principales des pharmacies hospitalières suisses. C’est dans cette perspective et au travers

51
de son association faîtière, GSASA, qu’elles ont manifesté leur volonté de jouer un rôle actif
dans la gestion des risques médicamenteux. Elle a ainsi élaboré une série de stratégies et
de recommandations visant à améliorer la sécurité d’emploi des médicaments tout au long
du processus médicamenteux (195).

Au niveau local, en 1996, le Service de Néonatologie du CHUV a développé son propre

système de déclaration et de recensement des événements indésirables médicamenteux.
Ce programme a été utilisé jusqu’en 2006, moment où la Direction médicale du Département
médico-chirurgical de pédiatrie, dans un souci de sécurité et de qualité de la prise en charge
des patients pédiatriques, a conçu et introduit un programme commun à l’ensemble du
département pour la gestion des incidents, des plaintes et des réclamations, intitulé
« Programme de Gestion des Risques et des Evénements Indésirables » (ProGREI).
L’annonce des erreurs ou des événements indésirables dans ProGREI se fait de façon
anonyme au moyen d’un formulaire informatique standardisé disponible directement dans la
base de données ProGREI auquel les soignants accèdent au moyen d’un code personnel.
Chaque événement déclaré fait l’objet d’une analyse détaillée par une équipe
multidisciplinaire ProGREI composée de cadres médico-infirmiers du service ou de l’unité
concerné. L’événement est ainsi classé en fonction de sa nature parmi les catégories
suivantes : prise en charge du patient, médicament, accès vasculaire, respiration-ventilation,
appareils, sondes, drains, alimentation, cutané ou autres. Il est également classé selon son
niveau de sévérité en évaluant les conséquences potentielles ou réelles qu’il a ou aurait pu
occasionner d’après les trois niveaux de sévérité suivants :

- Sévère : Décès ou danger vital qui nécessite une réanimation, une prise en charge aux
soins intensifs, etc.
- Moyen : Nécessité d’une thérapie spécifique (mais de routine) aux soins continus ou en
unité d’hospitalisation
- Léger : Pas de thérapie ou d’action nécessaire.

L’équipe d’analyse ProGREI suit le développement des annonces dans les unités ou
services et définit les mesures correctives ou préventives pertinentes à mettre en place pour
diminuer la fréquence des erreurs (196).

En 2015, ProGREI a été substitué par RECI (Recueil des Événements Critiques et
Indésirables) qui est devenu l’outil informatique de déclaration, de recueil et de gestion
centralisé pour l’ensemble de l’hôpital universitaire. En 2016, 247 déclarations d’incidents ont
été documentées par les collaborateurs du Service de Néonatologie dans RECI. Parmi ces

52
incidents, les problèmes en lien avec l’utilisation des médicaments représentaient la
principale source d’erreur rapportée. Le détail des erreurs est présenté à la figure 8. Les 247
incidents déclarés ont été analysés et traités par une équipe multidisciplinaire composée
d’un médecin cadre, deux infirmières et d’un pharmacien clinicien. De ces analyses, 23
mesures correctives ont été introduites dans le Service de Néonatologie et quatre fiches
d’information et de mise en garde « NAT Alert » ont été élaborées et diffusées à l’ensemble
des collaborateurs du service.

Figure 8 : Évènements indésirables déclarés par les collaborateurs du Service de

Néonatologie du CHUV en 2016 dans RECI.

1.3.9 Aspects juridiques

En Suisse, la LPTh (197), complétée par l’ordonnance sur les médicaments (OMéd), rend
obligatoires les déclarations d’effets indésirables dans les domaines de l’hémovigilance, de
la matériovigilance et de la pharmacovigilance (notamment art. 59 LPTh (197) et 37 et 39
OMéd (198)). Les hôpitaux ont l’obligation de mettre en œuvre ces systèmes de notification
et de désigner un responsable dans ces différents secteurs. En dehors de ces trois
domaines, il n’existe aucune obligation quant au développement de systèmes d’annonce
d’incidents (199).

53
Au niveau des cantons, les lois sanitaires genevoise et valaisanne rendent obligatoires les
systèmes d’annonce d’incidents. A Genève, la loi sur la santé (200) entrée en vigueur le 1er
septembre 2006 précise à son article 106 « Contrôle de qualité » que les « institutions de
santé prennent les mesures nécessaires pour répertorier les incidents survenus dans le
cadre de leur mission de soins ». L’accent est mis sur le dénombrement des incidents et non
sur l’analyse. Les modalités de mise en œuvre et les objectifs du système d’annonce ne sont
pas précisés. Il n’est pas non plus prévu de mettre en place un système d’annonce cantonal
(199).

En Valais, la loi sur la santé (201) et son ordonnance d’application (202), entrées en vigueur
respectivement le 1er juillet 2009 et le 26 septembre 2014, décrivent de manière plus
détaillée les objets visés, les modalités de mise en œuvre d’un système d’annonces des
incidents ainsi que les objectifs de celui-ci. Dans ce cadre, une commission cantonale pour
la sécurité des patients et la qualité des soins ainsi qu’une banque de données cantonale
des incidents ont été créées (199).

Finalement, la loi vaudoise (203) sur la santé publique (LSP, article 149 al.2) et le règlement
sur les établissements sanitaires et les établissements apparentés de droit privé dans le
canton de Vaud (RES, articles 22 et 23 (204)) précisent que tout incident critique doit faire
l’objet d’une déclaration formelle auprès de l’autorité de surveillance. Dans ce cadre, une
directive sur la déclaration des incidents critiques (205) visant notamment à préciser les
démarches devant être entreprises en cas de tels incidents et définissant ceux-ci à son
Annexe 1, est entrée en vigueur le 1er janvier 2017. L’Annexe 1 qualifie d’incidents critiques
devant être annoncés notamment les événements relatifs à la gestion des soins parmi
lesquels l’on peut retrouver les décès (ou incapacité permanente) d’un patient associé à une
erreur de médicament (206).

54
 1.4 Prévention des erreurs médicamenteuses et
mesures d’amélioration

1.4.1 Généralités

Une démarche d’amélioration continue de la qualité et de la gestion des risques, comprenant

une culture d’annonce des incidents, constitue un des éléments fondamentaux pour garantir
la sécurité des soins et des traitements. La promotion d’un usage sûr du médicament
requiert la participation de toutes les personnes gravitant de près ou de loin autour du
médicament, comprenant les médecins, infirmiers, pharmaciens, assistants en pharmacie,
aides-infirmiers, industries pharmaceutiques, autorités de régulation, politiciens,
commissions d’éthiques ainsi que les patients. La réduction des erreurs médicamenteuses
ne se traduit pas forcément par une diminution des événements indésirables médicamenteux
car, comme décrit précédemment, la majorité des erreurs médicamenteuses ne génère pas
de lésions (187).

L’évaluation des différents processus d’un système dans le but de déterminer la fréquence et
la sévérité des erreurs et des défaillances potentielles constitue une approche importante
dans la prévention de ces erreurs. L’analyse causes racine et l’analyse des modes de
défaillance, de leurs effets et de leurs criticités (AMDEC) sont les deux techniques
principales utilisées pour analyser et anticiper la survenue des erreurs médicamenteuses.
L’analyse causes racine est une méthode qui est utilisée pour identifier à leurs origines les
causes des problèmes ayant contribué à l’apparition d’un événement indésirable afin de
comprendre pourquoi ils se sont déroulés et dans le but de mettre en place des mesures
pour prévenir leur récurrence. Cette méthode d’analyse est recommandée par la Joint
Commission on Accreditation of Health care Organization (JCAHO) dans le cadre de la
norme LD.5.2 qui exige un programme continu et proactif d’identification des risques et la
diminution des erreurs. En complément à cette analyse réactive, la technique proactive de
l’AMDEC est utilisée pour identifier les processus et les pannes avant qu'ils ne se produisent
dans le contexte de sous-processus et les étapes individuelles (98).

Les erreurs médicamenteuses sont la conséquence des erreurs latentes et des erreurs
actives (67, 97). Les mesures de prévention doivent être multiples et globales. Elles doivent
être focalisées sur le processus médicamenteux mais également sur l’entier du système.
Dans cette approche du système comme concept dans la prévention des erreurs
médicamenteuses, l’Institute for Safe Medication Practice (ISMP) a identifié dix éléments

55
essentiels (cf. tableau 2) ayant une influence sur la sécurité d’emploi des médicaments (19,
67, 207).

Tableau 2 : Les 10 éléments clés du système d’utilisation des médicaments de l’ISMP (207)

1. Informations sur le patient

2. Informations sur le médicament
3. Communication en lien avec le traitement médicamenteux
4. Libellé, emballage et nomenclature du médicament
5. Standardisation du médicament, le stockage et la distribution
6. Acquisition, utilisation et entretien des dispositifs médicaux d’administration des
médicaments
7. Facteurs environnementaux
8. Compétence et formation de l’équipe soignante
9. Education du patient
10. Processus qualité et analyse des risques

De nombreuses mesures destinées à prévenir les incidents iatrogènes médicamenteux ont

été développées et testées au cours de ces dernières décennies. Parmi ces mesures, les
technologies de l’information sont probablement celles qui ont suscité le plus grand intérêt
dans l’environnement hospitalier. Celles qui ont été le plus évaluées comprennent
notamment les systèmes de prescription informatisée (Computerized physician order entry
ou CPOE en anglais) (137, 139, 143, 144, 158, 208-213) qui sont souvent combinés à des
systèmes de soutien clinique d’aide à la prescription (Clinical decision support systems ou
CDSSs en anglais) (137, 139, 143, 144, 210-213), les systèmes d’armoires automatiques de
dispensation des médicaments (214, 215), le code-barres (152, 159) et les dispositifs
intraveineux « intelligents » (« smart » intravenous devices en anglais) (136, 216). Dans leur
ensemble, ces technologies ont montré des effets positifs dans la diminution des erreurs
médicamenteuses, toutefois à des niveaux variables, mais se sont aussi révélées
génératrices de nouvelles erreurs. Par ailleurs, aucune de ces technologies seules ne
permet de diminuer les erreurs médicamenteuses à toutes les étapes du processus
médicamenteux. Pour cela, il est nécessaire de combiner plusieurs mesures entre elles pour
sécuriser le processus dans sa globalité. Malgré l’efficacité prouvée de ces technologies, la
plus grande barrière à leur intégration dans un hôpital est leur coût qui reste assez élevé
(217). Par ailleurs, certains outils, tels que les systèmes de prescription informatisée et les

56
systèmes de soutien clinique d’aide à la prescription n’étant pas faciles à développer pour la
population pédiatrique et néonatale, leur implémentation au sein de ces populations est
davantage compliquée. À côté de ces systèmes technologiques, d’autres mesures, comme
la présence d’un pharmacien clinicien dans l’unité de soins ou la communication entre
professionnels de soins ont également démontré un effet dans la diminution des erreurs
médicamenteuses. Ces deux mesures présentent l’avantage d’agir à différentes étapes du
processus (154).

1.4.2 Pharmaciens cliniciens

En Suisse, la présence de pharmaciens cliniciens comme partenaires dans la prise en

charge thérapeutique des patients dans les unités de soins reste à ce jour une pratique
encore peu développée en comparaison avec les pays nord-américains et nord-européens.
Pourtant, dans les services de néonatologie qui hébergent une population si vulnérable et où
le risque iatrogène est si grand, les tâches, les responsabilités et les enjeux du pharmacien
clinicien sont multiples. De nombreuses études ont corroboré les résultats bénéfiques de la
présence du pharmacien clinicien dans la diminution et la prévention des erreurs
médicamenteuses et des événements indésirables médicamenteux dans la population adulte
et pédiatrique (154, 218-221). Cependant, les études ayant évalué l’impact du pharmacien
dans les USIN restent peu nombreuses (90, 133, 220, 222). Folli et al. (132), dans leur
étude menée dans deux hôpitaux pédiatriques comptant 87 lits de soins intensifs néonatals
aux USA, ont démontré que la revue des prescriptions médicamenteuses par un pharmacien
permet d’intercepter 100% des erreurs de prescription. Les auteurs précisent cependant que
la spécificité réelle de cette intervention n’a pas pu être calculée car le nombre de
prescriptions potentiellement erronées identifiées par le pharmacien mais non modifiées par
le médecin n’a pas été mesurée. De leur côté Wang et al. (158) ont conclu que 78% des
erreurs médicamenteuses potentiellement à risque et 46% des erreurs médicamenteuses ne
provoquant pas de lésions sont interceptées par le pharmacien clinicien. Finalement,
Simpson et al. (90) ont constaté que l’introduction de différentes mesures comprenant un
cours d’enseignement dispensé par un pharmacien aux médecins et infirmiers sur les calculs
et la gestion des risques puis la mise en place d’un formulaire médicamenteux a permis de
diminuer les erreurs médicamenteuses de 24.1 à 5.1 pour 1000 journées d’activité
néonatale.

57
1.4.3 Système de prescription informatisée (CPOE)

Le CPOE est un système informatisé permettant d’introduire les prescriptions de

médicaments, les examens de laboratoire et autres examens pour le patient et dont la finalité
est de garantir des ordres standardisés, lisibles, complets et compréhensibles (94). Il permet
également de supprimer l’étape de transcription et par conséquent les erreurs qui y sont
associées.

L’évaluation de l’efficacité d’un CPOE dans la prévention des erreurs médicamenteuses

dans des unités de soins adultes et pédiatriques est bien documentée dans la littérature
(154, 208, 223-226). Cependant, des études évaluant l’impact de cet outil dans la population
néonatale restent encore insuffisantes, probablement à cause de son implémentation qui
paraît plus difficile au sein de cette population (104, 137, 139). Dans une étude menée dans
une USIN comptant 211 nouveau-nés, Cordero et al. (139) ont constaté qu’après
l’introduction d’un CPOE, les erreurs de dose de gentamicine prescrites ont disparu. Celles-
ci étaient de 13% avant l’introduction du CPOE. Dans une autre étude menée par Myers et
al. (137), les erreurs médicamenteuses ont diminué de 3.2 à 0.6 erreurs pour 1000 journées-
patient après l’introduction de la prescription informatisée. Le CPOE permet de diminuer le
nombre d’erreurs de prescription mais il ne permet pas d’éradiquer les erreurs de préparation
et d’administration (144). Taylor et al. (144), dans leur étude menée dans une USIN, ont
observé une diminution des erreurs d’administration de 19.8% à 11.6% après
l’implémentation du CPOE. Globalement, bien que le CPOE diminue les erreurs de
prescription, il peut cependant générer de nouvelles erreurs et des changements de
pratiques, comme par exemple la sélection du mauvais médicament, du mauvais dosage,
retarder l’administration de médicaments temps-dépendant ou augmenter le temps médical
et infirmier dédié aux tâches informatiques au détriment du temps passé auprès du patient,
ce qui pourrait avoir un impact négatif sur la morbidité et la mortalité des patients (104, 227,
228).

58
1.4.4 Système de soutien clinique d’aide à la prescription

Ce système d’aide se compose d’un guide de dosage de base paramétrable pour une liste
de médicaments programmés, d’un formulaire de soutien de décision clinique et de données
d’allergies médicamenteuses, d’un contrôle des doublons thérapeutiques et des interactions
médicamenteuses.

A ce jour, un point faible des logiciels d’aide à la prescription est le nombre important
d’alarmes et d’alertes faussement positives ou sans pertinence clinique qui interrompent le
flux des prescriptions et finissent par fatiguer les prescripteurs les amenant à ignorer ces
alarmes et alertes dans 49-96% des cas (229-232).

L’impact du système de soutien clinique d’aide à la prescription dans la diminution des

erreurs médicamenteuses n’a jamais été évalué seul car il est toujours associé à un CPOE.
Cependant, un effet additif préventif a toutefois pu être observé. Ainsi, Kazemi et al. (143)
dans leur étude menée dans une USIN iranienne n’ont pas observé une diminution
significative des erreurs de prescription de doses d’antibiotiques après l’implémentation d’un
CPOE. Par contre, une diminution de 53% à 34% de ces erreurs a été obtenue après
l’intégration au CPOE d’un système de soutien clinique d’aide à la prescription.

1.4.5 Enseignement cadré aux médecins et infirmiers

Une diminution des erreurs de prescription, de préparation et d’administration après

l’introduction de cours d’enseignement destinés aux médecins et infirmiers a été observée
dans différentes études menées dans les USIN (90, 145-149, 162). Après la mise en place
d’un programme de 15 séances d’information dispensées par un pharmacien auprès de tous
les collaborateurs d’une USIN sur le thème des erreurs médicamenteuses, la culture non-
punitive et la sécurité des patients, Campino et al. (145) ont constaté une diminution des
erreurs de prescription et du nombre d’incidents reportés, respectivement de 20.7% à 3.0%
et de 19.2% à 2.9%. De leur côté, Chedoe et al. (146) ont observé une diminution de la
fréquence des erreurs de préparation et d’administration de 49% à 31% après la mise en
place d’un programme éducatif de cinq cours théoriques d’une durée d’une heure chacun et
d’un cours pratique individuel de 30 minutes sur la préparation et l’administration des
médicaments comprenant le calcul, la reconstitution, les compatibilités, les débits
d’administration et les techniques aseptiques.

59
1.4.6 Système d’armoires automatiques de dispensation des
médicaments

Bien implanté aux Etats-Unis et ailleurs en Europe depuis plusieurs années (233), le
système d’armoires, qui consiste à stocker les médicaments « à clé » dans une unité de
soins, commence à se développer dans les hôpitaux suisses. Le contrôle du processus de
dispensation des médicaments passe par une identification du patient et de son traitement
médicamenteux en relation avec les informations provenant de la prescription médicale tout
en garantissant une traçabilité des entrées et sorties des doses de médicaments dans les
armoires (98). Même si un certain nombre d’études a montré un effet positif de ces armoires
automatiques dans la diminution des erreurs de dispensation, de préparation et
d’administration des médicaments (215, 234), les études évaluant ce système dans les
environnements de soins néonatals ne sont toutefois pas encore concluantes.

1.4.7 Code-barres pour l’administration des médicaments

Développée dans les années 1950, la technologie du code-barres, allant de la production

industrielle aux commerces de toute taille, est aujourd’hui omniprésente dans nos vies. Cette
technologie permet à travers le code-barres de regrouper une série d’informations propres à
un objet physique (médicament, équipement,…) ou un patient dans un format qui peut être
rapidement déchiffré au moyen d’un scanner et intégré dans un ordinateur. Dans le
processus médicamenteux en milieu hospitalier, cette technologie est utilisée pour identifier
et suivre les médicaments lorsqu’ils quittent la pharmacie jusqu’à leur destination dans l’unité
de soins mais aussi pour identifier et documenter l’administration des médicaments aux
patients par les infirmiers. En effet, ces derniers, avant chaque administration d’un
médicament, scannent le code-barres du patient et du médicament, en vue de contrôler
l’adéquation de l’administration du produit pharmaceutique en vérifiant les informations
transmises par le scan en suivant la règle des « 5 B » (Bon médicament, Bonne dose, Bon
patient, Bonne heure et par la Bonne voie d’administration) (98). L’utilisation de cette
technologie du code-barres permettrait de diminuer les erreurs d’administration de 80%
(217). Morriss et al. (152) ont réalisé une étude dans une USIN et ont observé une
diminution de la fréquence des événements indésirables évitables de 47% après
l’introduction de cette technologie.

60
1.4.8 Smart-pump

Les pompes intelligentes (smart-pump en anglais) sont des dispositifs technologiques qui ont
la capacité de stocker des données de médicaments et qui permettent notamment de faire
des paramétrages de dose et de débit. Elles offrent également l’avantage de pouvoir
configurer des intervalles de doses pour chaque médicament avec des alarmes qui
avertissent les soignants lorsqu’une dose est programmée en-dehors de ces intervalles.
Larsen et al. (136), dans leur étude visant à évaluer la fréquence des erreurs
d’administration des perfusions de médicaments dans un hôpital pédiatrique, ont observé
une diminution du nombre d’erreurs de 3.1 à 0.8 pour 1000 doses après l’introduction de
smart-pumps combinées avec une standardisation des concentrations des médicaments.
Dans cette même étude, les auteurs ont aussi constaté une diminution du nombre des
erreurs de préparation de 0.66 à 0.16 pour 1000 doses ainsi qu’une diminution des erreurs
de dose de 0.41 à 0.08 pour 100 doses.

61
 1.5 Conclusion

La iatrogénie médicamenteuse est un sujet d’actualité suscitant l’intérêt et la préoccupation

non seulement des professionnels de soins évoluant dans les environnements hospitaliers et
ambulatoires mais également de toute la population.

La probabilité d’un événement indésirable grave consécutif à une erreur médicamenteuse

étant plus importante au sein de la population néonatale et les conséquences en résultant
étant plus dramatiques, cela positionne le nouveau-né parmi les patients les plus fragiles que
l’on traite dans un hôpital.

Face à ce constat largement documenté et reconnu, il est primordial de s’intéresser au

problème des erreurs médicamenteuses au sein du Service de Néonatologie du CHUV.

La concrétisation de ce travail de thèse a été possible grâce à une volonté partagée de

collaboration entre le pharmacien chef du Service de Pharmacie et le médecin chef du
Service de Néonatologie. Plusieurs raisons ont contribué à cette collaboration et à la mise en
place de ce projet.

Depuis quelques années, la Direction médicale du CHUV avait approuvé le principe de

création de postes de pharmaciens cliniciens dans le but d’apporter un soutien
pharmaceutique dans les unités de soins dans l’optique d’une amélioration de la sécurité et
l’optimisation de la thérapie médicamenteuse.

A l’instar des autres unités et services du Département Femme-Mère-Enfant, afin d’annoncer

tout incident survenant dans le service, les collaborateurs du Service de Néonatologie
utilisent un système de déclaration spontanée anonyme des événements indésirables. Les
données annuelles ressortant de ces déclarations montrent que les événements indésirables
liés à une mauvaise utilisation des médicaments représentent la cause majeure d’annonces
d’incidents dans ce service.

Ce travail de thèse s’inscrit dans le contexte d’un projet de qualité des soins qui a pour but
d’améliorer et sécuriser l’emploi des médicaments et dont la finalité vise une diminution des
erreurs médicamenteuses et l'augmentation de la sécurité des patients.

62
 1.6 Références

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74
Chapitre II
Résumé de thèse
 2.1 Objectifs généraux

Ce travail de thèse s’articule en deux parties.

La première partie, composée de deux études, a pour objectifs de déterminer la fréquence et

le type d’erreurs médicamenteuses, les étapes du processus médicamenteux les plus
touchées, les médicaments les plus couramment impliqués et les facteurs de risque associés
à la survenue des erreurs médicamenteuses.

- La première étude exploratoire de ce travail a consisté à faire un état des lieux des
erreurs médicamenteuses dans le Service de Néonatologie. Pour cela, une analyse
rétrospective des erreurs médicamenteuses déclarées et documentées par le personnel
soignant et les médecins dans le système de déclaration des événements indésirables du
Service de Néonatologie de 2006 à 2009 a été effectuée.
- La déclaration anonyme des erreurs médicamenteuses est une méthode utile pour
l’identification des erreurs médicamenteuses mais elle présente le défaut majeur de sous-
estimer l’incidence réelle de ces erreurs. Nous avons donc effectué une étude
observationnelle prospective composée de deux phases d’observation de quatre mois où
un pharmacien clinicien était présent dans l’USIN pour assister aux étapes de
prescription, de préparation et d’administration des médicaments. Les buts de cette étude
étaient d’évaluer, premièrement, la performance des deux méthodes de détection des
erreurs médicamenteuses, l’observation directe et la déclaration spontanée anonyme, et,
deuxièmement, d’identifier des facteurs de risque potentiels qui seraient associés à la
survenue des erreurs médicamenteuses chez les nouveau-nés hospitalisés dans l’USIN.

Les résultats obtenus dans cette première partie du travail ont permis d’identifier les causes
et les étapes sensibles du processus médicamenteux, de développer de nouvelles mesures
dans le but d’améliorer l’emploi des médicaments et de diminuer la survenue des erreurs.

- Le nombre important d’erreurs de prescription constatées durant l’étude observationnelle

imposait d’apporter une amélioration à cette étape du processus. Dans le Service de
Néonatologie du CHUV, la prescription des médicaments se faisait de manière
manuscrite sur une feuille d’ordre papier rudimentaire qui s’est montrée peu sécuritaire.
Devant ce constat, un groupe de travail multidisciplinaire composé d’un médecin, d’un
infirmier et d’un pharmacien clinicien a été formé, en vue de créer une nouvelle feuille
d’ordre papier pour l’USIN. Celle-ci a été améliorée en intégrant les principaux

77
 médicaments prescrits, leurs doses ainsi que d’autres informations pré-notées utiles aux
médecins et infirmiers.
- Une fois la nouvelle feuille d’ordre créée, une étude observationnelle prospective a été
réalisée dont le but était de mesurer la fréquence des erreurs de prescription dans l’USIN
avant et après l’introduction de la nouvelle feuille d’ordre accompagnée d’un cours
éducatif aux médecins.
- La préparation et l’administration des médicaments sont les étapes du processus
médicamenteux qui ont fait l’objet du plus grand nombre d’annonces d’erreurs dans le
système de déclaration des événements indésirables de ce Service de Néonatologie. Ces
étapes sont chronophages pour les infirmiers et constituent une part très importante de
l’activité journalière infirmière. Nous avons effectué une revue de la littérature sur la
stabilité physico-chimique des principaux médicaments injectables administrés en
intraveineux continu dans ce service. Devant l’absence de données et d’études de
stabilité publiées s’agissant des concentrations néonatales pour la morphine et
l’alprostadil, nous avons effectué des études de stabilité physico-chimique pour ces deux
molécules. Dans le présent manuscrit, seuls les résultats de l’étude de stabilité physico-
chimique pour l’alprostadil sont présentés. A partir des données de la littérature et après
avoir conduit les deux études de stabilité, nous avons élaboré un tableau avec les
stabilités physico-chimiques sur 48 heures des principaux médicaments administrés en
intraveineux continu dans le Service de Néonatologie du CHUV. Celui-ci est présenté à
l’annexe 2.
- Durant les études de stabilité des solutions de morphine et d’alprostadil, des variations du
pH de ces solutions ont été constatées en fonction du modèle de seringue utilisé. Devant
ces observations inattendues, une étude visant à évaluer la variation du pH de solutions
conditionnées dans différents modèles de seringues injectables a été réalisée.

78
 2.2 État des lieux des erreurs médicamenteuses dans le
Service de Néonatologie

Introduction

La fréquence des erreurs médicamenteuses dans les USIN n’est pas connue avec
exactitude. Cette lacune s’explique par l’absence de système adéquat de détection et
l’association encore trop fréquente d’une erreur à une faute, ce qui contribue à sa
dissimulation. L’identification des erreurs médicamenteuses et leur analyse sont
indispensables pour prévenir leur survenue. Le Service de Néonatologie du CHUV est divisé
en trois unités de soins, comprenant les soins intensifs, les soins intermédiaires et les soins
spécialisés. Chaque unité compte une capacité respectivement de 12, 16 et 12 lits. En 2006,
un système de déclaration spontanée anonyme des événements indésirables, nommé
ProGREI, dont le but est d’améliorer et de sécuriser la prise en charge médicale des patients
dans le Département Médico-Chirurgical de Pédiatrie (DMCP), a été mis en place. Ce
programme consiste en un système de déclaration des incidents qui recense toutes les
annonces d’erreurs et d’événements indésirables s’étant produits dans les services et unités
de soins du DMCP, incluant ainsi les erreurs et les événements indésirables médicamenteux
survenus dans le Service de Néonatologie. La déclaration de ces incidents se fait
anonymement par le collaborateur responsable, participant ou témoin de l’événement, ceci
au moyen d’un code d’accès informatique personnel. L’analyse des incidents
médicamenteux documentés dans ProGREI permet de mettre en place une formation au
personnel et des mesures d’amélioration visant à diminuer le risque de survenue de ces
erreurs.

Objectifs

Cette étude exploratoire avait pour objectifs d’analyser rétrospectivement les annonces des
erreurs médicamenteuses survenues dans le Service de Néonatologie et recensées dans la
base de données ProGREI entre 2006 et 2009. L’objectif premier de cette analyse consistait
à déterminer la fréquence des erreurs médicamenteuses dans le Service de Néonatologie
puis, dans un deuxième temps, d’identifier les étapes du processus médicamenteux, la
nature des erreurs et les médicaments concernés. Finalement, cette étude a considéré la
catégorisation des patients affectés en fonction de leur poids de naissance et de leur âge

79
gestationnel, afin d’avoir une représentation plus précise de la population néonatale affectée
par ces erreurs.

Méthode

La totalité des annonces des erreurs médicamenteuses survenues dans le Service de

Néonatologie du 1er janvier 2006 au 31 décembre 2009 et recensées dans la base de
données ProGREI sous la rubrique « médicament » a été analysée.

Les erreurs médicamenteuses ont été distinguées en fonction des unités d’hospitalisation du
service, des jours de la semaine, de l’étape du processus médicamenteux, puis, de façon
plus détaillée, au moyen de la taxonomie du National Coordinating Council for Medication
Error Reporting and Prevention (NCC MERP).
Les médicaments impliqués dans les erreurs médicamenteuses ont été catégorisés selon la
classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC).
Les patients affectés ont été classés en fonction de leur poids de naissance selon les
catégories utilisées dans le Service de Néonatologie, comprenant les nouveau-nés de poids
<1’000 g, de 1’000 à 1’499 g, de 1’500 à 2’499 g et 2’500 g, ainsi qu’en fonction de leur âge
gestationnel, comprenant les grands prématurés (<32 semaines), les prématurés (32 à 366/7
semaines) et les nouveau-nés à terme (37 semaines).

Le niveau de gravité de chaque erreur médicamenteuse a été défini selon les catégories de
sévérité propres à ProGREI.

Résultats

De 2006 à 2009, 2'245 patients ont été admis dans le Service de Néonatologie. Au total, 241
annonces d’erreurs médicamenteuses ont été répertoriées dans ProGREI par les
collaborateurs du Service de Néonatologie. Parmi ces erreurs, 176 (73.0%) provenaient de
l’unité des soins intensifs, 40 (16.6%) des soins intermédiaires et 25 (10.4%) des soins
spécialisés. Vingt-cinq erreurs (10.4%) concernaient des problèmes à l’étape de prescription,
1 (0.4%) à la retranscription, 41 (17.0%) à la préparation et 173 (71.8%) lors de
l’administration. Les erreurs de dose (68.0%) et de calcul de dose (65.9%) constituaient
respectivement les principales sources d’erreurs aux étapes de prescription et de

80
préparation. Les erreurs de débit (37.0%), technique d’administration (15.6%) et les erreurs
de dose (13.9%) étaient les plus fréquentes à l’étape d’administration.

Les médicaments les plus couramment impliqués dans les erreurs médicamenteuses
déclarées dans ProGREI sont les solutions de perfusion et substituts sanguins (37.3%) ainsi
que les anti-infectieux systémiques (17.4%).
36.1% de la totalité des erreurs médicamenteuses déclarées concernent les nouveau-nés
avec un poids de naissance <1’000 g, 22.8% pour les 1’500-2’499 g, 22% pour les 2'500 g
et, finalement, 19.1% pour les 1’000-1’499 g.

Parmi les 241 annonces d’erreurs médicamenteuses, 56.0% concernaient les grands
prématurés de <32 semaines, 27.0% les prématurés de 32-366/7 semaines et 17.0% les
nouveau-nés à terme.

74.7% des erreurs ont été catégorisées comme légères, 24.5% comme moyennes et
seulement 0.8% en tant que sévères.

Discussion

Cette étude rétrospective exploratoire des annonces d’erreurs médicamenteuses

documentées dans ProGREI nous a permis d’avoir un premier aperçu des problèmes
médicamenteux rencontrés dans le Service de Néonatologie.

Nous avons tout d’abord pu constater que la répartition des erreurs médicamenteuses est
aléatoire et se répartit de manière homogène sur les différents jours de la semaine. Les
soins intensifs est l’unité comptant le plus grand nombre d’annonces d’erreurs. Cette unité
héberge les patients les plus critiques recevant le plus grand nombre de médicaments. Dès
lors, il n’est pas surprenant que le risque d’erreur soit plus important dans cette unité. Ce
même constat a été mis en évidence dans une précédente étude où un taux d’erreurs
médicamenteuses deux fois plus important dans l’unité des soins intensifs que dans le reste
des unités de néonatologie avait été observé.
Les erreurs médicamenteuses sont omniprésentes. Elles surviennent à chaque étape du
processus médicamenteux mais avec des incidences variables. Parmi les 241 annonces
d’erreurs médicamenteuses déclarées dans ProGREI, l’administration (173 ; 71.8%) est
l’étape du processus médicamenteux qui a fait l’objet du plus grand nombre d’annonces
d’erreurs, suivie de la préparation (41 ; 17%) et de la prescription (25 ; 10.4%). Ces résultats
rejoignent ceux du Vermont Oxford Network aux Etats-Unis, avec un taux d’erreurs

81
médicamenteuses de 31.0% à l’étape d’administration, de 16.0 % lors de la prescription et
de 12.0% au moment de la retranscription. Cette tendance s’explique par le fait que les
infirmiers sont les principaux utilisateurs de ProGREI. Ceux-ci vont avoir tendance à
documenter davantage leurs erreurs que les médecins. Ceci explique le nombre plus
important d’annonces recensées aux étapes d’administration et de préparation et le nombre
plus faible pour la prescription.
Les erreurs de dose constituent la principale source d’erreur aux étapes de prescription,
préparation et d’administration. Ce constat bien connu, n’est pas surprenant chez le
nouveau-né. En effet, chaque dose prescrite est individualisée car elle est calculée en
fonction du poids de l’enfant, de son âge gestationnel ou de sa surface corporelle. Par
ailleurs, l’absence de dosages et de formulations adaptés à la population pédiatrique oblige
les infirmiers à réaliser des calculs et de multiples dilutions à partir de formulations
concentrées destinées aux adultes, ceci afin de pouvoir administrer une dose adéquate.
Cette particularité, propre à la pédiatrie, contraint les prescripteurs et infirmiers à de multiples
calculs ce qui contribue à la survenue des erreurs.

Les erreurs de débit, principale source d’erreur observée à l’étape d’administration, sont le
plus souvent la conséquence d’erreurs de calcul ou de programmation sur les pousse-
seringues.

L’analyse des erreurs médicamenteuses déclarées par les soignants a permis de révéler que
les nouveau-nés les plus immatures sont ceux qui font l’objet du plus grand nombre de
déclarations. Ceci pourrait s’expliquer, d’une part, par le fait que ces patients sont
généralement hospitalisés dans l’unité des soins intensifs, celle-ci étant l’unité qui génère le
plus grand nombre d’annonces d’erreurs médicamenteuses, et, d’autre part, par la durée
d’hospitalisation de ces patients qui est généralement plus longue que celle d’un nouveau-né
à terme, d’où une exposition plus importante aux erreurs.

Les substituts sanguins et des solutions de perfusion (B05) ainsi que les anti-infectieux à
usage systémique (J01) sont responsables de plus de la moitié des erreurs
médicamenteuses documentées dans ProGREI. Cette haute incidence s’explique par le fait
que ces médicaments sont les plus utilisés dans le Service, ce qui résulte en une probabilité
d’erreur plus importante.

La grande majorité des erreurs médicamenteuses documentées dans ProGREI sont de

gravité légère. Les erreurs médicamenteuses occasionnant des lésions sévères chez les
patients sont rares. Seulement deux erreurs médicamenteuses sévères (0.8%) ont été
répertoriées dans ProGREI. Ce taux est proche de celui décrit dans la littérature.

82
Conclusion

Cette analyse rétrospective exploratoire des annonces d’erreurs médicamenteuses

documentées dans la base de données ProGREI nous a permis d’avoir un premier aperçu
des problèmes médicamenteux rencontrés dans le Service de Néonatologie.

Cette étude a permis dans un premier temps de confirmer que les soins intensifs étaient
l’unité du Service de Néonatologie où étaient déclarés le plus grand nombre d’incidents. Elle
a également permis d’identifier les étapes les plus critiques du processus médicamenteux,
de détecter les sources d’erreurs les plus importantes pour chaque étape, d’identifier les
catégories de nouveau-nés les plus touchés et, finalement, de mettre en évidence les
principaux médicaments impliqués dans ces erreurs.

La méthode de détection des erreurs médicamenteuses utilisée dans cette analyse, à savoir,
l’annonce spontanée anonyme, présente le défaut majeur de sous-évaluer le nombre réel
d’erreurs. Pour cette raison, les résultats de cette étude doivent être confirmés par une étude
observationnelle prospective, méthode plus sensible pour l’identification et l’évaluation de
l’incidence réelle des erreurs médicamenteuses.

83
 2.3 Comparaison entre déclaration spontanée anonyme
et observation directe pour l’identification des
erreurs médicamenteuses et des facteurs de risque
chez le nouveau-né

Introduction

La déclaration des erreurs médicamenteuses par les soignants et médecins est un acte non
seulement utile mais également indispensable pour l’amélioration de la qualité des soins et
la sécurité des patients. Bien que cette déclaration soit bénéfique, cette méthode souffre du
défaut de sous-estimer l’incidence réelle des erreurs médicamenteuses. L’observation
directe, bien que chronophage et coûteuse en termes de ressources, est une méthode plus
efficace que la déclaration spontanée anonyme pour l’identification des erreurs
médicamenteuses. L’identification des facteurs de risque dans la survenue des erreurs
médicamenteuses est également un élément important dans la prévention de ces erreurs car
elle permet de prioriser et de focaliser les mesures à mettre en place.

Objectifs

Les objectifs de cette étude sont doubles. Premièrement, il s’agit de comparer la fréquence
des erreurs médicamenteuses déclarées par les infirmiers et médecins dans ProGREI avec
celles identifiées par l’observation directe aux étapes de prescription, de préparation et
d’administration par un pharmacien clinicien. Deuxièmement, il convient d’analyser les
erreurs médicamenteuses révélées lors de l’observation directe afin d’identifier des facteurs
de risque liés à la survenue de ces erreurs.

Méthode

Les erreurs médicamenteuses aux étapes de prescription, de préparation et d’administration

survenant dans l’USIN déclarées par les collaborateurs du Service de Néonatologie et
documentées dans ProGREI du 1er juin au 30 septembre 2010 et du 1er août au 30
novembre 2012 ont été analysées et comparées aux erreurs médicamenteuses observées
prospectivement par un pharmacien clinicien durant ces mêmes périodes. Le pharmacien
clinicien était présent dans l’USIN pour observer les prescriptions, préparations et

85
administrations des médicaments de 08:00 à 17:00 du lundi au vendredi. La totalité de ces
observations ont été enregistrées dans une base de données développée spécialement pour
cette étude (voir annexe 3). Tous les nouveau-nés hospitalisés dans l’USIN du Service de
Néonatologie depuis 24 heures et pour lesquels une prescription et une administration de ≥3
médicaments était faite ont été inclus dans l’étude.

Les erreurs médicamenteuses répertoriées dans ProGREI ainsi que celles observées par le
pharmacien clinicien dans l’USIN ont été analysées par le même pharmacien clinicien et
catégorisées selon l’étape du processus médicamenteux. Les erreurs ont aussi été classées
en fonction de leur type selon la taxonomie du NCC MERP et de leur niveau de sévérité
(mineur, moyen, sévère) par l’équipe d’analyse ProGREI du Service de Néonatologie
composée d’un médecin, d’un infirmier et d’un pharmacien clinicien.

Plusieurs analyses statistiques multivariées ont été réalisées en vue d’identifier des facteurs
de risque liés à la survenue des erreurs médicamenteuses. Les résultats considérés ont été :
le nombre d’erreurs de prescription, le nombre d’erreurs de préparation, le nombre d’erreurs
d’administration et le nombre d’erreurs médicamenteuses totales. Pour chacun de ces
résultats, les variables explicatives suivantes ont été incluses dans les analyses : poids de
naissance (2’500 g, 1’500-2’499 g, 1’000-1’499 g, <1’000 g), âge gestationnel (>37, 32-
366/7, <32), niveau de sévérité clinique dépendant de la charge de travail infirmier défini selon
les critères de la Société suisse de néonatologie (1A, 1B, 2), mode de ventilation (air
ambiant, ventilation non-invasive, ventilation invasive) et nombre de médicaments prescrits.

Résultats

Au total, 164 patients ont été inclus dans l’étude, comptant 1’062 prescriptions, 882
préparations et 886 administrations. Parmi ces patients, 383 erreurs médicamenteuses ont
été détectées par le pharmacien clinicien parmi lesquelles 147 (38.4%) sont survenues à
l’étape de prescription, 62 (16.2%) à la préparation et 174 (45.4%) à l’administration des
médicaments.

Les erreurs d’omission (40 ; 27.2%), de dose (31 ; 21.1%) et de nom (28 ; 19.0%)
représentaient les principaux types d’erreurs observés à l’étape de prescription. Les erreurs
de volume de diluant (22 ; 35.5%), le non-respect des mesures aseptiques (18 ; 29.0%) et
les erreurs de technique de préparation (17 ; 27.4%) étaient les erreurs plus fréquentes à
l’étape de préparation, et les erreurs de débit (84 ; 48.3%) et d’heure (70 ; 40.2%) les plus

86
fréquentes à l’étape d’administration. Parmi les 383 erreurs médicamenteuses, 324 (84.6%)
étaient de gravité mineure et 59 (15.4%) de gravité moyenne.

Pour la même période d’observation et les mêmes patients, seulement deux erreurs
médicamenteuses ont été déclarées par les soignants dans ProGREI. Elles concernaient
des problèmes d’administration et leur sévérité a été catégorisée comme mineure.

D’après les analyses statistiques multivariées, deux facteurs ont pu être identifiés comme
ayant contribué à la survenue des erreurs médicamenteuses : le nombre de médicaments
par patient (risk ratio, 1.18 ; p<0.001) et l’âge gestationnel <32 semaines (risk ratio, 1.61 ;
p<0.04). Les nouveau-nés avec un poids de naissance compris entre 1’500 g et 2’499 g sont
associés à un risque augmenté d’erreurs de préparation en comparaison avec les nouveau-
nés de poids de naissance 2’500 g (risk ratio, 2.91 ; p=0.02). Cette tendance n’a pas été
observée pour les erreurs de prescription et d’administration. La sévérité des erreurs dépend
aussi de l’étape lors de laquelle l’erreur survient. Ainsi, 24.4% des erreurs à l’étape
d’administration étaient de gravité moyenne, 10.9% à l’étape de prescription et 1.6% lors de
l’étape de préparation (p<0.001)

Discussion

Les erreurs médicamenteuses sont fréquentes dans notre USIN et affectent une grande
proportion des nouveau-nés hospitalisés (84.8%). Les étapes de prescription et
d’administration sont les deux étapes les plus critiques en termes de nombre d’erreurs, ce
qui confirme les observations précédemment publiées.

Les erreurs de débit et d’heure d’administration, les omissions et les erreurs de dose sont les
types d’erreurs les plus fréquemment observés. Ils sont principalement le résultat de
distractions et d’inattentions.

La simplification et la standardisation du processus médicamenteux passant par une

réduction des tâches chronophages et répétitives et l’implémentation des technologies de
l’information, telles que les pousse-seringues intelligents « smart-pump » ou la prescription
informatisée, qui aideraient les médecins et les infirmiers à garder leur concentration aux
étapes de prescription, de préparation et d’administration permettraient de diminuer la
survenue d’un nombre important d’erreurs. L’extension des durées de perfusion des
médicaments administrés en i.v. continu permettrait aussi de diminuer le nombre de

87
préparations et d’administrations journalières pour les infirmiers et, par conséquent, de
diminuer théoriquement le nombre d’erreurs à ces étapes du processus.

Sans surprise, le nombre d’erreurs médicamenteuses déclaré par les soignants reste très
faible en comparaison avec celui observé par le pharmacien clinicien et rejoint ainsi les
constatations préalablement décrites dans d’autres études. Une fois de plus, cette étude a
permis de démontrer que bien que la déclaration des erreurs médicamenteuses par les
soignants soit très importante pour l’amélioration de la qualité des soins et la sécurité des
patients, elle sous-estime de manière importante la fréquence réelle des erreurs.

Dans cette étude, deux facteurs de risque dans la survenue des erreurs médicamenteuses
ont pu être identifiés. Ainsi, le risque de survenue d’une erreur à l’étape de prescription,
préparation ou d’administration augmente si le nombre de médicaments par patient
augmente. Ce risque est également plus grand chez les grands prématurés (<32 semaines).

Les autres variables analysées dans notre étude, poids de naissance, niveau de sévérité
clinique ou mode de ventilation n’ont pas montré d’effet positif ou négatif dans la survenue
des erreurs totales.

Cette étude présente plusieurs limitations. Premièrement, de par la conception

observationnelle de l’étude, une évaluation uniquement sur 24 heures des patients a été
effectuée. Deuxièmement, le niveau d’expérience des médecins dans l’USIN de ces deux
équipes n’a pas été mesuré. Il n’a donc pas été pris en compte dans l’analyse des résultats.
Troisièmement, une nouvelle feuille de prescription a été créée et introduite entre les deux
phases d’observation. Celle-ci a contribué à diminuer les erreurs de prescription dans la
deuxième phase.

Conclusion

L’incidence des erreurs médicamenteuses est réellement plus importante que celle qui peut
être déterminée par les déclarations des soignants. La majorité des erreurs
médicamenteuses observée résulte principalement d’inattentions et pourrait être évitée en
simplifiant et en standardisant le processus médicamenteux ainsi qu’en intégrant de
nouvelles technologies qui aident les médecins et infirmiers à maintenir leur concentration.

88
Le risque d’erreurs médicamenteuses est plus important chez les grands prématurés et
lorsque le nombre de médicaments par patient augmente.

89
 2.4 Introduction d’une feuille de prescription
préformatée accompagnée d’un cours éducatif pour
diminuer les erreurs de prescription chez le
nouveau-né

Introduction

A ce jour, le Service de Néonatologie du CHUV, comme les autres services et unités

d’hospitalisation du Département Médico-Chirurgical de Pédiatrie, ne dispose pas d’un
système de prescription informatisée. Par conséquent, les prescriptions de médicaments
dans ce service sont effectuées de manière manuscrite au moyen d’une feuille d’ordre
papier. Or cette feuille d’ordre est rudimentaire dans le sens où l’espace dédié aux
prescriptions des médicaments injectables se compose d’une simple page blanche.

Une étude observationnelle prospective conduite dans le Service de Néonatologie du CHUV

a permis de déterminer la fréquence des erreurs médicamenteuses dans l’USIN. Cette étude
a révélé que l’étape de prescription était l’une des étapes du processus médicamenteux où
le nombre d’erreurs médicamenteuses était le plus important. Parmi ces erreurs, les
problèmes de lisibilité, d’incomplétude ainsi que les erreurs de nom de médicament, de dose
et les omissions étaient les principaux types d’erreurs observés.

L’implémentation de la prescription informatisée dans le Service de Néonatologie du CHUV

n’étant pas prévue avant plusieurs années, il était nécessaire de modifier la feuille de
prescription papier de l’USIN, en vue d’améliorer la qualité des prescriptions, de diminuer le
nombre d’erreurs et ainsi d’augmenter la sécurité des patients.

Objectifs

Le but de cette étude était d’évaluer la fréquence ainsi que les types d’erreurs de
prescription dans l’USIN avant et après l’introduction de la nouvelle feuille d’ordre en
association avec un cours éducatif aux médecins sur les bonnes pratiques de prescription et
les erreurs médicamenteuses.

91
Méthode

Cette étude observationnelle prospective a été conduite dans l’USIN du Service de

Néonatologie du CHUV. Elle se compose de deux phases, la phase pré-interventionnelle
(Phase 0) et la phase post-interventionnelle (Phase I). Chacune de ces deux phases a été
conduite sur une période de quatre mois, du 1er juin au 30 septembre 2010 (Phase 0) et du
1er août au 30 novembre 2012 (Phase I).

Une nouvelle feuille de prescription papier pour l’USIN a été créée par une équipe
multidisciplinaire composée d’un médecin, d’un infirmier et d’un pharmacien. Cette nouvelle
feuille d’ordre papier, composée de quatre pages (chaque page correspondant à une voie
d’administration), est structurée sous forme de tableaux selon les classes thérapeutiques
(nutrition, anti-infectieux, antalgiques, …) avec des colonnes permettant d’indiquer
notamment l’heure du traitement, la voie d’administration du médicament et la signature du
prescripteur. De nombreuses informations sont également préinscrites sur cette nouvelle
feuille de prescription, comme le nom des principaux médicaments utilisés dans l’USIN, les
doses et leurs unités. Les pages de prescription des médicaments intraveineux de l’ancienne
et de la nouvelle feuille d’ordre de prescription papier de l’USIN sont présentées à l’annexe
4. L’introduction de cette nouvelle feuille d’ordre dans l’USIN a été accompagnée d’un cours
éducatif d’une heure aux médecins sur les bonnes pratiques de prescription et une
sensibilisation aux erreurs médicamenteuses. Le schéma de l’étude est illustré à la figure 1.

Durant la Phase 0 et la Phase I, un pharmacien clinicien était présent dans l’USIN pour
observer les prescriptions des médicaments effectuées entre 08:00 et 17:00 du lundi au
vendredi. La totalité de ces observations ont été enregistrées dans une base de données
développée spécialement pour cette étude (voir annexe 3). Les critères d’inclusion pour cette
étude étaient : tous les nouveau-nés hospitalisés dans l’USIN du Service de Néonatologie
depuis 24 heures et pour lesquels une prescription et une administration de ≥3 médicaments
était faite. Les prescriptions ont été évaluées selon les critères qualitatifs (complétude et
ambiguïté) et l’adéquation clinique. L’adéquation clinique a porté sur la justesse des
éléments suivants : indication de la prescription, nom commercial ou dénomination commune
internationale, dose, dosage, fréquence, unité de dose, voie et débit d’administration. Ceux-
ci ont été vérifiés sur la base des livres de référence utilisés dans l’USIN et des fiches
médicaments propres au Service de Néonatologie. Une erreur de prescription était
comptabilisée si l’un des éléments évalués était manquant ou déviait des données décrites
dans les sources de référence. Les erreurs de prescription observées ont été catégorisées
d’après la taxonomie du NCC MERP.

92
La fréquence des erreurs médicamenteuses dans chacune des deux phases a été calculée
en pourcentage du nombre total des prescriptions ainsi que selon le nombre total
d’opportunité d’erreurs dans chacune des phases respectives. La fréquence des erreurs de
prescription entre les deux phases a été comparée avec un test de Fisher.

Cette étude a fait l’objet d’un protocole de recherche (voir annexe 5) validé par la
Commission d’éthique de la recherche sur l’être humain du canton de Vaud.

Arrivée dans USIN de Arrivée dans USIN de

la nouvelle équipe la nouvelle équipe
médicale pour une médicale pour une
période de 6 mois période de 6 mois

Travail d’équipe pour Période adaptation 2 mois dans USIN des

Période adaptation de 2 mois
création nouvelle feuille médecins avec nouvelle feuille de
dans USIN des médecins
prescription papier USIN prescription papier

Phase 0 Phase I
(Période d’observation (Période d’observation
de 4 mois) de 4 mois)
Temps
Période de 6 mois dans USIN Période de 6 mois dans USIN

- Recueil des données, synthèse - Recueil des données, synthèse

- Analyse erreurs prescription Phase 0 - Analyse erreurs prescription Phase I

Ancienne feuille de Introduction des interventions:

prescription papier (pas - Nouvelle feuille de prescription papier (avec informations
d’informations pré-notées) pré-notées) utilisée dans la Phase I
utilisée dans la Phase 0. - Cours éducatif aux médecins

Figure 1 : Schéma de l’étude

Résultats

Dans cette étude, 83 et 81 patients ont été inclus respectivement dans la Phase 0 et la
Phase I. Au total, 505 prescriptions ont été analysées dans la Phase 0 et 525 dans la phase I
correspondant à 6’960, respectivement, 7’268 opportunités d’erreurs. Le nombre moyen de
prescriptions par patient était de 6.0 pour la Phase 0, respectivement de 6.5 pour la Phase I.

Parmi les 505 prescriptions de la Phase 0, 44.2% étaient incomplètes et 8.5% étaient
ambiguës. Dans la Phase I, 25.7% (p<0.05) des prescriptions étaient incomplètes et 3.2%
(p<0.05) ambiguës. Le nombre de prescriptions ambiguës ainsi que le détail des critères
incomplets des prescriptions dans les deux phases sont décrits dans le tableau 1.

Dans la Phase 0, 146 (28.9%) erreurs de prescription (2.1 erreurs/100 opportunités) ont été
identifiées. Parmi les 83 patients inclus dans la Phase 0, 72.3% ont été affectés par au
moins une erreur de prescription. Dans la phase I, 71 (13.5%) (p<0.05) erreurs de

93
 prescription (1.0 erreur/100 opportunités) ont été identifiées, affectant 46.9% des 81 patients
inclus dans cette phase. Le détail des types d’erreurs de prescription dans les deux phases
est décrit dans le tableau 2.

Tableau 1 : Critères non spécifiés dans les prescriptions observées à la Phase 0 et Phase I.
Critère non spécifié Phase 0 (N= 505) Phase I (N= 525) Valeur-P Odds-Ratio
n (%) n (%)
Dose 9 (1.8) 5 (1.0) 0.29 1.9 (0.6– 7.2)

Fréquence 8 (1.6) 7 (1.3) 0.80 1.2 (0.4–3.9)

Unité de dose 5 (1.0) 0 (0.0) < 0.05 -

Voie d’administration 200 (39.6) 116 (22.1) < 0.05 2.3 (1.7–3.1)

Débit d’administration 197 (43.8) 24 (5.0) < 0.05 13.4 (8.4-21.8)

Prescriptions incomplètes 223 (44.2) 135 (25.7) < 0.05 2.3 (1.7–3.0)
totales

Prescriptions avec signature 278 (55.0) 32 (6.1) < 0.05 18.9 (12.5–29.0)
médecin omise totales

Prescriptions ambigües totales 43 (8.5) 17 (3.2) < 0.05 2.8 (1.5-5.3)

94
 Tableau 2 : Types d’erreurs prescription observés à la Phase 0 et Phase I classés selon la
taxonomie du National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention.
Phase 0 (N = 505) Phase I (N = 525) Valeur-P Odds-Ratio ARR %
Type of erreur n (%) n (%)
Erreur dose (sous- 23 (4.6) 12 (2.3)
dosage/surdosage) < 0.05 2.0 (1.0–4.1) - 2.7
Erreur calcul dose débit 4 (0.8) 2 (0.4)
perfusion

Erreur voie d’administration 4 (0.8) 11 (2.1) 0.12 0.4 (0.1–1.3) 1.3

Dose omission 20 (4.0) 25 (4.8) 0.56 0.8 (0.4–1.6) 0.8

Erreur médicament 6 (1.2) 1 (0.2) 0.06 6.3 (0.8-288.4) - 1.0

Erreur nom 30 (5.9) 1 (0.2) < 0.05 31.5 (5.2-1283.4) - 5.8

Extra dose 5 (1.0) 6 (1.1) 1.00 0.9 (0.2-3.4) 0.2

Erreur heure/fréquence 18 (3.6) 1 (0.2) < 0.05 18.8 (3.0-785.0) - 3.4

Erreur patient 0 (0.0) 0 (0.0) - - 0.0

Erreur 7 (1.4) 2 (0.4) 0.10 3.7 (0.7-36.1) - 1.0

dosage/concentration

Erreur diluent 1 (0.2) 0 (0.0) 0.5 - - 0.2

Erreur débit (trop 21 (4.7) 10 (2.1) < 0.05 2.2 (1.0-5.2) - 2.6
rapide/trop lent)

Erreur durée traitement 0 (0.0) 0 (0.0) - - 0.0

Otres 7 (1.4) 0 (0.0) < 0.05 - - 1.4

Total 146 (28.9) 71 (13.5) < 0.05 2.2 (1.6-2.9) - 15.4

Discussion

Cette étude pré- et post-interventionnelle a montré que l’introduction d’une feuille d’ordre
pré-formatée associée à un cours éducatif aux médecins permet de diminuer
significativement la fréquence des erreurs de prescription tout en améliorant la complétude
et l’intelligibilité des traitements médicamenteux pour les infirmiers. Ce constat positif de
l’amélioration des prescriptions médicamenteuses est un premier pas dans la sécurisation
globale du processus médicamenteux dans le sens où la prescription est l’étape initiale
capitale sur laquelle les infirmiers se basent au moment de préparer et d’administrer les
médicaments.

Le taux de diminution des erreurs de prescription observé dans notre étude est comparable
à ceux observés dans d’autres études qui ont évalué l’effet de la prescription informatisée.

95
Cependant, dans ces études, une diminution significative des erreurs de prescription a pu
être observée seulement lorsque la prescription informatisée était associée à un système de
soutien clinique d’aide à la prescription.

Une diminution de tous les types d’erreurs a pu être constatée après l’introduction de la
nouvelle feuille de prescription, à l’exception des erreurs d’omission et des erreurs de voie
d’administration qui étaient plus nombreuses dans la Phase I. Cette augmentation des
erreurs d’omission est inattendue car la majorité de ces omissions concernaient des
médicaments qui étaient pré-notés sur la nouvelle feuille de prescription. Le fait qu’ils soient
pré-notés devrait exercer un effet de rappel pour le prescripteur et favoriser ainsi sa
prescription. L’augmentation des erreurs de voie d’administration révèle un manque de
connaissances ou d’informations des médecins s’agissant des modalités d’administration
des médicaments. En effet, les médecins consultent souvent les infirmiers pour prescrire la
voie d’administration. La majorité des erreurs de voie d’administration observées concernait
des patients équipés de multiples voies centrales.

Peu d’études ont évalué l’effet d’une feuille de prescription pré-formatée sur les erreurs de
prescription. A notre connaissance, cette étude est la première qui a été conduite dans une
USIN. Une étude conduite dans une unité de soins intensifs adulte a montré une diminution
de l’ambiguïté et des erreurs de prescription d’antibiotiques respectivement de 23.7 à 5.4%
et de 5.9% à 1.9%. Une diminution des erreurs médicamenteuses après l’introduction d’un
cours éducatif aux médecins avait été observée dans d’autres études préalablement
publiées.

Cette étude présente plusieurs limitations. Premièrement, la Phase 0 et la Phase I de l’étude

ont été effectuées par des équipes médicales différentes. Le niveau d’expérience médical
dans l’USIN de ces deux équipes n’a pas été mesuré. Il n’a donc pas été pris en compte
dans l’analyse des résultats. Or cette expérience et ce niveau de connaissance dans la
prescription des médicaments chez le nouveau-né peuvent être importants et pourraient
influencer positivement ou négativement les résultats entre les deux phases. Deuxièmement,
deux mesures ont été introduites en même temps dans cette étude. Une évaluation de
l’impact séparé de chaque mesure n’est donc pas possible. Bien que la nouvelle feuille de
prescription papier soit l’intervention principale de cette étude, elle est associée au cours
éducatif. La diminution des erreurs de prescription observée dans cette étude est le résultat
commun de ces deux mesures.

96
Conclusion

La prescription informatisée est un outil qui, à ce jour, n’est pas implémentée dans tous les
hôpitaux du monde car, d’une part, elle est coûteuse et, d’autre part, son intégration dans les
unités de soins pédiatriques et néonatales est plus complexe que dans la population adulte.
L’introduction d’une feuille d’ordre pré-formatée selon les spécificités de l’USIN et son
association à un cours éducatif permet d’améliorer la complétude et la compréhension des
prescriptions et de diminuer les erreurs de prescription. Ces mesures simples et peu
coûteuses peuvent être appliquées facilement à d’autre unités de soins et s’avèrent être une
alternative intéressante à des outils plus onéreux, comme la prescription informatisée.

97
 2.5 Stabilité des solutions de prostaglandine E1
conditionnées dans des seringues en
polypropylène pour une administration
intraveineuse en continu chez les nouveau-nés

Introduction

A l’hôpital, les unités de soins intensifs hébergent les patients les plus critiques. Ces
patients, pour la plupart dans un état clinique très fragile, peuvent avoir une dizaine ou plus
de médicaments différents prescrits. Dans les unités d’hospitalisation hors soins intensifs, les
infirmiers passent quotidiennement environ 20% de leur temps de travail à des activités en
lien avec les médicaments comprenant les étapes de préparation, d’administration et de
documentation. Ces activités pourraient s’élever jusqu’à 40% du temps de travail infirmier
quotidien et possiblement plus encore dans les USIN.

En Europe et aux Etats-Unis, certaines pharmacies d’hôpital proposent un service centralisé

de préparations injectables. Cela n’est pas le cas de notre hôpital. Dans le Service de
Néonatologie du CHUV, à l’exception de certaines nutritions parentérales qui sont préparées
par la pharmacie de l’hôpital, la quasi-totalité des préparations de médicaments injectables
est réalisée par les infirmiers. Ces derniers préparent ainsi chaque jour toutes les perfusions
de médicaments injectables administrés en continu sur 24 heures. Ces perfusions sont
toutes préparées dans des seringues de 50 ml. Dans la plupart des cas, moins de la moitié
du volume de la seringue est administré au patient après 24 heures. La seringue avec le
volume restant de médicament est jetée et une nouvelle seringue de 50 ml est préparée et
administrée pour les prochaines 24 heures. Cette pratique présente plusieurs inconvénients.
Elle est chronophage, requière des ressources, entraîne des implications financières
importantes pour le Service de Néonatologie et est propice aux infections.

La prostaglandine E1 (PGE1) est un médicament coûteux administré en intraveineux continu

pour maintenir la perméabilité du canal artériel chez le nouveau-né. En fonction de la
situation clinique du patient, le traitement de PGE1 peut être maintenu pendant plusieurs
jours ou plusieurs semaines ce qui peut s’avérer coûteux pour le service.

99
Objectifs

Cette étude avait plusieurs objectifs. Premièrement, de développer et de valider une

méthode analytique de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à
haute résolution (LC-HRMS) permettant de doser la PGE1 dans une solution de glucose 10%
et de détecter ses produits de dégradation. Deuxièmement, de déterminer la stabilité
physico-chimique à 24, 48, 72 et 168 heures des solutions de PGE1 à 1.5 et 15 µg/ml dans
du glucose 10% conditionnées dans des seringues en polypropylène transparentes ou
teintées à 30°C.

Méthode

Méthodes de séparation et de détection

La séparation chromatographique a été effectuée au moyen d’un système LC. Le volume

d’injection était de 10 μl, le gradient d’élution a été effectué sur 23 minutes allant de 76% de
phase mobile A (eau ultra pure et acide formique ; 99.9 :0.1, v/v) à 100% de phase mobile B
(acétonitrile et acide formique ; 99.9 :0.1, v/v) à un débit de 300 μl/minute.

La détection des produits a été faite au moyen d’un spectromètre de masse opérant avec
une source d’ionisation par électrospray configurée en mode négatif. L’acquisition des
données et l’intégration des pics ont été effectués à l’aide du logiciel XcaliburTM 2.2.

La sélectivité de la méthode a été vérifiée au moyen d’un mélange de PGE1 et de ses

produits de dégradation documentés dans la Pharmacopée Européenne et dans des études
préalablement publiées. Des tests de dégradations forcées ont également été effectués en
complément, en vue de déterminer les produits de dégradations susceptibles de se former
prioritairement.

La méthode LC-HRMS a été validée selon la méthode du profil d’exactitude proposée par la
Société Française des Sciences et Techniques Pharmaceutiques avec des limites
d’acceptation fixées à  10%. La justesse est exprimée en pourcentage de recouvrement
pour chaque standard de validation. La répétabilité et la fidélité intermédiaire sont exprimées
en pourcentage relatif de la déviation standard de la concentration théorique.

100
Étude de stabilité

Les solutions de PGE1 à 1.5 et 15 µg ont été préparées à partir du médicament Prostin® VR
dilué dans du glucose 10%. Les solutions ont été conditionnées dans des seringues en
polypropylène transparentes (STR) ou teintées (STE) provenant de deux fabricants, fabricant
1 (STE1) et fabricant 2 (STE2). Les STE2 ont été nécessaires du fait d’un problème de
variation de pH observé durant l’étude de stabilité avec les STE1.

Les seringues ont été stockées dans une enceinte climatique qui simule les conditions de
l’USIN (lumière jour, 30  2°C, humidité relative 65  5%) durant toute la durée de l’étude. Le
dosage des solutions de PGE1 a été fait immédiatement après la préparation (T0) puis après
24, 48, 72 et 168 heures. Les solutions de PGE1 ont été considérées stables si leur
concentration était supérieure ou égale à 90.0% de la concentration initiale (T0). Les
quantités indicatives des produits de dégradation de la PGE1 à chaque temps d’analyse ont
été exprimées en pourcentage de la concentration de PGE1.

Le pH et les particules non visibles (10 et 25 µm) dans les solutions de PGE1 dans les
STR et STE ont été mesurés à chaque temps d’analyse.

Résultats

Profil d’exactitude

Le recouvrement, la répétabilité et la fidélité intermédiaire de la méthode sont compris

respectivement dans les intervalles de 98.2-100.3%, 1.9-2.2% et 2.7-4.7%. Le profil
d’exactitude montre une validation de la méthode pour les intervalles de concentration de
0.086 à 0.200 µg/ml. La courbe de calibration était linéaire pour les concentrations de 0.025,
à 0.4 µg/ml avec un coefficient de détermination (r2) égal à 0.9966 et un profil de risque
garantissant que 95.0% des mesures réalisées dans cet intervalle se trouvent dans les
limites d’acceptation de  10%. Les limites de quantification et de détection de la méthode
étaient respectivement de 0.086 et 0.026 µg/ml.

101
Sélectivité

La PGE1 et ses produits de dégradation sont séparés chromatographiquement de manière

satisfaisante avec des pics de résolution (Rs) >1.5, à l’exception du 15-epi-PGE1 qui n’a pas
pu être séparé complètement de la PGE1 (Rs = 1.35) malgré une optimisation de la méthode.

Étude de stabilité

Les solutions de PGE1 conditionnées dans STR et STE1 sont restées transparentes, sans
précipité ou modification de couleur durant toute la durée de l’étude. Aucune modification de
pH n’a été observée dans les solutions de PGE1 conditionnées dans les STR. En revanche,
les solutions de PGE1 stockées dans les STE1 ont montré une augmentation du pH (4.26 
0.04 à T0 à 6.25  0.15 à 168 heures). Une analyse spectrophotométrique ultra violet-visible
(UV-VIS) complémentaire des solutions de glucose 10% conditionnées dans les STR et
STE1 à T0, 24, 48, 72 et 168 heures a révélé une modification des spectres UV-VIS du
glucose 10% dans les STE1. Un pic à 245 nm [244-247.1 nm] apparaît après 24 heures et
augmente au cours du temps. Aucune modification dans les spectres UV-VIS n’a été
observé avec le glucose conditionné dans les STR. Suite à ces résultats troublants, les
STE1 ont été écartées du test de stabilité et un autre modèle de seringue teintée provenant
d’un autre fabricant (STE2) a été utilisé. Aucune modification du pH des solutions de PGE1
n’a été observée avec les STE2. Les solutions sont restées totalement limpides, sans
précipité, ni changement de coloration. Les quantités de particules non visibles (10 et 25
µm) des solutions de PGE1 conditionnées dans les STR et STE2 sont restées conformes tout
au long de l’étude de stabilité.

Les résultats des données de stabilité des solutions de PGE1 1.5 et 15 µg/ml dans du
glucose 10% conditionnées dans les STR et STE2 sont décrits dans le tableau 1.

La prostaglandine A1 (PGA1) était le seul produit de dégradation observé durant toute l’étude
de stabilité. Elle était présente dans les solutions à T0 et sa concentration a augmenté au
cours du temps.

102
Tableau 1 : Stabilité des solutions de PGE1 1.5 et 15 µg/ml dans glucose 10% conditionnées
dans les seringues transparentes (STR) et seringues teintées (STE2) à 30°C
Pourcentage de PGE1 restant

Concentration Type de seringue

Temps
PGE1
STR STE2

Moyenne CI95% Moyenne CI95% Valeur-P

T0 100.0 100.0

24 h 95.7 [90.5-100.9] 95.9 [89.5-102.3] 0.92

1.5 µg/ml 48 h 96.1 [92.4-99.8] 91.4 [87.7-95.1] 0.07

72 h 90.9 [88.9-92.9] 90.0 [85.8-94.2] 0.46

168 h 85.8 [83.0-88.6] 84.1 [78.7-89.5] 0.25

T0 100.0 100.0

24 h 95.5 [91.3-99.7] 99.0 [93.9-104.1] 0.25

15 µg/ml 48 h 94.9 [90.8-99.0] 96.7 [92.2-101.2] 0.60

72 h 92.8 [87.7-97.9] 91.9 [85.4-98.4] 0.75

168 h 87.6 [83.5-91.7] 86.1 [80.7-91.5] 0.35

Discussion

Une modification du pH des solutions de PGE1 conditionnées dans les STE1 ainsi que
l’apparition d’un pic à 24 heures et au-delà dans les spectres UV-VIS de solutions de
glucose 10% conditionnées dans les STE1 ont été observées au cours du temps. Dans
l’attente d’une identification de ce pic, ces observations laissent penser à un éventuel
phénomène de relargage d’impuretés de la seringue dans la solution, phénomène déjà décrit
antérieurement.

Les solutions de PGE1 1.5 et 15 µg/ml diluées dans du glucose 10% sont stables 48 heures
dans les STR. Ceci n’a pas pu être démontré pour les STE2 du fait que l’intervalle de
confiance pour la concentration faible de PGE1 à 1.5 µg/ml descend en-dessous de la limite
acceptable de 90.0%. Cette même observation a été faite à 72 heures pour les solutions de
PGE1 1.5 et 15 µg/ml dans les deux modèles de seringues (STR et STE2).

103
La PGA1 est le seul produit de dégradation observé durant l’étude de stabilité. Bien que
l’exposition du PGA1 chez le nouveau-né n’ait pas été évaluée, les données de toxicité à
propos de ce produit sont rassurantes.

Les autres études qui ont évalué la stabilité de la PGE1 ont déterminé des durées de stabilité
plus longues que celles observées dans notre étude. Or toutes ces études ont évalué la
stabilité de la PGE1 dans du NaCl 0.9% à des concentrations bien plus élevées et à des
températures plus basses que celles étudiées dans notre étude. Dans notre étude, la PGE1
est diluée dans du glucose 10% car il s’agit du diluant de choix pour la préparation des
perfusions en néonatologie. L’avantage de ce diluant est de fournir une source d’énergie
calorique bénéfique au développement du cerveau du nouveau-né sans apport nécessaire
de sodium.

Les résultats de cette étude tendent à démontrer que la stabilité des solutions de PGE1
dépend plus du pH et de la température plutôt que de l’exposition à la lumière.

Conclusion

Une méthode LC-HRMS qui permet de doser des solutions de PGE1 diluées dans du
glucose 10% aux concentrations néonatales a été développée et validée. Cette méthode
permet également de détecter la majorité des produits de dégradation de la PGE1. Les
solutions de PGE1 à 1.5 et 15 µg/ml diluées dans du glucose 10% et conditionnées dans des
seringues transparentes en polypropylène sont stables pendant 48 heures à température
ambiante.

104
 2.6 Étude de la variation du pH des solutions de
morphine et de glucose 10% conditionnées dans
différents modèles de seringues

Introduction
L’administration de perfusion continue de médicaments à des patients sur 24 heures est une
pratique courante à l’hôpital. Dans certaines unités de soins comme les soins intensifs, ces
perfusions de médicaments peuvent être maintenues même au-delà de 24 heures.

La stabilité physique ou chimique des médicaments peut être compromise par différents
facteurs comme la température, l’oxygène, la lumière, les rayons ultra-violets et le pH. Le pH
d’une solution est un paramètre chimique très important pour garantir l’efficacité
pharmacologique d’un médicament. Une variation importante du pH dans une formulation
pharmaceutique ou une perfusion de médicament peut impacter sur l’état d’ionisation d’un
principe actif qui peut se manifester par une modification de son état physique (précipitation),
un risque pour le patient et/ou une diminution de l’effet thérapeutique.

La stabilité physico-chimique de certains médicaments peut être compromise en cas

d’exposition à la lumière du jour et par conséquent aux lampes de photothérapie. Pour
prévenir ce risque, les médicaments photosensibles doivent être conditionnés dans des
seringues teintées afin de protéger les solutions des rayons ultraviolets et des rayons de
longueurs d’ondes entre 400 et 700 nm.

Objectifs

Le but de ce travail était d’évaluer la variation de pH des solutions de morphine 10 et

100 µg/ml et de glucose 10% conditionnées dans trois modèles de seringues en
polypropylène pendant 72 heures.

105
Méthode
Des solutions de morphine 10 et 100 µg/ml diluées dans de l’eau pour préparation injectable
(EPPI) ainsi que du glucose 10% ont été préparés et conditionnés en triplicat dans deux
types de seringues en polypropylène, seringues transparentes (STR) et seringues teintées
(STE). Les STE provenaient de deux fabricants différents, fabricant 1 (STE1) et fabricant 2
(STE2). Les seringues ont été stockées dans une enceinte climatique qui simule les
conditions de l’USIN (lumière jour, 30  2°C, humidité relative 65  5%) durant toute la durée
de l’étude. Le pH des solutions conditionnées dans STR, STE1 et STE2 a été mesuré
immédiatement après la préparation (T0) puis après 24 heures et après 72 heures.

Résultats

Analyse pH

Les courbes de pH des solutions de morphine 10 et 100 µg/ml diluées dans de l’EPPI ainsi
que du glucose 10% dans STR, STE1 et STE2 sont décrites aux figures 1, 2 et 3
respectivement.

Morphine 10 mcg/ml Morphine 100 mcg/ml

6,5 6,00

5,56
6
5,50

5,5
5,00
pH

STR STR
pH

5
4,82 STE1 STE1
4,50
STE2 STE2
4,5

4,08 3,99
4,00
4 3,98
3,98

3,5 3,50
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps [h] Temps [h]

Figure 1 : Variation du pH des solutions de Figure 2 : Variation du pH des solutions de

morphine 10 µg/ml diluées dans EPPI et morphine 100 µg/ml diluées dans EPPI et
conditionnées dans STR, STE1 et STE2. conditionnées dans STR, STE1 et STE2.

106
 Dextrose 10% injection solution
6,50

6,12
6,00

5,50
pH

STR
STE1
5,00
STE2

4,50
4,14
4,10
4,00
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps [h]

Figure 3 : Variation du pH des solutions de

glucose 10% conditionnées dans STR, STE1
et STE2.

Analyse spectrophotométrique UV-VIS

Devant ces importantes modifications de pH des solutions conditionnées dans STE1, nous
avons effectué des analyses qualitatives spectrophotométriques UV-VIS des solutions de
glucose 10% et d’EPPI (diluant utilisé pour la préparation des solutions de morphine à 10 et
100 μg/ml) après conditionnement dans STR, STE1 et STE2. Aucune modification des
spectres de glucose 10% et d’EPPI n’a été observée dans STR et STE2. Une modification
des spectres des solutions de glucose 10% conditionnées dans STE1 a été observée après
24 heures et au-delà (cf. figure 4 et 5) où deux pics apparaissaient à 245-246 nm et 272 nm.

Figure 4 : Spectre UV-VIS glucose 10% Figure 5 : Spectre UV-VIS glucose 10%
conditionné dans STE1 à T0 conditionné dans STE1 à 72 h

107
Une modification des spectres des solutions d’EPPI conditionnées dans STE1 a été
observée après 24 heures et au-delà où un pic apparaissait à 246 nm.

Un dosage complémentaire des solutions de glucose 10% conditionnées dans STE1 a été
effectué à T0 et 72 heures par le laboratoire de chimie clinique de l’hôpital, en vue de
mesurer une possible perte de glucose au cours du temps. Les concentrations de glucose
mesurées dans les seringues STE1 à 72 heures étaient les mêmes que celles mesurées à
T0.

Discussion
Le pH des solutions de morphine 10 et 100 µg/ml diluées dans de l’EPPI et du glucose 10%
varient de manière très importante dans STE1 et très peu, voire pas du tout dans STR et
STE2.

Sachant qu’aucune perte significative de morphine, ni de glucose 10% n’a été observée
après 72 h et que la présence de 5-hydroxyméthylfurfural n’a pas été constatée, des
analyses qualitatives complémentaires spectrophométriques ont été réalisées, en vue
d’identifier la présence possible d’autres substances dans la solution. Ces analyses ont mis
en évidence l’apparition de deux pics à 245-246 nm et 272 nm dans les spectres UV-VIS à
24 heures et 72 heures des solutions de glucose 10% conditionnées dans STE1. L’absence
de pic à T0 suggère la présence possible de composés extractibles ou pouvant diffuser de la
seringue dans la solution, tels que les plastifiants ou des colorants, comme documenté
préalablement ou l’huile de silicone nécessaire pour la lubrification du piston. Ces
observations nous poussent à croire à une relation possible entre la variation importante du
pH des solutions conditionnées dans STE1 et l’apparition de substances au cours du temps
dans STE1.

Dans l’attente d’analyses plus sensibles permettant d’identifier ces substances éventuelles et
par conséquent de déterminer l’innocuité ou non des solutions, les STE2 devraient être
utilisées à la place des STE1.

Conclusion
Le pH de solutions identiques varie différemment en fonction du modèle de seringue utilisé
pour leur conditionnement. Le pH des solutions conditionnées dans STE1 augmente de

108
manière importante. Cette augmentation du pH reste difficile à expliquer sur la base des
analyses préliminaires réalisées dans le cadre de cette étude. Néanmoins ce phénomène
peut s’avérer un problème pour les solutions de médicaments photosensibles stables
uniquement à des pH inférieurs à 5. L’utilisation des STE1 pour ces médicaments devrait
être contre-indiquée. Par ailleurs, la présence de deux pics dans les spectres UV-VIS laisse
entrevoir l’apparition de substances qui, pour l’heure actuelle, n’ont pas été identifiées et
dont les conséquences d’une exposition chez le nouveau-né ne peuvent pas être
déterminées.

109
Chapitre III
Études et articles de thèse
 3.1 Etats des lieux des erreurs médicamenteuses dans
le Service de Néonatologie

Résumé

Introduction : La fréquence des erreurs médicamenteuses dans les unités de soins

néonatales n’est pas connue avec exactitude. Cette lacune s’explique par l’absence de
système adéquat de détection et l’association encore trop fréquente de l’erreur à la faute qui
contribue à sa dissimulation. L’identification des erreurs médicamenteuses et leur analyse
sont indispensables pour prévenir leur survenue.

Objectifs : Cette étude exploratoire rétrospective avait pour objectif de déterminer la

fréquence et la nature des erreurs médicamenteuses dans le service de néonatologie,
d’identifier les médicaments concernés et de catégoriser les patients affectés en fonction de
leur poids de naissance et de leur âge gestationnel.

Méthode : Les erreurs médicamenteuses survenues dans le service de néonatologie et

recensées dans ProGREI de 2006 à 2009 ont été analysées et catégorisées selon les unités
d’hospitalisation du service, les jours de la semaine, l’étape du processus médicamenteux
ainsi que d’après le type d’erreurs selon la taxonomie du National Coordinating Council for
Medication Error Reporting and Prevention. Les médicaments impliqués dans les erreurs
médicamenteuses ont été catégorisés d’après la classification ATC. Les patients affectés ont
été classés en fonction de leur poids de naissance et de leur âge gestationnel. Le niveau de
gravité de chaque erreur a été défini selon les catégories de sévérité propres à ProGREI.

Résultats : 241 erreurs médicamenteuses ont été déclarées dans ProGREI de 2006 à 2009,
correspondant à une fréquence de 10.7 erreurs médicamenteuses pour 100 admissions. Les
erreurs sont réparties uniformément sur les jours de la semaine. Les soins intensifs comptent
73.0% des déclarations, 16.6% les soins intermédiaires et 10.4% les soins spécialisés.
10.4% des erreurs touchent l’étape de prescription, 0.4% la retranscription, 17.0% la
préparation et 71.8% l’administration. Les erreurs de dose, calcul de dose, les
incompatibilités physico-chimiques, les erreurs de débit et technique d’administration sont les
principaux types d’erreurs. Les principaux médicaments impliqués sont les solutions de
perfusion et les anti-infectieux systémiques. Les nouveau-nés <1’000 g et <32 semaines
sont les plus touchés par les erreurs. 74.7% des erreurs ont été catégorisées légère, 24.5%
moyenne et 0.8% sévère.

113
Conclusion : Cette étude exploratoire nous a permis d’avoir une première cartographie des
problèmes médicamenteux dans le service de néonatologie. Dans le but d’avoir une
perspective plus précise de la iatrogénie médicamenteuse dans ce service, cette étude doit
être appuyée par une étude observationnelle prospective, méthode plus sensible pour
l’identification et l’évaluation de l’incidence réelle des erreurs médicamenteuses.

114
Etat des lieux des erreurs médicamenteuses dans le
Service de Néonatologie

Introduction

La fréquence des erreurs médicamenteuses dans les unités de soins néonatales n’est pas
connue avec exactitude. Cette lacune s’explique par l’absence de système adéquat de
détection et l’association encore trop fréquente de l’erreur à la faute qui contribue à sa
dissimulation (1). L’identification des erreurs médicamenteuses et leur analyse sont
indispensables pour prévenir leur survenue.

Le service de néonatologie du CHUV héberge essentiellement des patients âgés de 1 à 28

jours mais également quelques patients chroniques pouvant séjourner jusqu’à plusieurs
mois. Le service est divisé en trois unités de soins, comprenant les soins intensifs, les soins
intermédiaires et les soins spécialisés. Chaque unité compte une capacité respectivement de
12, 16 et 12 lits.

En 2006, un système de déclaration spontanée anonyme des événements indésirables,

nommé ProGREI, a été mis en place. Son but est d’améliorer et de sécuriser la prise en
charge médicale des patients dans le département médico-chirurgical de pédiatrie (DMCP).
ProGREI est une base de données qui recense toutes les annonces d’erreurs et
d’événements indésirables qui se sont produits dans les unités du DMCP, incluant ainsi les
erreurs et les événements indésirables médicamenteux survenus dans le service de
néonatologie. L’annonce de ces incidents s’effectue de façon anonyme par le collaborateur
responsable, le participant ou le témoin de l’événement, ceci au moyen d’un code d’accès
informatique personnel.

Cette étude exploratoire avait pour objet d’analyser rétrospectivement les annonces des
erreurs médicamenteuses survenues dans le Service de Néonatologie et recensées dans la
base de données ProGREI du 1er janvier 2006 au 31 décembre 2009 par les collaborateurs
de ce service. L’objectif premier de cette analyse consistait à définir la fréquence des erreurs
médicamenteuses dans le service de néonatologie puis, dans un deuxième temps,
d’identifier les étapes du processus médicamenteux les plus touchées par les erreurs, la
nature des erreurs et les médicaments concernés. Finalement, cette étude devait permettre
de catégoriser les patients affectés en fonction de leur poids de naissance et de leur âge
gestationnel, afin d’avoir une représentation plus précise de la population néonatale affectée
par ces erreurs.

115
Méthode

La totalité des annonces des erreurs médicamenteuses survenues dans le service de

néonatologie du 1er janvier 2006 au 31 décembre 2009 et recensées dans la base de
données ProGREI sous la rubrique "médicament" ont été extraites, anonymisées, collectées
et analysées à l’aide d’un tableur Excel® 2007 (Microsoft®).

Les erreurs médicamenteuses ont été catégorisées tout d’abord en fonction des unités
d’hospitalisation du service et des jours de la semaine. Elles ont ensuite été classées en
fonction de l’étape du processus médicamenteux, puis de façon plus détaillées au moyen de
la taxonomie du National Coordinating Council for Medication Error Reporting and
Prevention adaptée à notre étude. Elle comprend les catégories suivantes :
- illisibilité de l’ordre/incomplet ;
- erreur de dosage/concentration ;
- erreur de médicament ;
- erreur voie d’administration ;
- erreur de fréquence/posologie ;
- erreur de dose (sous-dosage, surdosage) ;
- erreur de patient ;
- erreur de diluant ;
- dose omission ;
- erreur calcul de dose ;
- erreur d’incompatibilité physico-chimique ;
- erreur de principe actif ajouté dans la préparation ;
- erreur de quantité de principe actif ajouté dans le produit final ;
- erreur de débit (débit trop lent, débit trop rapide) ;
- dose supplémentaire ;
- médicament échu ;
- erreur forme galénique ;
- erreur heure d’administration ;
- erreur durée d’administration ;
- erreur de technique d’administration.

Les médicaments impliqués dans les erreurs médicamenteuses ont été catégorisés selon la
classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC).

116
Les patients affectés ont été classés en fonction de leur poids de naissance selon les
catégories utilisées dans le Service de Néonatologie, comprenant les nouveau-nés de poids
<1’000 g, de 1’000 à 1’499 g, de 1’500 à 2’499 g et 2’500 g, ainsi qu’en fonction de leur âge
gestationnel, comprenant les grands prématurés (<32 semaines), les prématurés (32 à 366/7
semaines) et les nouveau-nés à terme (37 semaines).

Le niveau de gravité de chaque erreur médicamenteuse a été défini selon les catégories de
sévérité propres à ProGREI :

- Sévère : Décès ou danger vital qui nécessite une réanimation, une prise en charge
aux soins intensifs .
- Moyen : Nécessité d’une thérapie spécifique (mais de routine) aux soins continus ou
en unité d’hospitalisation ;
- Léger : Pas de thérapie ou action nécessaire.

Résultats

Au total, 2’245 patients ont été admis dans le Service de Néonatologie entre le 1er janvier
2006 et le 31 décembre 2009. Parmi ces patients, 389 (17.3%) étaient des grands
prématurés (<32 semaines), 860 (38.3%) des prématurés de 32 à 366/7 semaines et 996
(44.4%) des nouveau-nés à terme. Au total, 138 (6.1%) nouveau-nés avaient un poids de
naissance <1’000 g, 233 (10.4%) entre 1’000 et 1’499 g, 788 (35.1%) entre 1’500 et 2’499 g
et 1’086 (48.4%) ≥ 2’500 g.

De 2006 à 2009, 241 déclarations d’erreurs médicamenteuses ont été enregistrées dans
ProGREI, ce qui correspond à une fréquence de 10.7 erreurs médicamenteuses pour 100
admissions.

Au total, 42 (17.4%) erreurs sont survenues les lundis, 21 (8.7%) les mardis, 46 (19.1%) les
mercredis, 39 (16.2%) les jeudis, 35 (14.5%) les vendredis, 35 (14.5%) les samedis et 23
(9.5%) les dimanches.

L’unité des soins intensifs (USI) a enregistré 176 (73.0%) déclarations, 40 (16.6%) les soins
intermédiaires et 25 (10.4%) les soins spécialisés.

Parmi les 241 annonces d’erreurs médicamenteuses, 25 (10.4%) concernaient des

problèmes survenus à l’étape de prescription, 1 (0.4%) à l’étape de retranscription, 41
(17.0%) à l’étape de préparation et 173 (71.8%) à l’étape d’administration.

117
Les erreurs de dose représentent le 68.0% de l’ensemble des erreurs recensées à l’étape de
prescription (cf. figure 1). Parmi ces erreurs, les surdosages (48.0%) sont les plus
fréquentes. Une seule annonce d’erreur médicamenteuse a été répertoriée dans ProGREI
pour l’étape de retranscription. Celle-ci concerne une erreur de retranscription de dose. Les
erreurs de calcul de dose (27 ; 65.9%) et les erreurs d’incompatibilités physico-chimiques (7 ;
17.1%) sont les deux types d’erreurs documentés dans ProGREI pour l’étape de préparation.
Parmi les erreurs de dose, les surdosages sont observés plus fréquemment (20 ; 74.1%) que
les sous-dosages (7 ; 25.9%). Les erreurs de quantité de principe actif ajouté dans la
préparation finale ont été recensées trois fois dans la base de données ProGREI. Les
erreurs d’omission du principe actif dans la préparation finale, les erreurs de préparation
induites par une mauvaise lisibilité du poids du patient, les erreurs dans le choix du diluant et
du principe actif ajouté dans la préparation finale ont fait l’objet d’une seule annonce
chacune. Pour l’étape d’administration, les erreurs de débit (64 ; 37%) constituent le motif le
plus fréquent d’annonce, suivies des erreurs de technique d’administration (27 ; 15.6%), des
erreurs de dose (24 ; 13.9%), des erreurs de choix de médicament (16 ; 9.2%), des erreurs
d’heure d’administration et de doses supplémentaires administrées (10 ; 5.8%) et des
erreurs de voie d’administration (8 ; 4.6%) (cf. figure 2).

Les erreurs de technique d’administration comprennent un oubli ou une mauvaise

programmation des alarmes du volume d’administration sur les pousse-seringues (9 ;
33.3%), une mauvaise connexion des tubulures aux robinets des rampes d’administration ou
une mauvaise orientation des robinets par rapport au trajet du médicament (9 ; 33.3%),
l’oubli de valider l’administration du médicament sur le pousse-seringue ou l’arrêt involontaire
de la perfusion (4 ; 14.8%), voire le non-respect des recommandations d’administration du
service (5 ; 18.5%).

118
 14 100
12 90
12
NB erreurs 80
10 Pourcentage erreurs 70

60

Pourcentage
NB erreurs

erreurs
48
50
6 5 40

4 30
20
2 20
2 1 1 8 1 1 1 1
4 4 4 4 4 4 10

0 0

Figure 1 : Répartition des erreurs médicamenteuses documentées dans ProGREI de 2006 à

2009 survenues à l’étape de prescription en fonction de leur nature.

60 100

53
90

50
NB erreurs 80
Pourcentage erreurs
70
40

60

Pourcentage erreurs
NB erreurs

30 50
27

40
20
20 30.6
16 30

10 10 15.6 20
10 8 8
11.6
9.2
4 5.8 5.8 4 10
3 4.6 4.6
2.3 1 2 2 2 2.3
0.6 1.7 1.2 1.2 1.2 1 0.6 1 0.6 1 0.6
0 0
Erreur de fréquence

Erreur technique
Erreur de débit

Médicament échu
Débit trop lent

Débit trop rapide

Erreur médicament

Erreur patient
Erreur de dosage/

Erreur heure administration

Dose supplémentaire

Erreur forme galénique

Surdosage
N/A

Sous‐dosage
Dose omission

administration

administration
Erreur durée

administration

Erreur voie
concentration

Figure 2 : Répartition des erreurs médicamenteuses documentées dans ProGREI de 2006 à

2009 survenues à l’étape d’administration en fonction de leur nature.

119
Deux catégories de médicaments sont majoritairement représentées dans les erreurs. Il
s’agit des substituts sanguins et solutions de perfusion (B05) et des anti-infectieux
systémiques (J01). Ces deux classes médicamenteuses représentent le 54.7% de la totalité
des médicaments incriminés dans les erreurs médicamenteuses de ce service. Elles sont
suivies par les antithrombotiques (B01), les analgésiques (N02), les médicaments
cardiologiques (C01), les vitamines (A11), puis finalement les anti-épileptiques (N03) (cf
tableau 1).

Tableau 1 : Médicaments impliqués dans les erreurs médicamenteuses documentées dans

ProGREI de 2006 à 2009 par le Service de Néonatologie et répartis selon la classification
ATC.
Code ATC Déscription Nb %
A02 Médicaments pour les troubles de l'acidité 3 1.2
A03 Préparations lors de troubles fonctionnels du tractus gastro-intestinal 2 0.8
A05 Médicaments hépato-biliaires 1 0.4
A10 Médicaments du diabète 3 1.2
A11 Vitamines 9 3.7
A12 Suppléments minéraux 5 2.1
B01 Antithrombotiques 19 7.9
B02 Antihémorragiques 4 1.7
B03 Anti-anémiques 2 0.8
B05 Substituts sanguins et solutions de perfusion 90 37.3
C01 Médicaments cardiologiques 11 4.6
C03 Diurétiques 3 1.2
H02 Corticostéroïdes systémiques 2 0.8
J01 Antibactériens à usage systémique 42 17.4
J06 Sérums et immunoglobulines 1 0.4
N01 Anesthésiques 3 1.2
N02 Analgésiques 15 6.2
N03 Anti-épileptiques 7 2.9
N05 Psycholeptiques 5 2.1
R07 Médicaments de l'appareil respiratoire 6 2.5
S01 Ophtalmologie 1 0.4
V06 Nutriments 1 0.4
Autre Autres 3 1.2
N/A N/A 3 1.2
Total 241 100.0

Les nouveau-nés avec un poids de naissance <1000 g constituent la population de patients

qui fait l’objet du plus grand nombre d’annonces d’erreurs médicamenteuses recensées dans
ProGREI. Les autres catégories de poids sont assez similaires en termes de nombre
d’erreurs déclarées (cf. figure 3).
Les grands prématurés (<32 semaines) sont les patients qui font l’objet du plus grand
nombre d’annonces d’erreurs médicamenteuses documentées dans ProGREI. Cette

120
catégorie de patients comptabilise plus de 50% de la totalité des annonces d’erreurs
médicamenteuses enregistrées dans ProGREI, suivie par les prématurés d’âge gestationnel
compris entre 32 et 37 semaines et les nouveau-nés à terme (cf. figure 4).

40,0 60,0
56,0
36,1
35,0
50,0

30,0

40,0
25,0
22,8

N erreurs [%]
N erreurs [%]

22,0

20,0 19,1 30,0

27,0

15,0
20,0
17,0
10,0

10,0
5,0

0,0 0,0
<1000 g 1000‐1499 g 1500‐2499 g > ou = 2500 g <32 32‐36,6 >37
Patients Patients

Figure 3 : Répartition des patients victimes Figure 4 : Répartition des patients victimes
d’erreurs médicamenteuses dans le d’erreurs médicamenteuses dans le
Service de Néonatologie en fonction des Service de Néonatologie en fonction des
catégories de poids catégories d’âge gestationnel

Parmi les 241 erreurs documentées, 180 (74.7%) ont été catégorisées comme légère, 59
(24.5%) comme moyenne et seulement 2 (0.8%) comme sévère.

Discussion

Les erreurs médicamenteuses surviennent de façon aléatoire et sont réparties tout au long
de la semaine. Etonnamment, le week-end, caractérisé par un effectif infirmier et médical
réduit, compte un nombre d’annonces similaire au reste des jours de la semaine. Une des
raisons pouvant expliquer cette tendance, est que la diminution du nombre de collaborateurs
le week-end implique de facto une augmentation de la charge de travail individuelle des
soignants se traduisant par une diminution du temps disponible pour la rédaction des
annonces dans ProGREI.
D’un autre côté, cette dispersion reste, dans une certaine mesure, logique et attendue car
elle reflète la constante activité régnant au sein de ce service où les erreurs
médicamenteuses peuvent survenir à tout moment.

121
L’USI héberge les patients les plus fragiles mais également les plus graves et les plus
instables cliniquement, incluant les grands prématurés, les nouveau-nés présentant un poids
très faible ainsi que ceux nécessitant un support respiratoire. Ces patients font logiquement
l’objet d’une prise en charge médicale et infirmière soutenue et sont également ceux qui
reçoivent le plus grand nombre de médicaments. Dès lors, il n’est pas surprenant de
constater que 73.0% des annonces d’erreurs médicamenteuses documentées dans
PRoGREI proviennent des soins intensifs. Ces observations confirment celles du Vermont
Oxford Network (2), étude qui avait pour but de recueillir les déclarations spontanées
anonymes des erreurs médicamenteuses survenant dans la population néonatale de 54
hôpitaux. Dans cette étude 95.5% des annonces recensées provenaient de l’USI. De son
côté, Kaushal et al. (3) ont recensé un taux d’erreurs médicamenteuses presque deux fois
plus important dans l’USI que dans le reste des unités de néonatologie.

L’analyse des déclarations d’erreurs médicamenteuses dans ProGREI par les collaborateurs
du service de néonatologie a permis de confirmer l’omniprésence de ces erreurs à chaque
étape du processus médicamenteux. Toutefois, leur incidence est très variable d’une étape à
l’autre.

L’administration (173 ; 71.8%) est l’étape du processus médicamenteux qui fait l’objet du
plus grand nombre d’annonces d’erreurs médicamenteuses, suivie de la préparation (41 ;
17%) et de la prescription (25 ; 10.4%). Ces résultats rejoignent ceux du Vermont Oxford
Network(2), avec un taux d’erreurs médicamenteuses de 31.0% à l’étape d’administration,
de 16.0 % à l’étape de prescription et de 12.0% à l’étape de retranscription.

Les erreurs de dose constituent la principale source d’erreur mise en évidence à l’étape de
prescription. Elles représentent 68.0% de la totalité des erreurs répertoriées pour cette étape
du processus médicamenteux dont 70.6% résultent de surdosages et 29.4% de sous-
dosages. D’autres études avaient également identifiées les erreurs de dose comme la
principale cause d’erreur à l’étape de prescription (4-7).
Ce constat n’est pas surprenant car chez le nouveau-né les doses prescrites sont calculées
le plus souvent en fonction du poids de l’enfant, mais elles peuvent également dépendre de
l’âge gestationnel ainsi que de la surface corporelle de l’enfant. Cette particularité, propre à
la pédiatrie, amène à une individualisation de la prescription où chaque dose de médicament
doit être calculée séparément, ce qui peut favoriser la survenue des erreurs (8).
La préparation des médicaments représente une part importante de l’activité infirmière du
Service de Néonatologie. A l’exception des alimentations parentérales totales individualisées

122
et autres préparations magistrales qui sont fabriquées par la pharmacie de l’hôpital, tous les
médicaments sont préparés par les infirmiers directement dans le service.
Les erreurs de calcul de dose et les erreurs d’incompatibilités physico-chimiques sont les
deux principaux types d’erreurs déclarées par les soignants. Les erreurs de calcul de dose
constituent plus de la moitié des annonces recensées dans ProGREI pour l’étape de
préparation. Elles révèlent une certaine déficience des collaborateurs du service pour le
calcule des doses, des dilutions et des volumes à prélever.
Les erreurs de dose sont fréquentes en milieu pédiatrique (9). Elles s’expliquent
essentiellement par l’absence de dosages et de formulations adaptés à la population
pédiatrique, obligeant ainsi le personnel soignant à réaliser des calculs et de multiples
dilutions à partir de formulations concentrées destinées aux adultes, ceci afin de pouvoir
administrer la dose adéquate.
Le fait que l’étape d’administration soit l’étape du processus qui compte le plus grand
nombre d’erreurs notifiées dans ProGREI s’explique pour différentes raisons.
L’administration des médicaments est un acte critique, réalisé essentiellement par les
infirmiers. En fonction des patients hospitalisés, de leurs pathologies et de leur état clinique,
un infirmier peut effectuer 10 à 20 administrations par jour. Les médicaments peuvent être
administrés principalement par voie orale, par voie intraveineuse centrale ou périphérique,
par voie intra-artérielle, par voie ombilicale ou encore par voie rectale. Bien des
administrations sont réalisées à l’aide de sondes entérales, de pousse-seringue sur plusieurs
minutes, voire plusieurs heures, en intraveineux direct ou en push sur quelques minutes.
Toutes ces modalités d’administration compliquent la tâche des infirmiers et contribuent à la
survenue des erreurs. De plus, les infirmiers sont les principaux utilisateurs de ProGREI.
Ceux-ci vont donc avoir tendance à documenter davantage leurs erreurs au contraire des
médecins. Ceci explique le nombre plus important d’annonces recensées aux étapes
d’administration et de préparation et le nombre plus faible pour la prescription.
Les erreurs de débit représentent le type d’erreurs le plus fréquemment observé à cette
étape du processus médicamenteux. Elles sont le plus souvent la conséquence d’erreurs de
calcul ou de programmation sur les pousse-seringues. Ces erreurs résultent quelquefois
d’une confusion lorsque plusieurs médicaments sont administrés en même temps. Elles
peuvent cependant également se produire lorsqu’un seul médicament est administré.
Parmi les erreurs de dose, les surdosages ressortent le plus souvent à l’étape
d’administration. Les erreurs de médicament représentent 9.2% des annonces d’erreurs
d’administration. Parmi les 16 annonces d’erreurs de médicament recensées dans ProGREI
entre 2006 et 2009, cinq (31.3 %) résultent d’une confusion entre le phénobarbital et la

123
phénytoïne. Ces erreurs pourraient être induites par l’effet "sound-alike" dû à la proximité
orthographique entre ces deux principes actifs.
Dans certaines études (10, 11), les erreurs d’heure d’administration constituent la principale
source d’erreurs à l’étape d’administration. Or, une telle constatation ne se retrouve pas
dans notre évaluation. Les erreurs d’heure d’administration sont peu répertoriées dans
ProGREI, leurs conséquences cliniques étant probablement sous-évaluées par les
soignants. Elles peuvent être perçues comme un événement anodin et non comme une
erreur d’où l’absence de son signalement.
Il est intéressant de relever que les patients les plus fragiles sont ceux qui font l’objet du plus
grand nombre d’erreurs. Plusieurs raisons pourraient expliquer cette tendance.
Premièrement, de par leur prématurité et leur petit poids de naissance, ces patients sont
généralement hospitalisés dans l’USI qui, comme démontré précédemment, est l’unité qui
génère le plus grand nombre d’annonces d’erreurs médicamenteuses. Deuxièmement, la
durée d’hospitalisation de ces patients est généralement plus longue que celle d’un
nouveau-né à terme, d’où une exposition aux erreurs plus importante. Ce constat avait aussi
été observé dans d’autres études (12-14).
Les médicaments impliqués dans les erreurs médicamenteuses du service de néonatologie
proviennent de diverses classes thérapeutiques. Toutefois, les substituts sanguins et les
solutions de perfusion (B05) ainsi que les anti-infectieux à usage systémique (J01) sont
responsables de plus de la moitié des erreurs médicamenteuses déclarées. Cette haute
incidence s’explique par le fait que ces médicaments sont les plus utilisés dans le service et
par conséquent la probabilité d’erreur est plus grande avec ces médicaments.
La grande majorité des erreurs médicamenteuses documentées dans ProGREI sont de
gravité légère. Les erreurs médicamenteuses occasionnant des lésions sévères chez les
patients sont rares. Seulement deux erreurs médicamenteuses sévères (0.8 %) ont été
répertoriées dans ProGREI. Ce taux est proche de celui décrit dans la littérature (5, 15-17).
La première lésion sévère a concerné une désaturation respiratoire importante qui a
nécessité une reprise au ballon, suite à une erreur de préparation d’une dose de
vancomycine où le patient a reçu dix fois la dose prescrite. Le deuxième cas a concerné une
hypoglycémie sévère due à un problème de technique d’administration où la perfusion de
glucose n’a pas coulé pendant un certain temps chez le patient. Aucun décès des suites
d’une erreur médicamenteuse n’a été recensé dans ProGREI. Les événements les plus
graves ont eu pour conséquences une prolongation de la durée d’hospitalisation ou la mise
en place d’examens et de suivis pour s’assurer de l’absence de lésions chez les patients
concernés.

124
Les limites de cette étude sont essentiellement dictées par celles inhérentes à la méthode de
détection utilisée. Cette méthode dépend exclusivement du bon vouloir des soignants à
déclarer une erreur ou un incident. Ceci implique qu’ils doivent être conscients qu’une erreur
a été commise puis être suffisamment motivés pour l’annoncer. Pour ces raisons, le recueil
spontané anonyme d’erreurs médicamenteuses sous-estime le nombre réel des erreurs
médicamenteuses.

Conclusion

Cette analyse rétrospective exploratoire des annonces d’erreurs médicamenteuses

documentées dans la base de données ProGREI nous a permis d’avoir un premier aperçu
des problèmes médicamenteux rencontrés dans le service de néonatologie.
Cette étude a permis dans un premier temps de confirmer que les soins intensifs étaient
l’unité du service de néonatologie où étaient déclarés le plus grand nombre d’incidents. Elle
a également permis d’identifier les étapes les plus critiques du processus médicamenteux,
de détecter les sources d’erreurs les plus importantes pour chaque étape, d’identifier les
catégories de nouveau-nés les plus touchés et finalement de mettre en évidence les
principaux médicaments incriminés dans ces erreurs.
La méthode de détection des erreurs médicamenteuses utilisée dans cette analyse,
l’annonce spontanée anonyme, est caractérisée par un défaut majeur, celui de sous-évaluer
le nombre réel d’erreurs. Pour cette raison, les résultats de cette étude doivent être appuyés
par une étude observationnelle prospective, méthode plus sensible pour l’identification et
l’évaluation de l’incidence réelle des erreurs médicamenteuses.

125
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intensive care unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004;89(6):F480-2.

126
 3.2 Incident reports versus direct observation to
identify medication errors and risk factors in
newborns

D.Palmero, E.R. Di Paolo, C. Stadelmann, A. Pannatier, F. Sadeghipour, J.F. Tolsa

Article soumis dans European Journal of Pediatrics

Résumé

Introduction: Dans les hôpitaux, les nouveau-nés sont souvent exposés aux erreurs
médicamenteuses. L’identification et la compréhension des causes et des facteurs de risque
des erreurs médicamenteuses permettent d’améliorer le processus médicamenteux.
Objectif: Nous avons comparé deux méthodes, la déclaration spontanée anonyme et
l’observation directe, dans l’identification des erreurs médicamenteuses. Nous avons
également identifié les facteurs de risque contributifs à la survenue des erreurs
médicamenteuses, en vue de mettre en place des mesures de prévention pour réduire la
survenue de ces erreurs.
Méthode: Les erreurs médicamenteuses identifiées par un pharmacien clinicien et celles
déclarées et répertoriées par les médecins et infirmiers dans notre base de données des
événements indésirables ont été analysées.
Résultats principaux: Les principaux résultats étaient la fréquence, le type et la sévérité
des erreurs médicamenteuses ainsi que d’autres variables liées à la survenue des erreurs
médicamenteuses.
Résultats: Au total, 383 erreurs médicamenteuses ont été identifiées par le pharmacien
clinicien et 2 erreurs ont été déclarées par les médecins et infirmiers. Les erreurs de
prescription comptaient pour 38.4% des erreurs totales, les erreurs de préparation pour
16.2% et les erreurs d’administration pour 45.4%. L’âge gestationnel < 32.0 semaines
(p = 0.04) et le nombre de médicament prescrit (p < 0.001) étaient les deux variables
significativement liées à la survenue des erreurs médicamenteuses.
Conclusion: La fréquence réelle des erreurs médicamenteuses est sous-estimée par les
soignants. La plupart des erreurs médicamenteuses étaient dues à des inattentions et
pourraient être diminuées en simplifiant et standardisant le processus médicamenteux. Le
risque d’erreurs médicamenteuses est augmenté chez le prématuré <32 semaines et si le
nombre de médicaments prescrits augmente.

127
Incident reports versus direct observation to identify medication errors and

risk factors in hospitalised newborns

David Palmero1,2, Ermindo R. Di Paolo2, Corinne Stadelmann3, André Pannatier1,2, Farshid Sadeghipour1,2,*,
Jean-François Tolsa3,*

[email protected], [email protected], [email protected],

[email protected], [email protected], [email protected]

*These authors contributed equally to this manuscript

Correspondence to:

David Palmero

Service de Pharmacie

Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)

Rue du Bugnon 46

CH-1011 Lausanne

Suisse

Tel.: +41 21 314 07 40; e-mail: [email protected]

Acknowledgements

We give special thanks to Dr. Jérôme Pasquier for his statistical analysis.

Word count: 3036

1
Department of Pharmacy, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland

2
School of Pharmaceutical Sciences, Geneva and Lausanne Universities, Geneva, Switzerland

3
Clinic of Neonatology, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland

129
ABSTRACT

Newborns are often exposed to medication errors (MEs) in hospitals. Identification and understanding the causes

and risk factors associated with MEs will help to improve the effectiveness of medication. We sought to compare

voluntary incident reports and direct observation in the identification of MEs. We also identified corresponding

risk factors, in order to establish measures to prevent MEs. MEs identified by a clinical pharmacist (CP) and

those recorded in our incident reporting system by caregivers were analysed. Main outcomes were rates, type

and severity of ME, and other variables related to MEs. Ultimately, 383 MEs were identified by CP, and 2 MEs

were declared by caregivers. Prescription errors accounted for 38.4%, preparation errors for 16.2%, and

administration errors for 45.4%. The two variables significantly related to the occurrence of MEs were

gestational age < 32.0 wk (p = 0.04) and number of drugs prescribed (p < 0.01). Conclusion: Caregivers

underreported the true rate of MEs. Most MEs were caused by inattention and could have been limited by

simplifying the medication process. Risk of MEs is increased in newborns < 32.0 wk and increases with the

number of drugs prescribed to each patient.

Keywords: medication errors, newborn, risk factors, neonatal intensive care unit, patient safety, quality

improvement

What is Known

 Newborns in hospitals are particularly susceptible to medication errors

 Identification and understanding the reasons for medication errors should help us to establish preventive

measures to reduce the occurrence of such errors.

What is New

 Direct observation of the medication process, though time consuming, is essential to accurately assess

the frequency of medication errors, which are underreported by caregivers.

 Most medication errors are caused by inattention and could be limited by simplifying the medication

process.

 The risk of medication errors was significantly increased in very preterm infants (< 32 wk) and when

the number of prescription per patient increased.

130
LIST OF ABBREVIATIONS

Clinic of Neonatology (CN)

Clinical pharmacist (CP)

Direct observation (DO)

Incident reports (IRs)

Medication error (ME)

Medical Order Sheet (MOS)

Neonatal Intensive Care Unit (NICU)

131
INTRODUCTION

Since the publication in 1999 of To Err Is Human [16], medical errors and their management have

become a worldwide priority for public health and patient safety. Drug use is the leading cause of iatrogenic

incidents in medical practice [3; 12; 19; 28; 30]. In hospitals, drug process, which includes prescription,

retranscription, preparation, and administration, involves various caregivers throughout the chain. Medication

errors (MEs) may happen at any point in the process [5; 13; 32]; sometimes, such errors have serious effects on

patient health. Newborns, in particular, are at high risk for MEs. Although the rate of MEs is not higher in the

neonatal population than in adults, the rate of adverse drug events is 3 times higher [15].

Many methods for the identification of MEs have been recommended; these include direct observation

(DO), incident reports (IRs) (including voluntary reports), use of triggers, and chart review [11]. These methods

tend to underestimate the true rate of ME [24]. The method used to estimate the rate of ME in hospitals or

health-care facilities typically depends on the resources available. Previous studies comparing such methods

have assessed efficacy, accuracy, and cost [4; 11; 23; 27]. These studies suggest that IRs identify the fewest MEs

but are effective in capturing the incidence of severe drug-related issues. DO is most effective for detecting MEs

but is also more costly than voluntary submission of IRs [11; 23].

In many care facilities, IR systems are used for risk management and improving the quality of

healthcare. IRs allow for analysis of medication use in order to prevent the occurrence of similar errors in the

future. Since 2006, MEs occurring in the Clinic of Neonatology (CN) at our hospital have been voluntarily and

anonymously reported by nurses and physicians in a specific incident reporting system, ProGREI. This study

was performed with two primary objectives. First, we aimed to compare two methods for detection of MEs,

voluntary IRs and DO, in order to determine the rate of detection of MEs and the types of errors made most

frequently. Secondly, we sought to analyse MEs highlighted by DO in order to identify risk factors that

contribute to the occurrence of such errors. This information should facilitate the implementation of

interventions to reduce the occurrence of MEs in the neonatal intensive care unit (NICU).

132
PATIENTS AND METHODS

Setting

This study was carried out in the 12-bed tertiary level neonatology NICU of the CN, Lausanne University

Hospital, Switzerland, which handles 700–800 admissions (accounting for more than 10,000 days of

hospitalisation per year). The staff of clinicians includes 13 senior and 12 junior physicians. Every 6 months,

approximately 50% of these 25 physicians complete their clinical rotations and move to other paediatric clinics.

Two teams, each comprising one senior and one junior physician, conduct medical rounds each day from 9:00 to

12:00. In our NICU, physicians’ orders are currently handwritten on a medical order sheet (MOS). The teams re-

evaluate patients’ conditions and decide on therapeutic strategies. Drug therapies and written prescriptions

entered in the MOS are reviewed daily.

In Europe and the United States, many hospital pharmacies provide centralized intravenous additive

services, but our hospital does not. Except for parenteral nutrition, cytotoxics and specific oral liquids and

capsules which are formulated by the hospital pharmacy, drugs are prepared and administered by nurses. All

MEs occurring in the CN are voluntarily and anonymously reported by nurses and physicians and recorded in a

non-punitive incident reporting system, ProGREI. Each ME recorded is reviewed by a multidisciplinary team,

the NICU ProGREI Team, which comprises a senior physician, a senior nurse, and a clinical pharmacist (CP).

This team analyses the MEs reported in order to identify the nature and severity of each incident and to

determine which course of action should be taken to improve safety. The severity of each ME was determined

consensually according to our CN’s classification (Table 1).

The present study included patients hospitalised in the NICU for at least 24 hr who were prescribed ≥3

drugs. Patients were included before medical rounds, every morning from Monday through Friday. Because of

the observational design of the study and in order to witness the maximum number of preparations and drug

administrations, each patient was included only for a single 24-hr period. MEs related to blood products (except

albumin), oxygen, and nitric oxide were beyond the scope of the present study. The study protocol was approved

by the Ethics Committee for Human Research of Canton Vaud (local protocol number: 201/12).

133
Data collection and analysis

We analysed all MEs that occurred during prescription, preparation, or administration in the NICU and

were voluntarily reported in ProGREI by nurses or physicians from June to September 2010 and from August to

November 2012. These errors were compared with MEs detected prospectively through DO by a CP. The two-

year gap between observation periods reflects a change in the MOS used in our NICU. The old MOS, a simple

white sheet, was replaced with a new, more structured MOS that supplies preformatted information. MEs were

analysed over the entire period of the study (8 months).

The CP was present during medical rounds to witness drug prescriptions as well as drug preparation and

administration by nurses. Observational periods extended from 8:00 to 17:00, Monday through Friday. The CP’s

observations were recorded in a computerised database (FileMaker Pro 11.0v3; FileMaker Inc., Santa Clara,

CA), which was developed specifically for the study. An ME was defined as any error in the medication process

that affected the prescription, preparation, or administration of medication. An ME may or may not have resulted

in patient harm but was always considered preventable [10].

DO and voluntary incident reporting were compared in terms of the number of MEs identified, type of error, and

severity of the error.

For each drug prescription, the accuracy of the indication, commercial name or active ingredient, dose, dosage,

frequency, unit dose, route of administration, and rate of administration were verified in relation to the patient’s

clinical condition and textbooks used in our NICU, including the Swiss Drug Information, Neofax, Manual of

Neonatal Care [7], BNF for Children 2011-2012 [2] and Uptodate Online. The accuracy of drug preparation in

relation to the prescription was assessed according to the following criteria: active ingredient, diluent, dosage,

dose, dosage-form, and drug expiration date. Adherence to aseptic technique according to our NICU procedure

was also recorded. The accuracy of drug administration in relation to the prescription was assessed according to

the following criteria: omission, drug (active ingredient), patient, dose, dosage-form, technique of administration

(including route of administration and rate of administration), drug expiration date, and time of administration.

MEs recorded in ProGREI as well as those observed prospectively by the CP were then analysed by the same CP
and classified according to staging (prescription, preparation, or administration). ME type and severity were
classified based on consensus by the NICU ProGREI Team according to previously published standards [25],
with slight modifications. ME severity was determined according to our CN’s classification (Table 1). Each ME
detected by the CP was intercepted and corrected before they have reached the patient, and was immediately

134
signalled to the responsible caregiver. In our study each ME detected by the CP was counted as wrong in the
results.

Table 1: Classification and definition of medication error severity, according to our Clinic of Neonatology.

Level Definitions

Minor No lesion. No requirement for therapy or special monitoring

Moderate Requirement for routine specific therapy or monitoring

Serious Death or life-threatening (requiring resuscitation in an intensive care unit)

The entire study, including its objective, design, and duration, was described to the medical and nursing

staff prior to its inception. All physicians and nurses had previously received an informational letter detailing the

study and its purpose.

Statistical analysis

ME rates were calculated as percentages of the number of drug orders prescribed, prepared, or

administered. Several multivariate Poisson regressions were performed to identify risk factors for MEs. Different

outcomes were considered: number of prescription errors, number of preparation errors, number of

administration errors, total number of MEs, and number of errors of moderate severity. For each outcome, the

following explicative variables were included in the analysis: year (2010, 2012), birth weight (2500 g, 1500–

2499 g, 1000–1499 g, < 1000 g), gestational age (>37.0 wk, 32.0–37.0 wk, < 32.0 wk), disease severity

(determined according to the Swiss Society of Neonatology classification, which considers nursing resources

required per patient), mode of ventilation [room air, continuous positive airway pressure (CPAP) or mechanical

ventilation], and number of drugs prescribed per patient. For categorical explicative variables (except for number

of drugs), the estimated incidence rate of ME in each category was compared to the reference category. For the

number of drugs prescribed, variation in incidence rate was computed for a one-unit increase. The χ² test was

used to confirm differences in the frequency of errors of moderate severity among administration, prescription,

and preparation errors.

135
RESULTS

Types of medication errors

One hundred and sixty-four patients were included in the study, accounting for a total of 164 patient-days. Mean
gestational age was 33.4 wk (25.2–41.4). Mean birth weight was 2025 g (472–4520). Mean number of drug
prescriptions per patient was 6.5 (2–18). Patient characteristics are presented in Table 2. During the two phases
of the study, the CP recorded observations on 1062 prescriptions, 882 preparations, and 886 drug
administrations.

Table 2: Patient characteristics

Characteristic Categories Patients

N (%)

Birth weight Extremely low birth weight (1000 g) 32 (19.5%)

Very low birth weight (1001–1499 g) 26 (15.9%)

Low birth weight (1500–2499 g) 56 (34.1%)

Normal birth weight (2500 g) 50 (30.5%)

Gestational age Extremely preterm (< 32.0 weeks) 70 (42.7%)

Late preterm (32.0–36.6 weeks) 47 (28.7%)

Term (37.0 weeks) 47 (28.7%)

Level of critical care required 1A (nurse resources: 1 nurse/1 patient) 18 (11.0%)

1B (nurse resources: 1 nurse/2 patients) 41 (25.0%)

2 (nurse resources: 1 nurse/2–3 patients) 105 (64.0%)

Ventilation Mechanical 40 (24.4%)

Continuous positive airway pressure 84 (51.2%)

Room air 40 (24.4%)

A total of 383 MEs were identified by the CP, accounting for 2.3 errors each patient-day. Among the

164 patients admitted, 139 (84.8%) were affected by one or more MEs; 96 (58.5%) of these 139 newborns were

affected by more than one ME. Among the 383 MEs identified, severity was classified as minor for 324 (84.6%)

and as moderate for 59 (15.4%). No serious error was observed. Among the errors observed, 147 (38.4%)

occurred during prescription; 62 (16.2%) occurred during preparation; 174 (45.4%) occurred during

136
 administration. Dose omission (40; 27.2%), improper dose (31; 21.1%), and incorrect drug name (28; 19.0%)

were the most common types of errors during the prescription stage. Incorrect volume of diluent (19; 30.6%),

lack of adherence to aseptic requirements (18; 29.0%), and incorrect preparation technique (17; 27.4%) were the

most common errors during the preparation stage. Errors in drug administration most commonly involved

incorrect rate (84; 48.3%) or incorrect timing (70; 40.2%). Table 3 presents details related to the MEs observed.

The medications most commonly associated with errors were electrolytes and fluids (11.6%), anti-infective

agents (8.9%), drugs used to treat the respiratory system (4.7%), antithrombotic agents (3.4%) and analgesics

(2.6%).

Table 3: Medication errors classified according to the taxonomic system proposed by the National Coordinating
Council for Medication Error Reporting and Prevention (NCC MERP)

Stage Type of medication error Direct observation Voluntary

report

2010 2012 Total P-value N (%)

N (%) N (%) 2010-2012
N
Prescription Dose omission 17 (42.5) 23 (57.5) 40 0.52 0 (0.0)

Improper dose 18 (58.1) 13 (41.9) 31 0.28 0 (0.0)

Incorrect drug name 27 (96.4) 1 (3.9) 28 < 0.01 0 (0.0)

Incorrect route of administration 1 (9.1) 10 (90.9) 11 0.01 0 (0.0)

Drug not necessary 5 (50.0) 5 (50.0) 10 1.00 0 (0.0)

Incorrect dose interval 9 (90.0) 1 (10.0) 10 < 0.01 0 (0.0)

Incorrect unit 4 (66.7) 2 (33.3) 6 0.44 0 (0.0)

Incorrect drug 4 (100.0) 0 (0.0) 4 0.05 0 (0.0)

Incorrect strength/concentration 4 (100.0) 0 (0.0) 4 0.05 0 (0.0)

Incorrect rate (continuous or 2 (100.0) 0 (0.0) 2 0.23 0 (0.0)

intermittent iv drug)

Incorrect volume calculation

0 (0.0) 1 (100.0) 1 1.00 0 (0.0)
Total
91 (61.9%) 56 (38.1) 147 < 0.01 0 (0.0)

Preparation Incorrect volume of diluent 0 (0.0) 19 (100.0) 19 < 0.01 0 (0.0)

Poor adherence to aseptic 8 (44.4) 10 (55.6) 18 0.47 0 (0.0)

technique

137
 Incorrect preparation technique 4 (23.5) 13 (76.5) 17 0.01 0 (0.0)

Incorrect diluent 3 (75.0) 1 (25.0) 4 0.63 0 (0.0)

Incorrect volume of active 1 (25.0) 3 (75.0) 4 0.33 0 (0.0)

ingredient

Total 16 (25.8) 46 (74.2) 62 < 0.01 0 (0.0)

Administration Incorrect rate 35 (41.7) 49 (58.3) 84 0.01 1 (50.0)

Incorrect timing 41 (58.6) 29 (41.4) 70 0.53 0 (0.0)

Dose omission 5 (41.7) 7 (58.3) 12 0.39 0 (0.0)

Incorrect technique 2 (50.0) 2 (50.0) 4 1.00 0 (0.0)

Incorrect route 1 (50.0) 1 (50.0) 2 1.00 0 (0.0)

Extra dose 0 (0.0) 1 (100.0) 1 0.45 1 (50.0)

Incorrect dosage form 0 (0.0) 1 (100.0) 1 0.45 0 (0.0)

Total 84 (48.3) 90 (51.7) 174 0.06 2 (100.0)

Total errors 191 (49.9) 192 (50.1) 383 0.48 2

Method comparison

Only 2 MEs were recorded in the ProGREI database during the study period, accounting for 0.01 errors

each patient-day. These two errors were declared and recorded by nurses in ProGREI and were also observed

directly by the CP. These 2 errors were related to drug administration and classified as minor.

Risk factors

In multivariate analysis, 2 factors were significantly related to increased risk for MEs: number of drugs

prescribed (incidence rate ratio, 1.19; p < 0.01) and gestational age < 32.0 wk (compared to gestational age >

37.0 wk (incidence rate ratio, 1.61; p = 0.04) (Table 4). In comparison to newborns with normal weight (2500

g), newborns with low birth weight (1500–2499 g) were at greater risk for preparation errors (incidence rate

ratio, 2.69; p = 0.03). This association was not observed for prescription or administration errors.

Compared to full-term newborns (> 37.0 wk), those born extremely early (gestational age < 32.0 wk)

were at significantly greater risk for errors of moderate severity (incidence rate ratio, 5.97; p = 0.02). The risk for

138
an error of moderate severity increased as the number of prescribed medications increased (incidence rate ratio

for one unit, 1.15, p = 0.01). Error severity varied significantly among various stages of the medication process.

The rate of errors of moderate severity was higher during the administration stage (24.1%) than during the

prescription (10.9%) or preparation (1.6%) stages (p < 0.01). There was no correlation between birth weight,

mode of ventilation, or disease severity and higher overall risk for ME or risk for errors of moderate severity.

Table 4: Explicative variables in multivariate Poisson regression for total medication errors

Response Explicative variable Values Incidence P-value

variable rate ratio

Total medication Birth weight < 1000 g 0.65 0.11

errors
1000-1499 g 0.67 0.12

1500-2499 g 0.98 0.90

Gestational age < 32 wk 1.61 0.04

32-37 wk 1.06 0.76

Severity of the disease 1B (nurse resources: 1 nurse/2 patients) 1.21 0.30

2 (nurse resources: 1 nurse/2–3 patients) 1.45 0.13

Mode of ventilation Continuous positive airway pressure 1.32 0.07

Mechanical
1.34 0.24

Number of prescription 1.19 < 0.01

Year 2012 0.96 0.71

DISCUSSION

Types of medication errors

Our study showed that MEs in our NICU are frequent (234 MEs per 100 admissions) and affect a large

proportion of hospitalised newborns (84.8%). MEs occurred more frequently during administration (45.4%) and

prescription (38.4%); these results are in agreement with reported observations [6; 21].

The overall rate of MEs observed in the present study was higher than figures reported previously by Bates et

al.[1] (140 per 100 admissions), Kaushal et al.[15] (55 per 100 admissions), and Snijders et al.[28] (37 per 100

139
admissions). There are several possible explanations for the discrepancy among these results: a more sensitive

method for detecting errors (i.e., chart review, prospective DO, or IRs), the definition of ME, the experience

together with an increased sensitisation of the observer.

The most frequent errors observed were incorrect rate of administration (84, 21.9%), incorrect timing of

administration (70, 18.3%), dose omission (40, 10.4%), and improper dose (31, 8.1%). These errors resulted

mainly from distractions or failure to pay attention at critical moments, also called “automatic mode errors” [8].

These errors include for example incorrect flow rates programming on infusion pumps, intravenous bolus

administrations of anti-infective drugs instead of administering them in 3 to 5 minutes, or the omission to

prescribe vitamins with total parenteral nutritions. In total, 71.0% of all MEs observed were automatic mode

errors and 29.0% were problem-solving mode errors. The latter arise because of lack of knowledge or because of

misinterpretation of the problem [8]. Simplifying and standardising the medication process by removing time-

consuming or repetitive steps and by implementing information technologies, such as smart-pumps or

computerized physician order entry, that help physicians and nurses to maintain concentration while prescribing,

preparing, and administering drugs would help to decrease errors caused by insufficient attention [18; 22; 31].

The extension of continuous drug infusions beyond 24 hours would also reduce the number of daily drug

preparations and administrations by nurses and therefore the potential of errors.

Most MEs observed in the present study were minor, with no consequences for patients. Few errors (15.4%)

required the initiation of routine specific therapy or close monitoring of the patient. No error in the present study

resulted in death or a need for resuscitation, thereby confirming fortunately the rarity of serious errors [20; 29].

Method comparison

The comparison of number of MEs declared by caregivers in ProGREI and those identified by the CP through

DO shows that only 0.5% of the 383 MEs detected by the CP were actually declared and recorded by nurses and

physicians in our incident reporting system. This result shows clear underreporting of MEs, despite the

promotion of a culture of error in our CN for nearly 20 years. Underreporting is a weakness of the voluntary

anonymous declaration system [9; 14]. Errors occurring during prescription were underreported. When

physicians make a prescribing error, it is usually corrected by the physicians themselves or signalled by nurses

and then corrected by physicians, without any incident recorded in the system. Other possible reasons for this

140
underreporting of MEs are the interpretation of the ME definition by each caregiver and the need to report only

errors that ultimately affected patients. Thus, the results of DO reveal that the underreporting of MEs by

caregivers contributes to a loss of information related to the medication process, in particular at the prescription

and administration stages.

Risk factors

Several factors were related to an increased frequency of MEs. As expected, errors during the prescription,

preparation, and administration stages, as well as total MEs, increased when the number of drugs prescribed

increased (incidence rate ratio, 1.19; p < 0.01). Each additional drug prescription increased the risk of error

during prescription, preparation, or administration (incidence rate ratio: 1.24, 1.09 and 1.17, respectively). Thus,

each prescribed drug must be clinically justified. Prescriber must be aware that each additional drug prescribed

increase the risk for ME and the severity for the patient. An inverse relation was observed between gestational

age and rate of MEs. The number of MEs was significantly higher in extremely preterm newborns (gestational

age < 32.0 wk) compared with term newborns (gestational age > 37.0 wk) (incidence rate ratio, 1.61; p = 0.04).

Extremely preterm newborns were more affected by errors of moderate severity than were other age groups

(incidence rate ratio, 5.97; p = 0.02). This finding is consistent with a report by Kugelman et al.[17], which

described a higher rate of iatrogenic events in newborns with gestational ages of 24 to 27 wk, compared with

term newborns. MEs were no more common among newborns with low birth weight, severe disease (1A), or

requirement for invasive ventilation, compared with controls.

A new, preformatted MOS was introduced during the period from 2010 to 2012. In a previous study,

Palmero et al.[26] showed that the rate of prescription errors decreased significantly from 28.9% to 13.5% (p <

0.05) after the introduction of the new MOS. Although the introduction of the new MOS decreased prescription

errors in the present study, this intervention did not affect total MEs (p = 0.77).

This study had certain limitations. The design of our study as well as an observation period of only 24 hr for

each patient did not allow us to evaluate the accuracy of IRs. Observations during the night shift and on

weekends, when the workforce was smaller, were not recorded and, therefore, not analysed. When selecting

physicians and nurses to participate in the study, we did not quantify professional experience in an NICU

environment or consider knowledge of neonatal drug therapy.

141
CONCLUSION

MEs were underreported by NICU caregivers at our hospital. MEs were frequent and occurred at each

stage of the medication process. Most MEs were caused by inattention and could likely have been prevented by

simplifying the medication process and implementing interventions to help physicians and nurses maintain their

concentration. Risk for ME increased with the number of prescribed medications. Low gestational age was

associated with an increased risk of MEs and more serious consequences. ME incidence rate was not affected by

birth weight, mode of ventilation, or disease severity.

COMPLIANCE WITH ETHICAL STANDARDS

Conflict of interest

The authors declare that they have no conflict of interest.

Funding

There is no funding source.

Ethical approval

The Ethics Committee for Human Research of Canton Vaud approved the study protocol before the enrolment of

the first patient.

Animal studies

This article does not contain any studies with animal performed by any of the authors.

142
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145
 3.3 Introduction d’une feuille de prescription
préformatée accompagnée d’un cours éducatif pour
diminuer les erreurs de prescription chez le
nouveau-né

David Palmero, Ermindo R. Di Paolo, Lydie Beauport, André Pannatier, Jean-François Tolsa

Eur J Pediatr 2016 Jan ;175(1) :113-9

Résumé

Objectif : L'objectif de cette étude était d'évaluer si l'introduction d'une nouvelle feuille de
prescriptions médicamenteuses préformatée associée à un cours éducatif sur les bonnes
pratiques de prescription et les erreurs médicamenteuses influencent la qualité de la
prescription et diminuent la fréquence des erreurs de prescription dans une unité de soins
intensifs néonatals (USIN).
Méthode : Une étude observationnelle constituée de deux phases consécutives de 4 mois
chacune: pré-interventionnelle (phase 0) et post-interventionnelle (phase I) a été menée
dans une USIN comprenant 11 lits au sein d’un hôpital universitaire suisse. Les
interventions comprenaient l'introduction d'une nouvelle feuille de prescriptions
médicamenteuses préformatée contenant des informations explicites, accompagnée d'un
cours éducatif sur les bonnes pratiques de prescription et les erreurs médicamenteuses
donné aux médecins.
Résultats principaux : les aspects formels qualitatifs de la prescription ainsi que la
fréquence et la nature des erreurs de prescription.
Résultats : Quatre-vingts-trois et 81 patients ont été respectivement inclus dans la phase 0
et la phase I. Au total, 505 prescriptions manuscrites en phase 0 et 525 en phase I ont été
analysées. Le taux d'erreurs de prescription a diminué de manière significative, passant de
28,9% à la phase 0 à 13,5 % à la phase I (p <0,05). Par rapport à la phase 0, les erreurs de
dose, de nom de médicament et les erreurs de fréquence et de débit d'administration ont
diminué dans la phase I respectivement de 5,4 % à 2,7 % (p<0,05), de 5,9 % à 0,2 %
(P<0,05), de 3,6 % à 0,2 % (p<0,05) et de 4,7 % à 2,1 % (p<0,05). Le taux de prescriptions
incomplètes et ambiguës est passé respectivement de 44,2 % à 25,7 % et de 8.5 % à 3.2 %
(p<0,05).
Conclusion: Des interventions peu coûteuses et simples peuvent améliorer l'intelligibilité
des prescriptions et réduire les erreurs médicamenteuses à cette étape.

147
Eur J Pediatr
DOI 10.1007/s00431-015-2607-4

ORIGINAL ARTICLE

A bundle with a preformatted medical order sheet

and an introductory course to reduce prescription
errors in neonates
David Palmero 1,2,3 & Ermindo R. Di Paolo 1 & Lydie Beauport 2 & André Pannatier 1 &
Jean-François Tolsa 2

Received: 20 February 2015 / Revised: 23 July 2015 / Accepted: 27 July 2015

# Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

Abstract The objective of this study was to assess whether were included in phase 0 and phase I, respectively. A total of
the introduction of a new preformatted medical order sheet 505 handwritten prescriptions in phase 0 and 525 in phase I
coupled with an introductory course affected prescription were analysed. The rate of prescription errors decreased sig-
quality and the frequency of errors during the prescription nificantly from 28.9 % in phase 0 to 13.5 % in phase I
stage in a neonatal intensive care unit (NICU). Two-phase (p<0.05). Compared with phase 0, dose errors, name confu-
observational study consisting of two consecutive 4-month sion and errors in frequency and rate of drug administration
phases: pre-intervention (phase 0) and post-intervention decreased in phase I, from 5.4 to 2.7 % (p<0.05), 5.9 to 0.2 %
(phase I) conducted in an 11-bed NICU in a Swiss university (p<0.05), 3.6 to 0.2 % (p<0.05), and 4.7 to 2.1 % (p<0.05),
hospital. Interventions consisted of the introduction of a new respectively. The rate of incomplete and ambiguous prescrip-
preformatted medical order sheet with explicit information tions decreased from 44.2 to 25.7 and 8.5 to 3.2 % (p<0.05),
supplied, coupled with a staff introductory course on appro- respectively.
priate prescription and medication errors. The main outcomes Conclusion: Inexpensive and simple interventions can im-
measured were formal aspects of prescription and frequency prove the intelligibility of prescriptions and reduce medication
and nature of prescription errors. Eighty-three and 81 patients errors.

What is Known:
• Medication errors are frequent in NICUs and prescription is one of the
most critical steps.
Communicated by Patrick Van Reempts
• CPOE reduce prescription errors, but their implementation is not
available everywhere.
* David Palmero What is New:
[email protected] • Preformatted medical order sheet coupled with an introductory course
Ermindo R. Di Paolo decrease medication errors in a NICU.
[email protected] • Preformatted medical order sheet is an inexpensive and readily
implemented alternative to CPOE.
Lydie Beauport
[email protected]
André Pannatier Keywords Drug prescription . Drug medication error .
[email protected]
Newborn . Intensive care unit . Quality
Jean-François Tolsa
[email protected]
1
Department of Pharmacy, Lausanne University Hospital,
Lausanne, Switzerland Abbreviations
2
Clinic of Neonatology, Lausanne University Hospital, ARR Absolute risk reduction
Lausanne, Switzerland CPOE Computerised physician order entry
3
School of Pharmaceutical Sciences, Geneva and Lausanne iv Intravenous
Universities, Geneva, Switzerland MOS Medical order sheet

149
 Eur J Pediatr

NICU Neonatal intensive care unit clarity and (2) reduce the frequency of errors during the pre-
NNT Number need to treat scription stage in the NICU of our university hospital.
PMOS Preformatted medical order sheet

Patients and methods

Introduction Setting

Drug use is the leading cause of iatrogenic incidents in med- The study was carried out in the 11-bed NICU of the Clinic of
ical practice [3, 13, 17, 25, 26] and involves all age groups [1, Neonatology, Lausanne University Hospital, Switzerland,
15, 29]. Iatrogenic events occur in all medication processes, which handles 650–700 admissions accounting for more than
but particularly during prescription and administration [2, 15, 10,000 days of hospitalisation per year. The staff of clinicians
26, 29, 32]. Although medication errors are not necessarily includes 13 senior and 12 junior physicians. Every 6 months,
more frequent in neonatal units than in adult wards, the like- about half of these 25 physicians complete their clinical rota-
lihood of adverse drug events is greater in these fragile pa- tions and move to other paediatric clinics.
tients, particularly because of their inability to completely Two teams comprising one senior and one junior physician
metabolise and eliminate drugs [15]. Drug doses for neonates each conduct medical rounds each day in the NICU from
are calculated according to patient weight or body surface 9.00 a.m. to 12.00 p.m. The teams re-evaluate patients’ condi-
area, gestational age, days of life and clinical conditions. Pre- tions and decide on therapeutic strategies. Drug therapies and
scriptions must be adapted to individuals, with separate calcu- written prescriptions entered in the MOSs are reviewed daily.
lation of each dose for each patient, which increases the risk of
prescription errors. The lack of formulations and dosages de- Study design
signed for children also renders medication therapy particular-
ly difficult in paediatric practice. A study conducted in a Swiss This two-phase prospective observational study consisted of
paediatric university hospital found that 15 % of medications two consecutive 4-month phases: pre-intervention (phase 0)
prescribed to neonates were used off label and 21 % were and post-intervention (phase I). The study design is described
unlicensed [9]. This unlicensed and off-labelled drugs use in Fig. 1. The Ethics Committee for Human Research of Can-
appeared to be associated with medication errors in neonates ton Vaud approved the study protocol (local protocol number:
[7]. The frequency of medication errors in paediatric patients 201/12).
is difficult to determine accurately due to differences in defi- Only patients hospitalised in the NICU for at least 24 h who
nitions, methods and expression of results in the existing lit- were prescribed three or more drugs were included in the
erature. This lack of uniformity contributes to the variability study. Patient inclusion was conducted every morning from
observed among studies, with reported error rates of 4.2 to Monday to Friday before medical rounds. Each patient was
32.3 per 100 prescriptions. Frequent among these errors are included for a single 24-h period.
the use of the wrong medication, dose, interval and adminis- The entire study, including its objective, design and dura-
tration route, as well as illegible prescriptions [11–13, 15, 18, tion, was described to the medical and nursing staff 1 week
22, 26, 30, 32]. before the initiation of each phase. All physicians had previ-
Several recent studies have assessed the impacts of inter- ously received an information letter detailing the study and its
ventions aiming to reduce prescription errors [4, 11, 23, 30]. purpose. Each phase began effectively 2 months after the ar-
Two interventions found to most effectively reduce errors are rival of a new round of junior physicians.
computerised physician order entry (CPOE) and the participa- Phase 0 was conducted during a 4-month period before the
tion of a clinical pharmacist in medical rounds. implementation of the improvement measures. At this time,
In our Clinic of Neonatology, physicians’ orders are current- medication orders were recorded on a rudimentary MOS with
ly prescribed by hand on a medical order sheet (MOS) without a principally free-text prescription format (Fig. 2). This phase
computer assistance. The deployment of a CPOE in our neo- allowed us to identify the types and frequency of prescription
natal intensive care unit (NICU) is expected within the next few error before the introduction of the interventions. Based on
years. Meanwhile, alternative options must be introduced to these results, corrective measures were taken.
improve prescription quality and reduce medication errors. In We developed a new PMOS consisted of four sheets. One
the present study, our aim was to assess whether the implemen- sheet for nutrition, two sheets for drugs (parenteral and enter-
tation of a new preformatted medical order sheet (PMOS) al) and one sheet for laboratory tests. This new PMOS sup-
coupled with an introductory course provided by a clinical plied explicit information (e.g. drug name, dose, frequency,
pharmacist present in medical rounds could (1) improve formal administration route), structured in tables according to thera-
aspects of medical prescriptions in terms of completeness and peutic class (e.g. nutritional, anti-infective, sedative) and route

150
Eur J Pediatr

A new team of physicians A new team of physicians

arrives in the NICU for a arrives in the NICU for a
6-month period 6-month period

Physicians 2-month Working group and Physicians and new PMOS 2-

adaptation phase in NICU creation of the new PMOS month adaptation phase in NICU

Phase 0 Phase I
(4-month (4-month
observation period) observation period)

6-month period in the NICU 6-month period in the NICU

- Data collection, synthesis - Data collection, synthesis

Old medical order sheet (no - Prescription errors analysis Introduction of interventions : - Prescription errors analysis
informations supplied) used in New PMOS (with
the NICU in Phase 0 informations supplied) used in
the NICU in Phase I
Teaching programme

Fig. 1 Design of the study

of administration (e.g. continuous intravenous (iv), intermit- correct use was explained by a clinical pharmacist to the phy-
tent iv, oral; see Fig. 2 for an example). PMOS introduction sicians and nurses. Phase I was conducted during a 4-month
was supported by a 1-h introductory course in which its period 2 months after PMOS introduction in the NICU.

Fig. 2 Examples of a old and b new medical order sheets

151
 Eur J Pediatr

Data collection and analysis Prescription errors were classified according to the taxonomy
of the National Coordinating Council for Medication Error
In both phases, drug prescriptions were collected from MOSs Reporting and Prevention [21].
every day from Monday to Friday during medical rounds, Qualitative aspects of drug prescriptions were assessed by
reviewed and analysed by the same pharmacist, and then re- checking the completeness and unambiguity of the orders and
corded in a computerised database (FileMaker® Pro 11.0v3; prescribers’ identification. Drug prescriptions were classified
FileMaker Inc., Santa Clara, CA, USA) developed specifically as complete or incomplete, with a complete prescription pro-
for the study. Data recorded included patients’ initials, birth viding the drug name, dose, frequency, unit dose and route and
weight and weight on the study day, gestational age, date and rate of administration. Drug prescriptions were classified as
hour of prescription, physician’s signature and drug informa- ambiguous or unambiguous, with an ambiguous prescription
tion (indication, commercial name or active ingredient, dose, potentially leading to a nurse’s misunderstanding and errone-
dosage, frequency, unit dose, route and rate of administration). ous drug use (e.g. illegible order, omission of important infor-
Blood products (except albumin), oxygen and nitric oxide mation). Order ambiguity was first assessed by the pharmacist
were not taken into consideration in the present study because who reviewed the prescriptions and then by another pharma-
they follow distribution and control channels that are indepen- cist or nurse. Errors occurring during drug preparation and
dent of the pharmacy (i.e. haemovigilance). Patients were administration were out of the scope of this study. Ambiguous
categorised according to gestational age and birth weight or illegible prescriptions were returned to the physicians for
using our clinic’s classification system (Table 1). rectification or completeness. Each medication error detected
For the purpose of the present study, a prescription error by the pharmacist was immediately signalled to the responsi-
was defined according to Dean et al. [8] as Ba result of pre- ble physician. Each prescription returned for correction was
scribing decision or prescription writing process, there is an counted as wrong in the results. As prescription errors ob-
unintentional significant (1) reduction in the probability of served during the study were intercepted and corrected before
treatment being timely and effective or (2) increase in the risk they have reached the patient, consequences of these errors
of harm when compared with generally accepted practice^. have not been assessed.
For each drug prescription, the accuracy of the criteria listed
above (indication, commercial name or active ingredient, Statistical analysis
dose, dosage, frequency, unit dose, route and rate of adminis-
tration) was verified with reference to textbooks used in our Prescription error rates in each study phase were calculated
NICU, including the Swiss Drug Information [27], Neofax as percentages of the total number of drug orders reviewed
2011 [28], Manual of Neonatal Care [5], BNF for Children and total opportunities for error ([(sum of errors noted/sum
2011–2012 [19], and Uptodate online [33]. An error was con- of possible errors in the prescription stage) × number of
sidered to consist of any omission or deviation from data prescriptions assessed]×100). Error rates in phases 0 and
contained in the reference sources. In accordance with previ- I were compared by Fisher’s exact test using Stata V.12.1
ous studies [4, 24, 29], an incorrect dose was defined as any software (StataCorp LP, College Station, TX, USA). Pre-
dose deviation of ≥10 %. In case of doubt, legitimisation of the scription error reductions between the two phases were
indication was discussed with the responsible physician. expressed as absolute risk reduction (ARR) and the

Table 1 Characteristics of
patients included in phases 0 and I Definitions Characteristics Phase 0 (n=83) Phase I (n=81) p
of the study n (%) n (%)

Gestational age (weeks) Mean=33.1 Mean=33.6 0.50

Very preterm <32 35 (42.2) 35 (43.2) 0.97
Preterm 32–37 25 (30.1) 23 (28.4)
Full term >37 23 (27.7) 23 (28.4)
Birth weight (g) Mean=2033 Mean=2028 0.97
Extremely low birth weight <1000 17 (20.5) 13 (16.0) 0.60
Very low birth weight 1000–1499 14 (16.9) 14 (17.3)
Low birth weight 1500–2499 24 (28.9) 31 (38.3)
Normal birth weight >2500 28 (33.7) 23 (28.4)
Sex 0.88
Male 45 (54.2) 43 (53.1)
Female 38 (45.8) 38 (46.9)

152
Eur J Pediatr

effectiveness of the interventions was calculated as number errors were also most frequent during phase I, but at lower
need to treat (NNT) (1 divided by the ARR). rates (0.2, 2.7, 2.1 and 0.2 %, respectively; p<0.05) (Table 3).
The most common drugs involved in medication errors and
ambiguous prescriptions were similar in phase 0 and phase I.
Results These concerned electrolytes and fluids, antithrombotic
agents, drugs for respiratory system, analgesics and anti-
Eighty-three and 81 patients were included in phases 0 and I, infective agents.
respectively. Patient characteristics were comparable between
phases, including similar distributions according to gestational
age, birth weight and sex, as well as average number of drug Discussion
prescriptions per patient (Table 1).
A total of 505 prescriptions (89.1 % iv, 7.9 % enteral, 2.2 % This pre- and post-interventional study carried out in our hos-
intra-rectal, 0.4 % ocular, 0.2 % intra-tracheal and 0.2 % intra- pital’s NICU demonstrated that the introduction of a PMOS
nasal drugs) were reviewed in phase 0 and 525 prescriptions and a staff introductory course by a clinical pharmacist en-
(92.2 % iv, 6.5 % enteral, 1.1 % intra-rectal, and 0.2 % intra- hanced the quality and completeness of drug prescriptions
tracheal drugs) were reviewed in phase I, corresponding to while significantly reducing the rate of errors. These improve-
6960 and 7268 opportunities for prescription error, respective- ments in the formal and pharmaceutical aspects of prescription
ly. The average numbers of drug prescriptions per patient were resulted from inexpensive interventions that are easily imple-
6.0 in phase 0 and 6.5 in phase I. mented in a medical unit. The introduction of the new PMOS
Among the 505 prescriptions reviewed in phase 0, 44.2 % and training in its use guided prescribing physicians and con-
were incomplete, 8.5 % were considered ambiguous and tributed to nurses’ understanding of medical orders, which is
55.0 % were missing physicians’ signatures. In phase I, crucial to prevent drug misuse and the occurrence of errors in
25.7 % (p<0.05) of prescriptions were incomplete, 3.2 % the preparation and administration stages.
(p<0.05) were ambiguous and 6.1 % (p<0.05) were missing Our results are consistent with those of previous studies
physicians’ signatures. In both phases, the most frequently assessing the effects of educational programmes in terms of
unspecified criteria were administration route (39.6 vs improved prescription quality and reduction of medication
22.1 %; p<0.05) and rate (43.8 vs 5.0 %; p<0.05) (Table 2). errors in neonates [4, 20, 24].
A total of 146 (28.9 %) prescription errors (2.1/100 oppor- The observed reduction in the rate of prescription errors is
tunities) were identified among the drug prescriptions similar to those reported in other studies that evaluated the
reviewed in phase 0. Among the 83 patients included in this effects of CPOE. In those studies, a significant reduction in
phase, 72.3 % were affected by at least by one prescription prescription errors was achieved only with the inclusion of
error. In phase I, 71 (13.5 %) errors (1.0/100 opportunities) clinical-decision support systems in the CPOE. In two studies
were observed, affecting 46.9 % of the 81 patients (p<0.05). conducted in neonates and paediatric patients, prescription
The calculated NNT revealed that our interventions would error rates did not decrease significantly after CPOE imple-
prevent one error for every 6.5 prescriptions. mentation (52 to 50 and 5.5 to 5.3 %). However, after clinical-
Name confusion (5.9 %), dose omission (4.0 %) and im- decision support systems introduction, prescription error rates
proper dose (5.4 %), rate (4.7 %) and frequency (3.6 %) were decreased from 52 to 33 and 5.5 to 3.8 %, respectively [14,
the most frequent types of prescription error observed during 16]. In phase I of the present study, we observed reductions in
phase 0. With the exception of dose omission (4.8 %), these all types of error except drug omission and improper

Table 2 Criteria not specified in drug prescription reviewed during phase 0 and phase I

Criteria not specified Phase 0 (n=505) Phase I (n=525) p Odds ratio

n (%) n (%)

Dose 9 (1.8) 5 (1.0) 0.29 1.9 (0.6–7.2)

Frequency 8 (1.6) 7 (1.3) 0.80 1.2 (0.4–3.9)
Unit dose 5 (1.0) 0 (0.0) <0.05 –
Route of administration 200 (39.6) 116 (22.1) <0.05 2.3 (1.7–3.1)
Rate of administration 197 (43.8) 24 (5.0) <0.05 13.4 (8.4–21.8)
Total prescriptions incomplete 223 (44.2) 135 (25.7) <0.05 2.3 (1.7–3.0)
Total prescriptions with physician’s signature omitted 278 (55.0) 32 (6.1) <0.05 18.9 (12.5–29.0)
Total ambiguous prescriptions 43 (8.5) 17 (3.2) <0.05 2.8 (1.5–5.3)

153
 Eur J Pediatr

Table 3 Type of prescription errors observed in phase 0 and phase I classified according National Coordinating Council for Medication Error
Reporting and Prevention taxonomy

Type of errors Phase 0 (n=505) Phase I (n=525) p Odds ratio ARR (%)
n (%) n (%)

Improper dose (underdosage/overdosage) 23 (4.6) 12 (2.3) <0.05 2.0 (1.0–4.1) −2.7

Miscalculation of dosage or infusion rate 4 (0.8) 2 (0.4)
Wrong route of administration 4 (0.8) 11 (2.1) 0.12 0.4 (0.1–1.3) 1.3
Dose omission 20 (4.0) 25 (4.8) 0.56 0.8 (0.4–1.6) 0.8
Wrong drug 6 (1.2) 1 (0.2) 0.06 6.3 (0.8–288.4) −1.0
Name confusion 30 (5.9) 1 (0.2) <0.05 31.5 (5.2–1283.4) −5.8
Extra dose 5 (1.0) 6 (1.1) 1.00 0.9 (0.2–3.4) 0.2
Wrong time/frequency 18 (3.6) 1 (0.2) <0.05 18.8 (3.0–785.0) −3.4
Wrong patient 0 (0.0) 0 (0.0) – – 0.0
Wrong strength/concentration 7 (1.4) 2 (0.4) 0.10 3.7 (0.7–36.1) −1.0
Wrong diluent 1 (0.2) 0 (0.0) 0.5 – −0.2
Wrong rate (too fast/too slow) 21 (4.7) 10 (2.1) <0.05 2.2 (1.0–5.2) −2.6
Wrong duration treatment 0 (0.0) 0 (0.0) – – 0.0
Others 7 (1.4) 0 (0.0) <0.05 – −1.4
Total 146 (28.9) 71 (13.5) <0.05 2.2 (1.6–2.9) −15.4

administration route. However, the infrequent incidence of knowledge of neonatal drug therapy. Thus, experience and
several error types (e.g. improper drug, concentration, diluent) level of sensitivity in prescription might have differed be-
prohibited the observation of significant reductions. The same tween study groups and could have positively or negative-
comment can be made for the omission of some criteria during ly influenced the results, thereby leading to over- or un-
the prescription process (e.g. dose and frequency not speci- derestimation of differences between phases. Although the
fied, Table 2). These omissions were so infrequent that we introduction of the new PMOS was the main intervention
could not observe a difference between the two phases of in the present study, it was supported by an introductory
the study. The observed increase in drug omission in phase I course; thus, the impacts of the interventions could not be
was surprising, as most such cases involved drugs listed on the quantified separately.
new PMOS, which was expected to serve as a reminder to
prescribers. In phase I, although not significant, we observed
a slight increase of route of administration errors. Main of Conclusion
these errors involved patients equipped with several central
intravenous catheters. As in our PMOS, the Broute of CPOE is not available in all neonatal units across the world.
administration^ field was not preformatted, physicians must The introduction of a PMOS structured according to the spec-
fill it in. However, many doctors prescribed only Bcentral line^ ificities and main drugs used in our NICU, combined with an
and let nurses manage the route of administration. introductory course, was associated with improved complete-
Few studies have assessed the ability of PMOSs to improve ness and intelligibility of prescriptions and a reduction in med-
prescription quality and reduce medication errors. To our ication errors. These simple and inexpensive interventions can
knowledge, this study is the first such evaluation conducted be applied easily in any medical care unit and are a promising
among paediatric patients. In an adult medical and surgical alternative to more expensive tools, such as CPOE. However,
intensive care unit, Wasserfallen et al. [31] documented reduc- a number of incomplete prescriptions are still remaining. This
tions in prescription errors and ambiguity from 5.9 to 1.9 and assessment should convince hospitals to install a better system
23.7 to 5.4 %, respectively, after PMOS introduction. in order to further improve the quality of prescriptions and
In this study, prescription errors were identified by obser- decrease medication errors.
vation. Although expensive, this method was chosen because
it can detect more errors and types per unit of time than can Acknowledgments The authors are grateful to all NICU medical and
anonymous self-reports or incident reports [6, 10]. nursing staff for their participation in this study, especially Corinne
Stadelmann and Anne Pittet, as well as Pierluigi Ballabeni for his avail-
In our study, phases 0 and I were conducted with dif-
ability and recommendations for the statistical analysis. We give special
ferent physician teams, with no measurement of physi- thanks to Prof. Bernard Testa and Maria Josefa Palmero for their critical
cians’ professional experience in a NICU environment or reading and correction of the manuscript.

154
Eur J Pediatr

Authors’ contribution D Palmero contributed to the creation of the 15. Kaushal R, Bates DW, Landrigan C, McKenna KJ, Clapp MD,
new PMOS, data collection and analysis, and is the main author, ER Di Federico F, Goldmann DA (2001) Medication errors and adverse
Paolo, A Pannatier and JF Tolsa were the initiators of the study and the drug events in pediatric inpatients. JAMA 285:2114–2120
reviewers, L Beauport contributed to the creation of the new PMOS and is 16. Kazemi A, Ellenius J, Pourasghar F, Tofighi S, Salehi A, Amanati
the reviewer. A, Fors UG (2011) The effect of computerized physician order
entry and decision support system on medication errors in the neo-
Conflict of interest The authors have no involvement in any organisa- natal ward: experiences from an Iranian teaching hospital. J Med
tion or entity with a direct or indirect financial interest in the subject Syst 35:25–37
discussed in the article submitted. 17. Leape LL, Brennan TA, Laird N, Lawthers AG, Localio AR,
Barnes BA, Hebert L, Newhouse JP, Weiler PC, Hiatt H (1991)
Funding This study was supported by the Department of Pharmacy The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of
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935–940 uptodate.com Accessed 5 Sep 2012

155
 3.4 Stability of prostaglandin E1 solutions stored in
polypropylene syringes for continuous intravenous
administration to newborns

David Palmero, Emilienne Chavan, Markoulina Berger-Gryllaki, Jean-François Tolsa,

Ermindo R. Di Paolo, André Pannatier, Hugues Henry, Farshid Sadeghipour

Eur J Hosp Pharm 2017 [Internet]. Accès depuis https://ejhp.bmj.com/content/25/e2/e109.full

Résumé

Objectifs. Nous désirions étudier la stabilité physico-chimique des solutions de

prostaglandine E1 (PGE1) 1.5 et 15 µg/ml dans une solution injectable de glucose 10%
conditionnées dans des seringues en polypropylène.

Méthode. Nous avons développé une méthode analytique de chromatographie liquide

couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution (LC-HRMS) permettant de détecter
et quantifier les niveaux de PGE1. La sélectivité de la méthode a été établie avec un mélange
de PGE1 et ses produits de dégradation. Des tests de dégradations forcées ont été réalisés
afin de déterminer quels produits de dégradation étaient les plus susceptibles de se former.
Les solutions injectables de PGE1 diluées dans du glucose 10% ont été préparées et
conditionnées dans des seringues en polypropylène exposées et protégées de la lumière
puis stockées dans une chambre climatique. Des prélèvements ont été faits immédiatement
après la préparation (T0) et après 24, 48, 72 et 168 h, en vue de l’analyse. Les solutions
étaient considérées stables si 90.0% de la concentration initiale de PGE1 était conservée.

Résultats. La méthode LC-HRMS a été validée pour l’intervalle de dosage de PGE1 entre
0.086-0.200 µg/ml avec une exactitude comprise entre 98.2% et 100.3%, une répétabilité et
une fidélité intermédiaire respectivement <2.2% et <4.7%. Les limites de quantification et de
détection de la méthode étaient respectivement de 0.086 et 0.026 µg/ml. La PGE1 et ses
produits de dégradation ont pu être séparés grâce aux conditions chromatographiques. Les
concentrations initiales de PGE1 sont restées 90.0% après 48 h dans les seringues
exposées à la lumière. Les solutions sont restées limpides, sans précipité visible,
changement de couleur ou de pH et une quantité de particules non visibles dans les niveaux
autorisés. La prostaglandine A1 était le seul produit de dégradation observé durant notre
étude de stabilité.

157
Conclusion. Une méthode LC-HRMS permettant d’évaluer la stabilité de PGE1 dans une
solution de glucose 10% a été développée et validée. Les solutions de PGE1 1.5 et 15 µg/ml
dans du glucose 10% conditionnées dans des seringues en polypropylène et exposées à la
lumière sont stables 48 h à 30°C.

158
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Original article

Stability of prostaglandin E1 solutions stored in

polypropylene syringes for continuous intravenous
administration to newborns
David Palmero,1,2 Emilienne Chavan,1,2 Markoulina Berger-Gryllaki,1
Jean-François Tolsa,3 Ermindo R Di Paolo,1 André Pannatier,1,2 Hugues Henry,4
Farshid Sadeghipour1,2
1
Department of Pharmacy, Abstract In Europe and in the USA, some hospital phar-
Lausanne University Hospital, Objective We aimed to monitor the physicochemical macies provide centralised intravenous additive
Lausanne, Switzerland
2
School of Pharmaceutical stability of prostaglandin E1 (PGE1) 1.5 and 15 µg/mL in services. This is not the case in our hospital.
Sciences, Geneva and 10% dextrose stored in polypropylene syringes. Instead, in accordance with our current standard
Lausanne Universities, Geneva, Methods We developed a liquid chromatography-high operating procedure, all intravenous continu-
Switzerland resolution mass spectrometry (LC-HRMS) method to ous-administration drugs are prepared daily by
3
Clinic of Neonatology,
detect and quantify levels of PGE1. Method selectivity nurses in 50 mL syringes and administered over
Lausanne University Hospital,
Lausanne, Switzerland was performed with a mixture of PGE1 and its 24 hours. In most cases, less than half of the
4
Department of Biomedicine, degradation products. Forced degradation tests were volume is administered after 24 hours. Unfortu-
Lausanne University Hospital, performed to determine which degradation products nately, the half-filled syringes must be discarded
Lausanne, Switzerland were most likely to form. PGE1 injection solutions in and new ones are prepared for the next 24 hours
10% dextrose were stored in unprotected and shielded- infusion period. This practice is time consuming
Correspondence to
from-light polypropylene syringes in a climatic chamber. and has important financial implications for the
Dr David Palmero, Service de
Pharmacie, Centre Hospitalier Samples were taken immediately after preparation (T0) NICU and risk of infections remains a major
Universitaire Vaudois (CHUV), and after 24, 48, 72 and 168 hours for analysis. PGE1 concern.
Rue du Bugnon 46, CH1011 solutions were considered stable if ≥90.0% of the initial Prostaglandin E1 (PGE1) is an expensive drug
Lausanne, Switzerland; ​david.​ concentration was retained.
palmero@c​ huv.​ch administered by intravenous continuous infu-
Results The LC-HRMS method was validated in the sion. PGE1 maintains the permeability of the
Received 4 January 2017 range of 0.086–0.200 µg/mL PGE1 with trueness values ductus arteriosus temporarily in newborns with
Revised 17 May 2017 between 98.2% and 100.3%, and repeatability and ductal-dependent congenital heart disease until
Accepted 12 June 2017 intermediate precision values of <2.2% and <4.7%,
the diagnosis is confirmed and/or surgery can be
EAHP Statement 4: Clinical respectively. The quantification and detection limits of
performed. In some patients, PGE1 treatment can
Pharmacy Services. the method were 0.086 and 0.026 µg/mL, respectively.
last several weeks, which is costly.
PGE1 and its degradation products were resolved
The Centers for Disease Control and Preven-
chromatographically. PGE1 injection solutions were
tion7 recommend replacing continuously used
≥90.0% stable after 48 hours in unprotected from light
intravenous administration sets no more often
(UPL) syringes. The solutions remained clear without
than at 96 hours intervals, but at least every 7 days
precipitation, colour or pH modification and subvisible
particles within the permitted levels. Prostaglandin A1 based on the Cochrane reviews8 9 and randomised
was the sole degradation product observed. control studies.10–12 In response to this recommen-
Conclusions A LC-HRMS method to evaluate PGE1 dation, we planned to extend the PGE1 infusion
stability in a 10% dextrose was developed and validated. period beyond 24 hours.
PGE1 1.5 and 15 µg/mL in 10% dextrose solution The objectives of this study were twofold.
are stable for 48 hours when stored at 30°C in UPL First, we sought to develop and validate an
polypropylene syringes. analytical liquid chromatography-high resolu-
tion mass spectrometry (LC-HRMS) method
for dosing PGE 1 in 10% dextrose and detect
its degradation products. In newborns, 10%
dextrose is favoured over normal saline solu-
Introduction
Intensive care units treat the most critical patients, tion for drug infusion preparation. Dextrose
some of whom take 10 or more different prescrip- provides a caloric energy source critical for
tion drugs.1–3 Thus, one nurse must prepare and neonatal brain development. Second, we
administer drugs frequently, often more than 20 sought to assess the physicochemical stability
times daily.2 In non-intensive care units, nurses of 1.5 and 15 µg/mL PGE 1 (range of concen-
spend around 20% of their time performing trations used in our NICU) in 10% dextrose
To cite: Palmero D, drug-related tasks, including drug preparation, stored in polypropylene syringes exposed to,
Chavan E, Berger-Gryllaki M, or protected from, light at 30°C (maximal
administration and documentation.4 5 These activ-
et al. Eur J Hosp Pharm temperature observed during the summer in
Published Online First: ities could reach up to 40% of the daily nursing
[please include Day Month workload,6 and we expect this burden could our NICU) for 24, 48, 72 and 168 hours in
Year]. doi:10.1136/ be even higher in a neonatal intensive care unit order to simulate an intravenous continuous
ejhpharm-2017-001205. (NICU). infusion of the drug.

Palmero D, et al. Eur J Hosp Pharm 2017;0:1–6. doi:10.1136/ejhpharm-2017-001205    1

159
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Original article
Methods softly basic (NH4OH 5%, 25°C), strongly basic (NaOH 0.1 M,
Preparation of standard solutions 25°C), oxidative (H2O2 15%, 25°C), thermal (H2O, 80°C)
PGE1 (>99.0% purity) and prostaglandin E2 (≥98.0% purity) and photolytic (H2O, UV light, 30°C) conditions. HCl 1 M
came from The Council of Europe (Strasbourg, France). The (lot HC392097), NH4OH 25% (lot K44577032) and NaOH
other PGE1 degradation products: prostaglandin A1 (PGA1) 1 M (lot B0024695) were obtained from Merck (Darmstadt,
(≥97.0% purity), 8-iso-PGA1 (≥97.0% purity), prostaglandin Germany) and H2O2 30% (lot BCBJ8339B) were obtained from
B1 (PGB1) (≥98.0% purity), 8-iso-PGE1 (≥98.0% purity), Sigma-Aldrich (Steinheim, Switzerland).
11 β-PGE1 (≥95.0% purity), (15R)-PGE1 (≥95.0% purity), Method was validated by the accuracy profile method in
15-keto-PGE1 (≥98.0% purity), 13,14-dihydro-PGE1 accordance with the Société Française des Sciences et Techniques
(≥98.0% purity) and 5,6-trans-PGE2 (≥98.0% purity) came Pharmaceutiques requirements.20 21 Acceptance limits were set
from Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan, USA). Stock at ±10%.
solutions of PGE1 and its degradation products were prepared A calibration curve was constructed with five CSs. Three VSs
in HPLC-grade ethanol (lot K47696783613; Merck, Darmstadt, were used in the presence of matrix. CSs and VSs were prepared
Germany) at 100 µg/mL. Solutions were pooled and diluted in in duplicate and triplicate, respectively, and analysed in four inde-
a mobile phase solution A (ultrapure water and formic acid; pendent acquisition series. Statistics and method validation were
99.9:0.1, v/v) and solution B (acetonitrile and formic acid; performed with Enoval (Arlenda, Liège, Belgium). Trueness was
99.9:0.1, v/v) (solution A and solution B; 76.0:24.0, v/v) at 1 µg/ expressed as a percentage recovery for each VS. Repeatability
mL mobile phase. and intermediate precision were expressed as a percentage of
Calibration standard solutions (CSs) and validation standard the relative SD of the theoretical concentrations. Sample stability
solutions (VSs) were prepared from a PGE1 stock solution at at 4°C and −20°C was assessed by reanalysing one series of CSs
4000 µg/mL in HPLC-grade ethanol: five CSs (range, 0.25– stored at these temperatures for 9 hours (total time for one run
4.00 µg/mL) by dilution in HPLC-grade ethanol and three VSs series) and 1 week, respectively.
by diluting PGE1 in 10% dextrose (lot 15287416; B.Braun, Cris-
sier, Switzerland) (range: 0.50–2.00 µg/mL) followed by 1/10 Stability assay
dilution of each standard solution in the mobile phase (solution PGE1 stability was assessed over 7 days. The 1.5 and 15 µg/
A and solution B; 76.0:24.0, v/v). For the stability study, the mL PGE1 in 10% dextrose were each stored in two different
commercial injectable drug Prostin VR 500 µg/mL (lot J67635) conditions: (1) polypropylene syringes unprotected from
(Pfizer, Zurich, Switzerland) was diluted in 10% dextrose to light (UPL-syringes) (BD Perfusion 50 mL, reference 300136,
obtain PGE1 solutions at 1.5 and 15 µg/mL. Becton-Dickinson, Allschwill, Switzerland) and (2) light-
shielded polypropylene syringes (LS-syringes). The LS-sy-
ringes were obtained from two different companies, designated
Separation and detection methods
Manufacturer 1 (LS1-syringe) (BD Perfusion 50 mL Syringe,
Chromatographic separation was performed using an LC system
reference 300138, Becton-Dickinson, Allschwill, Switzerland)
equipped with an autosampler (HTC PAL, CTC Analytics,
and Manufacturer 2 (LS2-syringe) (B. Braun Original Perfusor
Zwingen, Switzerland), a quaternary pump (Accelera 1250
50 mL Syringe, reference 8728861 F-06, B. Braun, Melsungen,
Pump, Thermo Fisher Scientific, Reinach, Switzerland) and a
Germany). The LS2-syringe was necessary due to problems
thermostatted column compartment, on a C18 column (100 Å
occurring during analysis with the LS1-syringe. At each time
3.5 µm 2.1×100 mm, reference WAT200650, Waters, Milford,
point, three syringes for each concentration and each storage
Massachusetts, USA); injection volume 10 µl; Gradient elution
condition (shielded and unshielded from light) were pulled out
over 23 min from 76% mobile phase solution A to 100% solu-
and each analysed in duplicate.
tion B at a flow rate of 300 µl/min. Samples were stored at 4°C
The prepared syringes were stored in a climatic chamber
during the analysis. Ultra pure water (lot 1077551) and aceto-
(day-light (fluorescent technology light lamp), 30°C±2°C, rela-
nitrile (lot 1018611) came from Biosolve BV (Dieuze, France).
tive humidity 65%±5%) (Climatic Test Cabinet RUMED series,
Formic acid (lot BCBP4740V) came from Sigma-Aldrich (Stein-
Rubarth Apparate, Laatzen, Germany) over the full duration of
heim, Germany).
the study. One millilitre of PGE1 solution was collected in each
We used a Q-Exactive mass spectrometer (Q Exactive
syringe immediately after preparation (T0) and at 24, 48, 72 and
Benchtop, Thermo Fisher Scientific, Reinach, Switzerland) oper-
168 hours. Samples were stored at −20°C until analysis.22 Imme-
ating with an electrospray ionisation source set in the negative
diately before analysis, the 15 µg/mL PGE1 samples were diluted
mode (sheath gas flow rate: 40, auxiliary gas flow rate: 2, spray
10-fold with 10% dextrose injection solution and then 10-fold
voltage: 4 kV, capillary temperature: 360°C and S-lens level: 80).
with mobile phase (solution A, solution B and HPLC-grade
Resolution was set at 70 000 full-width at half-maximum, the
ethanol; 68.0:22.0:10.0, v/v). The 1.5 µg/mL PGE1 samples were
Automatic Gain Control was set to 36 charges and the maximal
directly diluted 10-fold with the same mobile phase.
injection time was set to 100 ms. Interval of the total ion current
(TIC) chromatogram was 50–500 mass-to-charge ratio (m/z)
with an extraction window ≤10 ppm. The main signal m/z Data analysis
obtained in the TIC was used to generate the extracted ion The mean PGE1 concentration at 24, 48, 72 and 168 hours was
chromatogram. LC-HRMS control, data acquisition and peak measured and reported as a percentage of initial PGE1 concen-
integration were performed with Xcalibur 2.2 (Thermo Fisher tration. PGE1 solutions were considered stable when ≥90.0%
Scientific, Reinach, Switzerland). of the initial concentration was retained. Differential PGE1
Method selectivity was assessed using a mixture of PGE1 stability between solutions stored in UPL-syringes and LS-sy-
powder and its degradation products, as documented in the ringes was compared at each time point and assessed by
European Pharmacopeia13 and in previous studies.14–19 Forced the Wilcoxon signed-rank test using Stata V.12.1 software
degradation tests were additionally performed by exposing (StataCorp LP, College Station, TX, USA). Indicative amount
PGE1 for 3 hours under strongly acidic (HCl 0.1 M, 25°C), of PGE1 degradation products at each time point was expressed
2 Palmero D, et al. Eur J Hosp Pharm 2017;0:1–6. doi:10.1136/ejhpharm-2017-001205

160
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Original article
as a percentage of PGE1 concentration (degradation product
peak area/PGE1 peak area×100). The pH and subvisible parti-
cles (≥10 and ≥25 µm) of PGE1 solutions in UPL-syringes or
LS-syringes were measured at each time point with a pH-metre
(Mettler-Toledo metre SevenMulti, Mettler-Toledo, Greifensee,
Switzerland) calibrated with a pH 4.01 reference standard
(Technical Buffer Solution pH 4.01, Mettler-Toledo, Analyt-
ical, Schwerzenbach, Switzerland, lot 1A195H) and a liquid
particle counting system (HIAC Royco model 9703, Hach Ultra
Analytics, Geneva, Switzerland) combined with PharmSpec 2.2
software (Hach Ultra Analytics, Geneva, Switzerland) for data
acquisition, respectively.

Results
Accuracy profile Figure 1 Chemical structures of prostaglandin E1 degradation products
Method validation was determined based on the CS and VS observed in accelerated degradation studies.
raw data of the four series analysed. Weighted linear regression
(1/x) was the best model for validation of the method. Recovery, Forced degradation tests
repeatability and intermediate precision intervals were in the PGE1 was extensively degraded under basic, thermal and
limits of 98.2%–100.3%, 1.9%–2.2% and 2.7%–4.7%, respec- oxidative conditions. PGA1 was the main degradation product
tively. The accuracy profile showed that the method was valid observed in forced degradation tests (figures 1 and 2). Under
over a concentration range of 0.086–0.200 µg/mL. The calibra- basic or high thermal conditions, PGA1 isomerises to PGB1;
tion curve was linear over the concentrations of 0.025, 0.05, epimers of PGE1 and PGA1 were also observed, namely 8-epi-
0.1, 0.2 and 0.4 µg/mL with a coefficient of determination (r2) PGE1, 11-epi-PGE1 and 15-epi-PGE1 (M−H+ m/z 353.23225, Rt
equal to 0.9966 and a risk profile guaranteeing that 95.0% of 10.82, 11.97 and 11.16 min, respectively) and 8-epi-PGA1 (M−
the measurements performed in this range will be within the H+ m/z 335.22169, Rt16.46 min). Under oxidative conditions,
acceptance limits of ±10%. PGE1 quantification and detection
limits were 0.086 and 0.026 µg/mL, respectively.

Selectivity
PGE1 and its degradation products were identified according to
their m/z and retention time (Rt) values. The Rts of the prod-
ucts in the mixture varied from 10.82 min (8-iso-PGE1) to
17.95 min PGB1, with the PGE1 peak Rt occurring at 11.45 min
(table 1). PGE1 and the other products were separated success-
fully, excepted for 15-epi-PGE1. For each product, peak resolu-
tion (RS) was >1.5, showing that PGE1 degradation products did
not interfere with the peak of PGE1 itself. However, PGE1 and
15-epi-PGE1 were not completely separated (RS=1.35) despite
our method optimisation.

Table 1 Liquid chromatography-high resolution mass spectrometry

analysis of PGE1 solution and PGE1 degradation products
Chromatographic
Mass-to-charge ratio (m/z) retention
Difference Time Relative
Compound Theoretical Measured (ppm) (min) to PGE1
PGE1 353.23225 353.23172 −1.50 11.45 1.00
8-iso-PGE1 353.23166 −1.67 10.82 0.94
11β-PGE1 353.23157 −1.93 11.97 1.05
(15R)-PGE1 353.23169 −1.59 11.16 0.97
PGA1 335.22169 335.22122 −1.40 17.59 1.54
8-iso-PGA1 335.22141 −0.84 16.46 1.44
PGB1 335.22128 −1.22 17.95 1.57
PGE2 351.21660 351.21603 −1.62 10.94 0.96 Figure 2 Prostaglandin E1(PGE1) accelerated degradation assay. (A) PGE1
5,6-trans-PGE2 351.21625 −1.00 11.90 1.04 in 10% dextrose injection solution. (B) Strongly acidic condition (HCl 0.1
15-keto-PGE1 351.21594 −1.88 13.45 1.17 M, 25°C). (C) Softly basic condition (NH4OH 5%, 25°C). (D) Strongly basic
13,14-dihydro- 355.24790 355.24750 −1.13 12.63 1.10 condition (NaOH 0.1 M, 25°C). (E) Oxidative condition (H2O2 15%, 25°C).
PGE1 (F) Thermal condition (H2O, 80°C). (G) Photolytic condition (H2O, UV-light,
PGA1, prostaglandin A1; PGB1, prostaglandin B1; PGE1, prostaglandin E1. 30°C). All treatments were performed for 3 hours.
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Table 2 Mean pH of 1.5 and 15 µg/mL PGE1 in 10% dextrose injection solution stored in UPL and LS1 and LS2 polypropylene syringes at 30°C
Syringe type
UPL LS1 LS2
PGE1 concentration Time Mean IC95% Mean IC95% Mean IC95%
1.5 µg/mL T0 4.08 (4.0 to 4.1) 4.26 (4.2 to 4.3) 4.05 (4.0 to 4.1)
24 hours 4.17 (4.1 to 4.2) 4.96 (4.6 to 5.3) 3.99 (3.9 to 4.0)
48 hours 4.12 (4.1 to 4.1) 5.70 (5.1 to 6.3) 4.01 (4.0 to 4.0)
72 hours 4.20 (4.2 to 4.2) 6.00 (5.5 to 6.5) 4.04 (4.0 to 4.1)
168 hours 4.09 (4.0 to 4.1) 6.25 (6.1 to 6.4) 3.97 (3.9 to 4.0)
15 µg/mL T0 4.10 (4.1 to 4.1) 4.27 (4.3 to 4.3) 4.01 (4.0 to 4.0)
24 hours 4.18 (4.1 to 4.2) 4.93 (4.8 to 5.1) 4.00 (4.0 to 4.0)
48 hours 4.17 (4.1 to 4.2) 5.58 (5.4 to 5.8) 4.03 (4.0 to 4.0)
72 hours 4.20 (4.2 to 4.2) 5.93 (5.7 to 6.2) 4.04 (4.0 to 4.1)
168 hours 4.17 (4.1 to 4.3) 6.22 (6.1 to 6.4) 4.03 (4.0 to 4.0)
LS, light-shielded; PGE1, prostaglandin E1; UPL, unprotected from light.

15-keto-PGE1 (M−H+ m/z 351.21594, Rt 13.45) was observed of light-shielded polypropylene syringes (LS2-syringe). No
in minute amounts. UV treatment did not affect degradation. change in pH was observed in PGE1 solutions stored in LS2-sy-
For each product analysed, the main peaks observed in the TIC ringe, and the solutions remained totally transparent without
corresponded to the ion [M−H+] (table 1). precipitation or colour change throughout the study (table 2).
Amounts of subvisible particles (≥10 and ≥25 µm) in UPL-sy-
Stability study ringes and LS2-syringes were in compliance with the European
PGE1 solutions stored in UPL-syringes and LS1-syringe remained Pharmacopoeia requirements for injectable drugs throughout
transparent without precipitation or colour change. No signif- the study.
icant pH changes were observed in the PGE1 solutions stored After 48 hours, PGE1 concentrations were 96.1% (IC95%
in UPL-syringes throughout the study, whereas PGE1 solutions 92.4 to 99.8) and 94.9% (IC95% 90.8 to 99.0) in UPL-sy-
stored in LS1-syringe exhibited pH elevation (from 4.26, 95% ringes and 91.4% (IC95% 87.7 to 95.1) and 96.7% (IC95%
interval of confidence (IC95%) 4.2 to 4.3) at T0 to 6.25 (IC95% 92.2 to 101.2) in LS2-syringe for the 1.5 and 15 µg/mL PGE1 solu-
6.1 to 6.4) at 168 hours; table 2). Follow-up complementary tions, respectively. The difference in PGE1 concentration between
ultraviolet-visible (UV–VIS) spectrophotometry analysis of 10% the UPL-syringe and LS2-syringe was not statistically significant
dextrose stored in the UPL-syringe and LS1-syringe conducted at (p=0.07 (1.5 µg/ml) and p=0.60 (15 µg/ml)). After 72 hours,
T0, 24, 48, 72 and 168 hours with a UV–VIS spectrophotometer the PGE1 concentrations were 90.9% (IC95% 88.9 to 92.9) and
(Cary 50 Bio UV-Visible spectrophotometer, Agilent Technolo- 92.8% (IC95% 87.7 to 97.9) in UPL-syringes and 90.0% (IC95%
gies, Basel, Switzerland) equipped with scan application software 85.8 to 94.2) and 91.9% (IC95% 85.4 to 98.4) in LS2-syringe
(CaryWin UV Scan application, version 5.0.0.999, Agilent Tech- for the 1.5 and 15 µg/mL PGE1 solutions, respectively. The
nologies, Basel, Switzerland) revealed no changes in the UV–VIS stability results for 1.5 and 15 µg/mL PGE1 in 10% dextrose in
spectrum in UPL-syringes across sampling times. In LS1-sy- UPL-syringes and LS2-syringe at each time points are presented
ringe, however, a peak at 245.7 nm (range: 244.1–247.1 nm) in table 3.
was observed at the 24 hours time point and later, but not at T0. PGA1 was the sole PGE1 degradation product observed during
Because of these troubling pH and spectrophotometric results, the stability study. Its levels were detectable at T0 and increased over
we stopped using LS1-syringe and continued the physicochem- time in both PGE1 formulations and in both types of syringes inves-
ical stability study of PGE1 in 10% dextrose with another brand tigated, with the maximum value being 3.9% (IC95% 3.3 to 4.5)

Table 3 Stability of 1.5 and 15 µg/mL PGE1 in 10% dextrose injection solution stored in UPL and LS2 polypropylene syringes at 30°C
Percentage PGE1 remaining
Syringe type
UPL LS2
PGE1 concentration Time Mean IC95% Mean IC95% p Value
1.5 µg/mL T0 100.0 100.0
24 hours 95.7 (90.5 to 100.9) 95.9 (89.5 to 102.3) 0.92
48 hours 96.1 (92.4 to 99.8) 91.4 (87.7 to 95.1) 0.07
72 hours 90.9 (88.9 to 92.9) 90.0 (85.8 to 94.2) 0.46
168 hours 85.8 (83.0 to 88.6) 84.1 (78.7 to 89.5) 0.25
15 µg/mL T0 100.0 100.0
24 hours 95.5 (91.3 to 99.7) 99.0 (93.9 to 104.1) 0.25
48 hours 94.9 (90.8 to 99.0) 96.7 (92.2 to 101.2) 0.60
72 hours 92.8 (87.7 to 97.9) 91.9 (85.4 to 98.4) 0.75
168 hours 87.6 (83.5 to 91.7) 86.1 (80.7 to 91.5) 0.35
LS, light-shielded; PGE1, prostaglandin E1; UPL, unprotected from light.

4 Palmero D, et al. Eur J Hosp Pharm 2017;0:1–6. doi:10.1136/ejhpharm-2017-001205

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Original article

Table 4 Indicative amounts of PGE1 degradation product PGA1 over time in 10% dextrose injection solution stored in UPL and LS2 polypropylene
syringes at 30°C
Percentage PGA1 detected
Syringe type
UPL LS2
PGE1 concentration Time Mean IC95% Mean IC95% p Value
1.5 µg/mL T0 1.8 (1.8 to 1.8) 2.0 (1.9 to 2.1) 0.03
24 hours 1.9 (1.9 to 1.9) 2.3 (2.2 to 2.4) 0.03
48 hours 2.0 (1.8 to 2.2) 2.5 (2.2 to 2.8) 0.03
72 hours 2.2 (2.1 to 2.3) 2.8 (2.5 to 3.1) 0.03
168 hours 2.9 (2.6 to 3.2) 3.9 (3.3 to 4.5) 0.03
15 µg/mL T0 1.8 (1.8 to 1.8) 1.9 (1.5 to 2.3) 0.46
24 hours 2.0 (1.9 to 2.1) 1.9 (1.5 to 2.3) 0.75
48 hours 2.2 (2.1 to 2.3) 2.1 (1.5 to 2.7) 0.75
72 hours 2.5 (2.4 to 2.6) 2.4 (1.9 to 2.9) 0.46
168 hours 3.7 (3.6 to 3.8) 3.5 (2.7 to 4.3) 0.46
LS, light-shielded; PGE1, prostaglandin E1; UPL, unprotected from light.

in 1.5 µg/mL PGE1 solutions point in LS2-syringe at the 168 hours not statistically different from the baseline concentrations at
time (table 4). T0 (p=0.07 (1.5 µg/ml) and p=0.60 (15 µg/ml)) when stored
in UPL-syringes and LS2-syringe, we could not confirm the
Discussion stability of our PGE1 solutions in the LS2-syringe at 48 hours. At
Method validation 72 hours, mean PGE1 initial concentrations remained ≥90.0%
We developed and validated an LC-HRMS method that enables in both UPL-syringes and LS2-syringe. However, for both PGE1
PGE1 separation and dosing as well as the identification of concentrations, the IC95% extended below the acceptable limit
PGE1 degradation products. To our knowledge, this is the first of 90.0%.
LC-HRMS method developed and validated for the analysis PGA1 was the sole PGE1 degradation product observed and
of PGE1 in 10% dextrose prepared at concentrations used in its concentration increased over time. Despite a significant
newborn patients. difference in PGA1 levels between UPL-syringes and LS2-syringe
loaded with 1.5 µg/mL PGE1, a similar difference between syringe
Stability study types was not found with the higher concentration solution. It
We observed noteworthy pH changes in PGE1 solutions stored in appears that PGE1 degradation into PGA1 was not catalysed by
LS1-syringe over time. Storage of 10% dextrose in LS1-syringe
light. Although neonatal exposure to PGA1 has not been assessed
led to the appearance of a substance with an absorption peak
specifically in prior published studies, data about its toxicity are
at 245 nm present at the 24 hours time point and beyond. This
reassuring. PGA1shows no signs of toxicity and exhibits vascular
substance was not detectable when the same solution was stored
actions similar to PGE1.16 26 27 Given that 15-epi-PGE1 did not
in UPL-syringes. The absence of this peak at T0 suggests the
possible presence of extractable or leachable impurities, such as appear during the stability study, the partial resolution was a
plasticisers or dyes from the rubber stopper, or the plastic of the non-issue.
LS1-syringe itself, as previously reported.23 We did not pursue In addition to PGE1 transformation into PGA1, some loss
resolution of the identification of the hypothetical substance(s), of PGE1 could be explained by the phenomenon of adsorp-
which would have been beyond the scope of the present study. tion already known,28 thus explaining the variation of PGE1 in
Nevertheless, the manufacturer was informed about this LS2-syringes at low concentration.
phenomenon. The pH increase observed in samples stored in A number of PGE1 stability studies have been reported (4,
LS1-syringe could be a serious problem in unbuffered solutions 20, 25 and 40 µg/mL PGE1 in 0.9% sodium chloride stable
of drugs that are stable only when maintained at a pH <6. Our for 15 days at 20°C,29 9.8 days at 25°C,22 10 days at 20°C30
observations are supported by a US FDA alert,24 published while and 6 weeks at 21°C,31 respectively). None of these studies
this study was underway, concerning the use of different sizes of were performed at 30°C with 1.5 or 15 µg/mL PGE1 in 10%
Becton-Dickinson syringes for the storage of drugs and the risk dextrose injection solution. PGE1 is a weak acid with a pKa of
of chemical interactions of the rubber stopper in certain lots of 4.85 whose stability in solution may be sensitive to heat and
syringes. The LS1-syringe used in our study was not from any pH. Maximum stability of PGE1 in normal saline, assessed as a
of the lots specified in the FDA alert. Nevertheless, given our function of pH at room temperature, was observed in pH range
findings, we chose to use another type of LS2-syringe for the rest
of 6–7; considerable activity loss was observed outside this
of the stability study.
range.16 In newborns, dextrose is the solute of choice for intra-
Our results showed that 1.5 and 15 µg/mL PGE1 solutions
venous drug preparations. At pHs between 3.5 and 6, dextrose
prepared by dilution in 10% dextrose were physically and chem-
can provide a caloric energy source critical for neonatal brain
ically stable for 48 hours at 30°C in UPL-syringes. Mean PGE1
concentrations (relative to initial concentrations) remained development without delivery of unneeded sodium. Our find-
above 90.0% in LS2-syringe, though their IC95% extended belo ings indicate that PGE1 solution stability seems to depend
 w the acceptable limit of 90.0%25 in the low PGE1 concen- more on pH and temperature than on concentration and/or
tration. Thus, even if the PGE1 concentrations at 48 hours were light exposure.

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Original article
Conclusion 6 Armitage G, Knapman H. Adverse events in drug administration: a literature review. J
We developed and validated a LC-HRMS method for the dosage Nurs Manag 2003;11:130–40.
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of PGE1 in a 10% dextrose at the concentrations used in our intravascular catheter-related infections. 2011.
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performing drug-related tasks. fluid contamination and the frequency of tubing replacement. Infect Control
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►► pH of unbuffered solutions varied significantly depending of Electrokinetic Chromatography with Signal Enhancement Involving Field?Amplified
the type of syringe. Sample Stacking and Extended Path Length Detection. J Liq Chromatogr Relat Technol
2005;28:3181–203.
20 Hubert P, Nguyen-Huu JJ, Boulanger B, et al. Validation Des procédures analytiques
Acknowledgements The authors acknowledge Alexandre Beguin and Brigitte quantitatives harmonisation des démarches. Pharma Pratiques 2003;13:101–38.
Reuge for their technical assistance. We give special thanks to Professor Bernard 21 Hubert P, Nguyen-Huu JJ, Boulanger B, et al. Harmonization of strategies for the
Testa for his critical reading and correction of the manuscript. validation of quantitative analytical procedures. A SFSTP proposal--Part I. J Pharm
Contributors DP, FS, AP, MB-G, ERDP and J-FT designed the study. DP, EC, MB-G Biomed Anal 2004;36:579–86.
and HH conducted the method validation and the stability study. MB-G, HH, FS, AP, 22 Shulman NH, Fyfe RK. Shelf-life determination of prostaglandin E1 injections. J Clin
ERDP and J-FT analysed the data. DP wrote the manuscript. All authors contributed Pharm Ther 1995;20:41–4.
to and approved the final version of the manuscript. 23 Li M, Forest JM, Coursol C, et al. Stability of cyclosporine solutions stored in
polypropylene-polyolefin bags and polypropylene syringes. Am J Health Syst Pharm
Competing interests None declared. 2011;68:1646–50.
Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed. 24 The U.S. Food and Drug Administration. FDA expands warning on Becton-Dickinson
(bd) syringes being used to store compounded or repackaged drugs. http://www.​fda.​
© European Association of Hospital Pharmacists (unless otherwise stated in the gov/D​ rugs/​DrugSafety/u​ cm458952.​htm?​source=​govdelivery&​utm_​medium=e​ mail&​
text of the article) 2017. All rights reserved. No commercial use is permitted unless utm_​source=​govdelivery (accessed 9 Sep 2015).
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6 Palmero D, et al. Eur J Hosp Pharm 2017;0:1–6. doi:10.1136/ejhpharm-2017-001205

164
 3.5 Etude de la variation du pH des solutions de
morphine et de glucose 10% conditionnées dans
différents modèles de seringues

Résumé

Introduction : L’administration de médicaments en continu sur 24 h est courant à l’hôpital.

Dans certaines unités, ces perfusions peuvent être maintenues au-delà de 24 h. Le pH est
un paramètre important pour assurer la solubilité et la stabilité d’un médicament et garantir
son efficacité pharmacologique.

Objectifs : Cette étude avait pour objectif d’évaluer le pH des solutions de glucose 10% et
de morphine 10 et 100 μg/ml après conditionnement dans des seringues en polypropylène
transparentes et teintées.

Méthode : Du glucose 10% et de la morphine à 10 et 100 μg/ml diluées dans l’eau pour
préparation injectable (EPPI) ont été conditionnés en triplicat dans des seringues
transparentes (STR) et teintées provenant de deux fabricants, fabricant 1 (STE1) et fabricant
2 (STE2). Les seringues ont été stockées dans une enceinte climatique (lumière jour, 30 
2°C, humidité relative 65  5%) durant toute la durée de l’étude. Le pH des solutions dans
STR, STE1 et STE2 a été mesuré à T0, 24 h et 72 h. Des analyses spectrophotométriques
UV-VIS qualitatives complémentaires des solutions de glucose 10% et d’EPPI après
conditionnement dans STR, STE1 et STE2 ont été faites aux longueurs d’onde de 200 à 800
nm à T0, 24 h et 72 h.

Résultats : Le pH de la morphine 10 et 100 μg/ml dans STR et STE2 reste stable jusqu’à
72 h. Pour STE1, le pH de la morphine 10 et 100 μg/ml passe respectivement de 4.12  0.04
(T0) à 4.82  0.07 (72 h) et de 3.98  0.04 (T0) à 5.56  0.11 (72 h). Le pH du glucose 10%
reste stable jusqu’à 72 h dans STR et STE2. Il augmente considérablement dans STE1,
passant de 4.23  0.08 (T0) à 6.12  0.08 (72 h). Les spectres du glucose 10% et de l’EPPI
dans STR et STE2 sont identiques à T0, 24 h et 72 h. Les spectres du glucose 10% dans
STE1 révèlent deux pics (246 et 272 nm) à 24 h et ceux de l’EPPI révèlent un pic à 246 nm à
24 h. Ces pics n’étaient pas présents à T0 et ils augmentent au cours du temps.

165
Conclusion : Le pH de solutions identiques varie différemment en fonction du modèle de
seringue utilisé. Cet effet peut représenter un problème pour les médicaments
photosensibles stables à des pH inférieurs à 5 qui sont administrés en continu sur plusieurs
jours. Des analyses plus sensibles permettront de confirmer la présence de substances
potentielles et par conséquent de déterminer l’innocuité ou non des solutions chez le
nouveau-né.

166
Etude de la variation du pH des solutions de morphine et
de glucose 10% conditionnées dans différents modèles de
seringues

Introduction

L’administration de perfusions continues de médicaments à des patients sur 24 h est une

pratique courante à l’hôpital. Dans certaines unités de soins comme les soins intensifs, ces
perfusions de médicaments peuvent être maintenues même au-delà de 24 h.

La stabilité physique ou chimique des médicaments peut être compromise par différents
facteurs, comprenant la température, l’oxygène, la lumière, les rayons ultra-violets et le pH.
Le pH d’une solution est un paramètre chimique qui joue un rôle très important dans l’état
d’ionisation d’un principe actif. Celui-ci est essentiel pour garantir la solubilité et la stabilité
pharmaceutique du principe actif mais également pour garantir son absorption et son
efficacité pharmacologique. Une variation importante du pH dans une formulation
pharmaceutique ou une perfusion de médicament peut impacter l’état d’ionisation d’un
principe actif qui peut se manifester par une modification de son état physique (précipitation),
un risque pour le patient et une diminution de l’effet thérapeutique (1).

Dans les USIN, certains nouveau-nés sont mis sous lampe de photothérapie pour prévenir le
risque d’ictère nucléaire lorsque leur bilirubinémie est trop élevée. La stabilité physico-
chimique de certains médicaments peut être compromise en cas d’exposition à la lumière du
jour et par conséquent aux lampes de photothérapie. Afin de maintenir la stabilité chimique
et garantir l’efficacité pharmacologique de ces médicaments photosensibles, ceux-ci sont
conditionnés dans des seringues teintées conçues pour protéger les solutions des rayons
ultraviolets (UV) et des rayons de longueurs d’ondes entre 400 et 700 nm.

Cette étude avait pour objectif d’évaluer le pH des solutions de morphine 10 et 100 μg/ml
diluées dans de l’EPPI et de glucose 10% conditionnées dans des seringues en
polypropylène transparentes et teintées.

167
Méthode

Des solutions de morphine à 10 et 100 μg/ml diluées avec de l’EPPI (Bichsel, Interlaken,
Suisse, n° lot 1310215) ont été préparées à partir d’ampoules de morphine hydrochlorure à
2 mg/2 ml (Sintetica, Mendrisio, Suisse, n° lot 14189) et 10 mg/ml (Sintetica, Mendrisio,
Suisse, lot 14286) respectivement. Ces ampoules de morphine sont exemptes d’agent
conservateur et de tampon.

Les solutions de morphine à 10 et 100 μg/ml ainsi que le glucose 10% (B. Braun, Crissier,
Suisse, n° lot 14063413) ont été conditionnés en triplicat dans des seringues transparentes
(STR) (Omnifix® Luer Lock Solo 50 ml, référence 4617509F, B. Braun, lot 15C1882010) et
des seringues teintées (STE). Les STE provenaient de deux fabricants différents, fabricant 1
(STE1) (BD™ Perfusion 50 ml, référence 300138, Becton Dickinson, lot 1301114) et
fabricant 2 (STE2) (Original Perfusor® 50 ml, référence 8728861F-06, B. Braun, lot
14G1882003).

Les seringues ont été stockées dans une enceinte climatique (Climatic Test Cabinet RUMED
series, Rubarth Apparate, Laatzen, Allemagne) qui simule les conditions de l’USIN (lumière
jour, 30  2°C, humidité relative 65  5%) toute la durée de l’étude. Le pH des solutions
conditionnées dans STR, STE1 et STE2 a été mesuré immédiatement après la préparation
(T0) puis après 24 h et 72 h avec un pH-mètre (Mettler-Toledo meter SevenMulti, Mettler-
Toledo, Greifensee, Suisse) calibré préalablement avec une solution tampon de référence à
pH 4.01 (Solution tampon technique pH 4.01, Mettler-Toledo, Analytical, Schwerzenbach,
Suisse, lot1A195H).

Des analyses spectrophotométriques qualitatives complémentaires des solutions de glucose

10% et d’EPPI (diluant utilisé pour la préparation des solutions de morphine à 10 et 100
μg/ml) après avoir été conditionnées dans STR, STE1 et STE2 ont été faites en mode
balayage « full scan » aux longueurs d’onde allant de 200 nm à 800 nm pour les différents
temps d’analyse au moyen d’un spectrophotomètre ultraviolet-visible (UV-VIS) (Cary 50 Bio
UV-Visible spectrophotometer, Agilent Technologies, Bâle, Suisse) équipé d’un logiciel de
scan (CaryWin UV Scan application, version 5.0.0.999, Agilent Technologies, Bâle, Suisse).

168
 Résultats

Le pH des solutions de morphine 10 et 100 μg/ml à T0 après conditionnement dans les

seringues est le même pour les trois conditions de stockage. À T0, le pH moyen des
solutions de morphine 10 et 100 μg/ml est respectivement de 4.02  0.05 et 3.94  0.02.

Après 24 h et 72 h, les pH moyen des solutions de morphine 10 et 100 μg/ml conditionnées

dans STR et STE2 restent assez proches et ne varient pas significativement de T0. Par
contre, le pH moyen des solutions de morphine 10 et 100 μg/ml conditionnées dans STE1
passe respectivement de 4.12  0.04 (T0) à 4.38  0.05 (24 h) puis 4.82  0.07 (72 h) et de
3.98  0.04 (T0) à 4.54  0.13 (24 h) puis 5.56  0.11 (72 h). La variation du pH des solutions
de morphine 10 et 100 μg/ml après stockage dans STR, STE1 et STE2 est décrite au
tableau 1 et illustrée aux figures 1 et 2 respectivement.

À T0, le pH moyen des solutions de glucose 10% est similaire après conditionnement dans
STR et STE2 (4.05  0.01 et 4.09  0.02, respectivement). Par contre, il est plus haut pour
STE1. Par rapport à T0, le pH des solutions de glucose 10% reste stable dans STR et STE2
à 24 h et 72 h. Il augmente de manière très marquée dans STE1, passant de 4.23  0.08
(T0) à 6.12  0.08 (72 h). La variation du pH des solutions de glucose 10% dans STR, STE1
et STE2 est décrite dans le tableau 1 et illustrée à la figure 3.

Tableau 1 : Variation du pH des solutions de morphine 10 et 100 μg/ml diluées dans de

l’EPPI et glucose 10% conditionnés dans STR, STE1 et STE2.
pH  DS

Temps [h] 0 24 72

Solution STR STE1 STE2 STR STE1 STE2 STR STE1 STE2

Morphine 4.02  0.05 4.12  0.04 3.93  0.05 4.06  0.02 4.38  0.05 3.99  0.01 4.08  0.02 4.82  0.07 3.98  0.01
10 μg/ml

Morphine 3.90  0.02 3.98  0.04 3.95  0.01 3.95  0.03 4.54  0.13 3.99  0.03 3.98  0.05 5.56  0.11 3.99  0.02
100 μg/ml

Glucose 4.05  0.01 4.23  0.08 4.09  0.02 4.10  0.02 4.92  0.02 4.13  0.01 4.10  0.02 6.12  0.08 4.14  0.02
10%

169
 Morphine 10 mcg/ml Morphine 100 mcg/ml
6,5 6,00

5,56
6
5,50

5,5
5,00

pH
STR STR
pH

5
4,82 STE1 STE1
4,50
STE2 STE2
4,5

4,08 3,99
4,00
4 3,98
3,98

3,5 3,50
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps [h] Temps [h]

Figure 1 : Variation du pH des solutions de Figure 2 : Variation du pH des solutions de

morphine 10 µg/ml diluées dans de l’EPPI et morphine 100 µg/ml diluées dans de l’EPPI et
conditionnées dans STR, STE1 et STE2. conditionnées dans STR, STE1 et STE2.

Dextrose 10% injection solution

6,50

6,12
6,00

5,50
pH

STR
STE1
5,00
STE2

4,50
4,14
4,10
4,00
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps [h]

Figure 3 : Variation du pH des solutions de

glucose 10% conditionnées dans STR, STE1
et STE2.

Les spectres UV-VIS des solutions de glucose 10% et d’EPPI conditionnées dans STR et
STE2 sont identiques à T0, 24 h et 72 h.

Les spectres des solutions de glucose 10% conditionnées dans les STE1 révèlent
l’apparition de deux pics à 246 nm et 272 nm à 24 h qui n’étaient pas présents à T0 et qui
augmentent au cours du temps (cf. Figures 4, 5 et 6).

170
Figure 4 : Spectre UV-VIS glucose 10% Figure 5 : Spectre UV-VIS glucose 10%
conditionné dans STE1 à T0 conditionné dans STE1 à 24 h

Figure 6 : Spectre UV-VIS glucose 10%

conditionné dans STE1 à 72 h

Un dosage complémentaire des solutions de glucose 10% conditionnées dans STE1 a été
effectué à T0 et 72 h par le laboratoire de chimie clinique de l’hôpital, en vue de mesurer une
possible perte de glucose au cours du temps. Les concentrations de glucose mesurées dans
les seringues STE1 à 72 h étaient les mêmes que celles mesurées à T0.

Les spectres des solutions d’EPPI conditionnées dans les STE1 révèlent l’apparition d’un pic
à 246 nm à 24 h qui n’était pas présent à T0 et qui augmente au cours du temps (cf. Figures
7, 8 et 9).

171
 Figure 7 : Spectre UV-VIS EPPI conditionnée Figure 8 : Spectre UV-VIS EPPI conditionnée
dans STE1 à T0 dans STE1 à 24 h

Figure 8 : Spectre UV-VIS EPPI conditionnée

dans STE1 à 72 h
Discussion

Le pH des solutions de glucose 10% et de morphine 10 et 100 µg/ml diluées dans l’EPPI
varie de manière très importante dans les STE1 alors qu’il ne varie très peu, voire pas du
tout dans STR et STE2.

Les analyses spectrophotométriques à T0, 24 h et 72 h des solutions de glucose 10% et

d’EPPI conditionnées dans STR, STE1 et STE2 ont mis en évidence l’apparition à 24 h de
deux pics à 246 nm et 272 nm dans les solutions de glucose 10% et d’un pic à 246 nm dans
l’EPPI conditionnés dans STE1. L’amplitude de l’absorption des pics augmente avec le
temps. L’absence de pic à T0 dans les solutions de glucose 10% et l’apparition après 24 h

172
suggère la formation de produits de dégradation ou la présence de composés extractibles ou
pouvant diffuser de la seringue dans la solution. Le dosage des solutions de glucose 10% a
révélé une concentration de glucose à 24 h et 72 h identique à la concentration initiale. Par
ailleurs, le 5-hydroxyméthylfurfural, principal produit de dégradation du glucose, détectable
par spectrophotométrie UV-VIS à la longueur d’onde de 284 nm (2), n’a pas été observé
dans les analyses spectrophotométriques à T0, 24 h et 72 h. Compte tenu ces observations,
la formation d’un produit de dégradation dans les solutions de glucose 10% est peu
probable.

Un phénomène d’extraction de composants de la seringue est une hypothèse possible mais

qui à notre connaissance n’a pas encore été décrit avec des solutions comme l’EPPI ou le
glucose 10%. Les phénomènes de diffusion ou de migration des plastifiants ou des colorants
contenus dans les dispositifs médicaux ont déjà fait l’objet de publications et de
recommandations (3, 4). Ce problème a également été décrit avec l’huile de silicone contenu
dans la seringue nécessaire à la lubrification du piston (5).

Bien que la grande majorité des seringues intraveineuses soient constituées de polyéthylène
comme matériaux principal, la liste des composants varie selon qu’il s’agisse de seringues
teintées ou transparentes mais aussi selon les fabricants. Les phtalates sont des produits qui
sont passablement utilisés dans l’industrie du plastique. Parmi ces phtalates, le di(2-
ethylhexyl)phtalate (DEHP) est le plus utilisé dans la composition des dispositifs médicaux
principalement pour en améliorer leur souplesse. Ce produit qui présente une grande affinité
pour les milieux lipophiles ou basiques est connu pour son habilité à migrer facilement hors
de la structure plastique du dispositif médical dans lequel il est contenu vers les solutions
médicamenteuses telles que les lipides ou autre solution basique et le sang (4). Ces
dernières années, la présence de phtalates dans les dispositifs médicaux a fait l’objet de
préoccupations croissantes de par leurs effets sur la santé à long terme, particulièrement sur
la fertilité (6). L’impact de ces composants sur la santé des nouveau-nés exposés à moyen
et long terme reste à ce jour encore peu étudié et par conséquent mal connu.

Malgré que les solutions étudiées sont exemptes d’agent tampon, cette importante variation
du pH après conditionnement dans STE1 est difficile à expliquer. Ce phénomène peut
s’avérer un problème pour les solutions de médicaments photosensibles non tamponnées
administrées en continu sur plusieurs jours et qui seraient stables uniquement à des pH
inférieurs à 5. Nos résultats préliminaires laissent supposer la possibilité d’un phénomène de
diffusion d’un ou de plusieurs composants de la seringue dans les solutions de glucose 10%
et de morphine qui expliquerait cette augmentation du pH.

173
Dans l’attente d’analyses plus sensibles permettant d’identifier les potentielles substances et
par conséquent de déterminer l’innocuité ou non des solutions, les STE2 devraient être
utilisées à la place des STE1.

Conclusion

Le pH de solutions identiques varie différemment en fonction du modèle de seringue utilisé

pour leur conditionnement. Le pH des solutions conditionnées dans STE1 augmente de
manière importante. Cette augmentation du pH est difficile à expliquer sur la base des
analyses préliminaires réalisées dans le cadre de cette étude. Ce phénomène peut s’avérer
un problème pour les solutions de médicaments photosensibles stables uniquement à des
pH inférieurs à 5. L’utilisation des STE1 pour ces médicaments devrait être contre-indiquée.
Par ailleurs, la présence de deux pics dans les spectres UV-VIS laisse entrevoir l’apparition
de substances qui, pour l’heure actuelle, n’ont pas été identifiées et par conséquent les
conséquences d’une exposition chez le nouveau-né ne peuvent pas être déterminées.

174
Références

1. Bergstrom CA, Luthman K, Artursson P. Accuracy of calculated pH-dependent

aqueous drug solubility. Eur J Pharm Sci. 2004;22(5):387-98.
2. Pharmacopée Helvetique 11.0/CH 123. Solution pour perfusion de glucose à 50 g/L.
Page 203.
3. Li M, Forest JM, Coursol C, Leclair G. Stability of cyclosporine solutions stored in
polypropylene-polyolefin bags and polypropylene syringes. Am J Health Syst Pharm.
2011;68(17):1646-50.
4. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (afssaps).
Recommandations portant sur les phtalates dans les dispositifs médicaux.
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/a71e772b5eccc88a716
2758b5375e1bf.pdf. (consulté le 25.05.2017)
5. Mattiuzzo M. F-CC, Bouchoud L., Sadeghipour F., Pfister R., Rimensberger P.,
Bonnabry P. Occlusion alarms during administration of lipid emulsion with vitamins in
neonates: in vitro evaluation. http://pharmacie.hug-
ge.ch/rd/posters/eahp11_mmat.pdf. (consultà le 25.05.2017)
6. Fischer CJ, Bickle Graz M, Muehlethaler V, Palmero D, Tolsa JF. Phthalates in the
NICU: is it safe? J Paediatr Child Health. 2013;49(9):E413-9.

175
Chapitre IV
Conclusion et perspectives
 4.1 Conclusion

De ce travail de thèse portant sur l’amélioration du processus médicamenteux dans le

service de néonatologie du CHUV, plusieurs études ont été réalisées dans le but d’apporter
des améliorations aux différentes étapes du processus et les éléments suivants ont pu être
établis :

- Les erreurs médicamenteuses déclarées par les collaborateurs du Service de

Néonatologie proviennent majoritairement du secteur des soins intensifs et concernent
principalement les étapes de préparation et d’administration des médicaments. Les
erreurs à l’étape de prescription sont moins déclarées notamment parce que les médecins
reportent moins les évènements critiques indésirables.
- La méthode de déclaration volontaire anonyme sous-estime de manière importante la
fréquence réelle des erreurs médicamenteuses. Le risque d’erreur médicamenteuse
augmente si le nombre de médicaments prescrits augmente et les prématurés <32
semaines d’âge gestationnel sont sujets à plus de risques d’erreurs médicamenteuses
que le reste des nouveau-nés.
- La qualité des prescriptions a pu être améliorée et le nombre d’erreurs diminué au moyen
d’une feuille de prescription papier préformatée accompagnée d’un cours éducatif.
- L’élaboration d’un tableau avec les stabilités à 48 heures des principaux médicaments
administrés en i.v. continu aux concentrations utilisées dans le Service de Néonatologie.
Celui-ci a été fait à partir des résultats d’études de stabilité physico-chimiques des
solutions d’alprostadil et de morphine et des données disponibles dans la littérature. Ce
travail apporte de nombreux avantages dans l’organisation des soins et améliore la
sécurité des patients.
- Le pH de solutions identiques varie en fonction de leur conditionnement. Cette
modification du pH peut compromettre la stabilité des médicaments, l’efficacité du
traitement et engendrer des risques pour les patients.

La première partie de ce travail de thèse qui a consisté à évaluer rétrospectivement et

prospectivement les erreurs médicamenteuses a permis de révéler l’étendue de ces erreurs
dans le Service de Néonatologie et de positionner ce problème comme la principale cause
d’événements iatrogènes dans ce service. Cette évaluation a permis de confirmer
l’omniprésence des erreurs médicamenteuses dans le Service de Néonatologie mais de
manière plus importante dans l’USIN. Nous avons aussi pu constater que les erreurs de

179
prescription étaient très peu déclarées par les collaborateurs du Service, alors que ces
erreurs étaient les plus fréquentes dans l’étude observationnelle prospective. Les principaux
types d’erreurs observées dans ces études préliminaires comprenaient les prescriptions
incomplètes ou ambiguës, les erreurs de nom de médicaments, de dose, les omissions, les
erreurs de débit et d’heure d’administration. Nous avons aussi pu confirmer la nature
multifactorielle des erreurs. Les principaux facteurs contributifs observés comprenaient le
manque de recommandations et de structures claires dans la manière de prescrire qui se
traduit par un taux important de prescriptions incomplètes et ambiguës, le manque de
concentration, l’inattention ainsi que le défaut de connaissances aux étapes de calculs et lors
du réglage du débit sur les pousse-seringues.

D’après nos observations et analyses multivariées, il ressort que les nouveau-nés très
immatures et les polymédiqués sont davantage sujets aux erreurs. Ces patients devraient
ainsi faire l’objet d’une plus grande vigilance lors de leur hospitalisation.

Dans la pratique, les médicaments les plus couramment prescrits sont aussi ceux qui sont
les plus souvent impliqués dans les erreurs. Une attention particulière doit être portée
principalement à l’égard des antibiotiques, des électrolytes et des antithrombotiques. Ces
médicaments sont prescrits chez la quasi-totalité des patients hospitalisés. Compte tenu de
leur marge thérapeutique étroite, les conséquences chez les patients peuvent être graves en
cas d’erreur.

Sur la base de ces résultats, nous avons pu centrer nos mesures correctives sur les étapes
sensibles du processus médicamenteux.

Nous avons tout d’abord agi au niveau de la prescription. Une nouvelle feuille de prescription
papier pour l’USIN a été créée car l’ancienne était trop rudimentaire, laissant l’opportunité à
la survenue de multiples erreurs de prescription.

La nouvelle feuille de prescription papier préformatée offre un cadre structuré pour la

prescription des médicaments. Elle a été élaborée de manière multidisciplinaire en y
incorporant les informations utiles aussi bien pour assister les médecins au moment de
prescrire, que les infirmiers pour les étapes de préparation et d’administration. Notre étude
prospective visant à évaluer la qualité des prescriptions et la survenue des erreurs de
prescription avant et après l’introduction de la nouvelle feuille de prescription, accompagnée
d’un cours théorique éducatif sur les bonnes pratiques de prescription et une sensibilisation
aux erreurs médicamenteuses, a démontré une diminution significative des erreurs de

180
prescription après l’introduction de ces mesures. Par ailleurs, nous avons aussi constaté une
augmentation de la complétude des ordres médicaux et une diminution du nombre de
prescriptions ambiguës. Ces mesures peu coûteuses et relativement simples à mettre en
place dans une unité de soins s’avèrent une alternative intéressante pour les hôpitaux dont
l’accès à la prescription informatisée reste difficile.

Les étapes de préparation et d’administration font partie des activités intégrantes des
soignants durant leur journée de travail. Par ailleurs, ces tâches représentent dans les USIN
une part très importante du temps infirmier. D’après notre analyse rétrospective des
déclarations d’incidents, la préparation et l’administration étaient les deux étapes qui
comptaient le plus grand nombre d’erreurs signalées par les soignants. Dans ce contexte, la
validation de la stabilité des principaux médicaments administrés en i.v. continu au-delà de
24 heures présente de nombreux avantages. Cette mesure permet de réduire le nombre de
perfusions préparées quotidiennement par les infirmiers et, par conséquent, les
administrations qui y sont associées. Étant donné qu’il y a moins de préparations et
d’administrations, le risque d’erreurs à ces étapes est statistiquement diminué. La
prolongation des durées d’administration implique moins de manipulations au niveau des
voies d’accès et des lignes de perfusion du patient ce qui diminue les risques d’infection. Le
temps nécessaire à la préparation et à l’administration des perfusions peut être réassigné
aux soins du patient. Finalement, cette mesure permet de diminuer la consommation des
médicaments et des déchets dus aux emballages non adaptés à la population néonatale.
Elle impacte ainsi les coûts du Service.

Durant ce travail de thèse, nous avons constaté de manière fortuite que le pH de différentes
solutions de médicaments et de solutions simples telles que l’eau pour injectable ou du
glucose 10% variaient de manière distincte selon le type de seringue dans laquelle elles
étaient conditionnées. Nous avons mis en évidence une modification très marquée du pH
des solutions conditionnées dans les seringues teintées provenant du fabricant Becton-
Dickinson. Cet effet peut représenter un problème pour les médicaments photosensibles
stables uniquement dans un intervalle de pH réduit et qui sont administrés en continu sur
plusieurs jours. Plus inquiétant que la modification significative du pH des solutions testées,
les analyses spectrophotométriques UV-VIS réalisées sur des solutions de glucose 10% et
d’eau pour injection qui ont été conditionnées dans ces seringues ont révélé la présence de
pics après 24 heures de stockage. Dans l’attente d’analyses plus sensibles permettant
d’identifier les potentielles substances et par conséquent de déterminer l’innocuité ou non
des solutions, l’emploi de ces seringues devrait être suspendu.

181
 4.2 Perspectives

A l’issue de ce travail de thèse, sur la base des différentes études qui ont été réalisées et
des résultats obtenus, de nombreuses perspectives ont pu être déterminées.

4.2.1 Prescription informatisée

Au commencement de ce travail de thèse, l’objectif était, entre autres, d’élaborer une feuille
de prescription informatisée propre au Service de Néonatologie. Ce plan n’a finalement pas
été réalisé car un projet d’ampleur plus importante - l’informatisation de la prescription dans
l’ensemble de l’hôpital - était en voie d’être lancé. En 2017, le Service de Néonatologie du
CHUV ne dispose toujours pas de prescription informatisée. Son implémentation est
cependant prévue pour 2018. Les attentes de cet outil de prescription informatisée sont
grandes, ceci que ce soit du point de vue de l’amélioration de la qualité des prescriptions, au
niveau de la diminution des erreurs ainsi que pour la sécurité des patients. Les études qui
ont évalué l’impact des systèmes de prescriptions informatisées dans les environnements de
soins néonatals sont rares. Une telle étude pourrait être réalisée dans le Service de
Néonatologie du CHUV. Elle permettrait ainsi d’évaluer l’efficacité d’un tel système, en
sachant que celui-ci est aussi générateur de nouvelles erreurs, telles que la sélection du
mauvais médicament, du mauvais dosage, retarder l’administration de médicaments temps-
dépendant ou augmenter le temps médical et infirmier dédié aux tâches informatiques au
détriment du temps passé auprès du patient (1-3).

4.2.2 Evaluation de la fréquence des erreurs de préparation et

d’administration avant et après la mise en place des perfusions
continues sur 48 heures.

Le passage à une administration des perfusions des médicaments de 24 à 48 heures

implique moins de préparations et d’administrations pour les soignants. En effet, les
perfusions ne seraient plus préparées quotidiennement mais tous les deux jours, réduisant
ainsi de moitié le nombre de calculs, de prélèvements, de dilutions et de réglages des débits
sur les pousse-seringues. Ce changement de pratique suppose un risque d’erreurs de
préparation et d’administration théoriquement plus faible car ces actes sont fréquemment

182
source d’erreurs dans le service. Cette hypothèse pourrait être confirmée au moyen d’une
étude prospective cas-contrôle comprenant un groupe avec changement des perfusions aux
24 heures et un deuxième groupe avec changement des perfusions aux 48 heures. Le
nombre d’erreurs entre les deux groupes serait évalué au moyen des déclarations
d’incidents des soignants dans RECI.

4.2.3 Evaluation pharmacoéconomique des perfusions de

médicaments sur 48 heures

Les aspects économiques, bien que secondaires dans la prise en charge hospitalière des
patients, reste toutefois une variable très importante aux yeux de la direction des services de
soins et de l’hôpital. Une bonne gestion économique passe par la maîtrise des coûts des
médicaments. Celle-ci est indispensable pour le bon fonctionnement de tout établissement
de soins. La loi du marché, fixée par les sociétés pharmaceutiques, se traduit par la
commercialisation de médicaments avec des concentrations et des conditionnements
conçus pour la population adulte. Devant cette conjoncture, de nombreux gaspillage de
médicaments ont lieu dans les USIN.

La prolongation des durées d’administration des perfusions de médicament au-delà de 24

heures présente l’avantage d’optimiser l’emploi de ces médicaments qui, auparavant, étaient
jetés avant même d’être totalement utilisés. L’impact de cette mesure sous l’angle
économique serait une étude intéressante à mettre en place, cela d’autant plus, qu’à notre
connaissance, aucune étude ayant traité ce sujet dans un environnement néonatal n’a été
publiée à ce jour.

4.2.4 Compléter les données de stabilité des perfusions des

médicaments administrés en continu sur 48 heures

Dans ce travail, nous avons élaboré un tableau avec les données de stabilité physico-
chimique des principaux médicaments utilisés dans le Service de Néonatologie du CHUV.
Ce tableau a été réalisé à partir de données disponibles dans la littérature et celles obtenues
après avoir effectué des études de stabilité pour la morphine et l’alprostadil. Les données de
stabilité des médicaments disponibles dans la littérature pour les concentrations néonatales
restent peu documentées. Ce manque de données pour certains médicaments nous

183
contraint, pour un intervalle de poids de patients, à administrer les médicaments sur 24
heures. Pour compléter et finaliser ce projet et s’agissant des médicaments pour lesquels
des données ne sont pas disponibles, il convient, d’effectuer des études pour déterminer leur
stabilité aux concentrations néonatales.

4.2.5 Standardisation des concentrations de médicaments, CIVAS et

implémentation de code-barres pour diminuer les erreurs de
préparation et d’administration

La préparation des médicaments sur la base de concentrations standards est recommandée

par certaines associations (4) car elle permet de diminuer les erreurs aux étapes de
préparation et d’administration (5). Cette pratique n’est actuellement pas appliquée dans le
Service de Néonatologie du CHUV. Une évaluation de la mise en place de cette méthode
dans le Service de Néonatologie mériterait d’être étudiée. Après l’implémentation des
concentrations standardisées des médicaments, une deuxième étape intéressante
consisterait à développer des préparations prêtes à l’emploi de médicaments à des
concentrations préalablement définies dans le service. Cette mesure présente le grand
avantage de supprimer les étapes de calculs, de dilutions et de manipulation par les
soignants qui se traduit par un gain de sécurité et de temps.

Des erreurs d’administration dues à des confusions de nutritions parentérales ont été
observées dans le Service de Néonatologie du CHUV. Ces erreurs pourraient être évitées
grâce à l’implémentation de code-barres.

4.2.6 Evaluation de la continuité des soins des nouveau-nés

Ce travail s’est focalisé sur les étapes du processus médicamenteux identifiées comme les
plus sensibles dans le Service de Néonatologie du CHUV, comprenant la prescription, la
préparation et l’administration. Le suivi et la continuité des soins du nouveau-né n’ont pas
été évalués dans ce travail. Or bien que les erreurs médicamenteuses aux interfaces des
soins, à la sortie de l’hôpital lors d’un retour à domicile ou de transfert dans un autre centre
sont fréquentes, elles restent peu étudiées dans la population néonatale (6). Il serait
intéressant d’évaluer la prise en charge des nouveau-nés lorsqu’ils quittent le Service de
Néonatologie du CHUV, la qualité des informations transmises aux parents relatives aux

184
traitements médicamenteux de leur enfant et leur compréhension lors du retour à domicile,
ainsi que la qualité des informations médicales et médicamenteuses transmises aux
différents hôpitaux partenaires lors d’un transfert de patient. Ce projet pourrait être intégré
dans le cadre d’une étude multi-sites au sein du réseau périnatal romand.

4.2.7 Identification des produits relargués par les dispositifs

médicaux

Les nouveau-nés sont par nature une population extrêmement fragile. Dans l’environnement
hospitalier, ils peuvent être exposés aux risques de toxicité inhérents aux médicaments mais
également aux erreurs médicamenteuses. À côté de ces dangers, d’autres moins connus de
la population générale mais dont les effets délétères pour la santé sont bien établis
menacent les nouveau-nés. Cette dernière décennie, les effets nocifs pour la santé d’un
certain nombre de composants, tels que les phtalates, bisphénol A, conservateurs ou encore
certains colorants alimentaires ont fait l’objet de communications dans la presse. La
législation relative aux préparations pharmaceutiques définit les concentrations maximales
tolérées des excipients connus pour avoir des effets nocifs pour la santé. La réglementation
des dispositifs médicaux n’étant pas aussi stricte que celle des produits thérapeutiques, la
présence d’agents nocifs dans la composition des dispositifs médicaux reste
malheureusement possible.

Les interactions entre les préparations pharmaceutiques et leur contenant primaire ou

secondaire (seringue, tubulure, poche, …) est un domaine qui reste encore trop peu étudié à
ce jour. Nous n’avons pas pu expliquer la raison de la variation du pH des solutions
conditionnées dans l’un des modèles de seringues évalués ainsi que l’apparition d’une
éventuelle substance au cours du temps. Les perspectives d’études consisteraient à
analyser les solutions conditionnées dans les seringues teintées Becton-Dickinson avec une
méthode analytique plus sensible, telle que la spectrométrie de masse, en vue d’identifier et
de quantifier les éventuelles substances pouvant être relarguées. Les interactions entre les
dispositifs médicaux et les médicaments et leurs impacts sur la santé des nouveau-nés sont
peu étudiées à ce jour. Or nous avons constaté que ces interactions sont présentes dans la
pratique quotidienne et mériteraient d’être étudiées davantage.

185
 4.3 Références

1. Chedoe I, Molendijk HA, Dittrich ST, Jansman FG, Harting JW, Brouwers JR, et al.
Incidence and nature of medication errors in neonatal intensive care with strategies to
improve safety: a review of the current literature. Drug Saf. 2007;30(6):503-13.
2. Han YY, Carcillo JA, Venkataraman ST, Clark RS, Watson RS, Nguyen TC, et al.
Unexpected increased mortality after implementation of a commercially sold computerized
physician order entry system. Pediatrics. 2005;116(6):1506-12.
3. Walsh KE, Adams WG, Bauchner H, Vinci RJ, Chessare JB, Cooper MR, et al. Medication
errors related to computerized order entry for children. Pediatrics. 2006;118(5):1872-9.
4. Institute of Safe Medication Practices. Standard Concentrations of Neonatal Drug
Infusions. https://www.ismp.org/Tools/PediatricConcentrations.pdf. (consulté le
01.06.2017)
5. Larsen GY, Parker HB, Cash J, O'Connell M, Grant MC. Standard drug concentrations
and smart-pump technology reduce continuous-medication-infusion errors in pediatric
patients. Pediatrics. 2005;116(1):e21-5.
6. Solanki R, Mondal N, Mahalakshmy T, Bhat V. Medication errors by caregivers at home in
neonates discharged from the neonatal intensive care unit. Arch Dis Child. 2017.

186
Annexes
Table des annexes

Annexe 1 : Etudes ayant évalué la fréquence des erreurs médicamenteuses et

les événements indésirables médicamenteux dans les unités de soins
intensifs néonatales…………………………………………………………………........191

Annexe 2 : Stabilités physico-chimiques sur 48 h des principaux médicaments

administrés en intraveineux continu dans le service de néonatologie du
CHUV………………………………………….……………………………………………205

Annexe 3 : Base de données développée pour l’étude prospective pour

l’introduction des données d’observation..….………………………………………….207

Annexe 4 : Exemples d’ancienne et de nouvelle feuille de prescription du

service de néonatologie du CHUV…..………………………………………………….209

Annexe 5 : Protocole de recherche étude d’évaluation de l’introduction d’une

feuille de prescription préformatée accompagnée d’un cours éducatif pour
diminuer les erreurs de prescription chez le nouveau-né…………………………….211

189
Annexe 1 : Études ayant évalué la fréquence des erreurs médicamenteuses et les événements indésirables médicamenteux dans les unités de soins
intensifs néonatales.
Recherche articles dans Pubmed mesh [medication errors] & [newborn], langues : anglais, espagnol et français

Auteurs, année Pays Setting Méthode détection des Intervention Outcomes Résultats
EMs primaires

Sakuma M. et al. (1) Japon NICU Analyse de dossiers Non Fréquence des  1’189 patients, 12'691 journées-patient
EM et EIM  480 EIM et 826 EM au total
2014 PICU Déclaration d’incidents  11.1 EIM/1000 journées-patient NNé
 33.8 EM/1000 journées-patient NNé
Urgences  4% des EIM étaient fatals ou mettaient en jeu le pronostic vital
pédiatriques du patient, 23% sérieux et 73% significatifs.
 8% des EIM ou 4% des EM étaient évitables
 91% prescription, 0% transcription, 0.1% dispensation, 4%
Médecine pédiatrie
administration et 5% suivi.

Rashed A.N. et al. (2) Hong Kong Patients 0-18 ans Analyse de dossiers Non Fréquence des  329 patients, 82 EIM
EIM  Incidence EIM : 25.7% NICU
2014 7 hôpitaux  Erreurs de dose 42.7%, erreurs médicament 23.3%,
 EfIM : 13.4% (patients totaux)
NICU  Anti-infectieux systémiques 23.1%, SNC 22.6%, tractus
digestif et métabolisme 18.4%, système respiratoire 9.2%
PICU  EIM mineurs 51.2%, moyen 48.8%
 EIM évitables : 96.2% NICU
Médecine pédiatrie

Rashed A.N. et al. (3) Royaume-Uni (R- 2 hôpitaux Analyse de dossiers Non Fréquence des  737 patients, 478 EIM
U) Arabie EIM  Incidence EIM : 37.8 % NICU AS, 48.0% NICU R-U.
2012 Saoudite (AS) Patients 0-18 ans  Erreurs de dose 54%, erreurs médicament 18.3%
 EfIM : 14% (patients totaux)
NICU  Anti-infectieux systémiques 39.5%, tractus digestif et
métabolisme 22.4%, SNC 14.2%
PICU  EIM mineurs 72.2%, moyen 27%, sévère 0.8%
 EIM évitables 80.3% (patients totaux)
Médecine pédiatrie

Stavroudis T.A. et USA NICU Déclarations Non Incidence EM  6749 EM

al. (4) spontanées anonymes  EM potentielles 7%, 24% EM n’ont pas atteint le patient (near-
Données miss), 72% EM n’ont pas généré de lésion, 4% EM ont généré
2009 MEDMARX des lésions sévères, 0.4% EM ont été fatales
provenant de 163  Administration 48.2%, transcription 18.4%, prescription 13.9%,
dispensation 11.8%, suivi 1.4%
établissements de
 Erreur dose 26.9%, omission 18.6%, erreur heure

191
192
santé administration 17.6%
 Facteur humain 68.4%, mauvaise communication 14.4%
 Electrolytes et nutritions parentérales 30.9%, anti-infectieux
systémiques 29.3%, SNC 15.9%

Lerner R.B. et al. (5) Brésil NICU Analyse de dossiers Non Incidence et type  73 patients
EM  40 (55%) dossiers avec une EM ou plus
2008  EM représentent 84.2% des erreurs médicales observées
 Erreurs de dose représentaient 11.8% des EM totales
Raju T. K. et al. (6) USA NICU Etude prospective Non Fréquence des  2147 patients
EM et EIM  315 EM, 14.7 EM/100 admissions, 0.8 EM/100 journées-
1989 PICU Rapport d’incident patient
volontaire  3.1 EIM/100 admissions
 EM sérieuses 10.5%, légères 10.2%, absence de lésion
79.4%
 EM prescription 2.9%, préparation-dispensation 29.6%,
administration 60.3%
 Erreur heure administration 21.6%, erreur fréquence 13.7%,
erreur dose 13.7%, médicament non prescrit 13.3%, erreur
technique 13.0%, omission 12.4%, erreur préparation 8.4%,
erreur voie administration 4.1%
 EM jour 40.3%, soir 31.1%, nuit 28.6%
Vincer M.J. et al. (7) Canada NICU Etude prospective Non Fréquence et  23'307 journées-patient
causes des EM  313 EM, 13.4 EM/1000 journées-patient
1989 Déclarations  EM administration 26.8%, prescription 16.3%, préparation
spontanées 8.3%, transcription 8.3%
 EM jour 57%, nuit 43%
 Erreur dose 32.2%, erreur heure administration 16.6%, erreur
réglage débit sur pousse-seringue 12.8%
Simpson J.H. et Royaume-Uni NICU Etude prospective Programme d’enseignement aux EM avant et après  105 EM, 42.9% sérieuses, 53.3 légères
al. (8) infirmiers et médecins par un intervention  Avant intervention : 24.1 EM/1000 journées d’activité
Rapport d’incident pharmacien, comprenant cours néonatale
2004 volontaire calcul et de gestion du risque,  Après intervention : 5.1 EM/1000 journées d’activité néonatale
instruction sur les bonnes  EM prescription 71% et administration 29%
 Erreur dose 35.2%, erreur fréquence 18.1%, prescription
pratiques de prescription et
incomplète 13.3%,
introduction d’un formulaire
médicamenteux NICU

Folli H.L. et al. (9) USA 2 hôpitaux Analyse de dossiers Pharmacien clinicien vérifie les Fréquence EM  57'394 prescriptions hôpital A et 43'628 hôpital B
pédiatriques prescriptions prescription et EIM  281 EM hôpital A et 198 hôpital B ; 27.1% des EM totales sont
1987 détectées par dans les NICUs et 27.1% touchent les NNé
NICU pharmacien  Fréquence EM : 4.9 hôpital A et 4.5 hôpital B/1000
clinicien prescriptions, ou 1.4 hôpital A et 1.8 hôpital B/100 journées-
patient, 0.82 EM/100 journées-patient aux NICUs
PICU
 Erreurs dose 82.0%, erreur médicament 5.6%, incompatibilité
iv 2.7%, erreur voie 1.9% et interactions 1.9%
 Médecine pédiatrie

Ross L.M. et al. (10) Royaume-Uni Hôpital pédiatrique Etude rétrospective  Double-contrôle de la Incidence et type  195 EM/662 admissions (0.15% admissions patients totaux),
Rapport d’incident dispensation des médicaments à EM avant et après NICU 0.98% admissions
2000 NICU volontaire la pharmacie les interventions  22% des 195 EM ont touché les NNé
 Formation intensive aux infirmiers  Anti-infectieux systémiques 44%, fluides et nutritions
PICU pour l’administration de parentérales 16.5%, anticancéreux 10.1%, inotropes 5.5%,
médicaments injectables morphine 4.6%, stéroïdes 4.6%
 Passage à un système de  Erreur de dose 25.6%, erreur débit perfusion 15.8%, dose
Médecine pédiatrie
déclaration des incidents non extra 13.8%, omission 12.3%
punitif  EM mineures 96%
Chirurgie pédiatrie  L’introduction d’une directive du double-contrôle de la
dispensation a réduit les déclarations EM dispensation de 9.8
Urgences à 6/an
pédiatriques  Suppression caractère punitif des déclarations a permis
d’augmenter les déclarations EM de 32.7 à 38/an
Suresh G. et al. (11) USA NICU Rapports spontanés Non Erreurs médicales,  47.2% des 1’230 rapports incident concernent EM
anonymes centralisés morbidité et  EM administration 31.2%, dispensation 25%, prescription
2004 54 hôpitaux par internet mortalité 16%, transcription 12% et suivi 1.4%
membres du  Facteurs contributifs : non respect directives et protocoles
Vermont Oxford Nombre et type de 47%, inattention 27%, problèmes communication 22%,
documentation déficiente 13%, distraction 12%, inexpérience
Network rapports
10%, erreur étiquetage 10%, absence travail d’équipe 9%.

Lehmann C.U. et USA NICU Analyse de dossiers Programme informatique de calcul Diminution des  Avant intervention : EM prescription 10.8/100 prescriptions
al. (12) des doses nutritions parentérales erreurs  Après intervention : EM prescription 1.2/100 prescriptions
prescription  Augmentation de la complétude des prescriptions de 1.7 à
2004 nutrition 2.3/100 prescriptions après intervention
parentérale avant
et après
l’intervention

Kaushal R. et al. (13) USA 2 hôpitaux Etude prospective Non EM  616 EM/10'778 prescriptions (5.7%), 115 (1.1%) EIM
pédiatriques cohorte potentiels, 26 (0.24%) EIM, 5/26 (19%) EIM potentiels
2001 EIM et EIM évitables
NICU Analyse de dossiers potentiels  5.5 EM/100 prescriptions aux NICU
 20 EIM potentiels/100 admissions NNé totaux
PICU Rapport d’incident  91 EM et 46 EIM potentiels/100 admissions de NNé aux
NICU ; 50 EM et 9 EIM potentiels/100 admissions de NNé
volontaire
dans les autres unités de soins.
Médecine pédiatrie  2.8 EIM potentiels évitables/100 prescriptions NICU
 EM prescription 74%, administration 13%, transcription 10%,
Chirurgie pédiatrie dispensation 0.97%, suivi 0.65%
 Erreur dose 28%, voie administration 18%, transcription 14%,
Oncologie erreur date 12%, erreur fréquence 9.4%

193
194
pédiatrique  Anti-infectieux systémiques 20%, électrolytes et fluides 26%,
antalgiques et sédatifs 16%, bronchodilatateurs 7.1%
 Prévention potentielle EM : pharmacien clinicien 95%, CPOE
68%, enregistrement informatisé administration des
médicaments 18%
Prot S. et al. (14) France NICU Observation directe Non Type et fréquence  538 EM administration, 1719 administrations médicaments,
non déguisée EM administration 336 patients
2005 PICU  Erreur heure 36%, erreur voie 19%, erreur dose 15%, extra
dose 10%, erreur forme galénique 8%. Omission 5%
Néphrologie  Médicaments système gastro-intestinale 36%, anti-infectieux
systémiques 20%, SNC 9%, système hormonal 6%,
pédiatrique
cardiovasculaire 5%, système respiratoire 5%
Médecine
pédiatrique

Larsen G.Y. et al. (15) USA Hôpital pédiatrique Etude rétrospective Instauration des concentrations EM de perfusion  Avant intervention NICU : 3.1 EM perfusion/1000 doses
interventionnelle standardisées et « smart-pump » avant et après les (patients totaux)
2005 NICU avant-après interventions  3.5 EM perfusion/1000 doses NICU
 0.66 erreurs préparation à la pharmacie/1000 doses et 0.41
PICU Rapport d’incident erreurs 10x dose/1000 doses (patients totaux)
 Après intervention NICU : 0.8 EM perfusion/1000 doses
volontaire
(patients totaux) (p<0.001)
Autres services
 1.4 EM perfusion/1000 doses NICU
pédiatriques
 0.16 erreurs préparation à la pharmacie/1000 doses et 0.08
erreurs 10x dose/1000 doses (patients totaux)
Myers T.F. et al. (16) USA NICU Etude CPOE modifié et adapté EM prescription,  EM diminuent de 3.2 à 0.6/1000 journées-patient aux NICU
interventionnelle localement pour les besoins du transcription, après introduction CPOE.
1998 prospective NICU préparation et  Diminution des EM à toutes les étapes du processus
administration médicamenteux (résultats non publiés) après introduction
Analyse dossiers CPOE.
avant et après
 Diminution des coûts moyens d’hospitalisation/enfant et des
prescriptions intervention durées moyennes de séjour après introduction CPOE.

Chappell K. et al. (17) Royaume-Uni Unité néonatale Observation direct des Non Proportion des  104 (31%) prescriptions avec risque de surdosage 10x,
prescriptions prescriptions représentant 25% des doses administrées.
2004 médicaments iv  16 (4.8%) prescriptions avec risque de surdosage 100x,
avec risque de représentant 2.4% des doses administrées.
surdosage 10x ou
100x

Cordero L. et al. (18) USA NICU Etude CPOE EM avant et après  EM prescription dose gentamicine : avant CPOE 13%, après
interventionnelle l’intervention CPOE 0%.
2004 rétrospective avant-
après

Analyse des dossiers

 médicaux

Carroll A.E. et al. (19) USA NICU Analyse de dossiers Non Proportion de  Divergences dans 27.7% en lien avec médicaments
divergences des  Omission dans la documentation de médicaments 18.2%
2003 prescriptions dans  Erreurs de commission dans la documentation de
les dossiers médicaments 18.2%
médicaux

Ligi I. et al. (20) France NICU Rapports spontanés Non Fréquence des  267 événements iatrogènes, 388 patients, 10'436 journées-
anonymes événements patient
2008 iatrogènes  25.6 événements iatrogènes/1000 journées-patient
 4.9 EM/100 admissions
 Erreurs administration type d’erreur la plus fréquente
(mauvaise programmation des pousse-seringues) avec
surdosages 10x la dose
 Médicaments sédatifs, cardiovasculaires, fluides et
électrolytes les plus fréquemment impliqués dans les EM

Manias E. et al. (21) Australie 1 hôpital pédiatrique Etude rétrospective Non Caractéristiques  1.96 EM/100 admissions, 6.58 EM/1000 journées-patient
des EM déclarées (patients totaux)
2014 NICU EM rapportée dans le dans un hôpital  8.8% de la totalité des EM surviennent dans NICU.
système de pédiatrique en
PICU déclaration volontaire Australie pour
internet de l’hôpital examiner les
Médecine types, causes et
pédiatrique facteurs
contributifs
Urgence pédiatrique

Frey B. et al. (22) NICU  284 EM/an

2002 PICU

Kazemi A. et al. (23) Iran Unité de soins Etude prospective Introduction en deux étapes EM dose et de  Avant intervention : 876 EM prescription/1'688 journées de
néonatale avec 2 lits interventionnelle successives d’un CPOE et d’un fréquence non- traitement (52%); 15 EM transcription/1'688 journées de
2011 NICU avant-après système de soutien clinique d’aide interceptées aux traitement (1%) ; erreurs dose 41%, erreurs fréquence 25%
à la prescription étapes de  Après introduction CPOE : 749 EM prescription/1'489 journées
Analyse de dossiers de traitement (50%); 16 EM transcription/1'489 journées de
prescription et de
traitement (1%) ; erreurs dose 38%, erreurs fréquence 25%
retranscription  Après introduction CPOE + système soutien clinique
avant et après prescription : 442 EM prescription/1'331 journées de traitement
l’introduction des (33%); 15 EM transcription/1'331 journées de traitement (1%) ;
interventions erreurs dose 22%, erreurs fréquence 20%

195
196
Taylor J.A. et al. (24) USA NICU Etude prospective CPOE Fréquence EM  Avant CPOE : EM 19.8%, erreur administration 5.9%,
observationnelle avant et après problème prescription 5.1%, problème pharmacie 3.2%, erreur
2008 interventionnelle l’intervention heure administration 9.9%, erreur dose 4.3%, erreur voie
avant-après 4.0%, omission 1.6%
 Après CPOE : EM 11.6%, erreur administration 2.6%,
problème prescription 2.6%, problème pharmacie 3.7%, erreur
heure administration 6.7%, erreur dose 3.0%, erreur voie 0%,
omission 1.9%
Campino A. et al. (25) Espagne NICU Etude prospective Séances éducatives de prévention Fréquence et type  Avant intervention : EM 20.7%, incident 19.2%, identification
interventionnelle des EM aux médecins des EM du prescripteurs 1.3%
2009 avant-après prescription avant  Après intervention : EM 3%, incident 2.9%, identification du
et après prescripteurs 78.2%
Analyse feuille de intervention
prescriptions

Chedoe I. et al. (26) Hollande NICU Etude Programme éducative de 5 cours Fréquence des  Avant intervention : EM 49%, EM sévères 0.3%, moyennes
observationnelle théoriques de 1h et 1 cours EM de préparation 26% et mineures 23%, 31 EM préparation et 128 EM
2012 prospective pratique individuel/infirmier de 30 et d’administration administration/311 observations ; erreur débit 67%
interventionnelle min sur la préparation et avant et après  Après intervention : EM 31%, EM sévères 0%, moyennes 23%
et mineures 8%, 34 EM préparation et 70 EM
avant-après l’administration des médicaments intervention
administration/284 observations ; erreur débit 32%
comprenant le calcul, la
reconstitution, les compatibilités,
les débits d’administration et les
techniques aseptiques

Otero P. et al. (27) Argentine NICU Etude transversale  Programme éducatif aux Nombre et type  Avant intervention : EM totales 11.4% (201/1764), EM
prospective infirmiers et médecins centré sur EM avant et après prescription 17.3% (102/590) (patients totaux), EM prescription
2008 PICU interventionnelle les EM et la sécurité intervention 22.5% (21/181) NICU, EM administration 8.4% (99/1174)
avant-après  Création d’un système (patients totaux), EM administration 8.2% (31/367) NICU
Médecine d’annonces des EM anonyme  Omission administration 47%, omission heure prescription
 Introduction différentes mesures 42%, erreur dose 30%, erreur fréquence 22%, omission
pédiatrique Observation directe et
(i) modification du processus de prescription 13%, erreur débit administration 13%, ordre
revue dossiers prescription (amélioration des illisibles 9%, erreur fréquence administration 4%.
conditions environnement, réduire  Après intervention : EM totales 7.3% (199/2732), EM
les interruptions, les appels prescription 9.2% (105/1144) (patients totaux), EM prescription
téléphoniques et modification des 10.5% (34/324) NICU, EM administration 5.9% (94/1588)
schémas de temps), (ii) une (patients totaux), EM administration 2.9% (24/801) NICU
interaction active avec les  Omission administration 70%, omission heure prescription
pharmaciens cliniciens durant la 22%, erreur dose 10%, erreur fréquence 8%, omission
visite, (iii) introduction d’une prescription 31%, erreur débit administration 0%, ordre
check-list « 10 étapes pour illisibles 15%, erreur fréquence administration 18%.
diminuer les EM »

Pallás C.R. et al. (28) Espagne Unité néonatale Etude prospective 3 séances d’information pour les Estimer la  Avant intervention : 39.5% des prescriptions ne respectent pas
interventionnelle médecins sur les bonnes pratiques prévalence de la les bonnes pratiques de prescription, erreur calcul dose
2008 de prescription et la sensibilisation non-conformité 13.7%, route administration non spécifiée 11.5%, unité
incorrecte-abréviation 4.6%, erreur fréquence dose 4.5%,
 avant-après aux EM avec le développement et des bonnes dose non spécifiée 3.5%, unité non spécifiée 3.4%, intervalle
la mise à disposition d’un logiciel pratiques de de dose non-spécifié 3.3% ; dopamine 87%, ranitidine 78%,
Analyse des d’aide aux calculs de prescription prescription avant fentanyl 67%, érythropoïétine 66%
prescriptions pour smartphone pour les et après  Après intervention : 11.7% des prescriptions ne respectent pas
les bonnes pratiques de prescription, erreur calcul dose 3.6%,
médecins interventions
route administration non spécifiée 3.7%, unité incorrecte-
abréviation 0%, erreur fréquence dose 0.6%, dose non
spécifiée 1.0%, unité non spécifiée 0.28%, intervalle de dose
non-spécifié 2.2% ; dopamine 48%, ranitidine 8%, fentanyl
24%, érythropoïétine 28%
Raja Lope R.J. et Malaisie NICU Etude  Programme rééducatif à partir de Fréquence de  EM administration diminuent de 31% à 15.4% (p<0.001) après
al. (29) observationnelle feedbacks, cours et posters non-adhérence à interventions, grâce essentiellement au respect des heures
prospective  Introduction d’une procédure la SOP d’administration.
2009 interventionnelle opératoire standardisée (SOP) sur d’administration  Diminution significative (p<0.001) après intervention de la non-
les différentes étapes à respecter adhérence à 6 critères d’administration des médicaments qui
avant-après des médicaments
pour l’administration d’un sont : lecture prescription sur feuille ordre (passage de 16.5%
médicament et fréquence des à 0%), étiquetage du médicament (88.3% à 47.9%), contrôle
EM administration de l’identité du patient (70.7 à 20.1), contrôle prescription-
avant et après les étiquetage (84.6% à 36.1%), administration à la bonne heure
interventions (31.0% à 15.4%), documentation (43.1% à 0.6%)

Sullivan K.M. et USA NICU Etude Amélioration du système pour Nombre de jours  Nombre de jours entre les erreurs de prescription d’opiacés
al. (30) observationnelle communiquer les erreurs de entre les erreurs augmentent de 3.94 à 22.63 jours après intervention.
prospective prescription aux prescripteurs de prescription  Pas de différences pour les erreurs prescription des
2013 interventionnelle des antibiotique et antibiotiques
avant-après des opiacés

Brown C.L. et al. (31) USA NICU Etude rétrospective Introduction d’une feuille d’aide Comparaison EM  Fréquence des EM prescription nutritions parentérales : avant
transversale interactive informatisée pour les prescription intervention : 14.5% total, après intervention 6.8% total
2007 prescriptions de nutritions nutritions (p=0.016)
Questionnaire (étude parentérales parentérales sur la  EM prescription voie périphérique : avant intervention 29.3%,
pré-intervention) après intervention 9.6% (p=0.002)
base d’un
 EM prescription voie centrale : avant intervention 9.0%, après
questionnaire intervention 3.6% (p=0.176)
Recueil des (pour définir le
prescriptions par un niveau de base) et
pharmacien (étude comparaison
post-intervention) après introduction
de intervention

Morriss F.H. et USA NICU Etude prospective Code-barres pour l’administration EM et EIM  EM administration : sans code-barres 69.5/1000 doses, avec
al. (32) observationnelle de de médicaments évitables avec et code-barres 79.7/1000 doses (p<0.001) (augmentation
cohorte sans système de expliquée par l’augmentation du nombre d’erreurs heure
2009 code-barres administration détectées avec le système de code-barres)
Analyse de dossiers et  EIM évitables : sans code-barres 15.1/1000 doses, avec code-
barres 4.4/1000 doses (p<0.001)
des enregistrements
 Fréquence des EM administration selon le type (sans code-
barres/avec code-barres) : omission 35.9%/5%, erreur heure

197
198
médicaux 30.8%/45%, erreur débit administration 7.7%/0%, erreur dose
5.1%/5.0%
Ligi I. et al. (33) France NICU Déclarations Introduction d’une directive pour le Diminution des Avant intervention :
spontanées anonymes double-contrôle de la erreurs de 10x de  4.9 EM/100 admissions
2010 programmation des perfusions des débit  10.5 erreurs prescription/100 admissions
médicaments sur les pousse- administration  2.3 erreurs 10x la dose/100 admissions
seringues, limiter les prescriptions  1.0 EM sévère/100 admissions
Après intervention :
manuscrites aux situations
 7.0 EM/100 admissions (p = 0.179)
d’urgence exclusivement et
 24.4 erreurs prescription/100 admissions (p = 0.312)
communication avec les médecins  0.6 erreurs 10x la dose/100 admissions (p=0.022)
en cas de doute  0.3 EM sévère/100 admissions (p=0.059)

Fortescue E.B. et USA 2 hôpitaux Etude prospective de  CPOE Catégoriser les  5.7% des prescriptions contenaient une erreur
al. (34) universitaires cohorte  CPOE avec système de soutien principaux types  Erreurs prescription 77.8%, transcription 5.8%, dispensation
clinique d’aide à la prescription d’EM et d’identifier 1.0%, administration 12.8%, suivi 0.5%
2003 NICU Analyse feuilles  Pharmacien clinicien les mesures  Erreur dose 28.4%, surdosage 6.5%, sous-dosage 2.3%,
prescription, revue de  Communication entre préventives les erreur de voie 17.7%, erreur transcription 15.9%, erreur
professionnels fréquence 12.5%, omission 10.9%
PICU dossiers et plus efficaces pour
 Informatisation des  Prévention des EM : Pharmacien clinicien 81.3%, CPOE avec
enregistrements des diminuer la système de soutien clinique d’aide à la prescription 72.7%,
enregistrements des
Médecine médicaments médicaments administrés fréquence des EM CPOE 65.9%, communication entre professionnels 75,5%,
pédiatrique administrés  Robot pour dispensation des informatisation des enregistrements des médicaments
médicaments administrés 27.0%, dispositif de dispensation automatisé au lit
Chirurgie  Dispositifs intraveineux du patient 5.7%, dispositifs intraveineux intelligents 4.4%,
pédiatrique intelligents code-barres 3.5%, dispensation unidose 2.6%, robot pour
 Code-barres dispensation des médicaments 0.5%
 Dispositif de dispensation
automatisé au lit du patient
 Dispensation unidose
Machado A.P. et al. Brésil NICU Etude rétrospective Non Fréquence des  150 patients, 478 feuilles de prescription et 1'491 prescriptions
(35) EM prescription analysées
Analyse feuilles ainsi que le type et  Prescription formes médicaments : iv 1'326, oral 149 et 1
2015 prescriptions les médicaments sous-cutané
médicamenteuses à impliqués  648 EM prescription, fréquence des erreurs prescription 43.5%
 36.7% prescriptions avec au moins une erreur ou plus
24h, au 3ème et 5ème
 Pas de différence dans la fréquence des EM prescription à
jour d’hospitalisation
24h, au 3ème et 5ème jour d’hospitalisation mais la fréquence est
et à la sortie du NICU plus faible à la sortie (p<0.0001)
 94.8% des EM prescription concernaient les médicaments
intraveineux et 5.2% oraux
 Le nombre d’EM prescription est plus grand chez les NNé
prématurés 12.5% que chez le terme 10.2% (p=0.011)
 Erreurs diluent 45.4%, dose 16.7%, fréquence 6.2%, débit
administration 4.0%
 Anti-infectieux systémiques 45.7%, SNC 21.5%, système
cardiovasculaire 14.8% système respiratoire 11.6%
Horri J. et al. (36) France 2 hôpitaux Etude rétrospective Non EM prescription  EM prescription dose NICU A : 3.8 EM/100 prescriptions, 17
universitaires manuscrite papier EM surdosage
2014 La Réunion Analyse des  EM prescription dose NICU B : 3.1 EM/100 prescriptions, 20
2 NICU qui ont un prescriptions des NNé EM surdosage
système de prématurés < 33 sem
prescription mix âge gestationnel
(prescription
manuscrite papier +
CPOE)

Sangtawesin V. et Thaïlande 1 hôpital pédiatrique Etude rétrospective Non Incidence et types  1 EM/100 admissions
al. (37) d’EM  Erreurs prescription 35.4%, dispensation 34.8%,
NICU Formulaire de administration 15.2%
2003 déclarations Sévérité des  Erreur dose 25.8%, erreur fréquence, interaction et voie 5.3%,
PICU standardisé événements erreur médicament 3.7%, dose extra 3.7%, erreur
concentration 3.7%, erreur patient 2.5%, erreur heure 2.2%
 Antibiotiques
Médecine
pédiatrique

Wang J.K. et al. (38) USA NICU Etude prospective Pharmacien clinicien EM et EIM  EM totales: 5.2/100 prescriptions, 127/100 admissions,
interceptés par le 167/1000 journées-patient
2007 PICU Analyse dossiers, CPOE pharmacien  EM sans lésion (79%): 4.10/100 prescriptions, 101/100
prescriptions et clinicien et si admissions, 133/1000 journées-patient
Médecine enregistrements l’ajout CPOE  EM potentielles (18%): 0.96/100 prescriptions, 24/100
admissions, 1/1000 journées-patient
pédiatrique médicaux améliore la
 EIM évitables (1.8%): 0.09/100 prescriptions, 2.4/100
sécurité admissions, 3.1/1000 journées-patient
 EIM inévitables : 0.21/100 prescriptions, 5.2/100 admissions,
6.8/1000 journées-patient
 Prescription 54%, transcription 32%, dispensation 0.2%,
administration, 12% suivi 1.3%
 Antibiotiques 15%, fluides et électrolytes 9.2%, antalgiques
non-opiacés 8.7%, opiacés 7.4%
 78% EM prescription potentiellement à risque interceptées par
le pharmacien clinicien
 46% EM sans lésions et potentielles interceptées par le
pharmacien clinicien
 0% EM administration potentiellement à risque interceptées.
Celles-ci représentent 50% des EIM évitables
 Ajout CPOE peut augmenter le taux d’interception des EM
potentielles et évitables de prescription et transcription de 54%
à 73% (p<0.001) mais pas les EM administration.
Morriss F.H. et USA NICU Etude prospective Système de code-barres Fréquence des  Probabilité augmentée de 10% EIM chez le NNé sans
al. (39) observationnelle de EIM avant et après système de code-barres
cohorte intervention

199
200
2011 Analyse de dossiers et
des enregistrements
médicaux

Serra V.V. et al. (40) Argentine NICU Etude Non Incidence des EM  362 prescription, 82 patients, 154 (42.5%) erreurs prescription
observationnelle prescription des  Antibiotiques 96.1% et inotropes 3.2%
2012 médicaments  Erreur d’intervalle 53.8% et erreurs dose 46.1%
Analyse de dossier injectables
prescription

Campino A. et al. (41) Espagne NICU Etude prospective Observation directe peut Fréquence des  Phase sans observation (phase pilote): fréquence des erreurs
observationnelle influencer la fréquence des EM EM prescription et prescription 32.8% ; erreur dose 13.6%, dose non spécifiée
2008 prescription et transcription transcription 3.3%
 Phase avec observation : fréquence des erreurs prescription
19.2% (p<0.001) ; erreur dose 5.0% (p<0.001), dose non
spécifiée 0.5% (p=0.005)
Muñoz Labián M.C. et Espagne NICU Etude prospective en Séance d’information et de Fréquence et  Avant intervention : 22% de prescriptions illisibles ou
al. (42) deux phases formation avec présentation des caractéristiques douteuses, 28% sans précision voie administration, 4%
résultats des erreurs de la phase I des EM erreurs dose
2001 aux médecins dans le but de les prescription avant  Après intervention : 8% de prescriptions illisibles (p=0.005),
5% sans précision voie administration, 4% erreurs dose
sensibiliser aux erreurs et faire et après
des recommandations pour intervention
améliorer les prescriptions

Balaguer Santamaria Espagne NICU Etude contrôlée, Feuille d’aide aux calculs Excel Nombre d’EM et  Pourcentage des erreurs mineures sans feuille de calcul : 16%
J.A. et al. (43) croisée et randomisée (neodosis) et standardisation des temps pour  Pourcentage des erreurs mineures avec feuille de calcul : 2%
dilutions de certains médicaments résoudre les  Pourcentage des erreurs majeures sans feuille de calcul :
2001 erreurs avec et 1.6%
sans l’outil d’aide  Pourcentage des erreurs majeures avec feuille de calcul : 0%
 Réduction du temps moyen pour les calculs de 11.6 min à 5.0
aux calculs
min

Campino A. et al. (44) Espagne 10 NICU Etude prospective Non Comparaison de la  Erreurs calcul NICUs : 1.35%
observationnelle fréquence des EM  Erreurs calcul pharmacie hôpital : 0%
2016 1 pharmacie hôpital préparation (calcul  Erreur précision NICUs : 54.7%
et précision) entre  Erreur précision pharmacie hôpital : 38.3%
NICUs et
pharmacie hôpital

Aguado-Lorenzo V. et Royaume-Uni 1 NICU Etude prospective Non Précision des  NICU : 19.2% des perfusions morphine préparées avaient une
al. (45) préparations concentration ± 7.5%
1 Pharmacie hôpital perfusions  Pharmacie hôpital : 7.8% des perfusions morphine préparées
2013 morphine avaient une concentration ± 7.5% (p=0.015)
Campino A. et al. (46) Espagne NICU Etude prospective Non EM préparation  4.6% erreurs calcul
observationnelle (erreurs calcul et  37.9% erreurs précision
2013 précision)
vancomycine et
tobramycine
intraveineux

NICU : Neonatal intensive care unit ; PICU : Pediatric intensive care unit ; EM : Erreurs médicamenteuses ; EIM : Événements indésirables médicamenteux ; EfIM : effets
indésirables médicamenteux ; SNC : médicaments du système nerveux central ; NNé : nouveau‐nés ; CPOE : Computerized physician order entry

201
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204
 Annexe 2 : Stabilités physico-chimiques sur 48 h des principaux médicaments
administrés en intraveineux continu dans le service de néonatologie du CHUV

Poids Poids
Durée de stabilité en
Médicament Concentration NAT Diluant minimal maximal
perfusion continue
patient [g] patient [g]
48h dans seringue
Alprostadil 1ml/h = 0.05 mcg/kg/min G5 ou G10 500 5000
transparente1
NaCl 0.9% 500 830 48h dans seringue
DOBUtamine 1ml/h = 20 mcg/kg/min
G5 ou G10 500 4160 transparente2,3
NaCl 0.9% 500 2680 48h dans seringue
DOPAmine 1ml/h = 20 mcg/kg/min
G5 ou G10 500 3350 transparente2,3

NaCl 0.9% >5000

1ml/h = 20 mcg/kg/h
G5 ou G10 500 >5000

NaCl 0.9% 2500 >5000 48h dans seringue abri

1ml/h = 40 mcg/kg/h de la lumière4
Morphine G5 ou G10 500 >5000

NaCl 0.9% 1666 >5000

1ml/h = 60 mcg/kg/h
G5 ou G10 500 >5000
NaCl 0.9% 3333 6670 48h dans seringue abri
Milrinone 1ml/h = 1 mcg/kg/min
G5 ou G10 3333 6670 de la lumière2
NaCl 0.9% 450 5000
1ml/h = 10 mcg/kg/h
G5 ou G10 450 5000 48h dans seringue abri
Midazolam
NaCl 0.9% 450 5000 de la lumière2,5,6
1ml/h = 60 mcg/kg/h G5 ou G10 450 5000

Références :
1
D. Palmero et al., article sous presse dans Eur J Hosp Pharm
2Handbook on injectable drugs, 18th ed., American Society of Health-System Pharmacists
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V. Sautou-Miranda, et al., Am. J. Health-Syst. Pharm. 53, 186 (1996)
4Testé au laboratoire d’analyse qualité pharmacie CHUV
5McMullin, S. Troy, et al., Am. J. Health-Syst. Pharm. 52, 2018 (1995)
6
Karlage, K., et al., Am. J. Health-Syst. Pharm. 68, 1537 (2011)

205
Annexe 3 : Base de données développée pour l’étude prospective pour l’introduction
des données d’observation

207
Annexe 3 (suite)

208
Annexe 4 : Exemples d’ancienne et de nouvelle feuille de prescription du service de
néonatologie du CHUV

Ancienne feuille de prescription :

Nouvelle feuille de prescription :

209
Annexe 5 : Protocole de recherche étude d’évaluation de l’introduction d’une feuille
de prescription préformatée accompagnée d’un cours éducatif pour diminuer les
erreurs de prescription chez le nouveau-né

Protocole de recherche soumis à la Commission d’éthique de la recherche clinique de la

Faculté de Biologie et de Médecine de l’Université de Lausanne

1. Titre de l’étude :

Evaluation du processus médicamenteux en néonatologie,

de la prescription à l’administration du médicament, après implémentation de mesures
d’amélioration

2. Date de l’envoi du protocole :

13 juin 2012
Date prévue pour le début de l’étude
6 août 2012

3. Investigateurs
Investigateurs responsables
Pr Jean-François Tolsa Médecin Chef, Service de Néonatologie, Département
Médico-Chirurgical de Pédiatrie (DMCP), CHUV,
Lausanne

Pr André Pannatier Pharmacien Chef, Service de Pharmacie, CHUV,

Lausanne

Investigateur principal
David Palmero Pharmacien assistant doctorant, Service de Pharmacie,
CHUV, Lausanne

Co-investigateurs
Dr Ermindo Di Paolo Pharmacien responsable de l’assistance
pharmaceutique du DMCP, Service de Pharmacie,
CHUV, Lausanne

François Legault Infirmier Chef, Service de Néonatologie, DMCP, CHUV,

Lausanne

Corinne Stadelmann-Diaw Infirmière clinicienne, Service de Néonatologie, DMCP,

CHUV, Lausanne
Lieu de l’étude
Service de Néonatologie, CHUV, Lausanne
Service de Pharmacie, CHUV, Lausanne

Durée prévue de l’étude

4 mois

211
4. Mise en perspective de l’étude

I. État des connaissances

I.I Erreurs médicamenteuses

La première cause de survenue d’accidents iatrogènes mise en évidence dans les

pratiques médicales est due à l’utilisation des médicaments.1 Le circuit du médicament à
l’hôpital est un processus de soin transversal où interviennent différents professionnels de
la santé. Il se compose d’une succession d’étapes englobant notamment la prescription,
la retranscription, la dispensation, la préparation et l’administration du médicament.
Chacune de ces étapes peut être source d’erreurs susceptibles d’affecter la sécurité et/ou
la santé du patient.2
L’erreur médicamenteuse est définie par la Société Française de Pharmacie Clinique
(SFPC) comme l’omission ou la réalisation non intentionnelle d’un acte relatif à un
médicament, qui peut être à l’origine d’un risque ou d’un événement indésirable pour le
patient. L’erreur médicamenteuse est évitable car elle manifeste ce qui aurait dû être fait
et qui ne l’a pas été au cours de tout le processus de prise en charge thérapeutique
médicamenteuse d’un patient. Elle peut concerner une ou plusieurs étapes du circuit du
médicament3 et ses conséquences peuvent être multiples : médicales, médico-légales et
économiques.4;5

La complexité du circuit du médicament, le grand nombre de personnes impliquées ainsi

que la fiabilité de l’individu, sont quelques unes des causes responsables de la survenue
des erreurs médicamenteuses. En 1999, un rapport de l’Institute of Medicine estimait
entre 44´000 à 98´000 le nombre de décès par année aux USA à cause des erreurs
médicales.6 Parmi ces erreurs médicales, 10 à 20% seraient dues à une mauvaise
utilisation des médicaments1;7 qui, a elles seules, seraient responsables d’environ 7'000
morts par année aux Etats-Unis.6 En milieu hospitalier, les erreurs médicamenteuses
surviennent fréquemment8 et concernent surtout les étapes de prescription et
d’administration.2 Bates et al.2 décrivent une fréquence des erreurs médicamenteuses de
49% à l’étape de la prescription, 11% lors de la retranscription, 14% à la dispensation et
68% à l’administration. Ces erreurs représentent une fréquence de 11.5 et 6.1
événements indésirables médicamenteux pour 1000 patient-jours et 100
admissions respectivement. Ainsi, 7.3 événements indésirables médicamenteux/100
admissions pourraient être évités.2 Dans une autre étude, 5 erreurs de prescription sont
observées pour 100 prescriptions.9 Parmi ces erreurs de prescription, beaucoup ne sont
pas identifiées avant l’administration du médicament au patient,1;10-12 ce qui augmente le

212
risque d’événements indésirables médicamenteux et fragilise ainsi la sécurité des
patients.
En Suisse, selon la Fondation pour la Sécurité des Patients,13 jusqu’à 7% des
hospitalisations seraient dues à des problèmes impliquant des médicaments et au moins
7.5% des patients seraient victimes d’un effet indésirable et/ou d’une erreur de médication
durant leur séjour à l’hôpital. Une étude menée dans deux hôpitaux universitaires suisses
dans une population adulte a montré que 1/17 incident médicamenteux était le résultat
d’une erreur médicale.14

I.II Etat des lieux en pédiatrie

Les erreurs médicamenteuses en pédiatrie sont fréquentes.15-19 Une étude réalisée dans
deux hôpitaux pédiatriques par Kaushal et al.16 dénombre 55 erreurs médicamenteuses
pour 100 admissions. Les enfants sont une population fragile ainsi que des "orphelins
thérapeutiques". L’industrie pharmaceutique développe, évalue et commercialise des
médicaments, essentiellement destinés aux adultes, qui ne sont que rarement adaptés à
la population pédiatrique. Le manque de formulations, dosages et formes galéniques
appropriés à l’enfant oblige les soignants à faire des dilutions à partir des préparations
plus concentrées, favorisant ainsi le risque d’erreurs. De plus, les études de
pharmacocinétique et de pharmacodynamie réalisées chez l’enfant sont
malheureusement trop rares et peu documentées dans la littérature. Parallèlement, une
extrapolation des doses en pédiatrie à partir des données obtenues chez l’adulte n’est
pas toujours applicable20 car l’enfant ne peut pas être considéré comme un adulte
miniature21. Plusieurs paramètres séparent l’enfant de l’adulte. L’immaturité des voies
métaboliques chez l’enfant peut retarder l’élimination du médicament de son organisme,
augmenter son effet ainsi que sa toxicité et favoriser la survenue d’effets indésirables
médicamenteux plus ou moins graves. L’effet inverse peut également se produire avec
les médicaments prodrugs. Ces derniers, inactifs à l’administration, doivent être
métabolisés en molécule active afin d’exercer leur activité thérapeutique. L’administration
d’un tel médicament chez un enfant dont les voies métaboliques sont peu ou pas
développées peut avoir comme conséquence une diminution de l’efficacité du
médicament ou un échec complet du traitement. En pédiatrie, la dose prescrite est le plus
souvent calculée en fonction du poids de l’enfant mais elle peut également dépendre de
l’âge, de l’âge gestationnel pour les nouveau-nés et les prématurés, ainsi que de la
surface corporelle de l’enfant. Cette particularité, propre à la pédiatrie, amène à une
individualisation de la prescription où chaque dose de médicament doit être calculée
séparément. Toutes ces raisons, en plus la fragilité biologique de l’enfant, spécialement

213
ceux avec un état critique, font que la fréquence des erreurs médicamenteuses en
pédiatrie est élevée.16-18

I.III Etat des lieux en néonatologie

Le Service de Néonatologie héberge une population de patients particulièrement

vulnérables et très souvent instables cliniquement. Les exigences et la rudesse des
conditions de travail caractérisant ce service peuvent affecter les soignants et les
soumettre régulièrement à un stress physique, mental et émotionnel propice à la
survenue d’erreurs médicamenteuses. Ainsi, le risque de lésions est non seulement
potentiellement trois fois plus probable dans la population pédiatrique que chez l’adulte
mais il l’est d’autant plus chez les nouveau-nés et les prématurés hospitalisés dans les
unités de soins intensifs de néonatologie.7;16 Une étude de Frey et al.22 réalisée dans une
unité multidisciplinaire des soins intensifs de néonatologie et de pédiatrie d’un hôpital non
universitaire en Suisse a révélé que les erreurs liées à l’utilisation des médicaments
représentaient la source d’événements indésirables la plus fréquemment rapportée par
les collaborateurs de l’unité.
Dans les services de néonatologie, la plupart des patients reçoivent un nombre important
de médicaments. Ceux-ci sont continuellement et fréquemment réajustés en fonction de
l’évolution de l’état clinique instable des enfants. Chez les nouveau-nés et les prématurés,
les doses de médicaments sont calculées en tenant compte du poids, de la surface
corporelle et du volume de distribution. Ces paramètres peuvent varier fréquemment et de
façon très rapide chez ces patients, favorisant le risque de sur- ou de sous-dosage des
médicaments. La préparation des médicaments pour les nouveau-nés implique le
prélèvement de volumes à partir de médicaments concentrés suivi, le plus souvent, de
multiples étapes de dilutions contribuant à la survenue d’erreurs.23

I.IV Le Service de Néonatologie du CHUV

En 2008, le Service de Néonatologie du CHUV disposait d’une capacité de 29 lits

d’hospitalisation. Le taux d’occupation moyen annuel des lits était de 91.8% pour cette
même année. Suite à de nombreux refus d’admission de patients en 2008 par manque de
place dans le service, le nombre de lits d’hospitalisation a été augmenté à 33 lits en 2009
puis à 36 en juin 2011. Actuellement, le service compte 11 lits de soins intensifs, 16 lits de
soins intermédiaires (continus) et 9 lits de soins spécialisés. Le taux d’occupation moyen
annuel des lits pour l’ensemble du service était de 94.5% en 2010. Cette valeur,
largement supérieure à celle visée pour l’entier du DMCP (85%), illustre bien l’intense

214
activité qui règne dans ce service. S’ajoutant aux éléments décrits précédemment, une
telle surcharge d’occupation est propice à la survenue d’erreurs médicamenteuses.
Après reconnaissance et acceptation de l’erreur comme un élément pouvant survenir au
sein de l’unité de soins,24 le DMCP, dans le cadre d’un projet qualité, a développé en
2006 une base de données, intitulée "Programme de gestion des risques et des
événements indésirables" (ProGREI). Cette base de données recense, entre autre, toutes
les annonces d’événements indésirables médicamenteux s’étant produits dans les unités
du DMCP, incluant le Service de Néonatologie. Le but de cette base de données est de
permettre l’analyse des causes et la nature des évènements survenus, dans le but de
développer des stratégies de prévention.

I.V Pharmacien et erreurs médicamenteuses

Ces dernières années, plusieurs études ont été menées dans le but d’évaluer l’efficacité
de différentes méthodes cliniques pour réduire la fréquence des erreurs
médicamenteuses et la survenue d’effets indésirables médicamenteux.18;25;26 Des
différentes observations résultant de ces études, deux approches ont réellement
démontré un effet : la prescription informatisée ainsi que l’intégration et la participation
des pharmaciens dans les unités de soins.18;26 La première apporte une aide au
prescripteur dans le choix du traitement médicamenteux à travers une informatisation de
la dose, du médicament et de la fréquence de prise. La prescription informatisée est un
filtre aux erreurs de prescription et de retranscription mais elle ne permet
malheureusement d’éviter ni les erreurs de préparation ni celles d’administration du
médicament. En plus d’avoir un rendement comparable à l’informatique pour corriger les
erreurs de prescription,18 la seconde a l’avantage d’agir également aux stades de la
préparation et de l’administration des médicaments. Ceci n’est pas négligeable car ces
étapes sont également sujettes à des risques d’erreurs.2;15
En plus d’un soutien pharmaceutique, la mise en place d’autres mesures préventives,
telles que la création d’une équipe multidisciplinaire dédiée à la gestion des risques, la
transmission écrite ou orale d’instructions sur les bonnes pratiques de prescription aux
médecins, ainsi que la standardisation et la mise à jour des protocoles de prescription, de
préparation et d’administration des médicaments sont également des outils efficaces dans
la diminution des erreurs médicamenteuses.27-29

I.VI Etude pré-interventionnelle

Une étude préliminaire intitulée « Analyse du processus médicamenteux en

néonatologie : de la prescription à l’administration du médicament », soumise et validée

215
par la Commission d’éthique de la recherche clinique de la Faculté de Biologie et de
Médecine de l’Université de Lausanne (N° protocole : 112/10), a été menée du 29 mars
au 8 octobre 2010 dans le Service de Néonatologie du CHUV. Cette étude comportait
deux parties. La première partie, rétrospective, consistait à analyser l’ensemble des
annonces d’événements indésirables médicamenteux documentées dans ProGREI par
les collaborateurs du Service de Néonatologie. La deuxième partie, observatoire
prospective, consistait à identifier les sources d’erreurs survenant aux étapes de
prescription, retranscription, préparation et administration des médicaments dans l’unité
des soins intensifs du Service de Néonatologie. La finalité de cette étude préliminaire
était, à partir des erreurs identifiées, de mettre en place des mesures correctives dans le
but de diminuer leur survenue.
241 erreurs médicamenteuses ont été comptabilisées dans la partie rétrospective dont 25
(10.4%) survenaient à l’étape de prescription, 1 (0.4%) à l’étape de retranscription, 41
(17%) à l’étape de préparation et 173 (71.8%) à l’étape d’administration. Parmi ces
erreurs d’administration, près de 40% concernaient des erreurs de débit, les médicaments
étant administrés à un débit trop rapide ou trop lent. La source de ces erreurs était soit
une mauvaise programmation du débit sur le pousse-seringue, soit une erreur de calcul
du débit. Pour l’étape de préparation, les erreurs de calcul de dose (65.9%) étaient la
principale source d’erreurs recensée dans ProGREI.
Concernant la partie prospective, 220 erreurs médicamenteuses ont été observées. Les
étapes de prescription et d’administration ont été les plus critiques, comptabilisant
respectivement 102 (46.4%) et 73 (33.2%) erreurs médicamenteuses. Les problèmes de
lisibilité/ordre incomplet (24 ; 23.5%), les erreurs de nom de médicament (21 ; 20.6%), les
erreurs de dose (17 ; 16.7%), les omissions de dose (15 ; 14.7%) et les erreurs de calcul
de dose (5 ; 4.9%) constituaient les principales sources d’erreurs à l’étape de prescription.
Les erreurs d’heure d’administration (33 ; 45.2%) et les erreurs de technique
d’administration (31 ; 42.5%) constituaient les motifs d’erreurs les plus fréquents à l’étape
d’administration.

I.VII Mesures d’amélioration

Sur la base des résultats de cette étude pré-interventionnelle, différentes mesures visant
à améliorer la sécurité d’emploi des médicaments ainsi qu’à diminuer la survenue des
erreurs médicamenteuses seront mises en place progressivement dans le Service de
Néonatologie. Ces mesures comprennent :
- Une formation aux bonnes pratiques de prescription pour tout nouveau médecin
arrivant dans le Service de Néonatologie.

216
- L’introduction d’une nouvelle feuille d’ordre pour les soins intensifs et les soins
intermédiaires du Service de Néonatologie. Celle-ci aura pour objet d’améliorer la
qualité de la prescription médicale. Cette feuille, conçue dans une optique de
standardisation de la prescription médicale dans le service, contient un maximum
d’éléments préinscrits, tels que le nom commercial des médicaments les plus utilisés,
les unités des doses et le débit d’administration.
- La mise en place dans le service de façon plus soutenue de formations aux calculs
visant à diminuer le risque d’erreurs. En plus de ces formations, des tableaux et des
outils d’aide, tels que des tableaux de conversion d’unités et des exemples de calculs
seront également introduits.
- L’introduction du double-contrôle infirmier du calcul du débit et du double-contrôle du
réglage du débit sur les pousse-seringues. Ces mesures devraient permettre de
diminuer la fréquence des erreurs de débit qui est la source d’erreurs la plus rapportée
dans ProGREI.
- La mise en place d’un fichier médicaments centralisant l’ensemble des informations
médicamenteuses utiles aux médecins et infirmiers, telles que la posologie et les
modalités de préparation et d’administration des médicaments. Cette mesure devrait
permettre de diminuer la survenue des erreurs aux différentes étapes du processus
médicamenteux.

II. But de l’étude

Cette présente étude a pour objet d’évaluer l’impact des mesures introduites
progressivement dans l’unité des soins intensifs du Service de Néonatologie à la fois sur
l’amélioration de la qualité du processus médicamenteux de la prescription à
l’administration et sur la diminution des erreurs médicamenteuses.

III. Justification

Ce travail interdisciplinaire, approuvé par le corps médical et infirmier de néonatologie,

s’intègre dans la continuité de l’étude préliminaire observatoire menée en 2010. Ce projet
s’insère dans le cadre d’un travail de thèse en sciences pharmaceutiques dont la finalité
est l’amélioration et la sécurisation globale de l’utilisation des médicaments dans le
Service de Néonatologie du CHUV.

217
5. Plan général

Il s’agit d’une étude d’observation prospective monocentrique, réalisée chez des patients
hospitalisés dans l’unité des soins intensifs du Service de Néonatologie du CHUV.
Calendrier :
- Du 1er novembre 2011 au 31 juillet 2012 : séances d’information pour tous les
collaborateurs du Service de Néonatologie et présentation des mesures correctives.
- Du 1er décembre 2011 au 31 juillet 2012 : mise en place des mesures d’amélioration
du processus médicamenteux dans le Service de Néonatologie.
- Du 6 août au 30 novembre 2012 : analyse prospective observatoire des erreurs
médicamenteuses survenant aux étapes de prescription, retranscription, préparation
et administration des médicaments
- Du 3 décembre au 31 décembre 2012 : synthèse des données
- Du 3 janvier au 31 janvier 2013 : comparaison des résultats avant et après la mise en
place des mesures d’amélioration.

6. Sélection des sujets

6.1 Nombre de sujets

Dans cette étude seront inclus quotidiennement tous les patients hospitalisés dans l’unité
des soins intensifs du Service de Néonatologie répondant aux critères d’inclusion
pendant la période du 6 août au 30 novembre 2012. Chaque matin avant la visite
médicale, tous les patients répondant aux critères d’inclusion seront introduits dans un
tableau Excel® 2007 (Microsoft®) et inclus dans l’étude. Pour éviter d’avoir une
redondance des données observées, seuls les patients n’ayant jamais été inclus seront
inclus dans l’étude. Un patient inclus une première fois dans l’étude ne pourra pas l’être
une deuxième fois.
Le Service de Néonatologie comptabilise 1 à 2 admissions de patient par jour, ce qui
représente environ 700 admissions par année. La grande majorité de ces admissions se
fait dans l’unité des soins intensifs. Afin d’avoir une perspective statistiquement
significative et représentative de l’activité dans l’unité des soins intensifs du Service de
Néonatologie, l’étude se déroulera sur une période de 4 mois. Un total de 120 à 160
dossiers seront ainsi analysés lors de cette étude.

218
6.2 Critère d’inclusion

Tous les patients hospitalisés dans l’unité des soins intensifs du Service de Néonatologie
depuis au moins 24 heures et pour lesquels une prescription et une administration de ≥3
médicaments est faite.

6.3 Critères de non-inclusion

Tous les patients qui ne sont pas hospitalisés dans l’unité des soins intensifs du Service
de Néonatologie du CHUV ainsi que tous les patients hospitalisés depuis moins de 24
heures dans l’unité des soins intensifs du Service de Néonatologie du CHUV et tous ceux
ayant moins de trois médicaments.

7. Méthodes d’investigation

Cette étude est strictement de nature observatoire. Il n’y aura pas d’intervention directe
sur le patient. Pour cette raison, il n’est pas prévu de demander le consentement des
parents.
Cette étude sera effectuée par l’investigateur principal. Les étapes de prescription,
retranscription, préparation et d’administration des médicaments seront évaluées
quotidiennement dans l’unité des soins intensifs du Service de Néonatologie. Cette
évaluation sera le reflet d’une observation figée effectuée chez les patients inclus sur une
période fixe de 24 heures et pas au-delà. Chaque matin avant la visite médicale, les
patients correspondant aux critères d’inclusion seront sélectionnés.
Toutes les observations, pour les différentes étapes, seront documentées dans un
formulaire papier (annexe 1) propre à chaque patient puis reprises dans une base de
données anonymisée développée sur le logiciel FileMaker Pro® 11 et finalement
analysées à l’aide d’un tableur Excel® 2007 (Microsoft®).
La confidentialité des prescripteurs ainsi que des infirmiers participant à l’étude
sera garantie tout au long de l’étude. En effet, seul l’investigateur principal de
l’étude aura connaissance de ces données. Ces dernières ne seront retranscrites
dans aucun des documents finaux de l’étude, ni dans les publications éventuelles.
Les alimentations parentérales préparées à la pharmacie ne seront pas prises en compte
dans l’évaluation prospective de cette étude.
Les prescriptions seront évaluées quant à leur forme et leur fond, à partir de la feuille
d’ordre médical des patients.

219
Les aspects formels de la prescription seront évalués selon les recommandations
relatives à la conformité du Service de Néonatologie. Les éléments suivants seront
vérifiés :

- lisibilité de la prescription
- complétude et univocité de la prescription
- présence du nom et du prénom du patient
- présence de la date de naissance
- présence du poids de naissance et du poids du jour du patient
- prescription en nom commercial du médicament ou en DCI
- présence de la dose
- présence du dosage
- présence de la forme galénique
- présence de la fréquence d’administration
- présence de la voie d’administration
- informations complémentaires comprenant l’horaire d’administration, le nombre
de jours et la durée du traitement, la dilution
- présence de la vitesse d’administration.

Nous contrôlerons également que pour chaque prescription figure la date et l’heure de la
prescription ainsi que la signature et le timbre du médecin.
La validation pharmaceutique de la prescription sera effectuée en contrôlant les variables
suivantes : indication du médicament ou omission, dose exprimée en dose/kg/jour ou en
dose, unité, fréquence, débit et voie d’administration du médicament. L’adéquation de
ces données sera faite en les comparant à celles publiées dans les ouvrages et site de
référence suivants : Compendium suisse des médicaments 2012, Neofax 2011 (T. E.
Young et al.), Manual of Neonatal Care 6th edition (J. P. Cloherty et al.), Vademecum de
néonatologie (novembre 2011) et http://www.uptodate.com (Lexi-Comp, Pediatric drug
information). L’indication de la prescription médicamenteuse sera évaluée après
validation médicale par le médecin cadre investigateur responsable de l’étude.
L’évaluation de la retranscription se fera en comparant les prescriptions sur la feuille
d’ordre médical avec les données "médicaments" introduites dans le logiciel
MetaVisionSuite® Clinical information systems for critical care, version 5.45.54.
L’évaluation observationnelle de la préparation des médicaments se fera sur site entre
8h00 et 17h00. Elle portera sur les éléments suivants : médicament, soluté de dilution,
modalité de dilution, forme galénique, technique de préparation et étiquetage.

220
 L’évaluation observationnelle de l’adéquation de l’administration se fera également sur
site entre 8h00 et 17h00. Elle portera sur les critères suivants: patient, omission
d’administration, médicament, voie, horaire, débit et technique d’administration, dose et
forme galénique du médicament administré.

8. Surveillance médicale

Aucune surveillance médicale supplémentaire ne sera nécessaire pendant le

déroulement de cette étude, si ce n’est la pertinence et la validation médicale de
l’indication à la prescription par le médecin cadre investigateur responsable de cette
étude.

9. Rôle du personnel infirmier

Le cadre observatoire de cette étude n’aura aucun impact sur l’activité du corps infirmier.
Celui-ci continuera à exercer son activité de manière absolument normale.

10. Médicaments

Cette étude ne porte pas sur l’évaluation d’un médicament en particulier.

11. Évaluation des risques

Cette étude n’implique pas de risques particuliers pour les patients.

Pour éviter tout malentendu ou erreur d’appréciation, toute erreur grossière observée par
l’investigateur principal sera immédiatement signalée au médecin chef du Service de
Néonatologie ou son remplaçant (médecin cadre de garde) ainsi qu’au chef de clinique
en charge du patient, dans le but d’évaluer avec lui si cette erreur risque de porter
atteinte à la sécurité ou de nuire à la santé du patient.
En cas de survenue d’une erreur grossière avec un risque pour la santé du patient, la
procédure suivante sera appliquée:
- Annonce et évaluation de l’erreur avec le médecin cadre de garde et le chef de
clinique en charge du patient ;
- Surveillance du patient ;
- Si besoin, mise en place d’examens complémentaires ;
- Si besoin, mise en place d’une thérapie spécifique ou d’une intervention invasive;
- Rédaction d’une fiche d’annonce d’événement indésirable médicamenteux ProGREI.

Si une erreur survient, le patient ne sera pas exclu de l’étude.

221
12. Formulaire d’information et de consentement

Étant donné le caractère observatoire de cette étude ainsi que l’absence directe
d’intervention sur le patient, une information et une demande de consentement aux
parents n’est pas envisagée pour la réalisation de ce travail.

13. Source de financement et rétribution

Cette étude est réalisée dans le cadre d’un travail de thèse en sciences
pharmaceutiques. Aucun financement n’est alloué pour la réalisation de cette étude.

14. Étude impliquant la participation de praticiens installés

Cette étude, réalisée exclusivement dans le Service de Néonatologie du CHUV,

n’impliquera aucune participation de praticiens installés.

15. Informations au personnel soignant médical et paramédical

Le but, la durée et le cadre de cette étude seront exposés à l’ensemble des

collaborateurs du Service de Néonatologie sous forme d’une communication orale ou lors
de colloques de service. Une lettre d’information (annexe 2) sera également distribuée
aux collaborateurs du service, notamment aux médecins et infirmiers participant à
l’étude.

222
223
16. Bibliographie

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