Pr. Chaffai Nacéra, Cours 3ème Année, Pharmacie Galénique, Granulation, 2013, Page 1/7.

GRANULATION

La granulation étape primordiale dans la fabrication des formes sèches, notamment les
comprimés.

La granulation est une opération pharmaceutique qui consiste à transformer des particules de
poudres cristallisées ou amorphes (Produit pulvérulent) en agrégats solides plus ou moins
résistants et plus ou moins poreux appelés grains ou granulés.

 Grains arrondis : Etape intermédiaire dans la fabrication des comprimés (+++), des
gélules.
 Granulés allongés, vermicellés : Forme galénique finale.

C’est un procédé d’agglomération et de densification des poudres.

L’objectif de la granulation est d’améliorer les propriétés du produit fini (le granulé) par rapport
à un simple mélange pulvérulent (mélange de poudres).

I/ INTERÊT

La granulation présente un certain nombre d’avantages comme :

 Meilleure homogénéité et meilleure stabilité du mélange : La granulation permet
d’associer le principe(s) actif(s) et l’excipient(s), et d’éviter le risque de déshomogénéisation.
 Diminution de l’empoussiérage (réduit la dissémination des poussières) : diminution du
risque de contamination croisée.
 Amélioration des propriétés rhéologiques (la fluidité) : Meilleure remplissage de la
chambre de compression, des gélules, des flacons … régularité de poids des unités de prises.
 Amélioration de la cohésion : Amélioration de la comprimabilité du mélange (meilleure
aptitude à la compression). La fabrication des comprimés devient aisée (cohésion+++ ; moindre
force de compression (compression optimale) (Par rapport à la technologie des comprimés).
 Amélioration de la porosité : La granulation favorise ou facilite la désagrégation ; d’où
une meilleure dissolution du principe actif (amélioration de la biodisponibilité).

Notons par ailleurs que la granulation limite aussi les problèmes d’électricité statique.

II/ FORMULATION

Principe(s) actif(s) + Excipient(s)

 Choix de l’excipient

L’excipient de granulation est à préciser ?

Comme excipient, il s’agit essentiellement de liants de granulation tels que :

- Amidons ; utilisé sous forme d’empois d’amidon
- Gommes ; Gomme arabique par exemple
- Gélatine
- Polyvinylpirrolidone PVP (PVP K 30, PVP K 90)
- Cellulose microcristalline ; Avicel®

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 Mode d’utilisation du liant ?

Il faut définir le mode d’utilisation du liant.

L’amidon, les gommes, la gélatine et la PVP sont des liants de granulation utilisés sous forme
liquide (préparation du liquide agglutinant).

L’Avicel® peut être utilisée à sec en granulation humide, elle est aussi préconisée en compression
directe.

Il est à noter que le liant est mieux réparti dans la masse sous forme de liquide agglutinant.

 Quantité de liant à utiliser ?

Déterminer par voie expérimentale la quantité de liant à utiliser.

Exemple : 5 à 10% de liant (sec) sont utilisés dans la formulation. Il s’agit de rechercher
expérimentalement la quantité exacte de liant à utiliser pour répondre aux objectifs attendus.

Il est à noter que le liant est utilisé à moindre concentration sous forme de liquide agglutinant.

 Optimisation de la formulation.

III/ DIFFERENTS PROCEDES DE GRANULATION

Différents principes de granulation : la voie humide – la voie sèche – la thermo-granulation et

autres procédés.

1/ Granulation humide ()

Le principe de la voie humide est une adhésion entre les particules obtenues soit :

- par pulvérisation d’une solution liante (agent liant + solvant) : celle-ci se dépose à la
surface des particules qui vont alors adhérer les unes aux autres. Après l’élimination du solvant
par séchage, les particules restent liées pour former le granulé, le liant servant de ciment inter-
particulaire.

- par pulvérisation d’un solvant seul : cette cohésion entre particules est d’abord assurée
par les forces existant entre les grains de solides et les gouttelettes de liquide de mouillage.
Une certaine quantité de solide peut passer en solution dans cette eau inter-particulaire. Lorsque
celle-ci s’évapore, des ponts solides se créent entre les particules et renforcent la cohésion de
l’édifice.

1.1/ Méthode classique

La granulation classique est une opération complexe qui comporte plusieurs phases :

 Humidification ou mouillage
 Granulation proprement dite
 Séchage
 Broyage et tamisage

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Humidification ou mouillage
La poudre ou mélange pulvérulent à granuler est additionné d’un liquide de mouillage. Ceci est
réalisé dans un mélangeur. Comme Liquides de mouillage il peut s’agir soit :

 Solvants (eau, alcool ou solution hydro-alcoolique) si le liant a été introduit à l’état sec.
 Liquides agglutinants (solutions ou pseudosolutions à base de liants de granulation ou
d’agglutinants) (Liant est mieux réparti dans la masse  Meilleure cohésion).

NB/ Incorporation du liquide de mouillage à la louche ou par pulvérisation.

Optimisation du procédé ; déterminer :

- Quantité ou volume de liquide à ajouter ?
- Vitesse du mélangeur ?
- Durée de l’opération ?
- Etc.

Granulation proprement dite

Cette opération s’effectue au moyen d’appareils qui favorise la granulation (exemple :
Granulateur oscillant) (Erweka®, Frewitt®). Celle-ci consiste à faire passer la masse humide sur
un crible pour séparer les particules ( crible en mm).

Produit obtenu à ce stade de la fabrication : grain ou granulé.

Séchage
Le granulé humide subit un séchage (Apport de chaleur 50-60°C, ou à température plus basse si
PA sensible) pour éliminer le liquide de mouillage. Un matériau paraît sec à un taux d’humidité
équivalent à 3-5%.

Les appareils les plus utilisés sont :

 Les étuves (étuves à plateaux, étuves ventilées, étuves sous vide).

 Les lits d’air ou lits fluidisés.

NB/ Etuve à plateaux : étaler le produit en couche mince et éviter de déposer une masse épaisse.

Lors de cette étape de séchage, certains paramètres sont à contrôler : durée du séchage,
température et le taux d’humidité résiduelle.

Remarque/
- Etuve ventilée : séchage accéléré
- Etuve sous vide : quand PA nécessite température basse
- Lit d’air fluidisé : séchage instantané.

Broyage et tamisage
Il est nécessaire d’effectuer un tamisage qui permet d’une part, de séparer les grains qui ont pu
se coller entre eux (casser les mottes) et, d’autre part, d’obtenir des grains de dimensions bien
déterminées. Le tamisage peut éventuellement être précédé d’un léger broyage pour réduire la
taille des grains. Cette dernière phase de la granulation est généralement une opération de
calibrage du grain sec.
Exemple d’appareil : Frewitt Granulateur, c’est un granulateur oscillant qui peut parfois convenir
pour assurer simultanément le broyage et le tamisage ( grille en mm) (comprimés grille d’1 mm).

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1.2/ Granulation par fluidisation

 Placement de la poudre à granuler dans un récipient à fond perforé à travers lequel passe un
courant d’air qui maintient celle-ci sous agitation.
 Pulvérisation du liquide de mouillage sur la poudre ainsi agitée.
 Agglomération des particules en grains.
 Séchage des grains par un courant d’air chaud.
 L’opération est très rapide et permet d’obtenir des grains bien calibrés.
L’appareil utilisé est un séchoir à lit fluidisé. Il peut être conçu pour travailler en continu.
La granulation en lit fluidisé présente l’avantage de réaliser à la fois mouillage et séchage.

Lors de la granulation en lit fluidisé certains paramètres sont à contrôler tels que :

 Débit (air & liquide de mouillage)

 Température
 Durée de l’opération

Appareillage, exemples : Glatt® - Aéromatic® (Appareils conçus pour travailler en continu).

Note : Tout procédé (ou méthode) de granulation doit être validé.

2/ Granulation sèche

Nous faisons appel à la granulation par voie sèche quand la granulation humide n’est pas possible à
réaliser. Dans quels cas ?

 Principe actif hydrolysable ou trop soluble dans le liquide de mouillage

 Principe actif thermolabile

Au même titre que la granulation humide et afin d’assurer une cohésion convenable entre
particules, il est nécessaire d’ajouter à la poudre à granuler des liants, mais dans ce cas, sous
forme de poudres sèches.

Ce mode de granulation repose sur le principe du compactage et comporte deux phases :

• Compression (Agglomération)
• Broyage et tamisage

2.1/ Compression

Elle est réalisée à l’aide de presses :

• Presses à comprimer : ce sont des machines alternatives puissantes capables de faire

de gros comprimés « briquettes » (technique la plus classique).

• Presses à cylindres : l’appareil utilisé ou compacteur comprend deux cylindres d’acier

horizontaux parallèles équipés d’un moteur puissant et tournant en sens inverse. La poudre est
amenée à passer entre les deux cylindres qui la transforment en « une plaque » très dure.

2.2/ Broyage et tamisage

Les briquettes ou les plaques sont concassées et le grain obtenu est tamisé.

NB/ Broyage grossier

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3/ Thermogranulation

Elle consiste à utiliser comme excipients de granulation des liants caractérisés par un point de
fusion bas (40°C à max 60°C).

La thermogranulation est réalisée dans un mélangeur haute vitesse à force de cisaillement

importante. L’agglomération du mélange pulvérulent est ainsi obtenue par chauffage et
refroidissement sous agitation ou pulvérisation à l’aide d’une buse, d’un liant préalablement fondu
(exemples ; compritol, acide stéarique…).

4/ Autres procédés

Extrusion – Sphéronisation, etc. A compléter / Procédé – principe et domaine d’utilisation.

Quel que soit le procédé de granulation / Paramètres à contrôler – Validation du procédé

IV/ PROPRIETES ET CONTROLE DU GRAIN

• Granulométrie
• Forme
• Volume apparent
• Porosité
• Surface spécifique
• Friabilité
• Fluidité
• Humidité
• Mouillabilité, Désagrégation et dissolution
• Aptitude à la compression (cas d’un granulé destiné à la fabrication des comprimés).
1/ Granulométrie
Le plus souvent, pour l’analyse granulométrique, nous avons recours au tamis. Dans la majorité des
cas, les grains doivent être de dimensions homogènes, mais dans celui des grains destinés à la
fabrication des comprimés, une certaine proportion de « fines » peut être souhaitable pour un
meilleur remplissage de la matrice.

2/ Forme
Elle peut être appréciée à l’aide d’un système optique approprié. En raison des différentes
méthodes de granulation, les grains auront des formes variables. L’étude du paramètre forme est
parfois intéressante pour comprendre le comportement rhéologique du grain (forme sphérique).

3/ Volume apparent
Densité apparente = Masse / Volume apparent ( eau).
La détermination du volume apparent est importante pour la répartition volumétrique des
particules.

Cette détermination se fait à l’aide d’un voluménomètre ou tout simplement à l’aide d’une
éprouvette graduée :

- Volume vrac : V0
- Volume après Tassement: V10, V500 et V1250

Pour la fabrication des comprimés, il est requis un volume à l’essai de tassement : V10  V500  20 ml
V500  V1250  2 ml (quand c’est nécessaire de le mesurer) (Actualiser/Consulter Ph. Eur.).

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4/ Porosité

Elle est définie comme étant le pourcentage des espaces vides d’un grain.

Volume des pores

Porosité    100
Volume apparent

Elle peut être déterminée à l’aide d’un porosimètre à mercure. Sa valeur conditionne la
désagrégation dans l’eau et influence la dissolution du principe actif.

5/ Surface spécifique

C’est la surface totale d’un grain par unité de poids.

Surface totale
Surface spécifique   (m2g)
Masse

Sa valeur influence la vitesse de dissolution.

6/ Friabilité

Le grain doit être suffisamment résistant pour ne pas retourner à l’état de poudre au cours des
manipulations ultérieures. La friabilité peut être déterminée par agitation pendant un temps
donné dans une enceinte close suivie d’un nouveau contrôle de la granulométrie.

7/ Fluidité ou écoulement

La facilité d’écoulement d’un grain est importante pour sa répartition volumétrique surtout
lorsque celle-ci doit être rapide ; cas de la compression, remplissage des gélules, etc. La mesure
de la fluidité se fait à l’aide d’entonnoir de dimensions normalisées.

Un temps d’écoulement inférieur à 10 secondes (t10s) serait requis dans la technologie des
comprimés (Actualiser les normes/Ph. Eur. ou ouvrages d’Industriels).

8/ Humidité

Après le séchage, un contrôle de l’humidité résiduelle est effectué. Nous disposons de plusieurs
méthodes pour mesurer ce taux d’humidité comme par exemple la méthode par la perte à la
dessiccation. Dans ce cas, l’appareil utilisé est un dessiccateur à infrarouge (exemple : Mettler
LJ 16). Le résultat est exprimé en pourcentage de perte par rapport à la masse initiale.

Notons que par rapport à la technologie des comprimés, HR (humidité résiduelle) :

 Trop élevée ; l’écoulement dans la chambre de compression se fera mal (irrégularité de

remplissage et irrégularité de la masse des comprimés), le comprimé collera à la matrice
(grippage) et il y aura collage du grain sur les poinçons (collage).

 Trop faible ; la cohésion des comprimés sera insuffisante, les comprimés seront plus
friables et se cliveront facilement (décalottage).

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9/ Mouillabilité, désagrégation et dissolution

Le comportement dans l’eau d’un grain est important car il conditionne son efficacité dans l’eau
ou dans un milieu physiologique artificiel (suc digestif). Il doit se désagréger et libérer
rapidement le principe actif pour être dissous dans un second temps.

10/ Aptitude à la compression

La qualité d’un grain destiné à la fabrication des comprimés sera appréciée d’après les propriétés
des comprimés obtenus : dureté, friabilité, poids, délitement ou désagrégation, etc.

V/ CONCLUSION

Le grain doit présenter un certain nombre de propriétés selon les cas suivants :

 Dans le cadre d’un développement de médicament (formulation), le comprimé par

exemple, tous les contrôles mentionnés antérieurement doivent être réalisés sur le grain.

 En contrôle de qualité (en routine), dans la fabrication des comprimés où la granulation

est un stade intermédiaire et où le procédé de granulation a été validé, seuls les essais suivants
doivent être envisagés :

- Granulométrie & Contrôle de la fluidité du grain

- Mesure de l’humidité résiduelle
- Vérification de l’homogénéité du mélange (dosage PA)

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