EUROMED

Pharmacologie générale

ELEMENTS DE PHARMACOCINETIQUE
Dr Madièye SENE
Maître de Conférence Agrégé
Laboratoire de Pharmacologie

Mai, 2022
OBJECTIFS

1. Définir les paramètres PK de bases de l’ADME

2. Analyser le profil cinétique des modèles

compartimentaux en administration IV

3. Analyser le profil cinétique des modèles

compartimentaux en administration per os

4. Discuter des notions et concepts importants en

PK à dose multiple
2
PLAN
Introduction
I. Quelques paramètres PK de l’ADME
1. Biodisponibilité
2. Volume de distribution
3. Coefficient extraction hépatique
4. Clairance
II. Pharmacocinétique à dose unique
1. Modèle PK monocompartimental
2. Modèle PK bicompartimental
III. Pharmacocinétique à doses multiples
Conclusion
3
INTRODUCTION
Pharmacocinétique
• Étude descriptive et quantitative du devenir
du mdct dans l’organisme
Deux aspects de la pharmacocinétique :
• Aspect qualitatif ou descriptif ADME
• Aspect quantitatif
– Paramètres pharmacocinétiques ➔ quelle
concentration médicament au niveau de l’organe
cible et en combien de temps ;
– Relation entre dose administrée et la
concentration plasmatique obtenue.
4
INTRODUCTION 2
• Estimation paramètres PK
– Données expérimentales (animal / homme)
– Modèles mathématiques qui rendent compte :
• Données expérimentales étude PK
• Compatibles avec réalité physiologique
– Profils cinétiques de concentration en fonction du
temps : C=f(t)
• Voie administration (IV, per os)
• Condition administration (unique, répétée, continue)
• Nombre de compartiment

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INTRODUCTION 3
• Objectif principal
– Proposer schéma thérapeutique optimal
– Quelle posologie ?
• dose ?
• fréquence ?
• temps ?
– Précautions à prendre chez patients particuliers
• Insuffisants rénaux
• Insuffisants hépatiques…
• Adaptation posologie

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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

• ADME
– Paramètres PK spécifiques
– Quantifier les phases
– Biodisponibilité (F)
– Volume de distribution (Vd)
– Coefficient extraction hépatique (E)
– Clairance (CL)

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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

1. Biodisponibilité (F)
• Fraction de la dose de P.A. présente dans la
forme pharmaceutique (dose analytique) qui
atteint la circulation sanguine et la vitesse à
laquelle elle l’atteint ;
• Paramètre important à connaître avant adm ;
• Fonction :
– Libération P.A.
– Absorption (élimination présystémique)
• Voie I.V.
– F = 100 %
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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

1. Biodisponibilité (F)
• F exprimée 03 façons :
– F absolue
– F relative
– Bioéquivalence
Mise en situation
– 100 mg mdcts adm per os
– Prises de sang à différents intervalles après adm
– Dosage concentration plasmatique P.A.
– C = f(t)
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Courbe de concentration plasmatique et aire sous la courbe

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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

1. Biodisponibilité (F)
• Aire sous la courbe (ASC/AUC)
– Quantité de mdct qui a traversée l’organisme
du patient durant un temps donné.
– Quantité de mdct biodisponible
• F absolue
– Se mesure par comparaison ASC concentration
obtenue avec la forme pharmaceutique donnée
(cp, gélule) et celle obtenue avec la même dose
par voie I.V. au même sujet.
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 F absolue = (12,8/16)*100 = 80%

F absolue (P.A. cp) = 80%

16

12,8

Mesure de la biodispinibilité absolue

12
I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

1. Biodisponibilité (F)
• F relative
– Comparaison ASC concentration obtenue avec la
forme pharmaceutique donnée (cp, gélule) et
celle obtenue avec la même dose avec une
forme en solution (sirop) au même sujet.
– Utilisée lorsque voie I.V. pas possible
• Bioéquivalence
– F relative dans laquelle la forme de référence est
une forme pharmaceutique identique déjà
commercialisée (mdct générique).
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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

2. Volume de distribution (Vd)

• Quantifier la distribution d’un mdct dans
organisme
• Volume fictif (virtuel ou « apparent ») dans
lequel se distribue une quantité (M) de mdct
pour être en équilibre avec la concentration
plasmique (Cp)
• Vd = M/Cp

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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

2. Volume de distribution (Vd)

• Vd 
• P.A. grande affinité pour un tissu donné
• Distribution rapide et intense
• Vd exprime intensité distribution d’un P.A.
dans l’organisme

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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

2. Volume de distribution (Vd)

Exemple
• Patient 70 kg
• Digoxine 500 µg
• [digoxine]plasma = 0,7 ng/mL
• Vd = M/Cp
• Vd = 500 000/0,7 = 714 285 mL = 714 L
• Vd(digoxine) = 714/70 = 10 L/Kg
• Vd > 1 L/Kg = capacité stockage ou forte
liaison P.A. dans un compartiment organisme
16
Valeurs des principaux volumes physiologiques de l’organisme

COMPARTIMENT VOLUME
Plasma 03 L
Sang 05 L
Lymphe 10 L
Eau intracellulaire 27 L
Eau extracellulaire 15 L
Eau totale 42 L

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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

2. Volume de distribution (Vd)

Exemple
Digoxine
• Forte affinité tissus cardiaques
• Quitte rapidement circulation sanguine
(moins affinité) pour se diriger vers tissus
cardiaques
• ➔  [DIGO]plasma qui devient très faible
• Vd = signification pharmacologique
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QUELQUES EXEMPLES
Compartiment
Vd (L/Kg) Exemples
Distribution
PM 
- Héparine
- Insuline
0,05 Plasma Forte fixation protéines
plasmatiques :
- Warfarine
- Aspirine
+/- 0,20 Eau extracellulaire Théophylline
+/- 0,55 Eau totale Paracétamol
Stocke ou lie
>2 - >10 spécifiquement Morphine
dans certains tissus
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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

3. Coefficient extraction hépatique (E)

• Fraction du flux d’un mdct qui est retirée au
cours de son passage à travers le foie.
• E➔
– Extraction efficace
– Métabolisme intense
• Lien E et F ??

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I. QUELQUES PARAMETRES PK DE L’ADME

4. Clairance (CL)
• Volume de sang qu’un organe est capable de
traiter par unité de temps pour extraire
totalement un mdct donné (L/min)
• CLH ; CLR
• CLT = CL
• Rein : CL créatinine endogène
– Évaluer état filtration glomérulaire

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE
1. Modèle PK monocompartimental

• Plus simple
• Après adm, mdct
distribue
instantanément dans 1
seul compartiment
• = Sang
• Formules simples
– Paramètres
• I.V. et per os
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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.1. Administration I.V. (IV Bolus)
• Distribution mdct dans 1 seul compartiment
de façon homogène
• Molécule disparaît de 02 manières :
– Métabolisme
– Élimination s/f inchangée
• C=f(t)
– Expression mathématique simple
– Exponentielle décroissante
– C(t) = C0e-Ke.t
23
II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.1. Administration I.V.
C(t) = C0e-Ket

C0 = Concentration
initiale (t=0)

Ke = Constante
d’élimination

C(t) = Concentration
au temps t

Ke dépend de la CL et Vd ; Ke = CL/Vd 24
II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.1. Administration I.V.
LnC(t) = LnC0 - Ket

• Droite

• y = -ax + b

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.1. Administration I.V.
LnC(t) = LnC0 - Ket
• Modèle se définit :
– Ke
– Demi- vie d’élimination (t1/2)
• t1/2
– Temps nécessaire pour que la concentration du
mdct diminue de moitié.

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.1. Administration I.V.
LnC(t) = LnC0 - Ket
• Pour C = C0/2

t1/2 = Ln2/Ke = 0,693/Ke

• Ke = CL/Vd
t1/2 = 0,693 . Vd/CL

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE
1. Modèle PK monocompartimental
1.1. Administration I.V.
• t1/2 = Déterminer graphiquement

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE
1. Modèle PK monocompartimental
1.1. Administration I.V.
• Conséquence pratique notion t1/2
– Évaluation temps nécessaire pour que mdct soit
éliminé de l’organisme

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.2. Administration per os
• Adm mdct per os implique :
– Phase absorption
– Biotransformation
– Élimination 1
2
M M M’
– C = f(t) : C = Ae-Ket – De-Kat
• A = Ci, phase élimination
3
• D = Ci, phase absorption
• Ke = constante élimination
• Ka = constante absorption
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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.2. Administration per os

Tmax
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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.2. Administration per os
• Tmax
– Temps nécessaire pour obtenir la Cmax du
mdcts dans le plasma.
– Reflet approximatif de la phase de résorption
• Cmax = pic de concentration
– Reflet point équilibre entre phase de résorption
et phase d’élimination

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

1. Modèle PK monocompartimental
1.2. Administration per os
• Important d’associer Cmax :
– Concentration minimale thérapeutique
– Concentration minimale toxique
– Fenêtre thérapeutique
• intervalle des concentrations plasmatiques
auxquelles le mdct est actif et sécuritaire

33
34
II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

2. Modèle PK bi-compartimental
• Cinétique mono-compartimentale rare
• En générale, distribution dans plusieurs
compartiments
• Modèle plus courant = modèle à 02
compartiments dans lesquels mdct
s’équilibre

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

2. Modèle PK bi-compartimental
2.1. Administration I.V.
• En adm I.V.
– Cinétique = Bi-exponentielle décroissante
C = Ae-αt + Be-βt
– 02 phases
• Distribution dans tissus phériphériques
• Élimination via compartiment central

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 C = Ae-αt + Be-βt

• A et B = Concentration t=0
phases distribution et
élimination
• α = cte distribution
• β = cte élimination

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE

2. Modèle PK bi-compartimental
2.1. Administration I.V.
• T1/2 : Distribution / Elimination
– T1/2α = Ln2/α
– T1/2β = Ln2/β
• Volume distribution
– Initial : Vd = dose/(A+B)
– Équilibre : Vdβ = CL/β
• ASC
– ASC 0➔ꝏ = A/α + B/β
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Perfusion courte : Durée < 7 demi-vie

39
Perfusion longue : Durée > 7 demi-vie

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II. PHARMACOCINETIQUE À DOSE UNIQUE
2. Modèle PK bi-compartimental
2.2. Administration per os
• Après absorption, P.A. diffuse dans compartiment
central et périphérique
• Équilibre entre les deux compartiments
• C = f(t)
– A.e-αt + Be-βt + D.e-Kat
– A et B = Concentration t=0 phases distribution et
élimination
– D = concentration t=0 phase absorption
– α = cte distribution
– β = cte élimination
– Ka = cte absorption
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Différentes formulations orales

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

• Plus souvent, mdct adm de façon répétée

• Connaissance paramètres PK :
– Schéma posologique adéquat
– Dose ?
– Intervalle adm ?
• Notions importantes / Concepts essentiels en PK :
– Accumulation ;
– État équilibre ;
– Déficit thérapeutique ;
– Influence de la dose ;
– Intervalle entre doses adm.

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
• 40 mg P.A.
Steady state • T1/2 = 5,33h
• Adm = 6h

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

• Cplasma  lors adm 06 premières doses

= PHASE ACCUMULATION
• À partir 7e dose :
– Cplasma entre pics et creux (vallées) : valeurs ctes
= ETAT ÉQUILIBRE (~ 7.T1/2 mdct = 7*5,33 = 37,5h)
• Concentration minimale thérapeutique = 0,65
– 2e dose pour atteindre fenêtre thérapeutique
– Avant : pas effet pharmacologique
= Patient en DÉFICIT THÉRAPEUTIQUE
– Dose charge / Dose entretien
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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

1. Influence de la dose administrée • 40 mg P.A.

• 80 mg P.A.
• Adm = 6h

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

1. Influence de la dose administrée

• Quelle soit dose (40 ou 80 mg)
– Téq identique = 37,5h
– Variation Cplasma
– Variation amplitude oscillations concentration
➔ Dépassement Concentration minimale
toxique
➔ Descendre Concentration minimale
thérapeutique

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
• 80 mg P.A.
2. Influence intervalle entre les doses • Adm = 6h
• Adm = 12h

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

2. Influence intervalle entre les doses

• Changement intervalle entre doses
– Temps atteinte équilibre ne change pas
– Amplitude entre pics / vallées ne change pas
(même dose dans même Vd)
– Cplasma modifiées :
• Allongement intervalle ➔  Cplasma
• Risque passer sous minimum thérapeutique
• Réduction intervalle ➔  Cplasma
• Risque dépassement minimale toxique (effets IIaires)

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

3. Dose journalière et rythme de prise

Mme X
• 80 mg IV Bolus / 6h
• Dose quotidienne = 320 mg
• Répartie en 04 injections
• Fenêtre thérapeutique : 1 – 3 mg/L
Questions
• Peut-on adm la même dose journalière à Mme
X en 02 injections de 160 mg/12h ?
• Profil concentration serait-il le même ? 50
III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

3. Dose journalière et rythme de prise

51
III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

3. Dose journalière et rythme de prise

52
III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES

3. Dose journalière et rythme de prise

• Profil concentration différent selon adm en 04
ou 02 injections
• Injection/12h :
– Amplitude pics/vallées très grande
– Cplasma en dehors fenêtre thérapeutique
• Donc adm en 02 injections de 160 mg/12h pas
adéquate
RESPECTER DOSE/PRISE ; INTERVALLE PRISE
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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique
Demi-vie mdct peut varier durant
pharmacothérapie :
• Variation physiologique
– Perturbation fonctionnement tractus digestif
– Âge…
• Variation pathologique
– Rénale
– Hépatique
• Interactions (mdcts – aliments) 54
III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique
• Si demi-vie change et pas modification régime
posologique :
➔ Changement profil concentration
➔ Risque effets secondaires
• Adaptation posologique nécessaire
– Ramener concentration dans fenêtre
thérapeutique :
– Dose/Prise :  ou 
– Intervalle entre les prises  ou 
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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique
M. Y
• 80 mg mdct (M) toutes les 6h
• Fenêtre thérapeutique : 1 – 3 mg/L
• Demi-vie plasma P.A. = 5,3h
• Suite infection pulmonaire, M. X reçoit ATB qui
est inhibiteur enzymatique de l’enzyme
métabolisant (M)
➔ Allongement demi-vie passe de 5,3h à 9,9h
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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique

Demi-vie : 5,3h à 9,9h

• Élimination mdct (M) plus lente
• Cplasma  rapidement à chaque intervalle de
prise de 6h
• Cplasma dépasse limite max fenêtre
thérapeutique ➔ Surdosage
• Téq : 37h à 69h
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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique
Dose adm inchangée (80 mg)
• Pics/Vallées inchagées
Pour adapter la posologie : ?
•  dose à adm
• Allonger intervalle entre les doses

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique

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III. PHARMACOCINETIQUE À DOSES MULTIPLES
4. Variation demi-vie plasmatique et Adaptation
posologique
• Dans 02 cas :
– Cplasma reviennent dans limites fenêtres
thérapeutiques
– Souvent plus commode et plus pratique de
modifier la dose et laisser intervalle pour
meilleure observance du TTT.

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CONCLUSION

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