Revue

des Maladies
Respiratoires
Actualités
Vol. 17 Supplément 1 au n°1 Septembre 2025

MISSION ATS 2025

Congrès annuel
de l’American Thoracic Society
San Francisco, États-Unis, 16-21 mai 2025

Coordination de la mission ATS de la SPLF : A.-T. Dinh-Xuan, F.-X. Blanc, C. Andrejak

Coordination du numéro pour le Comité de Rédaction : C. Girault

Ce numéro a été réalisé grâce au soutien institutionnel

apporté par GSK à la Mission ATS de la SPLF.

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des Maladies
Respiratoires
Actualités
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SOMMAIRE
Mission ATS 2025
Congrès annuel de l’American Thoracic Society
San Francisco, États-Unis, 16-21 mai 2025
Coordination de la mission ATS de la SPLF : A.-T. Dinh-Xuan, F.-X. Blanc, C. Andrejak
Coordination du numéro pour le Comité de Rédaction : C. Girault

Éditorial
L’ATS, une vieille dame encore bien fringante !
F.-X. Blanc (Nantes)...................................................................................................... 1S1
Asthme
Asthme et inflammation : rencontre du troisième type
A.-T. Dinh-Xuan (Paris).................................................................................................. 1S3
Biothérapies dans l’asthme sévère : perspectives d’utilisation chez les patients
peu représentés dans les essais cliniques
L. Pahus (Marseille) ..................................................................................................... 1S7
Asthme : nouvelles molécules en phase de développement précoce
F.-X. Blanc (Nantes)..................................................................................................... 1S15
BPCO et maladies respiratoires obstructives
Évolution des concepts et des critères diagnostiques dans la BPCO
M. Gueçamburu (Bordeaux), A.-T. Dinh-Xuan (Paris) ............................................................. 1S19
Tabacologie et toxiques pulmonaires
De la nicotine à la métatine, l’industrie du tabac s’obstine !
O. Le Rouzic (Lille) ..................................................................................................... 1S25
Toxiques inhalés : actualités en 2025
M. Georges (Dijon)...................................................................................................... 1S29
Transplantation pulmonaire
Nouveautés physiopathologiques dans la dysfonction primaire du greffon
en transplantation pulmonaire : aspects immunologiques et implications thérapeutiques
S. Decaux (Paris) ........................................................................................................ 1S36
Monitorage non invasif des complications immunologiques en transplantation
pulmonaire : vers une utilisation en routine du dosage du cell-free DNA issu du donneur ?
S. Decaux (Paris) ........................................................................................................ 1S39
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Pneumopathies interstitielles diffuses

Pneumopathies interstitielles diffuses : avancées et perspectives thérapeutiques
F. Jeny (Bobigny) ........................................................................................................ 1S44
Oncologie thoracique
De plus en plus de nodules ! Du dépistage au diagnostic
J. Delomez (Amiens) ................................................................................................... 1S50
Pathologie pleurale
Pathologies pleurales non malignes : quelle stratégie thérapeutique adopter
à la lumière des données récentes ?
D. Basile (Amiens) ...................................................................................................... 1S55
Maladies vasculaires pulmonaires
Embolie pulmonaire en 2025 : personnaliser pour mieux soigner
A. Boucly (Le Kremlin-Bicêtre) ....................................................................................... 1S60
Pathologie respiratoire du sommeil et obésité-hypoventilation
Traitements du syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil
en dehors de la pression positive continue (PPC)
S. Pontier-Marchandise (Toulouse) ................................................................................... 1S66
Actualités dans le syndrome obésité-hypoventilation
S. Pontier-Marchandise (Toulouse) ................................................................................... 1S71
Soins intensifs respiratoires et réanimation
Actualités dans la prise charge de l’insuffisance respiratoire aiguë
par oxygénothérapie nasale à haut débit
C. Girault (Rouen) ...................................................................................................... 1S74

Ce numéro a été réalisé grâce au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS de la SPLF.

Ce compte-rendu de congrès et/ou résumé des communications de congrès a été réalisé

en toute indépendance éditoriale et sous la seule responsabilité des auteurs, du/des coordinateur(s)
et du directeur de publication qui sont garants de l’objectivité de l’information publiée.
L’objectif de cette publication est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche.
Certaines données publiées dans ce supplément peuvent ne pas avoir été validées
par les autorités françaises.

Le laboratoire GSK n’est pas intervenu dans le choix et la rédaction des articles.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025), 17

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CONTENTS
Mission ATS 2025
Annual conference of the American Thoracic Society
San Francisco, United States, May 16-21 2025
ATS coordinating group for the SPLF: A.-T. Dinh-Xuan, F.-X. Blanc, C. Andrejak
Coordination of the issue for the Editorial Committee: C. Girault

Editorial
ATS, an old lady still very dashing!
F.-X. Blanc (Nantes)...................................................................................................... 1S1
Asthma
Inflammation and asthma: close encounters of the third kind
A.-T. Dinh-Xuan (Paris).................................................................................................. 1S3
Biotherapies in severe asthma: use in patients poorly represented in clinical trials
L. Pahus (Marseille) ..................................................................................................... 1S7
Asthma: new molecules at an early stage of development
F.-X. Blanc (Nantes)..................................................................................................... 1S15
COPD and obstructive respiratory diseases
Changing concepts and diagnostic criteria in COPD
M. Gueçamburu (Bordeaux), A.-T. Dinh-Xuan (Paris) ............................................................. 1S19
Tabacology and pulmonary toxics
From nicotine to metatine, the tobacco industry persists!
O. Le Rouzic (Lille) ..................................................................................................... 1S25
Inhaled toxic substances: news in 2025
M. Georges (Dijon)...................................................................................................... 1S29
Lung transplantation
Pathophysiological developments in primary graft dysfunction in lung transplantation:
immunological aspects and therapeutic implications
S. Decaux (Paris) ........................................................................................................ 1S36
Non-invasive monitoring of immunological complications in lung transplantation:
towards routine use of donor-derived cell-free DNA?
S. Decaux (Paris) ........................................................................................................ 1S39
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025), 17

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Diffuse interstitial pneumonitis

Interstitial lung diseases: advances and therapeutic perspectives
F. Jeny (Bobigny) ........................................................................................................ 1S44
Thoracic oncology
More and more nodules! From screening to diagnosis
J. Delomez (Amiens) ................................................................................................... 1S50
Pleural disease
Non-malignant pleural diseases: which therapeutic strategy should be adopted
in light of recent data?
D. Basile (Amiens) ...................................................................................................... 1S55
Pulmonary vascular diseases
Pulmonary embolism in 2025: personalize for better care
A. Boucly (Le Kremlin-Bicêtre) ....................................................................................... 1S60
Sleep respiratory disorders and obesity-hypoventilation
Treatments for obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome other
than continuous positive airway pressure (CPAP)
S. Pontier-Marchandise (Toulouse) ................................................................................... 1S66
News in the obesity - hypoventilation syndrome
S. Pontier-Marchandise (Toulouse) ................................................................................... 1S71
Respiratory intensive and critical care
Update in the management of acute respiratory failure with high-flow nasal
oxygen therapy
C. Girault (Rouen) ...................................................................................................... 1S74

This supplement was published thanks to the institutional support by GSK to the ATS Mission of the SPLF.

This supplement has been produced in complete editorial independence

and under the sole responsibility of the authors, the coordinator and the director
of publication who guarantee the objectivity of the published information.
The objective of this publication is to provide information on the current state of research.
Certain data published in this supplement may not have been validated by the French authorities
and should therefore not be put into practice.

GSK did not intervene in the choice and writing of the articles.
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ÉDITORIAL

L’ATS, une vieille dame encore bien fringante !

ATS, an old lady still very dashing!

F.-X. Blanc
Nantes Université, Service de pneumologie, L’Institut du thorax,
CHU Nantes, Nantes, France

Les vieilles dames ont parfois la peau dure ! Même si le en 2021, le nombre de participants à la conférence inter-
temps finit toujours par les rattraper… La société américaine nationale annuelle de l’ATS a légèrement diminué, passant de
de pneumologie, connue sous le nom d’American Thoracic plus de 16 000 en 2016 (San Francisco) et 2017 (Washington)
Society (ATS), ne fait pas exception. Elle parvient encore à à 12 910 en 2023 (Washington) et 13 308 en 2024 (San Diego).
organiser son grand rendez-vous annuel du mois de mai mais Même si les chiffres de l’édition 2025 qui s’est tenue à San
rencontre de plus en plus de difficultés à attirer de nouveaux Francisco ne sont pas encore disponibles au moment où cet
participants sur le sol américain. Pourtant, ce congrès annuel éditorial est rédigé, il semble peu probable que le record
de l’ATS demeure un événement incontournable pour les de 2001 soit battu : cette année-là, quelques 16 624 congres-
pneumologues, les réanimateurs, les physiologistes respira- sistes s’étaient donné rendez-vous dans cette même ville de
toires et les pneumopédiatres. Les résultats des grands essais San Francisco. Il faut se rendre à l’évidence : le congrès de la
cliniques y sont toujours dévoilés, souvent en simultané société européenne de pneumologie (European Respiratory
avec leur publication en ligne, à la minute près, par les Society, ERS) attire désormais plus de monde que celui de
grandes revues médicales généralistes ou spécialisées. Les l’ATS. Et c’est très bien ainsi. Vraiment.
synthèses de l’année (Clinical Year in Review) restent un Toutefois, comme vous pourrez le lire dans ce numéro, la
modèle du genre. Les sessions de recherche fondamentale conférence internationale de l’ATS est une vieille dame qui
rassemblent ce qui se fait de mieux dans le domaine et tous se porte encore très bien et qui n’est pas près de s’éteindre
les grands noms de la pneumologie nord-américaine figurent après 120 ans d’existence. Comme chaque année depuis
chaque année au programme. Il y a encore quelques années, 2004, une quinzaine d’experts pneumologues ont arpenté
il n’était pas rare de croiser, parmi les nombreux posters pour la SPLF les interminables couloirs du centre de congrès
affichés, les auteurs des principaux traités de pneumologie accueillant cette manifestation. Ils ont assisté à un maximum
et des publications scientifiques majeures ayant réellement de sessions scientifiques et ont souvent sacrifié leur pause
fait progresser la médecine respiratoire. S’en suivaient des déjeuner pour consulter le plus grand nombre possible de
échanges passionnants, souvent informels mais toujours posters et échanger avec les équipes impliquées dans des
constructifs pour peu que la barrière de la langue ne soit travaux originaux et variés. Après avoir rédigé le jour-même
pas un obstacle insurmontable. De belles carrières se sont quelques brèves publiées sur le site de la SPLF, ils ont réalisé
construites sur de tels échanges. dès leur retour en France un remarquable travail de synthèse
Depuis l’annulation de l’édition 2020, qui devait se tenir pour aboutir au numéro annuel que vous êtes en train de
à Philadelphie, suivie d’un format exclusivement virtuel consulter. Des choix ont évidemment dû être faits. Vous

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (F.-X. Blanc).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1S2 F.-X. Blanc

constaterez par vous-même que les connaissances évoluent fut pas facile car personne ne peut prétendre remplacer une
très vite dans de nombreux domaines : de l’asthme à la BPCO, telle figure. Mais chacun a fait de son mieux pour parvenir
des pneumopathies interstitielles diffuses à la pathologie au meilleur résultat possible, que vous pourrez dès à présent
pleurale, ou encore à la gestion de l’embolie pulmonaire. juger sur pièce. Les membres de la mission ATS 2025 de la
En parallèle, de champs nouveaux deviennent au fil des ans SPLF, dont certains étaient là pour la toute première fois,
incontournables : pneumopathie liée au vapotage, toxicité ont pris un grand plaisir à vous concocter ce numéro de
des microplastiques présents dans les voies respiratoires la Revue des Maladies Respiratoires Actualités. Qu’ils en
humaines, nouveaux produits dérivés de la nicotine ou soient chaleureusement remerciés. Nous espérons que vous
utilisation de l’intelligence artificielle dans le dépistage du prendrez autant de plaisir à découvrir leur synthèse au fil de
cancer du poumon n’en sont que quelques exemples. Les ces pages. Bonne lecture et longue vie à cette vieille dame
progrès technologiques rapides permettent désormais de qu’est l’ATS !
mieux appréhender le rejet aigu cellulaire ou la dysfonc-
tion primaire du greffon en transplantation pulmonaire,
d’espérer une prise en charge plus diversifiée du syndrome
d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil et d’offrir Liens d’intérêts
des alternatives élégantes à l’intubation dans l’insuffisance
respiratoire aiguë, pas uniquement hypoxémique. Tous ces F.-X. Blanc déclare avoir été expérimentateur principal
sujets, et bien d’autres avancées encore, ont été discutés pour des essais cliniques dans l’asthme sévère pour les
lors de ce congrès et sont rapportés dans ce numéro. laboratoires Areteia, AstraZeneca, GSK et Sanofi ; et avoir
Avec la complicité d’Anh-Tuan Dinh-Xuan (Paris) et de été invité en qualité d’auditeur à des congrès scientifiques
Christophe Girault (Rouen), fidèles au poste depuis tant avec frais de déplacement et d’hébergement pris en charge
d’années, et en s’appuyant sur le soutien toujours aussi par les laboratoires AstraZeneca et Celltrion.
efficace de Fabienne Duguet (SPLF), nous avons eu la lourde
tâche de mener à bien la mission ATS 2025 de la SPLF pour la Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
première fois sans la présence souriante et bienveillante de annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
Jean-Claude Meurice (Poitiers), qui assurait ce rôle avec brio au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
et passion depuis les débuts de cette belle aventure. Cela ne de la SPLF.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S3-1S6

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ASTHME

Asthme et inflammation : rencontre

du troisième type
Inflammation and asthma: close encounters of the third kind

A.-T. Dinh-Xuan
Service de physiologie – explorations fonctionnelles, hôpital Cochin, GHU AP-HP
Centre, Université Paris Cité, Paris, France

Introduction Les facteurs de risque de l’asthme

En un demi-siècle, l’asthme s’est imposé comme l’une des L’asthme étant une maladie multifactorielle, la présence
principales maladies respiratoires, caractérisée par une inflam- concomitante de plusieurs facteurs de risque accroît la
mation chronique des voies aériennes et affectant aussi bien probabilité d’aggravation et de survenue d’exacerbations
les jeunes enfants que les adultes d’âge mûr [1]. Sa prévalence chez tout patient asthmatique. Ces facteurs incluent des
ne cesse d’augmenter, tant en France qu’à l’échelle mondiale, éléments génétiques, environnementaux et liés au mode de
s’accompagnant de multiples comorbidités et d’une mortalité vie, parmi lesquels la profession, l’exposition à la pollution
encore difficile à maîtriser, malgré les avancées thérapeu- atmosphérique et au tabac, ainsi que la coexistence d’obé-
tiques majeures des vingt dernières années. Ce hiatus entre sité et/ou d’infections virales [3], sont autant de paramètres
innovations pharmacologiques et impuissance thérapeutique largement documentés qui ne seront pas détaillés dans ce
persistante s’explique probablement par l’hétérogénéité rapport.
phénotypique de l’asthme : à l’image d’un iceberg, sa partie Plusieurs études présentées lors du congrès de l’ATS [4,5],
émergée reflète les manifestations cliniques visibles, tandis que dont les résultats ont été regroupés dans un article récent
sa vaste portion immergée représente la diversité endotypique, publié dans « The Lancet Respiratory Medicine » [6], per-
dont la complexité demeure un défi majeur pour la recherche. mettent de mieux hiérarchiser l’importance de ces facteurs
Bien qu’ils ne représentent qu’un sous-groupe restreint de de risque, parmi lesquels certains sont désormais considérés
patients, ceux atteints d’un asthme sévère nécessitent une comme fermement établis, notamment :
attention particulière en raison de la gravité de leur maladie, • Les antécédents de crise d’asthme : Avoir subi une crise
de la fréquence des comorbidités, du risque accru de mortalité au cours des 12 derniers mois constitue un facteur de
et de la nécessité d’une prise en charge personnalisée et multi- risque majeur. Le risque relatif (RR) est de 1,94 (indice de
disciplinaire [2]. L’asthme sévère est également la forme dont confiance (IC) 95% : 1,61-2,32) pour les patients asthma-
les mécanismes physiopathologiques sont les plus complexes tiques ayant des antécédents de crise par rapport à ceux
et les moins élucidés. Il est donc essentiel d’en identifier les qui n’en ont pas.
facteurs de risque, pour lesquels l’étude des biomarqueurs • La sévérité de la maladie (selon les paliers de traitement
revêt une importance primordiale. GINA) : Une forme plus sévère (paliers 3 à 5 versus 1 et 2)

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]-xuan@[Link] (A.-T. Dinh-Xuan).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1S4 A.-T. Dinh-Xuan

est associée à un risque accru. Le RR d’une crise grave Les polynucléaires éosinophiles sanguins
est de 1,57 (IC 95% : 1,22–2,03) chez les patients atteints
d’asthme sévère (palier 5) par rapport à un asthme modéré Bien que les processus inflammatoires se développent dans les
(avec palier 3). voies aériennes des sujets asthmatiques, il est généralement
• L’importance de l’obstruction bronchique (mesurée admis – à défaut d’être unanimement reconnu – que l’éosino-
par le VEMS exprimé en % des valeurs théoriques) : Une philie sanguine constitue un bon reflet de l’inflammation
diminution du VEMS est corrélée à un risque accru d’exa- éosinophilique bronchique dans l’asthme [7]. De nombreux
cerbations. Pour chaque baisse de 10 % du VEMS, le RR facteurs expliquent le rôle central des polynucléaires éosino-
augmente d’environ 1,11 (IC 95% : 1,08–1,15). Un faible philes et de l’inflammation de type 2 dans l’asthme, qu’il
rapport VEMS/CVF constitue également un facteur de soit allergique ou non allergique [8]. La réaction allergique
risque. débute par la présentation des allergènes par les cellules
• Les scores de contrôle des symptômes : Un score élevé dendritiques aux lymphocytes T CD4+, lesquels se diffé-
au questionnaire de contrôle de l’asthme (ACQ-5), indi- rencient en cellules T-helper de type 2 (Th2) productrices
quant un moins bon contrôle des symptômes, est asso- d’interleukines (IL)-4, -5 et -13.
cié à un risque accru. Pour chaque augmentation de L’IL-5 représente une cytokine centrale dans l’inflamma-
0,5 point de l’ACQ-5, le RR augmente d’environ 1,10 tion éosinophilique puisqu’elle favorise la différenciation et
(IC 95% : 1,07–1,13). la maturation des polynucléaires éosinophiles dans la moelle
D’autres facteurs explorés ont également été associés à osseuse, leur mobilisation vers le sang périphérique, ainsi
un risque accru de crises d’asthme graves dans les analyses que leur activation et leur survie, tant dans des conditions
multivariées, notamment le sexe biologique (RR = 1,24 pour physiologiques que pathologiques, notamment dans les mala-
les femmes), l’obésité mesurée par l’indice de masse corpo- dies inflammatoires chroniques à éosinophiles [9]. De plus,
relle (RR = 1,01), le nombre d’hospitalisations antérieures l’IL-4 et l’IL-13 jouent un rôle crucial dans le recrutement
pour l’asthme (RR = 1,23 par évènement), ainsi que le statut des éosinophiles.
tabagique (ex-fumeur versus non-fumeur, RR = 1,32 ; plus Par ailleurs, il est reconnu que les crises d’asthme
grand nombre de paquets-années, RR = 1,04). L’existence peuvent survenir indépendamment de l’exposition allergé-
de comorbidités telles que la rhinite allergique (RR = 1,12) nique, notamment lors d’infections virales, de surexposition
et la rhino-sinusite chronique, avec ou sans polypose nasale à la fumée de cigarette ou de pollution atmosphérique. Pour
(RR = 1,16 et 1,20, respectivement), a également été iden- ces formes d’asthme, dites non allergiques, l’inflammation
tifiée comme facteur de risque. éosinophilique intervient également de manière significative :
À l’inverse, une réversibilité modérée du VEMS après le chef d’orchestre de cette nouvelle partition n’est plus la
administration d’un bronchodilatateur est associée à une cellule Th2, mais bien les cellules lymphoïdes innées de
réduction du risque de crises d’asthme graves. Pour chaque type 2 (ILC2). Ces dernières sont activées par une famille de
augmentation de 10% de la réversibilité du VEMS, le RR cytokines épithéliales assimilées à des molécules « lanceurs
diminue d’environ 0,93 (IC 95% : 0,90-0,96). Enfin, certains d’alarmes », appelées alarmines, parmi lesquelles figurent
facteurs n’ont pas montré d’effet pronostique significatif l’IL-25, l’IL-33 et la lymphopoïétine stromale thymique
sur les crises dans l’analyse principale, notamment l’âge, (TSLP) [10].
l’eczéma rapporté par le patient, la sensibilisation aux L’état actuel de nos connaissances ne permet pas de
allergènes aéroportés rapportée par le patient, l’observance comparer l’importance relative des deux cellules chefs
des corticoïdes inhalés et l’IgE sérique [6]. d’orchestre que sont les cellules Th2 et ILC2. Leur coexis-
tence justifie néanmoins le glissement sémantique du terme
« inflammation éosinophilique » – utilisé depuis plusieurs
décennies – vers son équivalent moderne, « inflammation de
Du bon usage des biomarqueurs type 2 », qui repose sur l’implication mutuelle de ces deux
de l’asthme types cellulaires. Certaines études semblent suggérer que les
cellules ILC2 peuvent produire jusqu’à 10 fois plus d’IL-5 et
Les critères requis pour qu’un paramètre biologique soit d’IL-13 que les cellules Th2 activées, ce qui mérite une étude
retenu comme biomarqueur de l’asthme sont simples à approfondie afin d’évaluer l’importance relative de ces deux
comprendre, mais difficiles à atteindre. Un bon biomarqueur types cellulaires dans ce formidable patchwork biologique,
doit présenter une sensibilité et une spécificité suffisantes : il où la densité du conglomérat moléculaire rivalise avec la
doit permettre de détecter la maladie dans ses formes les plus complexité des voies de signalisation de l’inflammation de
frustres (sensibilité) sans la confondre avec une autre patho- type 2 [10].
logie (spécificité). De plus, la mesure de ces biomarqueurs
doit être reproductible, rapide, techniquement simple, peu
coûteuse et surtout très peu invasive. Bien que les candidats
soient nombreux, seuls deux biomarqueurs − l’éosinophilie La FeNO
sanguine et la concentration fractionnaire du monoxyde
d’azote (NO) dans l’air expiré (FeNO) − semblent aujourd’hui Le NO est avant tout un gaz présentant une double par-
se distinguer. Ces deux paramètres sont en effet considérés ticularité qui le distingue des autres molécules gazeuses
comme de bons biomarqueurs de l’inflammation de type 2 consommées (comme l’oxygène) ou produites (comme le gaz
ayant satisfait − de manière plus ou moins complète − aux carbonique) par notre organisme. D’une part, il peut être
critères évoqués ci-dessus. synthétisé par tous les types cellulaires du corps humain.
Asthme et inflammation : rencontre du troisième type 1S5

En revanche, la quantité de NO produite varie en fonction : convaincantes en faveur de l’utilisation conjointe de ces
(1) des circonstances (physiologiques versus pathologiques), deux biomarqueurs, tant pour la détection de l’asthme
(2) du type cellulaire (par exemple, l’endothélium vasculaire dans la population générale que pour la prédiction des
ne synthétise pas la même quantité de NO que les macro- exacerbations chez des patients présentant un asthme
phages alvéolaires ou l’épithélium bronchique) et surtout modéré à sévère [4-6, 20]. L’étude ORACLE2 (OxfoRd Asthma
(3) de la nature de l’enzyme régissant cette biosynthèse [11]. attaCk risk scaLE) a analysé les résultats de 6 513 patients
En effet, si la structure moléculaire du NO, composé traités par placebo, issus de 23 essais cliniques randomisés
uniquement de deux atomes, est simplissime, les mécanismes et contrôlés [4-6]. En examinant les 4 615 crises d’asthme
biologiques contrôlant sa synthèse sont bien plus complexes. survenues au cours de ces essais, les auteurs ont mis en
Brièvement, le NO est essentiellement produit grâce à l’action évidence un risque accru de crises d’asthme associé à une
catalytique d’une famille d’enzymes, les NO synthases (NOS), augmentation des valeurs de l’éosinophilie (risque relatif
dont trois isoformes se répartissent en deux sous-groupes, les [RR] = 1,48, IC 95% : 1,30–1,68) et de la FeNO (RR = 1,44,
NOS constitutives (NOSc) et la NOS inductible (NOSi) [11]. C’est IC 95% : 1,26–1,65). La combinaison de ces deux biomarqueurs
l’activation de cette dernière lors d’un processus infectieux offrait une valeur prédictive supérieure à celle de chacun pris
− qu’il soit d’origine virale, bactérienne ou parasitaire − ou individuellement [4-6]. Dans une deuxième étude, les auteurs
inflammatoire (aigu ou chronique) qui déclenche la synthèse ont analysé les données de 18 319 personnes issues du registre
de très fortes quantités de NO. Ces quantités élevées sont de la « National Health and Nutrition Examination Survey »
notamment observées lors d’un choc septique ou dans des (NHANES) afin de déterminer s’il existait une relation entre
pathologies inflammatoires chroniques telles que les maladies des valeurs élevées de FeNO et/ou une éosinophilie supé-
inflammatoires chroniques de l’intestin, les polyarthrites rieure à 150 cellules/μL et la prévalence de l’asthme [20].
auto-immunes et l’asthme. Dans l’asthme, la nature gazeuse Une éosinophilie modérément élevée (150-300/μL) était
du NO explique sa diffusion depuis l’arbre trachéobronchique, associée à une probabilité multipliée par un facteur allant de
où il est synthétisé en grandes quantités, vers l’air ambiant, 1,3 à 3,2 de développer un asthme, en fonction des niveaux
dans lequel il n’est présent qu’à l’état de trace (en l’absence de FeNO, et ce, indépendamment du sexe. Par ailleurs, une
de pollution atmosphérique majeure) [12]. Cela justifie son augmentation de la prévalence de l’asthme a été observée
recueil dans l’air expiré des patients asthmatiques, afin avec des valeurs accrues de FeNO dans chaque stratum
d’en quantifier la concentration fractionnaire (FeNO), dont d’éosinophilie. Les personnes présentant des valeurs très
l’augmentation résulte d’une activation immunitaire exces- élevées d’éosinophilie et de FeNO avaient une probabilité
sive, comme c’est le cas dans l’asthme [13-15]. Enfin, en multipliée par 3,7 de développer un asthme chez les femmes
raison de la sensibilité de la NOSi − activée par les cytokines et par 7,1 chez les hommes [20].
pro-inflammatoires, notamment l’IL-13, et inhibée par les Les auteurs de l’étude ORACLE2 [4-6] ont également
glucocorticoïdes − la mesure de la FeNO peut être utilisée exploré les interactions pronostiques spécifiques entre ces
aussi bien pour détecter une inflammation de type 2 (où la syn- deux principaux biomarqueurs de l’inflammation de type 2
thèse de l’IL-13 est augmentée) que pour suivre l’observance et certains facteurs de risque cliniques de l’asthme. Ainsi,
et/ou l’efficacité thérapeutique de la corticothérapie [16] ou une augmentation d’un facteur 10 du logarithme décimal de
de certains anticorps monoclonaux ciblant directement ou l’éosinophilie interagit significativement avec une diminution
indirectement la voie de l’IL-13 [17]. de 10% du VEMS, ce qui signifie que la valeur pronostique du
taux d’éosinophiles sanguins est plus forte chez les patients
présentant une importante obstruction bronchique. De
même, une augmentation d’un facteur 10 du logarithme
Quand la FeNO rencontre le polynucléaire décimal des valeurs de la FeNO interagit significativement
éosinophile avec le niveau de palier de traitement GINA ainsi qu’avec
des antécédents de crises sévères au cours des 12 derniers
L’inflammation de type 2 n’est pas seulement l’endotype mois. Cela suggère que la valeur pronostique des variations
prédominant de l’asthme, elle est également impliquée de la FeNO est plus pertinente chez des asthmatiques sévères
dans d’autres maladies extra-pulmonaires ainsi que dans la ayant eu de nombreuses crises au cours de l’année passée.
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) [18,19]. Enfin, une interaction significative a également été identifiée
Comme mentionné précédemment, bien que la FeNO et entre la concentration sérique d’IgE et des antécédents de
l’éosinophilie sanguine soient régulièrement évaluées dans polypose nasale, suggérant que la valeur pronostique de
l’asthme, leur dosage combiné reste encore rare, princi- l’IgE concernant le risque de crise d’asthme dépend de la
palement en raison de l’indisponibilité de la FeNO dans présence de polypose nasale [6].
de nombreux centres en France. Par ailleurs, la sensibilité Ces interactions indiquent que la valeur prédictive des
et la spécificité de la FeNO étant inférieures à celles de biomarqueurs peut varier en fonction du profil clinique du
l’éosinophilie chez les asthmatiques traités par des anticorps patient. Elles soulignent surtout que l’évaluation du risque
monoclonaux anti-IL-5, le recours à la mesure de la FeNO est de crise d’asthme nécessite une approche prenant en compte
limité dans ce groupe. Enfin, bien qu’une corrélation existe non seulement les biomarqueurs et les facteurs cliniques
entre ces deux biomarqueurs, elle demeure imparfaite, individuellement, mais également leurs interactions. Bien que
certains patients présentant une élévation de l’un des deux des facteurs cliniques tels que les antécédents de crises et
biomarqueurs seulement. la gravité de la maladie aient les effets pronostiques les plus
Deux études menées sur un large groupe de sujets importants et se révèlent robustes pour identifier les patients
asthmatiques et non asthmatiques ont apporté des preuves à risque, ils ne nous renseignent pas sur les mécanismes
1S6 A.-T. Dinh-Xuan

physiopathologiques traitables à l’échelle individuelle. Les Références

biomarqueurs, en revanche, permettent d’identifier un endo-
[1] Papi A, Brightling C, Pedersen SE, et al. Asthma. Lancet
type, actuellement désigné sous l’appellation d’inflammation 2018;391:783-800.
de type 2, dont il existe probablement plusieurs sous-(endo) [2] Schoettler N, Strek ME. Recent advances in severe asthma: from
types encore inconnus. Quoi qu’il en soit, la simple mise phenotypes to personalized medicine. Chest 2020;157:516-28.
en évidence d’une inflammation de type 2, par la mesure [3] Miller RL, Grayson MH, Strothman K. Advances in asthma: new
conjointe de l’éosinophilie et de la FeNO, permet à la fois understandings of asthma’s natural history, risk factors, under-
d’identifier un ensemble de facteurs causals et de quantifier lying mechanisms, and clinical management. J Allergy Clin
deux paramètres, que certains auteurs considèrent comme Immunol 2021;148:1430-41.
des traits traitables, qui sont aussi de véritables baromètres de [4] St-Pierre J, Mailhot-Larouche S, Meulmeester FL, et al. Type-2
inflammation and lung function changes in the placebo arms
la gravité de la maladie et/ou de l’efficacité des traitements.
of asthma clinical trials: findings from the ORACLE2 meta-
analysis. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A5034.
[5] Mailhot-Larouche S, Meulmeester FL, Lachapele P, et al.
Prognostic interaction between inflammatory and clinical risk
Conclusion factors for asthma attacks: findings from the ORACLE2 patient-
level meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A7065.
L’impact combiné des biomarqueurs de l’inflammation de [6] Meulmeester FL, Mailhot-Larouche S, Celis-Preciado C, et
type 2 et des facteurs cliniques réside dans l’apport incré- al. Inflammatory and clinical risk factors for asthma attacks
mental et significatif de paramètres biologiques quantitatifs (ORACLE2): a patient-level meta-analysis of control groups
aux facteurs cliniques qualitatifs traditionnels, tant dans of 22 randomised trials. Lancet Respir Med 2025;13:505-16.
[7] Porsbjerg C, Björnsdóttir U. Biomarkers of eosinophilic inflam-
le phénotypage que dans l’évaluation de la sévérité de la
mation. In: Jackson DJ, Wechsler ME, eds. Eosinophilic Lung
maladie et la prédiction de son évolution. La combinaison
Diseases (ERS Monograph). Sheffield, European Respiratory
des deux biomarqueurs (éosinophiles et FeNO) produit un Society 2022:37–50.
effet synergique renforçant la précision prédictive. De plus, [8] Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma--present in most,
des interactions spécifiques modulent la pertinence de cette absent in many. Nat Rev Immunol 2015;15:57-65.
prédiction en fonction du contexte clinique particulier à [9] Wechsler ME, Munitz A, Ackerman SJ, et al. Eosinophils in
chaque patient (par exemple, l’importance de l’obstruction health and disease: a State-of-the-Art review. Mayo Clin Proc
bronchique, l’existence d’antécédents de crises, le niveau du 2021;96:2694-707.
palier de traitement selon GINA, ou la présence de comor- [10] Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma.
bidités telles que la polypose nasale). Dans ce contexte, la Cell 2021;184:1469-85.
[11] Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation
simple addition des paramètres ne conduit pas nécessaire-
and function. Eur Heart J 2012;33:829-37.
ment à une prédiction linéaire, avec un plus un serait égal
[12] Dinh-Xuan AT, Texereau J. Measuring exhaled nitric oxide: not
à deux, mais pourrait relever d’une véritable « rencontre de only a matter of how--but also why--should we do it? Eur Respir
troisième type » dans laquelle l’intégration de l’évaluation J 1998;12:1005-7.
de l’inflammation de type 2 dans la stratification du risque [13] Högman M, Lehtimäki L, Dinh-Xuan AT. Utilising exhaled nitric
clinique permettrait une prise en charge plus individualisée oxide information to enhance diagnosis and therapy of respiratory
de l’asthme. Ainsi, l’association de la mesure de la FeNO disease: current evidence for clinical practice and proposals to
à celle des éosinophiles sanguins – dont l’interprétation improve the methodology. Expert Rev Respir Med 2017;11:101-9.
doit être réalisée en fonction de l’état clinique de chaque [14] Loewenthal L, Menzies-Gow A. FeNO in asthma. Semin Respir
patient – permet d’affiner nos connaissances tout en aug- Crit Care Med 2022;43:635-45.
[15] Murugesan N, Saxena D, Dileep A, et al. Update on the role
mentant la granularité du tableau clinique individuel des
of FeNO in asthma management. Diagnostics 2023;13:1428.
patients asthmatiques.
[16] Dinh-Xuan AT, Brusselle G. FENO as a biomarker guide for inha-
led corticosteroid step down in patients with mild-to-moderate
well-controlled asthma. Eur Respir J 2020;55:2001319.
[17] Howell I, Howell A, Pavord ID. Type 2 inflammation and bio-
Liens d’intérêts logical therapies in asthma: targeted medicine taking flight.
J Exp Med 2023;220:e20221212.
A.-T. Dinh-Xuan déclare avoir perçu des honoraires ou [18] Polverino F, Sin DD. Type 2 airway inflammation in COPD. Eur
financements pour participation en qualité d’orateur dans Respir J 2024;63:2400150.
des symposia scientifiques organisés par les laboratoires [19] Högman M, Pham-Ngoc H, Nguyen-Duy B, et al. Measuring exha-
led nitric oxide in COPD: from theoretical consideration to
AstraZeneca, Chiesi, GSK et Sanofi.
practical views. Expert Rev Respir Med 2024;18:1013-24.
[20] Riemann SD, Malinovschi A, Brussele GG, et al. Complementary
Cet article fait partie du numéro supplément Congrès role of fractional exhaled nitric oxide and blood eosinophil
annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce counts in asthma prevalence and diagnosis: sex-specific evi-
au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS dence from NHANES. Am J Respir Crit Care Med 2025; 211: A5035.
de la SPLF.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S7-1S14

Disponible en ligne sur

[Link]

ASTHME

Biothérapies dans l’asthme sévère :

perspectives d’utilisation chez les patients
peu représentés dans les essais cliniques
Biotherapies in severe asthma: use in patients poorly represented
in clinical trials

L. Pahus
Centre d’investigations cliniques 1409, hôpital Nord, AP-HM, Marseille, France

Introduction Cinq anticorps monoclonaux sont commercialisés et

remboursables dans ce contexte en France : l’omalizuamab
L’application de la statistique à la recherche médicale (anti immunoglobuline E ou anti IgE), le mépolizumab (anti
est à la base de la médecine moderne traditionnellement interleukine 5 ou anti IL5), le benralizumab (anti IL5 récep-
caractérisée de médecine fondée sur les preuves. Dès le teur), le dupilumab (anti IL4/13) et le tezepelumab (anti
début du e siècle, elle permet de formaliser l’expéri- TSLP pour thymic stromal lymphopoietin).
mentation et de comparer des observations grâce à ce qui Ces anticorps monoclonaux ont démontré leur effica-
est encore aujourd’hui considéré comme le gold standard cité au cours d’essais cliniques de phase III contrôlés et
méthodologique pour l’évaluation de l’efficacité et la randomisés chez l’asthmatique sévère sur deux critères
sécurité d’un médicament : l’essai clinique randomisé en d’évaluation principaux : la diminution du taux d’exa-
double aveugle. cerbations d’asthme [1–6] et la diminution du besoin de
Plus récemment, le traitement non supervisé de données recourir aux corticoïdes oraux pour contrôler les symp-
par des méthodes de clustering permet sans hypothèse tômes [7–9]. Notons que l’étude « SOURCE », évaluant de
préalable d’identifier des groupes de patients semblables façon contrôlée et randomisée l’efficacité du tezepelumab
au sein d’une population hétérogène. Cette approche a été sur ce deuxième critère, s’est avérée négative [10] et que
particulièrement utile dans la caractérisation de l’asthme, c’est l’étude « WAYFINDER », en ouvert, qui retrouve des
maladie chronique hétérogène d’un point de vue clinique résultats positifs avec cette même molécule. Les résultats
et biologique, pour laquelle nous reconnaissons aujourd’hui de l’étude « WAYFINDER » ont été présentés par D. Jackson
plusieurs phénotypes. Cette approche a permis de développer (Londres − Royaume-Uni) au congrès de l’American Thoracic
des thérapeutiques ciblées contre les biomarqueurs d’inté- Society (ATS) cette année [11].
rêt identifiés et notamment ceux liés à l’inflammation T2 Bien que la méthodologie statistique permette de
caractérisée notamment par une éosinophilie sanguine et garantir une validité interne élevée, gage de la fiabilité des
tissulaire importante et une atopie fréquente. résultats obtenus, elle tend à gommer l’hétérogénéité de

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (L. Pahus).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1S8 L. Pahus

l’échantillon étudié en concluant sur un patient « moyen ». Certaines caractéristiques rapprochent cette population
Ainsi le résultat moyen obtenu n’est pas nécessairement de celle des patients inclus dans les essais cliniques de
applicable aux populations minoritaires dans l’échantillon phase III : il s’agit principalement de femmes (62 %), d’un âge
étudié. Il incombe alors au clinicien de s’assurer que les moyen de 53 ans, présentant un phénotype inflammatoire de
résultats issus de ces essais sont bel et bien applicables à la type 2 (50 % présentent une éosinophilie sanguine > 300 cel-
prise en charge d’un patient spécifique. lules/mm3, et 69,5 % ont une FeNO ≥ 20 ppb).
Dans ce but, nous présentons ici certaines perspectives Cependant, plusieurs éléments distinguent les patients
d’utilisation des biothérapies présentées à cet ATS chez inclus dans cette cohorte du patient type précédemment
les patients asthmatiques sévères fumeurs ou anciens décrit. En effet, un tiers des patients ont un asthme contrôlé
fumeurs ayant une consommation cumulée importante, à l’inclusion dans « RAMSES », 28 % sont en situation d’obé-
ceux présentant une bronchopneumopathie chronique sité, et la proportion de fumeurs actifs varie de 5% à 8 % selon
obstructive (BPCO) associée à leur asthme et ceux atteints le type de centre (tertiaire ou secondaire). Par ailleurs, la
d’obésité, populations souvent peu représentées dans les fonction respiratoire est globalement meilleure (VEMS moyen
essais cliniques. à 77 %), et seuls 64 % des patients se montrent observants
vis-à-vis de leur traitement. Notons aussi qu’à l’inclusion
dans la cohorte « RAMSES », 66 % des patients recevaient
une biothérapie.
Portrait-robot du patient inclus
dans les essais cliniques de phase III
Dans le but d’évaluer l’applicabilité des résultats obtenus Perspectives d’utilisation des biothérapies
au cours des essais cliniques à un patient singulier, il est chez le patient en situation d’obésité
nécessaire de décrire le portrait-robot de celui à qui il doit
être comparé, ce « patient moyen » inclus dans les essais L’obésité se définit par un indice de masse corporelle
cliniques de phase III au cours desquels ils ont démontré (IMC) ≥ 30 kg/m2. En France, 18,1% de la population était
leur efficacité. en situation d’obésité en 2024, soit plus d’une personne
Comme illustré dans le tableau 1, les populations sur 6. Un taux en constante augmentation qui était de 8,5 %
incluses dans ces différentes études sont très homogènes en 1997 [13]. Dans la cohorte RAMSES, 28,1 % des patients
notamment sur le plan biologique, en cohérence avec les inclus sont en situation d’obésité.
cibles spécifiques des traitements évalués. Ainsi le patient Cette surreprésentation de patients obèses au sein d’une
recruté présente une inflammation de type T2, caractérisée population asthmatique n’est pas surprenante, le lien entre
par une éosinophilie sanguine élevée (avec des moyennes ces deux conditions ayant été établi de longue date. En
variant de 240 à 380 cellules/mm3 selon les études), une effet, de nombreuses études épidémiologiques ont mis en
fraction exhalée de monoxyde d’azote (FeNO) élevée (50 évidence une incidence accrue d’asthme chez les patients en
à 59 % des patients ayant un taux ≥ 25 ppb), ainsi qu’un situation d’obésité. Une méta-analyse des données de plus
terrain atopique fréquent (présent chez 59 à 82 % des de 300 000 adultes retrouvait un odds-ratio de l’obésité sur
participants). Sur le plan clinique, il s’agit d’un patient pré- l’incidence de l’asthme de 1,92 (IC 95% : 1,43–2,59) [14].
sentant un asthme non contrôlé, une fonction respiratoire Plusieurs mécanismes sont évoqués pour expliquer ce
altérée avec un volume expiratoire maximal par seconde lien, notamment un trouble de la mécanique ventilatoire
(VEMS) pré-bronchodilatateur situé entre 52 et 63 %, mais lié à l’obésité, une implication du tissu adipeux dans les
réversible (amélioration après bronchodilatateur de 19 à processus inflammatoires, ainsi que le rôle contributif de
27 %). Il présente en moyenne entre 2 et 4 exacerbations comorbidités, de l’alimentation et du microbiome [15].
par an. D’un point de vue démographique, ce patient a Ainsi, l’asthme de l’obèse est considéré comme une entité
un âge moyen compris entre 43 et 51 ans, est de sexe clinique, biologique et fonctionnelle spécifique caractérisée
féminin (jusqu’à 69 % des effectifs), de type caucasien, de phénotype « asthme-obésité ». Il se singularise par des
non-fumeur (ou ancien fumeur avec une consommation symptômes fréquents et difficile à contrôler, une fonction
inférieure à 10 paquets-années (PA)) et en surpoids. Il respiratoire altérée et des exacerbations fréquentes [16].
s’agit également d’un patient observant vis-à-vis de son L’obésité augmente ainsi le risque de présenter un asthme
traitement de l’asthme. sévère [17] et répond mal aux corticoïdes inhalés [15].
D’un point de vue biologique, l’inflammation est plutôt
neutrophilique de par les médiateurs sécrétés par le
tissu adipeux (leptine, Tumor Necrosis Factor (TNF) α,
Le patient asthmatique sévère en France IL-6). De fait, les asthmatiques sévères obèses apparaissent
être de mauvais candidats aux biothérapies ciblant des
La cohorte « RAMSES » est une étude observationnelle biomarqueurs T2.
française visant à analyser, en conditions de vie réelle, les Paradoxalement, les IMC moyens rapportés dans les essais
modalités d’utilisation, les bénéfices et les risques des dif- cliniques de ces thérapeutiques sont proches du seuil d’obé-
férentes stratégies thérapeutiques chez les patients atteints sité (27,8 à 29,6 kg/m2) ce qui suggère que de nombreux
d’asthme sévère. L’étude a inclus 2 046 patients répartis dans patients obèses devraient être éligibles à ces biothérapies et
52 centres (24 centres tertiaires et 28 centres secondaires) y répondre favorablement, comme plusieurs études post-hoc
dont les caractéristiques ont été décrites [12]. ont pu le suggérer [18,19].
Tableau 1. Caractéristiques des populations incluses dans les essais de phase III ayant démontré l’efficacité des biothérapies indiquées dans l’asthme sévère
et caractéristiques de la population incluse dans la cohorte « RAMSES ».
Molécule Omalizumab Mepolizumab Benralizumab Dupilumab Tezepelumab Cohorte
RAMSES
Acronyme INNOVATE MENSA SIRIUS SIROCCO CALIMA ZONDA QUEST VENTURE NAVIGATOR WAYFINDER [12]
de l’étude [6] [1] [7] [2] [3] [8] [4] [9] [5] [11]
Critère Taux d’exa- Taux d’exa- Pourcenatge Taux d’exa- Taux d’exa- Pourcenatge Taux d’exa- Pourcenatge Taux d’exa- Proportion -
de jugement cerbations cerbations de réduction cerbations cerbations de réduction cerbations de réduction cerbations de partici-
principal annualisé à annualisé à de la dose annualisé à annualisé de la dose annualisé de la dose annualisé pants ayant,
Biothérapies dans l’asthme sévère

28 semaines 32 semaines de corti- 48 semaines à 56 semaines de cor- à 52 semaines de corti- à 52 semaines sans perte
coides oraux ticoides (et améliora- coides oraux de contrôle,
à 24 semaines oraux en tion du VEMS en main- réduit leur
maintenant preBD à tenant dose à 5 mg
le contrôle 12 semaines) le contrôle ou moins
de l’asthme de l’asthme et proportion
à 28 semaines à 24 semaines de patients
sevrés à 28
et 52 semaines
Comparateur placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo aucun -

Effectif (n) 419 576 135 1204 1306 220 1902 210 1059 298 2046
Âge (moyenne 43 50 50 49 49 51 48 51 50 54 53
en années)
Femmes 67 57 55 66 62 61 63 60 63 69 62
(pourcentage
de l’effectif)
Durée 23 20 19 15 15 13 21 20 23
de l’asthme
(moyenne
en années)
Phénotypes
Éosinophilie 297 240 373 380 360 347 340 344
moyenne
(cellules/mm3)
Eosinophilie 85,0 43,7 42,4 42,0 50,0
≥ 300
cellules/mm3
(pourcentage
de l’effectif)
1S9
Tableau 1. (Suite)
1S10

Molécule Omalizumab Mepolizumab Benralizumab Dupilumab Tezepelumab Cohorte

RAMSES
Acronyme INNOVATE MENSA SIRIUS SIROCCO CALIMA ZONDA QUEST VENTURE NAVIGATOR WAYFINDER [12]
de l’étude [6] [1] [7] [2] [3] [8] [4] [9] [5] [11]
FeNO 35 38 44 39
(moyenne
en ppb)
FeNO ≥ 25ppb 49,6 54,3 58,7 55,0 69,5 % de
(pourcentage l’effectif
de l’effectif) a un taux
≥ 20ppb
Atopie 58,5 63,4 82,3 59,0 54,5
(pourcentage
de l’effectif,
selon les
critères propres
à chaque
étude)
IgE (moyenne 194 160 115 432 565
en UI/mL)
Fonction respiratoire
VEMS prebron- 61 61 59 57 58 60 58 52 63 77
chodilatateurs
(pourcentage
de la valeur
théorique,
moyenne)
Reversibilité 26,7 26,9 26,1 20 20 19,1 26,3 19,5
après bron-
chodilateteurs
(pourcentage
de variation
du VEMS)
L. Pahus
Tableau 1. (Suite)
Molécule Omalizumab Mepolizumab Benralizumab Dupilumab Tezepelumab Cohorte
RAMSES
Acronyme INNOVATE MENSA SIRIUS SIROCCO CALIMA ZONDA QUEST VENTURE NAVIGATOR WAYFINDER [12]
de l’étude [6] [1] [7] [2] [3] [8] [4] [9] [5] [11]
Contrôle et
exacerbations
Scores ACQ5 2,22 ACQ5 2,1 ACQ6 2,81 ACQ6 2,71 ACQ6 2,57 ACQ5 2,76 ACQ5 2,50 ACQ6 2,80 ACQ6 2,64 ACT
de contrôle contrôle
Biothérapies dans l’asthme sévère

pour
33,5 % de
l’effectif
Taux annuel 3,6 3,1 2,9 2,7 2,8 2,1 2,1 4,0
d’exacerbations
avant inclusion
Recours aux corticoïdes oraux
Recours 22 100 100 100 9 100 14
aux corti-
coïdes oraux
(pourcentage
de l’effectif)
Obésité
IMC (moyenne 27,8 28,6 28,8 28,8 29,6 28,5 28,1 % de
en kg/m2) l’effectif
ont
un IMC
≥ 30 kg/m2
Tabagisme
Anciens 24 28 40 19 20 37
fumeurs
(pourcentage
de l’effectif)
Fumeurs actifs 0,50 0,38 5,70
ACT : Asthma control test, ACQ : asthma control questionnaire, BD : bronchodilatateurs, FeNO : fraction exhalée de monoxyde d’azote, IgE : Immunoglobuline E, IMC : indice de masse
corporelle, kg : kilogramme, mL : millilitre, mm3 : millimètre cube, ppb : parties par milliard, UI : unité internationale, VEMS : volume expiratoire maximal par seconde.
1S11
1S12 L. Pahus

Lors de cet ATS, D. Foer (Boston, États-Unis) a présenté Par ailleurs, en lien avec une forte consommation de
ses travaux qui s’intéressent à ce type de patients [20]. tabac, asthme et BPCO peuvent coexister chez ces patients.
Son hypothèse était qu’il existe un biais cognitif chez les Ceux présentant ce double diagnostic sont reconnus comme
cliniciens, conduisant à ne pas considérer la prescription ayant un pronostic plus sombre que ceux qui ont un asthme
d’une biothérapie chez les patients en surpoids et obèses, ou une BPCO isolée [28,29]. L’équipe de pneumologie de
indépendamment de la mesure des biomarqueurs T2. l’hôpital de la Croix Rousse à Lyon avait étudié, entre jan-
Ainsi, son équipe a analysé les dossiers de 5 805 patients vier et avril 2016, les dossiers de 516 patients présentant
asthmatiques adultes en surpoids (IMC ≥ 25 kg/m2) éligibles un asthme ou une BPCO [30]. Ils y avaient retrouvé une
aux biothérapies aux États-Unis (2018-2023). Parmi eux, prévalence de double diagnostic respectivement de 11,9
seuls 11,9 % se sont vu prescrire une biothérapie. Parmi et 8,5 %. En comparaison aux asthmatiques, les patients
les patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m2, 59,8 % de l’effectif) présentant un diagnostic de BPCO associée présentaient des
le taux de prescription était de 10,4 %. Pour les patients marqueurs d’inflammation T2 plus discrets (éosinophilie,
traités, le taux d’exacerbations avait chuté de 45 % après FeNO). Si le taux d’exacerbations était comparable chez les
1 an de traitement. Ces résultats soulignent l’importance de asthmatiques avec et sans diagnostic de BPCO associée, celles
toujours caractériser au mieux le phénotype inflammatoire y que présentaient les patients atteints des deux pathologies
compris lorsque certaines caractéristiques cliniques (comme associées avaient tendance à conduire plus fréquemment
l’obésité) pourraient orienter vers un phénotype spécifique. en réanimation [30].
La population présentant obésité et inflammation T2 pourrait De même que les patients fumeurs actifs ou ayant
être d’autant plus importante qu’il a été suggéré que les une consommation cumulée supérieure à 10 PA, les asth-
seuils de marqueurs T2 classiquement utilisés sont peu fiables matiques avec un diagnostic de BPCO associée n’étaient
pour prédire l’inflammation éosinophilique des voies respi- éligibles à aucun des essais cliniques ayant conduit à la
ratoires chez ces patients et qu’un seuil pertinent pourrait commercialisation des biothérapies visant à réduire les
être de 96 cellules/mm3 [21]. exacerbations et le recours aux corticoïdes systémiques
dans l’asthme sévère.
Les analyses menées sur une cohorte allemande publiées
en 2021 se sont néanmoins intéressées à ces populations : les
Perspectives d’utilisation des biothérapies asthmatiques fumeurs ou anciens fumeurs ayant une consom-
chez le patient fumeur, ancien fumeur mation cumulée importance, avec ou sans diagnostic associé
de BPCO [31]. Cent cinquante-huit patients asthmatiques
avec une consommation cumulée sévères initiant un traitement par biothérapie avaient été
importante et/ou avec un diagnostic suivis de façon prospective pendant 6 mois (min 4 mois – max
associé de BPCO 9 mois). Parmi eux, 29 % étaient traités par omalizumab,
32 % par benralizumab, 25 % par dupilumab, 14 % par mepo-
Le tabagisme est une préoccupation majeure de santé lizumab, 1 % par reslizumab (molécule non remboursable
publique. Dans le monde en 2020, 22,3 % de la population en France). Le tezepelumab ayant accédé au marché après
fumait (36,7 % des hommes et 7,8 % des femmes) [22]. En cette étude n’a, de fait, pas été évalué. L’efficacité des
France, il constitue la première cause de mortalité évitable biothérapies au sein de la cohorte a été comparée entre
par les cancers, les maladies cardiovasculaires et les maladies 2 groupes : les anciens fumeurs ayant fumé plus de 10 PA
respiratoires dont il est responsable [23]. Pourtant en 2023, et ceux qui n’ont jamais fumé ou ayant une consommation
23,1 % des Français fumaient quotidiennement (25,4 % des cumulée inférieure à 10 PA. On retrouvait au sein de ces
hommes et 20,9 % des femmes) [24]. deux groupes respectivement 50 % et 11 % de diagnostic
Au niveau bronchique, le tabagisme actif est responsable concomitant de BPCO. Les résultats ne retrouvaient pas de
d’une hyperréactivité, les irritants contenus dans la fumée différence d’efficacité entre les groupes du point de vue
de cigarette entrainent une perméabilité de l’épithélium de la réduction du taux d’exacerbations (réduction de 89 %
favorisant alors une inflammation neutrophilique répondant sur l’ensemble de la cohorte) et de la réduction du recours
mal aux corticoïdes inhalés et responsable d’un déclin aux corticoïdes oraux (réduction de 67 % sur l’ensemble de
accéléré de la fonction respiratoire [25,26]. Le sevrage la cohorte). Cette étude ne nous apportait néanmoins pas
tabagique a prouvé qu’il pouvait améliorer le contrôle d’information sur l’utilisation du tezepelumab chez ces
des symptômes de l’asthme mais il reste difficile à obtenir patients ni sur l’utilisation des biothérapies en général chez
de façon durable [27]. Dans la cohorte « RAMSES », 5,7 % les fumeurs actifs [31].
des patients étaient fumeurs actifs (5 % dans les centres Les résultats de l’analyse intermédiaire de l’étude
tertiaires et 8 % dans les centres secondaires). Puisque le « PASSAGE », présentés par N. Lugogo (Michigan, États-
tabagisme est connu pour orienter l’inflammation sur un Unis) lors de ce congrès et publiés online le même jour
versant neutrophilique, les patients fumeurs sont tradition- concernaient précisément l’effet du tezepelumab chez
nellement exclus des essais cliniques évaluant des thérapies des patients traditionnellement peu représentés dans les
ciblant l’inflammation T2. Ainsi, aucun des essais cliniques essais cliniques et notamment ceux atteints d’une BPCO
de phase III précédemment évoqué n’autorisait l’inclusion de concomitante et/ou fumeurs [32]. « PASSAGE » est une étude
patients fumeurs (les anciens fumeurs pouvaient être inclus multicentrique de phase IV menée aux États-Unis, ayant
sous réserve que leur consommation cumulée n’excède pas inclus 208 patients atteints d’asthme sévère traités par
10 PA). Il est par conséquent difficile d’évaluer la pertinence des corticoïdes inhalés à moyenne ou forte dose, associés
de l’utilisation des biothérapies chez ces patients fumeurs. à une seconde molécule depuis au moins 12 mois et ayant
Biothérapies dans l’asthme sévère 1S13

[2] Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, et al. Efficacy and

présenté ou moins 2 exacerbations dans l’année précédant
safety of benralizumab for patients with severe asthma
leur inclusion. Cette étude en ouvert évaluait dans un seul uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids
bras l’effet du tezepelumab, à la posologie de 210 mg admi- and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised,
nistrée en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines, sur multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet
le taux annuel d’exacerbations. Parmi les patients inclus, 2016;388:2115-27.
29,8 % étaient fumeurs actifs ou anciens fumeurs avec une [3] FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, et al. Benralizumab, an
consommation tabagique cumulée supérieure à 10 PA, 13 % anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on
avait un diagnostic associé de BPCO légère à modérée. treatment for patients with severe, uncontrolled, eosino-
L’analyse intermédiaire de cette étude retrouvait finalement philic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-
controlled phase 3 trial. Lancet 2016;388:2128-41.
une diminution du taux annualisé d’exacerbations de 71 %
[4] Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab efficacy and
pour les patients fumeurs actifs ou sevrés et de 66 % pour
safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl
ceux présentant une BPCO associée, suggérant un intérêt J Med 2018;378:2486-96.
potentiel du recours aux biothérapies dans cette population [5] Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, et al. Tezepelumab in
particulière. adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma.
N Engl J Med 2021;384:1800-9.
[6] Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizu-
mab as add-on therapy in patients with severe persistent
Conclusion asthma who are inadequately controlled despite best avai-
lable therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy
2005;60:309-16.
Plusieurs sessions de l’ATS 2025 se sont donc intéressées à
[7] Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-
des populations traditionnellement peu représentées dans
sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl
les essais cliniques ayant conduit à la commercialisation J Med 2014;371:1189-97.
des biothérapies dans l’asthme sévère, notamment les [8] Nair P, Wenzel S, Rabe KF, et al. Oral glucocorticoid-sparing
asthmatiques présentant une obésité, les asthmatiques effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med
fumeurs ou anciens fumeurs ayant fumé plus de 10 PA au 2017;376:2448-58.
cours de leur vie et les asthmatiques présentant une BPCO [9] Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. Efficacy and safety of dupilu-
associée. Chez certains de ces patients, classiquement rat- mab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med
tachés à un phénotype inflammatoire « non T2 », il semble 2018;378:2475-85.
donc exister un bénéfice potentiel des biothérapies ciblant [10] Wechsler ME, Menzies-Gow A, Brightling CE, et al. Evaluation
of the oral corticosteroid-sparing effect of tezepelumab in
spécifiquement les biomarqueurs de l’inflammation T2, en
adults with oral corticosteroid-dependent asthma (SOURCE): a
complément des mesures non pharmacologiques usuelles.
randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Respir
Ces éléments doivent donc inciter le clinicien à ne pas Med 2022;10:650-60.
faire de raccourci entre une caractéristique fréquemment [11] Jackson DJ, Lugogo N, Gurnell M, et al. Tezepelumab reduces
associée à un phénotype et le phénotype lui-même, à ne and eliminates OCS use in OCS-dependent patients with severe
pas catégoriser trop vite ces patients de façon rigide dans asthma: primary results from the phase 3b WAYFINDER study.
un phénotype donné, et finalement à les adresser dans un Am J Respir Crit Care Med 2025;211 2025;211:A5231.
centre spécialisé en vue d’une caractérisation précise et [12] Perotin JM, Gauquelin L, Just N, et al. Severe asthma care
personnalisée. trajectories: the French RAMSES cohort. ERJ Open Res
2024;10:00837-2023.
[13] Étude épidémiologique sur le surpoids et l’obesite Odoxa
LNCO OFEO 2024 [Internet]. [cité 12 juin 2025]. Disponible
sur: [Link]
Liens d’intérêts Etude-epidemiologique-sur-le-surpoids-et-lobesite-Odoxa-
[Link]
L. Pahus déclare avoir perçu des honoraires ou financements [14] Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident
pour participation à des conférences en qualité d’interve- asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:661-6.
nant pour les laboratoires AstraZeneca et GSK et en qualité [15] Guilleminault L. Asthme et obésité de l’adulte. Med Mal Metab
d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en 2022;16:89-97.
charge) de la part des laboratoires GSK. [16] Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and
clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med
2008;178:218-24.
Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
[17] Tashiro H, Shore SA. Obesity and severe asthma. Allergol Int
annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
2019;68:135-42.
au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS [18] Pilkington AW, Buragamadagu B, Johnston RA. Weighted
de la SPLF. breaths: exploring biologic and non-biologic therapies for
co-existing asthma and obesity. Curr Allergy Asthma Rep
2024;24:381-93.
[19] Althoff MD, Gaietto K, Holguin F, et al. Obesity-related asthma:
Références a pathobiology-based overview of existing and emerging treat-
ment approaches. Am J Respir Crit Care Med 2024;210:1186-200.
[1] Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment [20] Foer D, Seger DL, Fiskio J, et al. Asthma biologics utiliza-
in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med tion in patients with obesity. Am J Respir Crit Care Med
2014;371:1198-207. 2025;211:A5259.
1S14 L. Pahus

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asthma extends to diagnostic criteria. J Allergy Clin Immunol program evaluating the effect of changing smoking status on
2018;141:1096-104. asthma symptom control. BMC Public Health 2012;12:293.
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tabagisme-en-france-hexagonale-en-2023-parmi-les-18-75-ans to monoclonal antibodies in patients with severe asthma. ERJ
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2015;32:110-37. of tezepelumab in a diverse population of us patients with
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king: a review. Respir Med Res 2022;82:100916. 2025;42:3334-53.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S15-1S18

Disponible en ligne sur

[Link]

ASTHME

Asthme : nouvelles molécules en phase

de développement précoce
Asthma: new molecules at an early stage of development

F.-X. Blanc
Nantes Université, Service de pneumologie, L’Institut du thorax, CHU Nantes, Nantes,
France

Introduction réduction de l’hyperréactivité bronchique évaluée par la

PC20 lors d’un test à la métacholine après 3 et 6 mois de
Nous avions évoqué, dans ce même numéro en 2024, le déve- traitement [3]. Dans cet essai ayant comparé 32 patients
loppement de quelques nouvelles molécules inhalées en phase sous imatinib à 30 patients sous placebo, la réduction de
précoce dans l’asthme [1]. Cette année, le congrès annuel de l’hyperréactivité bronchique était inversement corrélée au
l’American Thoracic Society (ATS) a été l’occasion d’en savoir taux d’éosinophiles sanguins à l’inclusion. C’est donc assez
un peu plus sur certaines thérapeutiques innovantes et sur le logiquement que cette équipe a poursuivi ses travaux et
repositionnement de certaines molécules dans l’asthme. La participé au grand essai plateforme de phase II « PrecISE »
plupart ne s’administrent pas par voie inhalée, ce qui nous (Precision Interventions in Severe and Exacerbation Prone
donne une bonne occasion de faire le point sur ce sujet afin Asthma) financé par le NIH (National Institutes of Health)
de compléter les propos de l’année dernière. dont les résultats ont été présentés par E. Israel (Boston,
Etats-Unis) lors de la session B6 de ce congrès. Dans ce
nouvel essai, les auteurs ciblaient de manière privilégiée
les patients atteints d’asthme sévère avec relativement peu
Imatinib oral : un espoir déçu d’éosinophiles sanguins (sous-groupes définis à l’avance :
dans l’asthme sévère moins de 400, 300, 225, 150 et 100 éosinophiles sanguins
par mm3) mais avaient conservé un petit groupe exploratoire
Bien connue en hématologie depuis de nombreuses années, avec éosinophiles sanguins ≥ 300/mm3. Au total, les données
l’imatinib est une molécule inhibitrice de la tyrosine kinase : de 151 patients sous imatinib ont été analysées (66 % de
elle inhibe puissamment l’activité de la tyrosine kinase femmes ; âge moyen 52 ± 12 ans). Seuls 2 participants
BCR-ABL ainsi que plusieurs récepteurs tyrosine kinase dont étaient également traités par une biothérapie et 4 par
« Kit ». Son effet sur le muscle lisse bronchique murin est des corticoïdes oraux au long cours. À l’inclusion, le VEMS
connu depuis longtemps [2] et un premier essai clinique de était à 70 ± 20 % de la valeur prédite, la fraction expirée
preuve de concept, randomisé contre placebo et conduit du monoxyde d’azote (FeNO) à 21 ± 16 ppb et la médiane
aux États-Unis entre 2010 et 2015, s’était montré relative- des éosinophiles sanguins à 170/mm3. Seuls 21 participants
ment encourageant, notamment pour ce qui concernait la (14 %) avaient des éosinophiles sanguins ≥ 300/mm3. L’essai

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (F.-X. Blanc).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1S16 F.-X. Blanc

s’est avéré globalement négatif avec absence d’effet de durée d’action) [6]. Dans cette étude, des comprimés de
l’imatinib sur le VEMS. De manière intéressante, seuls les rilzabrutinib 400 mg ou de placebo s’ajoutaient au traitement
patients du petit sous-groupe ayant des éosinophiles sanguins de fond inhalé pendant 12 semaines. Le critère de jugement
≥ 300/m3 ont vu leur VEMS s’améliorer significativement de principal évaluait la perte du contrôle de l’asthme, incluant
5,7 % de la valeur prédite [0,64-10,76 %], soit 150 mL ou 8 % notamment la proportion de participants ayant besoin de
du VEMS à l’inclusion (p = 0,027). Toutefois, les patients prendre au moins 6 bouffées de béta-2 mimétiques inhalés
de ce sous-groupe, tout comme les autres, n’ont pas vu de courte durée d’action (BDCA) pendant 2 jours consécutifs
d’amélioration significative du contrôle de leur asthme sous pour soulager leurs symptômes. Après 12 semaines, les par-
imatinib. L’hypothèse de départ est donc vraisemblablement ticipants ayant reçu du rilzabrutinib avaient présenté moins
erronée car, au final, les seuls participants pour lesquels il a d’événements associés à la perte du contrôle de leur asthme
été retrouvé un petit effet bénéfique significatif de l’imatinib que ceux ayant reçu du placebo, avec une réduction de 25 %
furent ceux qui étaient le moins ciblés par la molécule ! d’événements à la dose de 800 mg/j et de 36 % à la dose de
Il est donc peu probable que l’imatinib soit développé un 1 200 mg/j. De même, seuls 6,3 % des patients ayant reçu du
jour dans l’asthme mais les pneumologues et allergologues rilzabrutinib 800 mg/j ont eu besoin d’avoir recours à au moins
doivent néanmoins connaître cette molécule car elle peut 6 bouffées de BDCA pendant 2 jours consécutifs contre 12,5 %
être utilisée dans certains cas de mastocytose systémique sous placebo (réduction de risque de 50 %) et, de manière
agressive sans mutation D816V de c-Kit. encore plus spectaculaire, 0 % des patients ayant reçu du
rilzabrutinib 1200 mg/j contre 10,3 % sous placebo (réduction
de risque de 100 %) [6]. Cette réduction de consommation de
BDCA était également observée chez ceux ayant eu besoin
Rilzabrutinib oral : réduit le recours de moins de 6 bouffées (Tableau 1). L’utilisation de rilzabru-
aux bronchodilatateurs de courte durée tinib oral permet donc, dans l’asthme modéré à sévère non
contrôlé, d’éviter un recours trop fréquent aux BDCA. Ceci
d’action n’est évidemment pas suffisant pour proposer une utilisation
large de cette molécule dans une telle situation mais pourrait
La tyrosine kinase de Bruton (BTK) joue un rôle dans le ouvrir la voie à d’autres travaux ciblant le sous-groupe de
développement des lymphocytes B et dans l’activation des patients pour lesquels elle pourrait avoir un certain intérêt
mastocytes. De nouveaux inhibiteurs de BTK sont en cours de clinique. À suivre, donc…
développement en hématologie, rhumatologie et dermatolo-
gie. Parmi eux, le rilzabrutinib vient de se montrer efficace
dans l’urticaire chronique réfractaire aux antihistaminiques [4]
mais pas dans la dermatite atopique modérée à sévère [5]. Benralizumab injectable : également
Il était donc logique de se poser la question de son intérêt utile pour traiter les exacerbations
potentiel dans l’asthme. W.W. Busse (Madison, États-Unis) a
présenté les résultats d’un essai randomisé contrôlé de phase
avec éosinophiles ≥ 300/mm3 ?
II réalisé en double aveugle contre placebo chez 196 adultes
ayant un asthme modéré à sévère mal contrôlé sous traitement Lors de sa publication en fin d’année 2024, l’essai bri-
inhalé standard (association de corticoïdes inhalés à dose tannique « ABRA » avait fait sensation : il s’agissait de la
moyenne ou élevée et de béta-2 mimétiques inhalés de longue première démonstration du fait qu’une biothérapie pouvait

Tableau 1. Pourcentage de participants de l’essai clinique NCT05104892 ayant eu recours à plus de bouffées de BDCA
qu’à l’inclusion pendant au moins 2 jours consécutifs au cours des 12 semaines de l’étude (population en intention
de traiter modifiée ayant reçu au moins une dose du produit à l’étude) (d’après [6]).
Dose quotidienne Placebo Rilzabrutinib Différence Réduction
de rilzabrutinib du risque relatif
≥ 2 bouffées 800 mg 34,4 % 18,8 % -15,6 % 45 %
de BDCA
1 200 mg 35,3 % 17,2 % -18,1 % 51 %
≥ 3 bouffées 800 mg 21,9 % 9,4 % -12,5 % 57 %
de BDCA
1 200 mg 23,5 % 6,3 % -17,2 % 73 %
≥ 4 bouffées 800 mg 18,8 % 6,3 % -12,5 % 66 %
de BDCA
1 200 mg 17,6 % 4,7 % -12,9 % 73 %
≥ 5 bouffées 800 mg 12,5 % 6,3 % -6,2 % 50 %
de BDCA
1 200 mg 14,7 % 1,6 % -13,1 % 89 %
BDCA : béta-2 mimétiques inhalés de courte durée d’action.
Asthme : nouvelles molécules en phase de développement précoce 1S17

faire mieux qu’une cure courte de corticoïdes oraux lors mise sur le marché avec succès suite à d’excellents résultats
d’une exacerbation d’asthme ou de bronchopneumopathie dans l’asthme sévère [11]. Comme l’immense majorité des
chronique obstructive (BPCO) avec éosinophiles sanguins anticorps monoclonaux utilisés actuellement dans cette indi-
≥ 300/mm3 [7]. Les limites de cet essai ont été beaucoup cation, elle s’administre par voie sous-cutanée. Certains ont
discutées mais il n’en demeure pas moins vrai que la ten- donc cherché à développer d’autres molécules ciblant la TSLP
dance actuelle est à ne plus considérer comme un dogme et administrables par une autre voie, notamment inhalée [12].
l’utilisation systématique des corticoïdes oraux lors d’une Lors de ce congrès de l’ATS, une équipe chinoise a présenté
exacerbation d’asthme [8]. Lors de ce congrès de l’ATS, des données provenant d’un essai de phase I conduit chez des
S. Ramakrishnan (Perth, Australie) a présenté les données volontaires sains et utilisant le TQC2731 par voie sous-cutanée
d’une analyse post-hoc de l’essai « ABRA » permettant de ou intraveineuse [13]. Réalisée chez 44 participants, cette
mieux préciser le gain potentiel de l’utilisation du benra- étude a testé une dose unique de TQC2731 délivrée par voie
lizumab vis-à-vis des corticoïdes oraux [9]. Pour rappel, les sous-cutanée (12, 105, 210, 420 ou 630 mg) ou intraveineuse
patients de l’essai ABRA étaient randomisés au moment de (210 mg). Dix adultes ont également été randomisés pour
leur exacerbation en 3 bras : prednisolone 30 mg/j pendant recevoir une dose de 420 mg de TQC2731 ou de placebo tous
5 jours + une injection sous-cutanée de placebo (groupe les 28 jours pour un total de 3 doses. Tous les patients ont
corticoïdes, n = 53), prednisolone 30 mg/j pendant 5 jours été suivis pendant 113 jours après l’injection. Aucun décès,
+ une injection sous-cutanée de benralizumab 100 mg aucun événement indésirable grave et aucun arrêt d’étude
(groupe corticoïdes + benralizumab, n = 52) ou comprimés n’a été recensé. Le TQC2731 a une pharmacocinétique
de placebo pendant 5 jours + une injection sous-cutanée linéaire et sa demi-vie est comprise entre 17 et 26 jours,
de benralizumab 100 mg (groupe benralizumab, n = 53). selon la dose. Il est donc possible que cette molécule continue
Dans cette étude, l’échec de traitement était défini par d’être développée, notamment dans l’asthme mais aussi dans
un critère composite associant la nécessité d’un nouveau la BPCO (essai clinique NCT06707883), comme c’est le cas
traitement par corticoïdes systémiques et/ou antibiotiques pour le tézépélumab, par exemple. On peut juste regretter
en raison de symptômes respiratoires, une hospitalisation que ces données présentées comme étant originales aient
ou un décès. À 90 jours de la randomisation, 82 épisodes en fait déjà été rapportées par la même équipe en 2023 et
de ce type ont été recensés dans le groupe corticoïdes 2024 dans d’autres congrès [14,15]. La concurrence s’avère
oraux, contre 43 dans le groupe benralizumab et 44 dans extrêmement rude dans ce domaine puisque d’autres molé-
le groupe corticoïdes + benralizumab. La dose cumulée de cules anti-TSLP à longue durée d’action sont actuellement
prednisolone utilisée dans le groupe corticoïdes oraux dans en train d’être étudiées par différents acteurs : GB-0895 [16]
les 90 jours suivant la randomisation était de 22 340 mg, ou SHR-1905 [17], par exemple.
soit une dose médiane de 350 mg par participant. Cette
même dose cumulée de prednisolone à 90 jours n’était
plus que de 15 900 mg dans le groupe corticoïdes oraux
+ benralizumab (soit une réduction de 30 %), avec une dose Et comme il faut toujours une exception
médiane à 150 mg par participant, et même de seulement à la règle…
6 415 mg dans le groupe benralizumab (soit une réduction
de 71 %), avec une dose médiane de 0 mg par participant. Le frevecitinib ou KN-002 est un inhibiteur pan-JAK qui s’admi-
Dans le groupe benralizumab, 30 des 52 participants (58 %) nistre, lui, par voie inhalée. Il est capable d’inhiber JAK1,
n’ont pris aucun corticoïde oral durant 90 jours suivant la JAK2, JAK3 et TYK2. Testé contre placebo dans une étude de
randomisation. Ces résultats assez impressionnants devront phase Ib auprès de 23 patients adultes (17 sous frevecitinib
être confirmés par d’autres études spécifiquement dédiées inhalée 4 mg x 2/j et 6 sous placebo) atteints d’asthme modéré
aux exacerbations d’asthme, ce qui n’était pas le cas dans à sévère non contrôlé malgré un traitement de fond inhalé
« ABRA ». Notons aussi que la dose de benralizumab utilisée stable depuis au moins 3 mois et ayant un VEMS supérieur à
ici n’était pas de 30 mg mais bien de 100 mg sous-cutanés : 50 % de la valeur prédite avec une FeNO ≥ 30 ppb, il a montré
on ne peut donc pas envisager pour l’instant de rapprocher des signaux encourageants [18]. En effet, après 10 jours de
une injection chez un patient déjà traité lorsqu’il présente traitement, les patients sous frevecitinib ont vu le contrôle de
une exacerbation. Ce point n’est d’ailleurs pas abordé dans leur asthme s’améliorer, notamment s’ils avaient à l’inclusion
les dernières recommandations de la Global Initiative for un taux d’éosinophiles sanguins ≥ 300/mm3 (70 % d’amélio-
Asthma (GINA) [10]. ration significative du score ACQ-6 sous frevecitinib versus
0 % sous placebo dans ce sous-groupe). Il en a été de même
avec le VEMS, amélioré globalement de 120 mL en 10 jours
sous frevecitinib et même de 190 mL dans le sous-groupe
TQC2731 : un nouvel anticorps injectable de patients avec éosinophiles sanguins ≥ 300/mm3. Même si
ciblant la TSLP ces résultats restent évidemment très préliminaires puisqu’il
s’agit d’une étude exploratoire réalisée chez un petit nombre
Apparentée à l’interleukine 7, la lymphopoïétine stromale de patients, ils restent encourageants et montrent qu’il est
thymique (TSLP) est une alarmine épithéliale produite par les probablement utile de s’intéresser à la voie de signalisation
cellules stromales et épithéliales, notamment bronchiques. JAK/STAT dans l’asthme puisqu’elle est impliquée à la fois dans
Cette cytokine joue un rôle majeur dans l’asthme et intéresse l’asthme éosinophilique et dans l’asthme non-éosinophilique.
au plus haut point les développeurs de médicaments. Une Une étude de phase 2b devrait débuter très prochainement aux
première molécule ciblant la TSLP, le tézépélumab, a été Etats-Unis pour déterminer la dose optimale de frevecitinib,
1S18 F.-X. Blanc

[7] Ramakrishnan S, Russell REK, Mahmood HR, et al. Treating

à tester ensuite sur des effectifs nettement plus importants
eosinophilic exacerbations of asthma and COPD with ben-
pour savoir enfin si cette molécule aura un avenir dans le ralizumab (ABRA): a double-blind, double-dummy, active
traitement de l’asthme ou si elle rejoindra le groupe nettement placebo-controlled randomised trial. Lancet Respir Med
plus nombreux des illusions déçues. 2025;13:59-68.
[8] Busse WW, O’Byrne PM. Are systemic corticosteroids needed
for all asthma exacerbations? Eur Respir J 2025;65:2500370.
[9] Ramakrishnan S, Russell REK, Bafadhel M. Treating eosinophilic
Liens d’intérêts exacerbations of airways disease with benralizumab reduces
cumulative systemic corticosteroid exposure at 90 days.
F.-X. Blanc déclare avoir été expérimentateur principal Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A5233.
[10] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma mana-
pour des essais cliniques dans l’asthme sévère pour les
gement and prevention, 2025. Updated May 2025. Available
laboratoires Areteia, AstraZeneca, GSK et Sanofi ; et avoir
from: [Link].
été invité en qualité d’auditeur à des congrès scientifiques [11] Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, et al. Tezepelumab in
avec frais de déplacement et d’hébergement pris en charge adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma.
par les laboratoires AstraZeneca et Celltrion. N Engl J Med 2021;384:1800-9.
[12] O’Byrne PM, Panettieri RA Jr, Taube C, et al. Development
Cet article fait partie du numéro supplément Congrès of an inhaled anti-TSLP therapy for asthma. Pulm Pharmacol
annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce Ther 2023;78:102184.
au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS [13] Tian X, Liu R, Zhang L, et al. Safety, tolerability, pharmaco-
de la SPLF. kinetics, and immunogenicity of a human monoclonal anti-
body TQC2731 targeting thymic stromal lymphopoietin
(TSLP) in healthy Chinese adults. Am J Respir Crit Care Med
2025;211:A3424.
[14] Tian X, Zhang X. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and
Références immunogenicity of a human monoclonal antibody TQC2731
[1] Blanc FX. Asthme : quelques nouveautés intéressantes. Rev Mal targeting thymic stromal lymphopoietin in healthy adults: A
Respir Actual 2024;16:1S74-1S78. first-in-human, randomized, placebo-controlled, double-blind,
[2] Rhee CK, Kim JW, Park CK, et al. Effect of imatinib on airway phase 1 study. J Allergy Clin Immunol 2023;151:059.
smooth muscle thickening in a murine model of chronic asthma. [15] Tian X, Liu R, Zhang L, et al. Safety, tolerability, pharmaco-
Int Arch Allergy Immunol 2011;155:243-51. kinetics, and immunogenicity of a human monoclonal anti-
[3] Cahill KN, Katz HR, Cui J, et al. KIT inhibition by imatinib body TQC2731 targeting thymic stromal lymphopoietin (TSLP)
in patients with severe refractory asthma. N Engl J Med in healthy Chinese adults. Eur Respir J 2024;64:PA4860.
2017;376:1911-20. [16] Gawde T, Mayawala K, Aliprantis A, et al. A long-acting high
[4] Gimenez-Arnau A, Ferrucci S, Ben-Shoshan M, et al. affinity anti-TSLP antibody (GB-0895) for severe asthma iden-
Rilzabrutinib in antihistamine-refractory chronic spontaneous tified leveraging a proprietary machine learning platform. Eur
urticaria: The RILECSU phase 2 randomized clinical trial. JAMA Respir J 2024;64:PA2983.
Dermatol 2025:e250733. [17] Fei Y, Li N, Qian W, et al. A phase 1, randomized, double-blind,
[5] Kircik L, Tsianakas A, Valenzuela F, et al. Efficacy and safety of placebo-controlled, dose escalation study to evaluate the safety,
rilzabrutinib in patients with moderate-to-severe atopic der- tolerability, pharmacokinetics and immunogenicity of SHR-1905,
matitis: 16-week results from a proof-of-concept phase II cli- a long-acting anti-thymic stromal lymphopoietin antibody, in
nical trial. Br J Dermatol 2025:ljaf156. healthy subjects. Front Pharmacol 2024;15:1400696.
[6] Busse WW, Maspero JF, Pavord ID, et al. Reduction in the [18] Singh D, O’Brien C, Young J, et al. Inhaled frevecitinib reduces
use of rescue medication for asthma symptom relief with sputum eosinophils and improves FEV1 and ACQ-6 in subjects
rilzabrutinib: Results from a phase 2 study. Am J Respir Crit with moderate to severe asthma treated with ICS/LABA.
Care Med 2025;211:A1298. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A3062.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S19-1S24

Disponible en ligne sur

[Link]

BPCO ET MALADIES RESPIRATOIRES OBSTRUCTIVES

Évolution des concepts et des critères diagnostiques

dans la BPCO
Changing concepts and diagnostic criteria in COPD

M. Gueçamburu1,*, A.-T. Dinh-Xuan2

1Service des maladies respiratoires, hôpital du Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux,
Bordeaux, France
2Service de physiologie – explorations fonctionnelles, hôpital Cochin, GHU AP-HP

Centre, Université Paris Cité, Paris, France

Introduction Évolution de la définition de la BPCO

L’hétérogénéité des mécanismes physiopathologiques sous-
jacents à la bronchopneumopathie chronique obstructive Naissance de la BPCO et du rapport GOLD
(BPCO) est désormais incontestable, remettant ainsi en (Global Initiative for Obstructive Lung
question la définition actuellement utilisée, fondée sur la Disease)
présence d’un trouble ventilatoire obstructif (TVO) non
réversible, caractérisé par le rapport volume expiratoire En 1959, un rapport sur les maladies respiratoires chroniques,
maximal en 1 seconde (VEMS)/capacité vitale forcée (CVF). définit la bronchite chronique et l’emphysème comme des
La mise en évidence de multiples trajectoires d’évolution entités anatomiques et cliniques distinctes. Le terme de
de la fonction respiratoire et l’impact des déterminants « pathologie obstructive générale » désigne la présence
précoces soulignent la nécessité de repérer les patients d’une obstruction des voies aériennes, caractérisée par une
susceptibles d’évoluer vers une BPCO. Ces aspects ont fait diminution du rapport VEMS/CVF, sans toutefois préciser le
l’objet de riches discussions et débats lors des sessions du seuil, ni nécessairement intégrer la notion de symptômes [1].
congrès de l’ATS 2025, mettant en lumière la complexité de Ce n’est que 36 ans plus tard, en 1995, que la BPCO est
cette maladie, les enjeux pour la recherche et la prise en définie pour la première fois comme la présence d’une
charge clinique. obstruction secondaire à une bronchite chronique (toux pro-
ductive pendant plus de 3 mois sur deux années consécutives)
et/ou un emphysème. Cette obstruction est généralement
progressive, peut être associée à une hyperréactivité
bronchique et être partiellement réversible [2]. Dans cette
nouvelle définition, les auteurs opèrent une distinction entre
l’asthme et la BPCO, précisant que l’hyperréactivité bron-
chique et l’inflammation sont désormais reconnues comme

*Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (M. Gueçamburu).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1S20 M. Gueçamburu, A.-T. Dinh-Xuan

des caractéristiques fondamentales de l’asthme. À la fin des les critères proposés par Lowe et al. [8], 3 147 participants
années 1990, la BPCO est identifiée comme un problème supplémentaires étaient diagnostiqués, portant à 82 %
majeur de santé publique, se classant au quatrième rang des (7209/8784) la proportion de la cohorte présentant une
causes de mortalité et de morbidité. C’est dans ce contexte BPCO possible, probable ou certaine. L’importance de cette
qu’un groupe d’experts en pathologies respiratoires lance, définition multidimensionnelle était renforcée par le fait que
en 1997, la Global Initiative for Obstructive Lung Disease la mortalité, toutes causes confondues, augmentait avec le
(GOLD), en collaboration avec le National Heart, Lung, and nombre de caractéristiques associées à la BPCO (hazard ratio
Blood Institute (NHLBI), le National Institute of Health (NIH), (HR) allant de 1,48 à 1,55 pour la BPCO possible, de 1,76 à
alors dirigé par le Professeur Claude Lenfant, et l’Organi- 2,62 pour la BPCO probable) avec un maximum atteint lorsque
sation mondiale de la santé (OMS). L’objectif principal de les 4 composantes étaient réunies (HR = 5,18, intervalle de
cette initiative est alors d’établir un guide international de confiance à 95% (IC 95%) : 4,15-6,48). Cependant, cette étude
diagnostic, de prise en charge et de prévention de la BPCO, ayant été menée exclusivement auprès de sujets fumeurs,
sans se substituer aux recommandations nationales, mais elle décrit davantage le spectre des pathologies liées au
aussi de sensibiliser les professionnels de santé, les autorités tabagisme, sans intégrer les autres étiologies possibles de
sanitaires et la population générale à cette pathologie. la BPCO.
En 2001, le rapport GOLD propose de diagnostiquer la Dans la continuité de ces travaux, SP. Bhatt (Birmingham,
BPCO sur la base d’un rapport VEMS/CVF après broncho- États-Unis) a présenté, lors de cet ATS, une nouvelle approche
dilatation inférieur à 70 %, associé à la présence de pour le diagnostic de la BPCO [9]. Les auteurs ont ainsi analysé
symptômes respiratoires. Ce rapport introduit également, les données de 9 416 patients de la cohorte COPDGene (sujets
pour la première fois, une classification de la sévérité de la âgés de 40 à 85 ans, fumeurs ou ex-fumeurs, inclus entre 2007
BPCO, basée sur différents seuils de VEMS (GOLD 1-2-3-4), la et 2011, avec un suivi médian de 10,5 ans) et 1 341 sujets issus
présence ou non d’une insuffisance respiratoire chronique, de la cohorte CanCOLD (âgés de plus de 40 ans, non-fumeurs,
ainsi que des recommandations thérapeutiques [3]. Cette inclus entre 2009 et 2015, suivi médian de 10 ans) [9]. Cette
approche essentiellement fondée sur des critères spiro- nouvelle proposition repose sur la combinaison d’un critère
métriques est remise en question dix ans plus tard, en 2011, majeur (TVO défini par un rapport VEMS/CVF inférieur à 70 %
lorsque la communauté scientifique, ayant mieux compris le ou en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN)) et
rôle des symptômes et des exacerbations dans l’évolution et 5 critères mineurs (emphysème, épaississement des parois
la sévérité de la BPCO, décide d’élargir cette classification en bronchiques, dyspnée selon l’échelle du Medical Research
y ajoutant les grades A, B, C et D [4]. En 2023, les groupes C Council (mMRC) ≥ 2, score COPD Assessment Test (CAT)
et D fusionnent pour former le groupe E (pour exacerbations) ≥ 10 ou questionnaire de Saint Georges (SGRQ) ≥ 25 et une
soulignant ainsi l’importance de celles-ci dans l’évolution de bronchite chronique). Le diagnostic de BPCO était retenu en
la BPCO [5]. Le rapport GOLD est actualisé chaque année et présence d’un critère majeur associé à un [Link]ère mineur, ou
révisé tous les cinq ans, mais la définition fondamentale de en présence d’au moins 3 critères mineurs si le critère majeur
la BPCO demeure inchangée jusqu’à présent. était absent. Si les symptômes étaient expliqués par une
autre pathologie, la présence des deux critères d’imagerie
était nécessaire. L’impact de cette nouvelle classification
Vers de nouvelles définitions de la BPCO a été évalué sur la mortalité (toutes causes confondues et
respiratoire), le risque d’exacerbations et le déclin annuel
Au début des années 2000, des études ont montré qu’une du VEMS. Avant l’application de la nouvelle définition, 4 108
proportion non négligeable de sujets fumeurs ou anciens des 9 416 sujets (43,6 %) de la cohorte COPDGene étaient
fumeurs, bien que ne correspondant pas à la définition spi- classés GOLD 0 (absence de TVO et VEMS > 80 %), tandis
rométrique de la BPCO, pouvaient présenter des symptômes que 1 142 (12,1 %) répondaient à la définition du Preserved
respiratoires chroniques, une altération de la qualité de vie Ratio Impaired Spirometry (PRISm) (absence de TVO et
et des évènements aigus semblables aux exacerbations de VEMS < 80 %). Les stades BPCO GOLD 1 à 4 comprenaient
BPCO [6,7]. respectivement 748 (7,9 %), 1 805 (19,2 %), 1 072 (11,4 %), 541
Ainsi, en 2019, Lowe et al. [8] ont proposé une défi- (5,7 %) sujets. L’âge moyen des sujets était de 59,6 ± 9,0 ans
nition multidimensionnelle de la BPCO intégrant quatre et 53,5 % étaient des hommes. En appliquant la nouvelle
composantes : les données d’imagerie (emphysème, piégeage définition proposée, 6,8 % des sujets avec un TVO n’étaient
gazeux et/ou épaississement bronchique), les symptômes plus considérés comme ayant une BPCO, tandis que 15,4 %
respiratoires (dyspnée et/ou bronchite chronique), le des sujets sans TVO étaient nouvellement classés comme
tabagisme (≥ 10 paquets-années (PA)) et la spirométrie, atteints de BPCO. Ces derniers étaient majoritairement
dans l’objectif de prendre en compte l’hétérogénéité de la des femmes, 48 % étaient obèses, et 51 % présentaient des
pathologie. Les données de 8 784 fumeurs actifs ou sevrés symptômes de bronchite chronique. Les caractéristiques
inclus dans la cohorte COPDGene ont permis de déterminer cliniques des sujets désormais exclus du diagnostic de BPCO
huit groupes et d’étudier leur association avec le déclin de n’étaient pas précisées. Parmi eux, 156 étaient auparavant
la fonction respiratoire et la mortalité toutes causes confon- classés GOLD 1, 120 étaient classés GOLD 2, et 6 GOLD 3.
dues. Les patients étaient classés en BPCO possible (2 critères Au cours du suivi, 2 681 décès (28,5 %) ont été enregistrés.
parmi les 4), BPCO probable (3 critères parmi les 4) ou BPCO Les sujets nouvellement identifiés, uniquement à partir des
certaine lorsque les 4 critères étaient réunis. En appliquant critères mineurs, présentaient un risque accru de mortalité
les critères diagnostiques du rapport GOLD, 4 062 sujets toutes causes confondues (HR = 1,98, IC 95% : 1,67-2,35),
(46 %) présentaient un diagnostic de BPCO. En appliquant une mortalité d’origine respiratoire augmentée (HR = 3,58,
Évolution des concepts et des critères diagnostiques dans la BPCO 1S21

IC 95% : 1,56-8,20), un risque d’exacerbations plus élevé de respirer aussi vite et profondément que possible pendant
(taux incident = 2,09, IC 95% : 1,79-2,44) et un déclin annuel 30 secondes, bien que cette méthode manque de reproduc-
du VEMS accéléré (-7,7 mL/an, IC 95 % : -13,2 − -2,3 mL) tibilité. Une « fréquence optima » supérieure à 80/min est
comparativement aux sujets sans BPCO. En revanche, les indi- considérée comme normale et les auteurs établissent des
vidus présentant un TVO, mais non retenus comme ayant une seuils physiologiques : entre 70 et 80/min chez les sujets
BPCO selon la nouvelle définition, présentaient des résultats âgés, entre 70 et 55/min chez les patients bronchitiques, et
similaires à ceux des sujets sans obstruction. inférieure à 55/min chez les patients emphysémateux [12].
Dans la cohorte CanCOLD, 16 % des sujets présentant En 1954, un groupe de pneumologues réunis à l’hôpital
un TVO étaient reclassés comme n’ayant pas de BPCO, Saint-Antoine remplace la CPUE par le VEMS, et recommande
tandis que 7 % des sujets sans TVO étaient nouvellement l’usage du rapport VEMS/CV × 100 [13]. Le rapport VEMS/CV
identifiés comme atteints de BPCO selon la nouvelle et le seuil de 70 % ont été depuis largement adoptés et
définition [9]. Il convient toutefois de souligner que ces intégrés à la définition de la BPCO dès le premier rapport
deux cohortes reposent sur des populations différentes, GOLD, comme mentionné précédemment. Toutefois, l’usage
avec notamment 41 % de participants non-fumeurs dans la d’un seuil fixe ou de la LIN continue de faire débat.
cohorte CanCOLD [9]. Malgré ces différences, un risque accru Dans une cohorte de 24 207 adultes, Bhatt et al. [14]
d’exacerbations a également été observé chez les sujets ont ainsi montré qu’un seuil de 71 % prédisait mieux les
nouvellement classés comme ayant une BPCO (HR = 2,09 ; hospitalisations et les décès liés à la BPCO que la LIN. Par
IC 95% : 1,25–3,51). ailleurs, dans une cohorte de 13 847 participants inclus entre
Cependant, l’élargissement de cette définition présente 1988 et 1994, 20,9 % des sujets présentant une obstruction
certaines limites : supprimer le critère de TVO reviendrait selon le seuil fixe de 70 % avaient en réalité une fonction
à inclure des patients dont la prise en charge thérapeu- pulmonaire normale selon la LIN [15]. Dans cette même
tique pourrait être problématique, notamment en ce qui cohorte, en 2006, 3 774 décès avaient été enregistrés. La
concerne le choix d’un bronchodilatateur, dont l’indication mortalité était significativement plus élevée chez les individus
reste incertaine et non justifiée. Une alternative à cette présentant un TVO selon les critères GOLD, mais considérés
suppression serait donc de redéfinir la notion d’obstruction, comme normaux selon la LIN (HR = 1,46 ; IC 95% : 1,21–1,86),
en revisitant le choix entre un seuil fixe applicable à tous comparativement à ceux dont la fonction pulmonaire était
les sujets, indépendamment de leur âge et de leur sexe, ou normale selon les deux critères.
la limite inférieure de la normale (LIN) qui tient compte de Lors de ce congrès, S. Stanojevic (Halifax, Canada) a
ces paramètres. donc proposé que la LIN constitue une alternative pertinente
au seuil fixe de 70 % pour définir l’obstruction bronchique.
Des analyses de sensibilité issues de l’étude précédemment
Définition de l’obstruction citée [9] ont montré que l’utilisation de la LIN permettait
de reclasser 615 patients auparavant diagnostiqués BPCO
Cette question centrale, au cœur des débats de la session B84 selon les critères GOLD, en non-BPCO selon cette nouvelle
à l’ATS, nécessite d’abord un rappel sur l’origine du seuil de définition. Cela représentait 333 sujets supplémentaires dont
70 %. Dès 1947, le professeur Robert Tiffeneau et le docteur 177 (53 %) avaient plus de 65 ans. Ainsi, la LIN reflèterait
André Pinelli ont défini la « capacité pulmonaire utilisable mieux l’évolution physiologique du parenchyme pulmonaire
à l’effort » (CPUE) comme le volume expiré mesuré à la avec l’âge, limitant les biais diagnostiques : sous-diagnostic
première seconde d’une expiration maximale (ou forcée), de TVO chez les sujets plus jeunes (1 %) et surdiagnostic
qui deviendra plus tard le VEMS. Ils démontrèrent que les chez les plus âgés (jusqu’à 7 %) [14]. Par ailleurs, selon
variations du calibre bronchique, induites par des broncho- Bhatt et al. [14], bien que le seuil fixe de 70 % présente une
dilatateurs ou des bronchoconstricteurs, entraînaient des sensibilité plus élevée (66 % versus 52 %), la LIN offre une
modifications du VEMS [10]. L’analyse de nombreux tracés meilleure spécificité diagnostique (89 % versus 79 %). Pour
spirométriques et la perspicacité de ces auteurs leur ont pouvoir établir des valeurs théoriques, notamment de la LIN,
permis de comprendre la signification physiologique du la Global Lung Function Initiative (GLI) a développé des équa-
rapport entre la CPUE et la CV lente, ainsi que la diminution tions basées sur les données de plus de 97 000 non-fumeurs
de ce rapport (qui deviendra ensuite le rapport de Tiffeneau) sains issus de diverses régions du monde [16]. En 2012, ces
dans les maladies bronchiques obstructives, où les réduc- équations tenaient compte de l’âge, du sexe et de l’origine
tions portent davantage sur les débits que sur les volumes. ethnique (Caucasiens, Afro-Américains, Asiatiques du Nord et
Plusieurs observations majeures ont alors suivi : la CPUE du Sud-Est). Cependant, cette approche ne repose que sur
augmente durant l’enfance puis diminue avec l’âge, elle est des catégories ethniques auto-déclarées, ne prenant pas en
inférieure de 15 à 30 % chez les femmes, et le ratio normal compte les facteurs sociaux et environnementaux. Pour pal-
varie entre 76 et 92 %. Par ailleurs, l’expiration est altérée lier à ces limites, de nouvelles équations « ethnie-neutres »
en cas de bronchite, et des stades de sévérité sont définis (GLI 2022) ont donc été développées [17].
selon le volume expiré : < 700 mL (très sévère), 700-1 000 mL Tous ces éléments incitent donc à reconsidérer les
(sévère), 1000-1500 mL (modéré), 1500-2000 mL (léger) [11]. approches actuelles et à envisager de nouveaux paramètres
En 1953, les professeurs Maurice Cara et Paul Sadoul pour mieux caractériser l’obstruction bronchique. Parmi
proposent d’exprimer la CPUE non plus en pourcentage de la ceux-ci figurent : le paramètre D, proposé par Bhatt et al. [18],
CV, mais sous forme de fréquence par minute – la « fréquence dérivé mathématiquement de la courbe volume-temps ; le
optima » – reflétant la ventilation maximale (en L/min) [12]. rapport VEMS/volume expiré à 6 secondes [19] qui compense
Cette fréquence peut être mesurée en demandant au sujet les difficultés d’obtenir une CVF fiable et reproductible ;
1S22 M. Gueçamburu, A.-T. Dinh-Xuan

ou encore l’oscillométrie qui ne nécessite pas d’expiration Borgaonkar et al. [24] ont ainsi étudié la relation entre la
forcée de la part du patient tout en permettant l’évaluation présence de bouchons muqueux et les exacerbations dans une
des voies aériennes distales [20]. D’autre part, lors de cet ATS, population de 4 474 sujets de la cohorte COPDGene, fumeurs,
les premiers résultats de l’étude « TREETOP » ont été présen- sans anomalies spirométriques ou répondant à la définition
tés [21]. Les auteurs y ont évalué la cardiopneumographie du PRISm, preserved ratio impaired spirometry (VEMS/CVF
informatisée (CCP), chez des fumeurs et non-fumeurs, dans > 70 % mais VEMS < 80 %). Les bouchons muqueux, définis
le but d’identifier d’éventuelles altérations des petites voies comme des obstructions complètes visibles de 18 segments
aériennes. Comparable à la spirométrie, cette technique bronchiques, étaient présents chez environ un quart des
non invasive permet d’estimer l’inhomogénéité des échanges participants (21 % des fumeurs à spirométrie normale, 27 %
gazeux en analysant les gaz expirés. Le test repose sur le des PRISm). Leur présence était associée à un risque accru
principe du lavage à l’azote, le gaz le plus abondant de d’exacerbations modérées à sévères (rapport des taux
l’atmosphère terrestre mais non diffusible à travers la barrière d’incidence (IRR) = 1,26, IC 95% : 1,17-1,35 pour les sujets
alvéolo-capillaire. Concrètement, le sujet testé respire, par avec une spirométrie normale et IRR = 1,17, IC 95% : 1,06-1,3
un embout buccal le nez pincé pendant 15 minutes, de l’air pour les PRISm). Même en l’absence de symptômes respi-
ambiant pendant les 10 premières minutes, puis de l’oxygène ratoires (toux ou expectorations), ces bouchons muqueux
pur (100 %) pendant les 5 dernières minutes. L’embout buc- dits « silencieux » étaient associés à une réduction de la
cal est relié à un capteur de flux moléculaire, enregistrant distance parcourue au test de marche de 6 minutes, à
en continu les concentrations de gaz respirés (O2, N2, CO2 un déclin de la fonction respiratoire et à un risque accru
et vapeur d’eau) [22]. L’étude « TREETOP » incluait donc d’exacerbations [25]. Au-delà de leur présence, le nombre de
86 sujets fumeurs à plus de 10 PA et 43 non-fumeurs, âgés de segments bronchiques obstrués semble également pertinent.
25 à 60 ans, ayant un VEMS supérieur à 80 % de la théorique Rogliani et al. [26] ont ainsi montré qu’une occlusion de trois
et un rapport VEMS/CVF > 70 % [21]. Chacun réalisait une segments ou plus augmentait significativement la mortalité
spirométrie, une oscillométrie, un test CCP et complétait toutes causes confondues dans une population de patients
le score de symptômes CAT. Parmi les 61 fumeurs ayant une atteints de BPCO GOLD 1 (p < 0,001).
spirométrie normale, 48 % avaient un score CAT supérieur à Ainsi, la proposition d’une nouvelle définition de la BPCO,
10. Bien que supérieur à 80 %, le VEMS était significativement permettant de surseoir à la présence d’un TVO, soulève
plus bas dans le groupe de sujets fumeurs. De même, l’indice de nombreuses interrogations sur la définition même de
d’inhomogénérité, σlnCL, était significativement plus élevé l’obstruction et sur l’intégration de nouvelles données,
chez les fumeurs (p < 0,0001), avec 59 % présentant des notamment de l’imagerie. Cette nouvelle définition nécessite
valeurs anormales (z-score > 1,645). Les autres mesures des encore d’être validée et n’est, à ce jour, pas applicable en
petites voies aériennes (DEMM25-75 et R5-20) n’étaient pas pratique clinique, notamment en raison de l’absence de
significativement différentes. Ces nouvelles méthodes et consensus concernant la prise en charge de ces potentiels
paramètres restent toutefois en phase exploratoire et ne nouveaux profils de patients.
sont pas encore intégrées à la pratique clinique [23].

L’imagerie comme outil diagnostique « Nouvelles » entités et leur implication

en pratique
À l’instar de l’approche diagnostique multidimensionnelle
proposée par Bhatt et al. [9], l’imagerie constitue un outil Dans la seconde partie de la session (session B84) MK. Han
prometteur pour le diagnostic de BPCO. S. Fortis (Iowa, (Michigan, États-Unis) et F. Sciurba (Michigan, États-Unis)
États-Unis) a souligné, lors d’une session orale, l’intérêt de ont débattu du concept de pré-BPCO, de l’évolution de sa
l’évaluation scanographique des petites voies aériennes par définition et son implication pratique.
le parametric response mapping ou PRMfSAD, pour estimer
le risque de progression vers une BPCO chez 3 144 sujets
ayant une spirométrie normale. Le PRMfSAD, exprimé en Concept de PRISm
pourcentage de voxels, permet de quantifier le piégeage de
l’air qui ne résulte pas d’un processus emphysèmateux mais Le Preserved Ratio Impaired Spirometry (PRISm) est une
d’une réduction du calibre des petites voies aériennes. Dans définition purement spirométrique, caractérisée par un
l’étude présentée, l’atteinte des voies aériennes distales VEMS inférieur à 80 % sans TVO associé (VEMS/CVF > 70 %).
était associée à une augmentation significative du risque de Ce concept est apparu en 2014 dans la cohorte COPDGene
développer une BPCO de stade GOLD 2-4 à 5 ans (odds-ratio [27] et concernait alors 12,3 % des 10 192 sujets inclus. Par
(OR) = 1,08 ; IC 95% : 1,04 – 1,17 ; p < 0,001). rapport aux sujets témoins, les sujets porteurs de PRISm
Par ailleurs, au-delà de l’emphysème et de l’épaisseur présentaient un tabagisme plus important, une dyspnée plus
des parois bronchiques, les bouchons muqueux suscitent marquée, une altération du test de marche de 6 minutes
un intérêt croissant. D’une part, ils font partie des méca- (TM6) et davantage d’anomalies radiologiques (emphysème
nismes physiopathologiques impliqués dans l’atteinte des et épaississement bronchique). Dans une cohorte anglaise de
voies aériennes distales mais surtout ils peuvent diminuer 351 874 sujets, 11 % répondaient à la définition du PRISm [28].
en nombre et/ou en volume sous l’effet d’un traitement Ils étaient retrouvés plus fréquemment fumeurs actifs (OR :
bien conduit, répondant ainsi à la définition des caractéris- 1,48 ; IC 95% : 1,36-1,62 ; p < 0,0001) ou obèses (OR = 2,40 ;
tiques traitables de la BPCO. Lors d’une session d’affiche, IC 95% : 2,26-2,55 ; p < 0,0001) et présentaient une mortalité
Évolution des concepts et des critères diagnostiques dans la BPCO 1S23

toutes causes confondues augmentée (HR = 1,61 ; IC 95% : de phosphodiestérase 4, dans une population de patients
1,53-1,69). Cependant, cette définition a des limites et avec emphysème, au moins une exacerbation et un VEMS/CVF
s’avère exposée aux variabilités de mesure du VEMS. > 70 % (NCT00874497). Le second, évaluait la danirixin, un
antagoniste CXCR2, chez des patients atteints de BPCO légère
issus de la cohorte COPDGene (NCT02130193). Au-delà de la
Concept de pré-BPCO prise en charge pharmacologique, l’identification précoce de
ces patients permet la mise en œuvre de toutes les mesures
Le concept de pré-BPCO apparaît dès 2001 avec la première non pharmacologiques telles que l’aide au sevrage tabagique,
version du rapport GOLD dans laquelle une catégorie GOLD 0, les vaccinations, la prise en charge des comorbidités ou la
dite « à risque », est introduite. Elle concerne les individus proposition d’un séjour en réadaptation respiratoire afin de
présentant une toux chronique et des expectorations avec retarder ou éviter l’évolution vers une BPCO avérée.
une spirométrie normale mais potentiellement à risque de
développer une BPCO [3]. Lors de la révision du rapport
en 2006, cette catégorie GOLD 0 est retirée sur la base
d’une étude de cohorte canadienne où seulement 7,2 % des Conclusion
sujets fumeurs correspondaient à la définition GOLD 0 à
l’inclusion [29]. Parmi eux, 13 % et 21 % évoluaient vers une En conclusion, la BPCO se caractérise par une grande hétéro-
BPCO de stade GOLD 1, respectivement à 5 et 15 ans. Malgré généité, rendant sa définition actuelle, centrée sur le TVO
le retrait des patients GOLD 0 en 2006, l’intérêt pour ce défini par une diminution du rapport VEMS/CVF, insuffisante.
concept renaît quelques années plus tard, avec le souhait L’intégration de nouveaux critères diagnostiques fonctionnels
d’identifier les patients à risque de BPCO et leur proposer une et de données d’imagerie (visualisant l’atteinte des petites
prise en charge précoce [30]. Ce statut de pré-BPCO repré- voies aériennes et/ou le piégeage gazeux lié à l’emphysème)
sente un véritable fardeau avec une altération de la qualité dans cette définition permettrait de détecter des formes
de vie, une limitation à l’effort et davantage de symptômes précoces dites « pré-BPCO ». Ce concept de « pré-maladie »
respiratoires rapportés dans différentes cohortes [7,31,32]. introduit également l’idée d’une trajectoire potentiellement
De même, le risque de mortalité à 5 ans semble plus élevé réversible, voire curable si la maladie est diagnostiquée
chez les sujets présentant des symptômes respiratoires suffisamment tôt, et renforce l’intérêt d’identifier ces
chroniques et/ou des anomalies scanographiques [8]. Selon sujets pour mettre en place une stratégie préventive, en
les cohortes, et en considérant les sujets fumeurs avec l’absence de recommandations pharmacologiques à ce
des anomalies radiographiques, spirométriques et/ou des jour. Cette approche est d’autant plus nécessaire compte
symptômes cliniques, 20 à 54 % des sujets peuvent répondre tenu de l’efficacité relativement faible des thérapeutiques
à cette définition de pré-BPCO [7,8,31]. pharmacologiques proposées actuellement chez les patients
En fait, l’enjeu principal est de pouvoir identifier les souffrant de BPCO évoluée avec insuffisance respiratoire.
facteurs de risque favorisant la progression vers une BPCO.
Lors de cet ATS, MK. Han (Michigan, États-Unis, session
B84) a présenté des données non publiées issues de la cohorte
COPDGene révélant que 35 % des sujets, cumulant symp- Liens d’intérêts
tômes respiratoires, une altération fonctionnelle (malgré un
rapport VEMS/CVF > 70 %) et des atteintes scanographiques, M. Gueçamburu déclare n’avoir aucun lien d’intérêt pour
développaient un TVO à 5 ans de suivi. Ce taux était de 20 % cet article.
en cas d’association symptômes/fonction respiratoires ou A.-T. Dinh-Xuan déclare avoir perçu des honoraires ou
fonction/structure, et 10 % en cas d’atteinte scanographique financements pour participation en qualité d’orateur dans
avec des symptômes respiratoires. Un calculateur de risque a des symposia scientifiques organisés par les laboratoires
pu être proposé par Divo et al. [33], pour lequel l’association AstraZeneca, Chiesi, GSK et Sanofi.
d’un VEMS/CVF < 75 %, d’un tabagisme ≥ 30 PA, d’un indice
de masse corporelle (IMC) < 25 et d’une bronchite chronique Cet article fait partie du numéro supplément Congrès annuel
entrainait un surrisque de BPCO de 85 %. De même, en reti- de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce au soutien
rant le critère spirométrique, l’association des trois autres institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS de la SPLF.
critères augmentait le risque de BPCO de 27 %.

Implications pour la prise en charge Références

[1] Ciba Guest Symposium. Terminology, definitions, and classifica-
F. Sciurba (Michigan, États-Unis) a rappelé (session B84) qu’à tion of chronic pulmonary emphysema and related conditions.
ce jour, aucun traitement n’est validé dans la « pré-BPCO ». Thorax 1959;14:286–99.
En 2022, l’association de deux bronchodilatateurs inhalés [2] Standards for the diagnosis and care of patients with chronic
pendant 12 semaines chez 535 sujets fumeurs sans TVO n’avait obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society. Am
pas montré de bénéfice sur la qualité de vie, évaluée par le J Respir Crit Care Med 1995;152:S77-121.
questionnaire de Saint Georges [34]. Par ailleurs, deux autres [3] Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, et al. Global strategy
essais, non encore publiés, se sont révélés non concluants. Le for the diagnosis, management, and prevention of chronic
premier, portant sur l’utilisation du tetomilast, un inhibiteur obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative
1S24 M. Gueçamburu, A.-T. Dinh-Xuan

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Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S25-1S28

Disponible en ligne sur

[Link]

TABACOLOGIE ET TOXIQUES PULMONAIRES

De la nicotine à la métatine, l’industrie du tabac

s’obstine !
From nicotine to metatine, the tobacco industry persists!

O. Le Rouzic
Service de pneumologie immuno-allergologie, CHU de Lille, U1019, UMR 9017,
Université de Lille, Lille, France

Introduction États-Unis envisage une nouvelle stratégie visant à réduire

drastiquement la concentration de nicotine autorisée dans
Le tabagisme reste la première cause de mortalité évitable les cigarettes à des taux inférieurs à 0,7 mg par gramme de
dans le monde, ce qui en fait un enjeu majeur de santé tabac contre 17,2 mg en moyenne dans les cigarettes manu-
publique. C’est également un « business » qui rapporte facturées en 2017 [1]. L’idée serait que ces concentrations
énormément d’argent à l’industrie du tabac qui innove seraient tellement faibles que, même en multipliant les
donc sans cesse pour maintenir ses profits en proposant prises ou en tirant plus fort sur ses cigarettes, le fumeur ne
de nouveaux produits maintenant les sujets captifs de leur pourrait obtenir un pic de nicotine suffisant pour soulager
addiction à la nicotine et posant de nombreuses questions sur son besoin. L’objectif serait de les inciter à se sevrer ou à
leur innocuité. Au cours de ce congrès, une session entière s’orienter vers la cigarette électronique considérée comme
(session C13) a été consacrée aux défis de la lutte contre moins toxique. G. Ewart (Washington, États-Unis), en charge
le tabagisme aux États-Unis qui apportent des pistes de des relations avec le gouvernement pour l’American Thoracic
réflexions sur l’évolution des réglementations existantes. Society (ATS), est revenu sur ce projet pour en discuter les
Les innovations permanentes de l’industrie de l’addiction fondements et la pertinence.
à la nicotine pour y échapper ont été abordées illustrant
l’importance d’une prise en compte globale des stratégies
d’évitement pour les contrer efficacement. Capacités de réguler la concentration
de nicotine du tabac
Sur le plan technique, il rapporte que l’industrie du tabac
Régulation de la concentration de nicotine expérimentait la manipulation des taux de concentration de
dans les cigarettes nicotine dès 1920 et que des documents internes, divulgués
dans le « Tobacco Master Settlement Agreement », ont mon-
Si la majoration du prix du tabac par l’augmentation tré que l’industrie du tabac estimait avoir « le contrôle total
des taxes est une voie qui a pu montrer un impact sur la du taux de concentration de nicotine dans les cigarettes »
consommation, la Food and Drug Administration (FDA) aux dans les années 1960. Il est donc techniquement faisable

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (O. Le Rouzic).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1S26 O. Le Rouzic

pour les industries de contrôler finement la concentration les cigarettes électroniques, la FDA propose donc de réguler
de nicotine dans les produits du tabac et donc de s’adapter encore plus fortement le marché du tabac combustible avec
à une certaine réglementation. l’intention exprimée d’amener les fumeurs actifs vers la
Depuis le « Family Smoking Prevention and Tobacco consommation non régulée aux États-Unis des cigarettes
Control Act of 2009 (PL111-31) », la FDA est autorisée à électroniques et avec potentiellement un faible impact sur
restreindre la publicité pour les produits du tabac, à interdire l’entrée dans l’addiction des jeunes.
les produits aromatisés, à exiger la suppression ou la réduc- Mais est-il réellement possible de réguler la concentra-
tion d’ingrédients nocifs ou encore à interdire les allégations tion en nicotine des cigarettes électroniques ? Alors que les
telles que « légères » qui ont induit les consommateurs en concentrations de nicotine dans les liquides peuvent être
erreur en leur faisant croire que certaines cigarettes étaient limitées, les industriels ont en effet trouvé un moyen de
plus sûres que d’autres. En revanche, la FDA n’est pas autori- contourner cette limite. Ainsi, il a été montré comment des
sée à réduire à zéro le taux de nicotine dans les produits du modifications de la puissance de la batterie, des matériaux
tabac, elle ne peut donc qu’en réduire les concentrations. de mèche et des composants de la bobine chauffante peuvent
À ce jour, elle n’a pas utilisé cette possibilité et il n’existe augmenter la teneur en nicotine de la vapeur, même avec
pas de normes aux États-Unis concernant la concentration des niveaux de concentration de nicotine de 2 % [4,5]. Par
en nicotine, ce qui explique que les cigarettes électroniques conséquent, certains chercheurs estiment que les cigarettes
autorisées par la FDA peuvent contenir jusque 6 % de nicotine électroniques modifiables par les utilisateurs ne peuvent être
alors que la concentration maximale autorisée dans l’Union régulées efficacement [6].
Européenne est de 2 %. Au total, cette expérience américaine illustre comment la
L’administration Biden a donc proposé des règles visant à FDA envisage de tester une nouvelle approche visant surtout
établir des niveaux de non-addiction ou de dépendance mini- à amener les fumeurs à se sevrer du tabac ou à s’orienter
male en fixant une teneur maximale en nicotine de 0,7 mg vers les cigarettes électroniques avec des moyens en partie
de nicotine par gramme de tabac total, seuil proposé sans limités par ce qu’elle est en droit de faire. La modélisation de
justification précise [2]. Cette règlementation ne concerne- l’impact sur la population globale suggère que cette stratégie
rait que les cigarettes manufacturées, les petits cigares et pourrait avoir des bénéfices en termes de santé publique
le tabac à rouler mais en raison d’un litige, la FDA n’a pas mais il est probable que l’industrie du tabac va développer
proposé d’inclure les «cigares haut de gamme» dans la norme de nouvelles innovations technologiques pour compenser les
relative aux produits à faible teneur en nicotine, illustrant limitations liées aux concentrations des liquides de cigarettes
ainsi comment les intérêts financiers peuvent restreindre le électroniques.
champ d’action des agences de santé.

Effets estimés sur la santé publique Innovations pour contourner

la réglementation
D’après le modèle de santé de la population de la FDA,
en 2100 aux États-Unis, environ 48 millions de jeunes et de Au-delà des innovations technologiques des dispositifs de
jeunes adultes qui auraient commencé à fumer des ciga- délivrance de la nicotine, l’industrie du tabac démontre
rettes ne le feraient pas à la suite de la norme proposée. continuellement sa capacité à contourner la législation sur la
Le modèle prévoit également que plus de 12,9 millions de réglementation du tabac en utilisant de nouvelles molécules.
fumeurs de cigarettes supplémentaires arrêteront de fumer
des cigarettes 1 an après la mise en œuvre de la norme
proposée [2]. Cette estimation passe à 19,5 millions de Exemple du menthol
personnes supplémentaires dans les 5 ans suivant la mise en
œuvre (cela inclut les personnes qui fument exclusivement Le menthol est une des saveurs qui a été proposée par
des cigarettes, qui arrêtent tous les produits du tabac ou qui l’industrie du tabac dans ses cigarettes parce qu’il réduit
passent complètement à l’utilisation de produits du tabac l’âpreté de la fumée et facilitait donc l’entrée dans le
sans combustion). Les bénéfices estimés sont donc importants tabagisme et rendait les cigarettes plus addictives avec plus
et ont donc justifié les discussions sur la pertinence de cette de difficultés à arrêter de fumer [7]. Le menthol est actuel-
mesure. lement interdit dans les pays de l’Union Européenne mais pas
partout aux États-Unis où paradoxalement il est considéré
comme un médicament et régulé comme tel lorsqu’il fait
Limites identifiées de cette mesure partie de la composition d’un médicament contre le rhume
mais pas quand il entre dans la composition des cigarettes.
Selon l’enquête 2024 de la National Youth Tobacco Survey qui En raison de ses effets, l’industrie du tabac l’a largement
collecte annuellement des données sur l’usage de produits du utilisé dans ses produits. Deux exemples récents de régu-
tabac, la connaissance et les attitudes des jeunes américains lation du menthol illustrent l’importance de prendre en
de la 6e à la 12e année, 8,1 % d’entre eux rapportent une compte l’ensemble des produits du tabac et de bien préciser
consommation active d’un produit du tabac, mais le plus les termes employés dans les réglementations. Les canadiens
fréquemment utilisé est la cigarette électronique pour 5,9 % ont ainsi interdit globalement l’usage du menthol en 2017
de ces jeunes contre 1,4 % pour la cigarette [3]. En l’absence et obtenu une augmentation des tentatives de sevrage
de régulation parallèle de la concentration de nicotine dans chez les fumeurs de produits mentholés [8,9]. Inversement,
De la nicotine à métatine, l’industrie du tabac s’obstine ! 1S27

ce bénéfice n’a pas été observé au Royaume-Uni après cellules épithéliales humaine suggèrent effectivement une
l’interdiction en 2020 des cigarettes mentholées. Dans ce toxicité plus importante de la métatine en comparaison à
pays, la formulation de la réglementation n’interdisait pas la nicotine [17]. D’autres produits comme le nicotinamide,
les accessoires mentholés comme les filtres ou l’usage du autre nom de la vitamine B3 ou vitamine PP, sont également
menthol dans les cigarettes non manufacturées ruinant tous proposés dans des liquides de cigarettes électroniques en
les bénéfices attendus. remplacement de la nicotine mais sans données actuelles
Une autre stratégie utilisée depuis 2022 par l’industrie sur une potentielle toxicité chez l’homme quand elle est
a été de contourner la législation en remplaçant le menthol inhalée. Au niveau de l’Union Européenne, la réglementation
par un autre produit qui reproduit la sensation de fraicheur des produits du tabac concerne également les analogues de
amenant, dans certains états comme la Californie, à redéfinir la nicotine permettant de prendre en compte un certain
la réglementation en incluant toute substance responsable nombre de nouvelles substances de remplacement poten-
d’un goût, d’une odeur ou d’une sensation de fraicheur tielles. Gageons néanmoins que l’industrie du tabac trouvera
identifiable par un consommateur ordinaire (California certainement d’autres moyens d’innover pour continuer
Assembly Bill 3218 SEC. 7. Section 104559.5. signé le à vendre ses produits tout en facilitant l’initiation de la
28 Septembre 2024) [10]. Cependant, des travaux ont mis consommation chez les jeunes.
en évidence que du menthol était également détectable dans
des cigarettes dites non mentholées avec des taux inférieurs
au seuil de détection gustative permettant de passer outre
cette réglementation [11,12]. Or, il est démontré qu’à ces Conclusion
taux, le menthol peut agir sur son récepteur et induire les
effets attendus comme la réduction de la toux favorisant la L’industrie de la cigarette électronique, comme celle du
tolérance de la cigarette [13]. tabac, investit dans de nouveaux produits de remplacements
des additifs et de la nicotine pour garder les usagers captifs
de leur addiction et faciliter l’initiation de la consommation
Substances apparentées à la nicotine chez les jeunes sans se soucier aucunement de la toxicité au
long cours. Cette industrie bénéficie ainsi de l’analyse appro-
Parmi les nouveaux produits ces dernières années, les « Puff », fondie du paysage réglementaire, grâce à des groupes de
formes de cigarettes électroniques à usage unique, ont réflexion spécialisés dans l’identification des lacunes régle-
notamment utilisé comme argument publicitaire l’appellation mentaires, afin de pouvoir sans cesse mettre à disposition
de produit sans tabac en raison de l’usage de nicotine syn- ces produits de substitution en jouant sur des appellations
thétique. Deux formes sont actuellement commercialisées et trompeuses telle que l’appellation « produit sans tabac »
associées dans certains produits notamment la « S-nicotine » ou produit ne faisant pas l’objet d’une régulation par la
qui est la forme produite par les plants de tabacs. SE. Jordt législation sur les produits du tabac.
(Durham, États-Unis) de l’université Duke a montré des La lutte contre ces pratiques est donc loin d’être ter-
travaux chez la souris démontrant que, contrairement à minée et ces exemples illustrent bien la nécessité d’une
la S-nicotine, l’autre forme, la « R-nicotine », n’induisait prise en compte globale des produits du tabac ou à base
pas d’aversion quand elle était ajoutée à l’eau de boisson d’analogues de la nicotine pour atteindre l’objectif d’une
(données non publiées). Cela suggère que les produits utili- génération sans tabac et, si nous rêvons un peu, sans addic-
sant cette forme pourraient être plus agréables en goût que tion à la nicotine ou ses dérivés. Cela souligne également
ceux comprenant de la S-nicotine et permettraient ainsi de la nécessité de s’informer sur ces nouveaux produits et les
favoriser l’initiation de la consommation mais, pour autant, étudier afin de pouvoir apporter des conseils adaptés à nos
sans fournir de données sur l’impact en termes de toxicité patients.
et d’addiction.
Néanmoins, les inquiétudes viennent surtout de la mise
sur le marché de nouveaux produits dérivés de la nicotine. En
effet, dans certains pays comme les États-Unis, la réglementa- Liens d’intérêts
tion sur les produits du tabac ne s’appliquent qu’aux produits
du tabac comprenant de la nicotine, même synthétique, mais O. Le Rouzic déclare n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet
pas s’il s’agit de l’un de ses dérivés [14]. Ainsi, de nouvelles article.
cigarettes électroniques utilisant la « S-6-méthyl nicotine »,
aussi appelée métatine, sont apparues sur le marché et ne Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
sont pas régulées par cette législation. Cette substance n’est annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
pas nouvelle et a fait l’objet, comme d’autres analogues de au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
la nicotine, de tests sur des modèles animaux dans les années de la SPLF.
1970-1990, mais sans analyse toxicologique chez l’homme.
Ces tests ont mis en évidence, en comparaison à la nicotine,
un effet neuropsychique plus important induisant 5 fois plus
de comportements de prostration et 3,3 fois plus d’activité Références
motrice spontanée, au prix d’une toxicité supérieure avec
[1] Zettler PJ, Wagener TL, Berman ML. What’s next for nicotine?
3 fois plus de convulsions et une dose létale 1,5 à 3 fois plus The coming legal and political battles over an FDA proposal.
faible [15,16]. Des données toxicologiques sur une lignée de N Engl J Med 2025;392:1461–3.
1S28 O. Le Rouzic

[2] Tobacco product standard for nicotine yield of ciga- [9] Chaiton MO, Cunningham R, Hagen L, et al. Taking global lea-
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standard-for-nicotine-yield-of-cigarettes-and-certain-other- agent and other flavor additives in “non-menthol” cigarettes
combusted-tobacco (accessed June 19, 2025). marketed in California and Massachusetts after menthol ciga-
[3] Results from the Annual National Youth Tobacco Survey. rette bans. JAMA 2023;330:1689–91.
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(accessed June 21, 2025). [12] Ai J, Taylor KM, Lisko JG, et al. Menthol levels in cigarettes
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put than previous devices. Tob Control 2021:tobaccocon- cold-receptor TRPM8 by low levels of menthol in tobacco pro-
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menthol smokers: a population cohort study. Nicotine Tob Res criptome sequencing and carcinogenic exposure toxicity of
2021;23:1584–9. nicotine and 6-methyl nicotine in human bronchial epithelial
cells. Toxicol In Vitro 2023;93:105661.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S29-1S35

Disponible en ligne sur

[Link]

TABACOLOGIE ET TOXIQUES PULMONAIRES

Toxiques inhalés : actualités en 2025

Inhaled toxic substances: news in 2025

M. Georges
Service de pneumologie et soins intensifs respiratoires, CHU de Dijon,
et UMR 6225 CNRS 1234 INRA, Université Bourgogne Europe, Dijon, France

Introduction de silicose : (i) la silicose aiguë, qui apparait après quelques

mois d’inhalation de quantités massives de silice, dont la
En plus de la fumée de cigarette, des preuves épidémio- présentation clinique est similaire à la protéinose alvéolaire,
logiques récentes ont reconnu l’importance de la pollution (ii) la silicose chronique, la forme la plus fréquente de la mala-
de l’air atmosphérique, notamment due au trafic automobile die, qui se développe après des décennies d’exposition à des
ou à la combustion domestique de biomasse dans les pays niveaux faibles ou intermédiaires de silice, caractérisée par la
en développement. Mais les toxiques inhalés représentent présence de nodules silicotiques, contenant essentiellement
un large spectre de particules qui peuvent pénétrer dans des macrophages chargés de silice et des fibres de collagène,
l’organisme via les voies respiratoires entraînant des lésions les adénopathies médiastino-hilaires et les épaississements
pulmonaires ou des atteintes systémiques. Cet article fera pleuraux étant fréquents et (iii) la fibrose massive progressive,
le point sur les données récentes en faveur d’une toxicité caractérisée par de larges plages de fibrose, prenant un aspect
respiratoire chez l’homme de la silice cristalline libre issue pseudo-tumoral, prédominant dans les régions pulmonaires
du travail de la pierre artificielle, de la cigarette électro- supérieures, et correspondant au conglomérat de nodules
nique et des microplastiques. silicotiques. Cette forme évolue vers une insuffisance respi-
ratoire restrictive terminale. Par ailleurs, les patients atteints
de silicose ont un risque accru de développer des infections
mycobactériennes, un emphysème ou un cancer bronchique.
Sources modernes de silicose L’inhalation de poussières de silice peut également déclen-
cher ou aggraver un ensemble de maladies auto-immunes
Si vous pensiez que la silicose était une maladie disparue, systémiques telles que la sarcoïdose, le lupus, la polyarthrite
nous présentons ici les étiologies auxquelles veiller en 2025. rhumatoïde, la sclérodermie, ou la spondylarthrite.
Pour rappel, la silicose est une maladie pulmonaire incu- À l’origine, la silicose touchait les mineurs de charbon
rable et irréversible provoquée par l’inhalation de poussières qui sont les plus nombreuses victimes. Mise en lumière par
contenant de la silice cristalline libre (essentiellement issue des ouvrages comme Germinal d’Émile Zola, son caractère
du quartz à l’état naturel). C’est la maladie professionnelle professionnel a été reconnu à partir de 1945. Les travailleurs
la plus fréquente au monde. L’incidence et la gravité de la du bâtiment (ouvriers de carrière, tunneliers, tailleurs de
silicose dépendent des concentrations inhalées (importance de pierre notamment) et du verre bénéficient désormais de
l’empoussiérage et durée d’exposition). Il existe trois formes mesure de prévention et de dépistage adaptées. Cela a

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (M. Georges).

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1S30 M. Georges

permis, dans les pays développés, une diminution de la fibrose silicotique chez le lapin, s’est révélée inefficace, voire
mortalité secondaire à la silicose [1]. dangereuse [6]. D’autres traitements, comme le nintédanib, le
Mais, depuis les années 2010, deux nouvelles sources de tadalafil ou la greffe de cellules mésenchymateuses, semblent
véritables épidémies de silicose sont décrites : la première prometteurs dans les modèles animaux.
chez les ouvriers qui sablent les jeans (série de 50 cas en La silicose liée aux nouvelles activités industrielles
Turquie [2]) et la seconde, plus récente, chez les ouvriers qui reste une problématique actuelle en santé au travail. Les
usinent les plans de travail en pierre artificielle pour embel- niveaux d’exposition qui varient selon les pratiques profes-
lir nos cuisines ou nos salles de bain. D’autres travailleurs sionnelles rendent complexes l’évaluation du risque. Dans
pourraient être concernés, notamment dans le domaine du ce contexte, la mise en place de programmes systématiques
polissage des pierres semi-précieuses. Avec plus de 1 000 cas de surveillance médicale des travailleurs exposés, associant
publiés depuis le premier cas rapporté aux États-Unis en 2014, biomonitoring et suivi longitudinal, apparaît essentielle pour
la silicose chez les travailleurs en contact avec la pierre arti- détecter précocement les atteintes pulmonaires et prévenir
ficielle est une problématique mondiale, touchant également l’évolution vers des formes sévères. Par ailleurs, des efforts
la Chine, l’Australie, l’Italie, Israël ou encore la Belgique. concertés doivent être menés pour renforcer la sensibilisation
Plusieurs facteurs sont une source particulière d’inquié- des acteurs industriels et garantir l’application rigoureuse
tude. (i) Les quantités de silice inhalée peuvent être très des mesures de protection collective et individuelle.
importantes [3]. En effet, la pierre artificielle est élaborée
à partir de gravillons et de poussière de marbre agglomérés
par une résine polymérique. Cependant, son contenu en silice
est d’approximativement 90 %, ce qui est largement supérieur Cigarette électronique
au contenu du marbre naturel (3 %) ou du granit (30 %). Les
travailleurs utilisent par ailleurs des instruments puissants Actuellement, de potentiels effets toxiques de la cigarette
de coupe et de ponçage, à l’origine d’un taux de silice dans électronique in vitro et in vivo ont été largement démon-
l’atmosphère de travail 30 à 300 fois supérieur aux limites trés. Des impacts sur la réponse immunitaire, la présence
autorisées alors que la majorité des ateliers ne respectent d’une inflammation et de potentielles altérations géniques
pas les normes pour la protection des travailleurs [3]. Cela pro-carcinogènes ont été mises en évidence sur des lignées
explique probablement l’incidence élevée de silicose observée cellulaires humaines et des modèles animaux. Toutefois,
dans deux programmes de dépistage menés en Australie (au les résultats sont d’interprétation difficile, puisqu’ils sont
Queensland : 98 des 400 travailleurs soit 24,5 % et à Victoria influencés par la nature de l’exposition (utilisation du pro-
de 2019 à 2021 : 253 des 1 238 travailleurs qui terminent pylène glycol ou du glycérol comme vecteur, présence de
les investigations soit 24,3 %) [4]. (ii) Les formes de silicose nicotine dans le e-liquide ou non, de divers arômes, actuel-
contractée par ces travailleurs sont plus sévères. La maladie lement > 15 000 saveurs disponibles, ou encore de métaux
apparait plus rapidement après quelques mois à quelques lourds provenant de la résistance chauffante), ses modalités
années seulement d’exposition, avec un délai médian de (contact avec le e-liquide ou sa vapeur) et sa durée (étude
6 ans dans une cohorte chinoise constituée de 81 patients, des effets à court ou moyen terme). Si ces résultats laissent
dont 18 étaient exposés à la pierre artificielle et comparés supposer au clinicien une potentielle toxicité respiratoire
à 63 exposés à la pierre naturelle [5]. De plus, les travail- de la cigarette électronique, des données chez l’homme
leurs présentent une forme souvent rapidement évolutive. sont nécessaires. Depuis les premiers cas cliniques publiés
Généralement, les opacités centro-alvéolaires en verre à la fin des années 2010 de pneumonie à éosinophiles, de
dépoli fibrosent rapidement et progressent vers des masses pneumopathie d’hypersensibilité, de pneumonie organisée
silicotiques. La fonction respiratoire chute rapidement, avec ou encore d’hémorragie alvéolaire diffuse, les preuves sont
un déclin moyen de 137 mL par an, ce qui est plus rapide que croissantes. Nous allons donc développer dans ce paragraphe
le déclin moyen de la capacité vitale des patients souffrant les derniers résultats communiqués à l’ATS.
d’une fibrose pulmonaire idiopathique sous anti-fibrosant. D’abord, la cigarette électronique est à l’origine d’une
Pour certains, leur capacité vitale diminue de plus de 500 mL atteinte pulmonaire inflammatoire aiguë appelé pneumo-
par an ou sa chute les rend incapable de réaliser les explo- pathie liée au vapotage (PAV, connue sous le terme d’EVALI
rations fonctionnelles respiratoires (EFR), ce qui justifie un en anglais). La PAV est définie par la présence d’infiltrats
projet de transplantation pulmonaire dans 38,9 % des cas. Par pulmonaires bilatéraux en verre dépoli, avec ou sans conden-
ailleurs, le risque de pathologies auto-immunes associées est sation alvéolaire, survenant chez un patient ayant inhalé de
augmenté. Enfin, la mortalité sans transplantation pulmonaire la vapeur de cigarette électronique dans les 90 jours, après
s’avère très élevée (27,8 %). (iii) Les nouveaux cas continuent avoir exclu une infection respiratoire et d’autres diagnostics
d’apparaître malgré la mise en œuvre de lois successives pour différentiels plausibles selon le contexte médical (origine
la protection des travailleurs : utilisation de hottes aspirantes, cardiaque, rhumatologique ou néoplasique). Les principaux
aération des locaux, usinage humide (la coupe et le ponçage symptômes ne sont pas spécifiques et comportent dyspnée,
sont effectués sous un courant d’eau qui réduit la quantité de toux, douleurs thoraciques, hémoptysie, nausées, diarrhée,
silice libérée dans l’air) ou évidemment le port de protection douleurs abdominales, fièvre et asthénie. Le bilan biologique
individuelle adaptée. Cela a justifié la première loi au monde retrouve classiquement une hyperleucocytose à polynucléaires
d’interdiction de la pierre artificielle, édictée en Australie en neutrophiles, une élévation de la CRP et des transaminases.
2024. (iv) En dehors du traitement symptomatique, il n’y a L’aspect radiologique le plus fréquemment décrit consiste
pas de traitement efficace connu de la silicose. L’inhalation en des opacités en verre dépoli, épargnant les espaces sous-
de poudre d’aluminium, réduisant le développement de la pleuraux, associées ou non à des zones de consolidation,
Toxiques inhalés : actualités en 2025 1S31

formant un aspect typique de pneumonie organisée. Le lavage d’asthme. Les données issues du NIS pour 2 181 228 patients
broncho-alvéolaire retrouve le plus souvent une alvéolite neu- asthmatiques, âgés de 52 [37-66] ans, dont 70 % de femmes
trophilique. On note une richesse en macrophages spumeux, ont ainsi été analysées [14]. Parmi eux, 127 795 ont présenté
remplis de vacuoles cytoplasmiques fines et régulières. Son au moins une exacerbation. Le risque d’exacerbation aiguë
origine n’est pas complètement élucidée, l’inhalation de d’asthme était multiplié par 5,43 (IC 95% : 4,59-6,42, p < 0,001)
toxiques respiratoires présent dans l’e-liquide, notamment chez les vapoteurs alors qu’il était multiplié seulement par 1,32
la vitamine E comme agent diluant du THC, a été suggérée. (IC 95% : 1,29-1,34, p < 0,001) chez les fumeurs. La cigarette
Cette pathologie, dont la déclaration n’a été obligatoire aux électronique augmentait le risque d’exacerbation modérée
États-Unis auprès du CDC d’Atlanta que de 2016 à 2020 (la (OR = 3,65, IC 95 % : 2,60-5,12, p < 0,001) et sévère (OR = 10,02,
collecte des cas a été interrompue en raison de la pandémie IC 95% : 8,30-12,09, p < 0,001). Les facteurs de risque d’exa-
COVID-19, sans que cela signifie que la pathologie ait dis- cerbation sévère étaient les suivants : le vapotage (OR = 9,71,
paru…) a concerné quasiment 10 000 patients par an. IC 95% : 8,02-11,75, p < 0,001), le jeune âge (OR = 0,99, IC 95% :
L’ensemble des cas associés au diagnostic de PAV dans 0,98-0,99, p < 0,001), le sexe masculin (OR = 1,15, IC 95% :
les déclarations au système d’assurance de santé américain 1,12-1,18, p < 0,001), l’obésité (OR = 1,26, IC 95% : 1,23-1,29,
(National Inpatient system, NIS) a pu être analysé [7]. Environ p < 0,001) et l’origine afro-américaine (OR = 1,32, IC 95% :
9 500 patients/an ont été hospitalisés. Au maximum, en 2020, 1,23-1,41, p < 0,001). De plus, la consommation de cigarettes
la mortalité hospitalière atteignait 10,85 % des patients avec électroniques était associée à un risque accru de recours à la
une durée moyenne de séjour de 7,1 jours. Une analyse multi- ventilation mécanique (OR = 2,33, IC 95% : 1,85-2,93, p = 0,003).
variée montrait que la mortalité, comme la durée de séjour, Enfin, de nouveaux éléments suggèrent enfin que la
augmentait avec l’âge, de 5,1 % par année supplémentaire cigarette électronique favoriserait le développement de la
(odd-ratio (OR) = 1,05, intervalle de confiance (IC) à 95% : broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Chez
1,04-1,06, p < 0,001) ainsi que l’hospitalisation en centre la souris, l’exposition à la cigarette électronique entraine une
hospitalier universitaire (OR = 1,24, IC 95% : 1,01-1,52, modification de l’architecture pulmonaire, tant au niveau des
p = 0,03) [7]. Par contre, la durée de séjour était retrouvée petites voies aériennes que de la vascularisation capillaire,
plus courte et la mortalité plus faible pour les afro-américains comme observé dans l’emphysème [15,16]. Il existe toutefois
(OR = 0,85, IC 95% : 0,73-0,99, p = 0,04) [8]. une certaine variabilité des résultats, illustrant une toxicité
Le vapotage est par ailleurs lié au risque infectieux. Cela potentielle différente des composés chimiques du e-liquide
est déjà largement établi pour le tabagisme mais il semble (présence de nicotine, de tétrahydrocannabinol, d’agents de
que cet effet existe également pour la cigarette électronique saveur ou de métaux lourds). En parallèle, chez l’homme, des
et dans des proportions probablement supérieures. À partir modifications scanographiques en faveur de cette hypothèse
des données d’une cohorte « COVID-19 Real World Data ont pu être observées chez 254 sujets asymptomatiques,
infrastructure » regroupant plus de 5 millions de patients âgés de 28 ± 7,6 ans (48 % d’hommes, indice de masse
ayant souffert d’une infection par SARS-Cov2 prouvée entre corporelle (IMC) moyen de 28,5 kg/m2) [17]. Ils étaient
janvier 2019 et décembre 2023, les interactions entre vapo- répartis en quatre groupes : 33 % étaient des sujets contrôles
tage et infection à COVID-19 ont été étudiées. Les patients non-fumeurs, 28 % fumaient à la fois cigarette électronique
étaient classés en quatre groupes : les patients cancéreux, les et tabac combustible, 23 % consommaient exclusivement
patients recevant un immunomodulateur dans le cadre d’une des cigarettes électroniques, 18 % fumaient des cigarettes
pathologie rhumatologique, les patients suivis en hématolo- électroniques mais étaient sevrés du tabac combustible. De
gie et les enfants et les adultes de la population générale, plus, 39 % consommaient du cannabis et 30 % étaient sevrés
soit 1 790 162 patients) [9]. Les 3 534 patients qui utilisaient de cannabis. Les individus bénéficiaient de deux scanners
une cigarette électronique étaient appariés à 10 témoins successifs, le premier inspiré, à la capacité pulmonaire totale
chacun, selon l’âge, le sexe et le statut immunitaire. Dans le et le second expiré, à la capacité résiduelle fonctionnelle.
groupe cigarette électronique, la fréquence du syndrome de Après ajustement sur différents facteurs confondants (âge,
détresse respiratoire aiguë (SDRA) était de 4,66 % (165 parmi sexe, poids, taille, consommation de tabac combustible et
3 543 patients) versus 0,883 % (313 parmi 35 430 patients) de cannabis), les sujets qui vapotaient présentaient (i) de
dans le groupe témoin. Le risque de SDRA d’origine virale plus nombreuses zones de faible atténuation, définies par
était donc multiplié par 5,27 (IC 95% : 4,38-6,35) en cas les voxels avec une densité inférieure à −910 HU, évocatrices
de vapotage [9]. Autrement dit, 1 patient vapoteur sur 25 d’emphysème, (ii) une proportion plus élevée d’atteinte
développait un SDRA. Dans cette étude, le risque de SDRA fonctionnelle des petites voies aériennes, caractérisée par les
chez les patients fumeurs de tabac combustible n’a pas été voxels avec une densité > −950 HU à la capacité pulmonaire
étudié mais il semblerait moindre [10]. totale (seuil définissant l’emphysème au scanner) et < −856
De plus, la cigarette électronique pourrait aggraver les HU à la capacité résiduelle fonctionnelle (seuil empirique
patients souffrant d’une maladie respiratoire. En cas d’expo- faisant suspecter un piégeage aérien), évocatrice d’inflam-
sition aiguë à la cigarette électronique, une modification des mation des voies aériennes et (iii) un plus grand volume
fonctions pulmonaires peut être observée, plus particulièrement pulmonaire vasculaire total, évocateur d’une modification
une obstruction bronchique avec une diminution du VEMS, du des résistances vasculaires pulmonaires [17]. L’analyse du Pi10
rapport de Tiffeneau et des débits distaux (DEM 25-75 %) associée (épaisseur théorique de la paroi bronchique correspondant à
à une augmentation des résistances bronchiques [11-13]. Cette un périmètre bronchique standardisé de 10 mm) suggérait par
obstruction bronchique serait plus prononcée chez les patients ailleurs un épaississement global des parois bronchiques [18].
ayant une maladie bronchique sous-jacente [13]. En pratique, Des données publiées très récemment par Stanojevic
la cigarette électronique augmente le risque d’exacerbation et al. [19] viennent corroborer ces éléments. Dans cette étude
1S32 M. Georges

prospective ayant comparé 41 jeunes adultes, âgés de 18 à tabagisme chez les patients fumeurs [20]. En effet, les résul-
25 ans, utilisateurs de la cigarette électronique (39 % utilisaient tats d’une nouvelle méta-analyse regroupant les données de
exclusivement la cigarette électronique avec un e-liquide 309 essais randomisés contrôlés et incluant 143 823 patients
contenant dans plus de 90 % des cas de la nicotine et une viennent confirmer que la cigarette électronique est un outil
saveur, 29 % utilisaient également des cigarettes combustibles d’aide efficace aux victimes du tabac [21]. Vapoter augmente
et 51 % rapportaient une consommation de cannabis) à 39 non- ainsi les chances de sevrage tabagique comparée au placebo
fumeurs, l’indice de clairance pulmonaire (lung clearance (OR = 2,50, IC 95% : 2,00-3,20), à la thérapie cognitivo-
index, LCI) représentait le test fonctionnel utilisé pour évaluer comportementale (TCC) (OR = 2,50, IC 95% : 2,00-3,13), aux
le fonctionnement des petites voies aériennes qui sont les substituts nicotiniques (OR = 1,39, IC 95% : 1,11-1,72) et
premières impactées par l’inhalation de micro-particules du au bupropion (OR = 1,43, IC 95% : 1,11-1,82). En revanche,
e-liquide, avant que l’on puisse observer une altération des l’efficacité de la cigarette électronique ne diffèrerait pas de
grosses voies aériennes, classiquement explorées par la spiro- celle de la varénicline, qu’elle soit utilisée seule (OR = 0,92,
métrie. Les sujets vapoteurs avaient une valeur plus élevée de IC 95% : 0,68-1,19) ou en association avec les substituts
LCI (augmentation en moyenne de 0,15, IC 95 % : 0,004-0,31), nicotiniques (OR = 0,67, IC 95% : 0,40-1,14).
traduisant une inhomogénéité des rapports ventilation/per-
fusion plus importante. Une corrélation entre l’intensité du
vapotage et les modifications de LCI était également observée
(augmentation en moyenne de 0,10, IC 95% : 0,08-0,28 chez les Microplastiques
utilisateurs quotidiens versus de 0,22, IC 95% : 0,03-0,41 chez
les « gros » consommateurs de cigarette électronique) [19]. Le plastique est omniprésent dans nos vies et sa production
Au-delà des études in vitro et in vivo suggérant un effet globale n’a cessé d’augmenter, passant de 15 millions de tonnes
du e-liquide comme de la vapeur de cigarette électronique en 1964 à plus de 400 millions de tonnes actuellement. Ainsi, le
sur l’inflammation chronique, la clairance muco-ciliaire et le plastique représente 10 % des déchets totaux. Le processus de
stress oxydatif entre autres, les premières données robustes dégradation des plastiques est assez lent, sous l’effet d’agres-
observées chez le sujet sain d’un impact fonctionnel précoce sions extérieures, notamment les ultraviolets, l’exposition à
sur les petites voies aériennes viennent confirmer la néces- l’eau, au vent ou encore aux différents processus biologiques
sité d’une politique de santé publique. Il s’agit de prévenir (bactéries, enzymes, rongeurs, insectes). Ils se fragmentent
l’utilisation de la cigarette électronique chez les non-fumeurs de façon progressive, mais irrémédiable, en microplastiques
et notamment les plus jeunes, particulièrement sensibles à (MP, < à 5 mm), puis en nanoplastiques (< à 1 µm) qui sont
l’attrait des saveurs sucrées ainsi qu’à la renormalisation libérés dans l’environnement. À titre d’exemple, on estime que
dans la société que permet cette consommation présentée 51 trillions de particules plastiques flottent dans les océans.
comme plus saine. Sans que cela ne remette en cause pour Les êtres humains sont exposés aux MP par différentes
autant l’utilité de la cigarette électronique pour le sevrage du voies (Fig. 1) : (i) ils sont ingérés avec l’eau et les aliments

Taille

Forme

Composition
5 mm
Présence d’autres polluants à la surface

Microplastiques primaires Microplastiques secondaires

Intentionnellement intégrés dans des produits Issus de la fragmentation et de la
industriels ou de consommation courante (bio)dégradation des macroplastiques

INGESTION INHALATION CONTACT CUTANÉ

1. Présence de microplastiques 3. Pathogénicité respiratoire

dans le système respiratoire chez l’homme
Lavage broncho-alvéolaire Bronchiolite et PID des travailleurs du nylon
Expectorations Atteinte bronchique des travailleurs
Parenchyme pulmonaire du polystyrène et du polypropylène
Nodules en verre dépoli Wheezing après exposition prénatale
au bisphénol A
Nodules en verre dépoli ?
2. Effets toxiques in vitro et in vivo
cytotoxicité, inflammation ou stress oxydatif (lignées cellulaires respiratoires humaines)

Figure 1. Toxicité respiratoire des microplastiques.

Toxiques inhalés : actualités en 2025 1S33

(directement contaminés ou indirectement par leur conte- des symptômes respiratoires, avec essentiellement des cas de
nant), leur présence ayant été démontrée dans le sel de bronchiolite et de pneumopathie interstitielle diffuse, avec
table, le sucre, les sachets de thé, différents produits de une corrélation entre l’exposition et la baisse de la DLCO,
la mer (poissons, mollusques, crustacés…), le lait, le miel, ce qui suggère une réponse inflammatoire chronique à cette
les fruits et légumes, mais aussi l’eau en bouteille tout famille de MP inhalés [34,35]. Une série de 6 cas de bronchio-
comme, plus inquiétant, l’eau prélevée dans les nappes lite obstructive a également été publiée chez des travailleurs
souterraines, (ii) ils sont inhalés, la présence de MP dans d’entreprises produisant des plastiques renforcés de fibres
l’atmosphère ayant été démontrée tandis que leur concen- de verre, sans que l’agent causal n’ait pu être formellement
tration peut être multipliée jusqu’à 10 dans l’air intérieur, identifié même si le rôle du PS a été suggéré [36]. Une autre
provenant des objets, meubles et matériaux environnants étude menée en Turquie a révélé un risque 3,6 fois plus élevé
et (iii) il existe un risque de passage transcutané. On estime de symptômes respiratoires comme la toux, la dyspnée et les
qu’en moyenne un être humain ingère entre 0,5 et 5 g de sifflements chez les employés exposés au PP par rapport au
MP par semaine. groupe témoin. Une détérioration des fonctions pulmonaires
Etudier les effets des micro et nanoplastiques sur la santé a été constatée, notamment une altération de la DLCO, un
humaine est extrêmement complexe, car ils dépendent de épaississement péri-bronchique et des zones d’atténuation
nombreux facteurs : (i) leur concentration, (ii) leurs carac- en verre dépoli [37]. Le risque de symptômes respiratoires
téristiques, notamment leur composition (il existe 7 familles est aussi augmenté chez les nourrissons après une exposition
principales de plastique : polypropylène (PP), polyéthylène prénatale au bisphénol A [38-40].
(PE), polystyrène (PS), polyéthylène téréphtalate (PET), Par ailleurs, les études in vitro ont mis en évidence la
polychlorure de vinyle (PVC), polycarbonate et nylon), la capacité des MP à déclencher dans les voies respiratoires des
taille et la forme de la particule, sa composition chimique phénomènes qui pourraient jouer un rôle dans l’apparition
et biologique de surface et l’éventuelle adhésion à la surface de maladies pulmonaires comme un dysfonctionnement
d’autres polluants, notamment les métaux lourds, récoltés des barrières épithéliales, une cytotoxicité, une réponse
lors de l’errance des MP dans l’environnement. La toxicité inflammatoire et un stress oxydatif [32,41]. Ainsi, à des
des MP dépend par ailleurs de l’absorption, la distribution, le concentrations élevées, dans des cultures de cellules épi-
métabolisme et l’excrétion dans l’organisme humain [22]. Par théliales respiratoires humaines BEAS-2B, les MP réduisent
exemple, au niveau pulmonaire, les mécanismes de clairance drastiquement la prolifération cellulaire, entrainent des
tels que les éternuements, la toux, l’escalator mucociliaire, modifications de la morphologie cellulaire, produisent des
la phagocytose des macrophages alvéolaires et le transport radicaux libres, induisent une cytotoxicité ou encore une
lymphatique sont activés afin d’empêcher les MP de franchir mort cellulaire par autophagie [42-44].
de la barrière alvéolo-capillaire, d’atteindre les organes La présence de MP dans les voies respiratoires humaines
cibles et d’éviter la bioaccumulation [23,24]. soulève des inquiétudes croissantes. Les études expérimen-
Des MP de couleurs et de tailles variées, allant de tales suggèrent une toxicité impliquant inflammation, stress
≥ 800 nm à 5 mm, ont été détectés dans de nombreux oxydatif, altérations épithéliales et dysfonctionnement
échantillons humains, notamment le lait maternel, le foie, immunitaire. Toutefois, les données humaines restent encore
la rate, le placenta, le sang, le côlon, la salive, le visage, fragmentaires et hétérogènes, en raison notamment de la
l’urine, les testicules et le sperme. Au niveau respiratoire, variabilité des sources d’exposition, des caractéristiques
la présence de MP a été démontrée dans le parenchyme physico-chimiques des particules et des facteurs de sus-
pulmonaire, les expectorations, le liquide de lavage ceptibilité individuels. L’ensemble de ces éléments sont
broncho-alvéolaire [25] et de lavage nasopharyngé [26,27]. résumés dans la figure 1. Le développement d’approches
Une étude par spectroscopie menée sur 13 échantillons de standardisées de « biomonitoring » et la conduite d’études
tissus pulmonaires a révélé une concentration moyenne de épidémiologiques longitudinales apparaissent essentiels pour
0,69 ± 0,84 MP/g dans 11 échantillons, le PP et le PET étant mieux définir les risques respiratoires liés aux microplas-
les matériaux dominants, représentant respectivement 23 % tiques et soutenir l’élaboration de recommandations de
et 18 % du total des MP [28]. Dans une autre étude portant santé publique.
sur les nodules de verre dépoli, des microfibres ont été iden-
tifiées par spectroscopie dans 58 % des tissus pulmonaires de
patients atteints de cancer et dans 46 % des tissus normaux
analysés [29]. Au total, 38 microfibres ont été détectées Conclusion
dans les tissus tumoraux, parmi lesquelles 24 étaient des
MP (63 % du total des microfibres) identifiées comme étant La qualité de l’air que l’on respire, à l’intérieur de nos
du polyester, de la rayonne, de l’acrylique, du PET et de la logements comme à l’extérieur, peut être modifiée par des
résine phénoxy. polluants liés à l’activité humaine. C’est le cas du travail
Alors que les déchets plastiques prolifèrent dans le monde de la pierre artificielle, de la consommation de cigarette
entier, leur potentiel effet délétère sur la santé humaine fait électronique et de l’exposition aux MP. Les données les
l’objet de controverses. Toutefois, les MP accumulés dans les plus récentes sur les conséquences sur la santé humaine
tissus sont susceptibles de déclencher des réactions physiques ont été présentées lors de cet ATS. Il est donc essentiel
et biologiques [30] avec un possible impact sur les systèmes d’actualiser nos connaissances dans ce domaine car il
digestif [31], cardiovasculaire [32] et respiratoire [33], s’agit d’un enjeu majeur pour la santé humaine et plus
comme le suggère des données épidémiologiques. Ainsi, 30 % particulièrement des patients suivis pour une maladie
des employés de l’industrie de flocage du nylon développent respiratoire chronique.
1S34 M. Georges

[19] Stanojevic S, Yung MH, Sahin B, et al. Association between

Liens d’intérêts e-cigarette exposure and ventilation homogeneity in young
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M. Georges déclare n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet [20] Hartmann-Boyce J, McRobbie H, Butler AR, et al. Electronic
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Cet article fait partie du numéro supplément Congrès [21] Pitre T, Kachkovski G, Saleh A, et al. Comparative effective-
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Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S36-1S38

Disponible en ligne sur

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TRANSPLANTATION PULMONAIRE

Nouveautés physiopathologiques dans la dysfonction

primaire du greffon en transplantation pulmonaire :
aspects immunologiques et implications
thérapeutiques
Pathophysiological developments in primary graft dysfunction in lung
transplantation: immunological aspects and therapeutic implications

S. Decaux
Service de pneumologie B et transplantation pulmonaire, hôpital Bichat, AP-HP, Paris,
France

Dysfonction primaire du greffon part la reperfusion entraine une dysfonction endothéliale et

une activation de l’immunité innée, l’ensemble aboutissant
En transplantation pulmonaire (TP), la dysfonction primaire à la mort cellulaire. Lors de cet ATS 2025, plusieurs avancées
du greffon (DPG) est une complication précoce et fréquente dans la physiopathologie de la DPG ont pu être présentées
pouvant toucher jusqu’à 20 % des patients [1]. Elle est définie (sessions MD4 et D10)
par l’association d’infiltrats radiologiques bilatéraux et d’une
hypoxémie (rapport PaO2/FiO2 < 300 mmHg) [1] conduisant,
dans les formes sévères (dysfonction grade 3, rapport PaO2/
FiO2 < 100 mmHg), à une mortalité élevée (jusqu’à 30 %) [2]. Immunité innée dans la DPG
Plusieurs facteurs de risques ont été établis, parmi lesquels
ceux liés au donneur (tabagisme, âge, taille du greffon, etc), Le phénomène d’ischémie/reperfusion est responsable d’un
au receveur (hypertension pulmonaire (HTP), obésité, etc.) recrutement de l’immunité innée via le stress oxydatif et les
et à la période périopératoire (temps d’ischémie, venti- radicaux libres, dès la deuxième heure après la TP [5]. On
lation du greffon, assistance circulatoire extracorporelle observe alors une augmentation significative de cytokines
(ECMO), etc.) [2,3] La DPG est un facteur de risque majeur et leurs récepteurs (PTX3, IL-18R, NLRC4, TLR2 et TLR4)
de dysfonction chronique du greffon, principale cause de chez les patients avec une DPG sévère. Le taux de FoxP3,
mortalité à long terme [4]. La DPG est principalement facteur de transcription des lymphocytes T régulateurs,
due à un œdème alvéolo-capillaire lié à des phénomènes est inversement proportionnel à la sévérité de la DPG [5],
d’ischémie/reperfusion. En effet, d’une part l’ischémie suggérant une dysrégulation de la voie immunitaire chez
entraine des déséquilibres ioniques et une hypoxie, d’autre ces patients sévères, confirmée chez les patients obèses

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (S. Decaux).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Nouveautés physiopathologiques dans la dysfonction primaire du greffon en transplantation pulmonaire 1S37

avant même la TP [6]. Chez les patients sans DPG, la menée par C. Shaver (Nashville, États-Unis) visant à évaluer
population de macrophages alvéolaires est principalement les facteurs périopératoires responsables d’une DPG par
anti-inflammatoire (via FABP4 notamment) et provient du le cfHb ont été présentés (session MD4). Actuellement,
donneur [7]. Les lymphocytes NK, résidents alvéolaires, près de 130 patients ont été inclus (sur 400 ciblés) et ont
ont un rôle pro-inflammatoire via la reconnaissance des fait l’objet d’une analyse de leur plasma et du liquide de
molécules de stress et d’hypoxémie par la liaison de leur lavage bronchoalvéolaire (LBA). La présence en préopé-
récepteur NKG2D avec la molécule MICB. En bloquant le ratoire d’un taux élevé de cfHb (chez 2/3 des receveurs)
récepteur CCR5 des NK, il y a moins d’hypoxémie artérielle était significativement associée à une DPG (Odds-ratio
et moins de DPG [8]. Il a été montré que MICB pouvait être (OR) = 2,75, Indice de confiance à 95% (IC 95%) : 1,3-6,16).
responsable d’une DPG plus sévère nécessitant une venti- La comparaison des dosages plasmatiques avec ceux des
lation mécanique prolongée avec une fonction respiratoire LBA ont permis de montrer que le cfHb était retrouvé plus
plus altérée à distance [8]. Le polymorphisme du gène de élevé dans le LBA que dans le plasma le jour de la TP ainsi
MICB entraine une activation inflammatoire majeure via le qu’à J3 (p = 0,001), que le taux plasmatique augmentait
NKG2D, responsable d’une DPG plus sévère et médiée par principalement en cas de recours à l’assistance circulatoire
des NK immatures dans l’espace bronchoalvéolaire [7,9]. par ECMO (p = 0,008), bien qu’il n’y ait pas d’explication
L’activation du CD94, co-récepteur des NK, participe quant physiopathologique à l’heure actuelle. Cependant, une
à lui à l’hypoxie cellulaire dans la DPG [10]. ECMO peropératoire permettait une diminution du cfHb
dans le LBA en post-TP immédiat, suggérant une gestion
différente de la ventilation mécanique limitant les effets
oxydatifs de l’ischémie/reperfusion sur le greffon. Bien que
Transcriptomique de la DPG non significatif, le taux de cfHb dans le LBA était retrouvé
plus élevé chez les patients qui développaient une DPG,
À partir de l’analyse de la transcriptomique de patients laissant supposer un rôle propre du cfHb dans la DPG.
atteints d’une DPG sévère, quatre voies génétiques de la
DPG ont été mises en évidence, principalement des voies
de la synthèse et des récepteurs des prostaglandines [11].
PTX3, une protéine de l’inflammation de type 1, est aussi Conclusion
associée à une DPG d’autant plus sévère que son dosage est
élevé [12]. Par ailleurs, l’obésité du receveur est un facteur Ces données explorant davantage l’immunité permettent
de risque de DPG. Certains gènes sont en effet en lien avec d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques dans la
l’adiposité abdominale, conduisant à une réaction inflamma- DPG [2]. Alors que le rôle des NK dans l’inflammation
toire excessive favorisant la DPG (via PTX3, SERPINE-1) [5]. de la DPG est certain, ils sont naturellement résistants
Enfin, une cohorte multicentrique américaine, présentée aux molécules immunosuppressives habituelles. Une
par J. McDyer (Philadelphie, États-Unis) (session MD4), a étude a cependant récemment montré qu’un anticorps
récemment été mise en place pour pouvoir répondre à monoclonal antiCD94 pouvait induire une réduction de
l’hypothèse qu’une DPG sévère peut induire des signatures 75 % de la population lymphocytaire NK par diminution
génétiques de l’hypoxie et de l’inflammation de type 1, de l’hypoxie cellulaire [10]. L’acétaminophène permet
lesquelles seraient responsables d’une dysfonction du greffon aussi de limiter les lésions vasculaires et la perméabilité
tardive avec plus d’infection, de rejet ou un moindre résultat induites par le cfHb [13]. Enfin, la voie du complément,
fonctionnel. Cette cohorte cible l’inclusion de plus de 200 activée localement 2 heures après la reperfusion du
patients pour évaluer les résultats cliniques et fonctionnels à greffon [14] a pu être évaluée comme cible thérapeutique.
termes chez les patients, et proposer une analyse du RNAseq Ainsi, un inhibiteur de la C1-esterase a permis, chez les
de prélèvements cellulaires endobronchiques au cours de la patients avec une DPG sévère, de réduire leur mortalité
première année post-TP. de 15 % en comparaison au placebo [15]. Par ailleurs,
l’utilisation précoce de l’ECMO veinoveineuse dans la DPG
reste une possibilité thérapeutique, bien que la mortalité
soit très élevée en cas de recours à l’ECMO dans la DPG
Le cell-free hemoglobin : un nouveau sévère [16,17]. Son utilisation préventive reste cependant
biomarqueur de la DPG ? à évaluer de façon spécifique.

Relarguée par les globules rouges au cours d’un stress

cellulaire, l’hémoglobine libre (ou cell-free hemoglobin
(cfHb)) joue un rôle dans les lésions oxydatives. Dans la Liens d’intérêts
DPG, sa présence est responsable d’une inflammation
et d’une perméabilité de l’espace alvéolocapillaire, S. Decaux déclare n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet
notamment en cas d’hyperoxie (aggravant elle-même article.
les lésions d’ischémie/reperfusion) [13]. Ceci souligne
l’importance de la gestion ventilatoire pré-TP du donneur Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
(FiO2 basse pour limiter l’hyperoxie). Un taux plus élevé annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
de cfHb apparait ainsi significativement associé à une au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
DPG sévère [13]. Les résultats préliminaires d’une étude de la SPLF.
1S38 S. Decaux

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Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S39-1S43

Disponible en ligne sur

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TRANSPLANTATION PULMONAIRE

Monitorage non invasif des complications

immunologiques en transplantation pulmonaire :
vers une utilisation en routine du dosage
du cell-free DNA issu du donneur ?
Non-invasive monitoring of immunological complications in lung
transplantation: towards routine use of donor-derived cell-free DNA?

S. Decaux
Service de pneumologie B et transplantation pulmonaire, hôpital Bichat, AP-HP, Paris,
France

Introduction Dosage de dd-cF DNA pour le diagnostic

du rejet aigu cellulaire
En transplantation pulmonaire (TP), une méthode diag-
nostique non invasive d’agression du greffon a récemment En TP, le RAC est une complication fréquente, pouvant tou-
été validée : le dosage dans le sang du receveur de l’ADN cher près de 50 % des patients au cours de la première année
circulant issu du donneur ou « donor-derived cell-free de TP [5]. Sa définition est histologique avec des critères
DNA » (dd-cF DNA) [1,2]. Relargué lors de la dégradation définis par des recommandations internationales [6], le
cellulaire, sa présence peut être détectée dans le plasma. « gold standard » reposant sur les biopsies transbronchiques
Son élévation est plurifactorielle (notamment rejet, (BTB) à la recherche d’une infiltration mononucléée péri-
infection, etc) et sa négativité permet d’éliminer de vasculaire et interstitielle. Le RAC étant le plus souvent
façon raisonnable un rejet. Plusieurs études ont évalué son asymptomatique, une baisse isolée du volume expiré maximal
utilisation pour le diagnostic de rejet aigu cellulaire (RAC) par seconde (VEMS) doit alors faire évoquer ce diagnostic.
et des seuils ≤ 1 % pour une transplantation bipulmonaire Un épisode de RAC représente un facteur de risque de dys-
et ≤ 0,5 % pour une transplantation monopulmonaire ont fonction chronique du greffon (DCG) [7]. Certaines équipes
été établis pour éliminer formellement un RAC [3,4]. disposent de protocoles de surveillance comprenant des
Cependant, la spécificité de ce biomarqueur est assez BTB systématiques régulières au cours de la première année
faible allant de 20 à 70 % dans ces mêmes études. Lors de de TP. Cependant, les BTB ne sont pas dénuées de risques
cet ATS 2025, plusieurs posters et communications orales (hémoptysie, pneumothorax). Le développement du dosage
ont rapporté des résultats complémentaires concernant ce du dd-cF DNA pourrait donc constituer une biopsie liquide afin
paramètre prometteur. d’éviter des gestes invasifs, tels que les BTP. Raza et al. [8]

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (S. Decaux).

1877-1203/© 2024 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1S40 S. Decaux

ont présenté des résultats issus de l’utilisation en pratique (correspondant à une infiltration lymphocytaire périvasculaire
courante de ce dosage dans une cohorte de 64 patients modérée). Dix-huit patients (24 %) présentaient une infection
candidats à une TP, entre 2018 et 2024. Les patients inclus, du greffon, et quatre patients avaient également une réplica-
d’âge médian 62,7 ans et à prédominance féminine (52 %), tion sanguine à cytomégalovirus (CMV) sans atteinte d’organe
bénéficiaient d’une TP principalement monopulmonaire associée (dans une population principalement en situation
(70,4 %) pour une fibrose pulmonaire (76 %). Les dosages de mismatch CMV de 45 %). Les autres causes d’élévation du
étaient réalisés au cours de visites mensuelles lors du suivi dd-cF DNA étaient les suivantes : DCG (huit patients, 11 %),
habituel de ce centre. La sensibilité du dosage du dd-cF DNA pneumonie organisée (PO) (trois patients, 4 %) ou pneumopa-
pour la détection du RAC était de 70 % (IC 95% : 59-80 %), thie d’inhalation (trois patients, 4 %). Enfin, chez 16 patients
cependant, la spécificité n’était que de 20 % (IC 95% : (22 %), aucune cause d’élévation du biomarqueur n’a pu être
11-28 %) (Fig. 1). La valeur prédictive positive était de 82 % identifiée. Tous les patients avec une altération significative
tandis que la valeur prédictive négative était de 11 %. Les de la fonction respiratoire (≥ 10 % de perte de VEMS) conco-
auteurs soulignent ainsi l’intérêt de ce biomarqueur chez des mitante d’une élévation du dosage, soit 22 patients sur 73,
patients asymptomatiques et stables sur le plan fonctionnel. présentaient un événement aigu immunologique ou infectieux,
Dans un autre travail portant sur la même cohorte, Raza et ce qui souligne tout l’intérêt d’un dosage négatif en cas de
al. [9] ont rapporté les causes d’élévation du dd-cF DNA pouvant stabilité du patient. Enfin, le recul a permis aux auteurs de
expliquer cette faible spécificité (Fig. 2). Dix-neuf patients montrer d’une part qu’un geste invasif pulmonaire (notam-
(26 %), avec un dosage élevé, présentaient un rejet aigu cel- ment la TP en elle-même) entrainait une élévation significative
lulaire histologiquement prouvé, principalement de grade A2 du dd-cF DNA pendant environ 1 mois, et d’autre part qu’une
élévation significative précédait souvent l’apparition d’une
symptomatologie ou une baisse fonctionnelle respiratoire
1,00

significative. Ces données sont désormais prises en compte

dans leur pratique quotidienne [10].
Goulet et al. [11] se sont intéressés à l’impact de la
0,75

présence d’un facteur de risque de RAC sur le dosage du

dd-cF DNA. Ils ont choisi, comme facteurs, la présence
Sensitivity

d’une dysfonction primaire du greffon (DPG), le mismatch

0,50

CMV (donneur séropositif pour le CMV pour un receveur

séronégatif) et la réplication sanguine CMV, qui sont des
facteurs de risque reconnus de RAC [5]. Les dosages mensuels
0,25

de dd-cF DNA chez 63 patients transplantés pulmonaires

entre mars 2023 et juillet 2024 ont ainsi été rapportés. Vingt
et un patients (33 %) ont présenté une DPG, 19 patients
0,00

0,00 0,50 0,25 0,75 1,00 (30 %) étaient greffés en mismatch CMV et 14 patients (22 %)
1 - specificity ont présenté au moins une réplication à CMV. Bien qu’une
Area under ROC curve = 0,5500 augmentation plus importante du dd-cF DNA était observée
chez ces patients, les résultats n’étaient néanmoins pas
Figure 1. Courbe ROC de sensibilité et spécificité du « donor-
significatifs pour le mismatch CMV (p = 0,58), la réplication
derived cell-free DNA » (dd-cF DNA) pour le diagnostic de rejet aigu
cellulaire (d’après [8]). CMV (p = 0,33) ou la DPG (p = 0,275).

20
18
NOMBRE DE PATIENTS

16
14
12
10
8
6
4
2
0
IR E
U

FF ION

TI IE

IS IE

IF SE
CM ON

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G

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E

PU
PN

PN

N
NO

Figure 2. Causes d’élévation du dd-cF DNA dans une cohorte de 64 patients (d’après [9]).
DCG : dysfonction chronique du greffon.
Monitorage non invasif des complications immunologiques en transplantation pulmonaire 1S41

Cependant, de façon à augmenter sa sensibilité, y Dosage de dd-cF DNA pour le diagnostic

aurait-t-il un intérêt à coupler ce dosage aux autres du rejet humoral
marqueurs immunologiques, notamment dans le lavage
broncho-alvéolaire (LBA) ? Goodman et al. [12] ont ainsi Le rejet humoral (ou « antibody mediated rejection », AMR)
évalué une cohorte monocentrique de 88 patients trans- est une agression immunologique du greffon complexe, médiée
plantés pulmonaires ayant bénéficié d’une endoscopie par des DSA et l’activation du complément. Le diagnostic
bronchique avec LBA pour déclin fonctionnel. Ces patients de rejet humoral pulmonaire, contrairement aux autres
étaient âgés en médiane de 61 ans, principalement des transplantations d’organe solide, ne fait pas encore l’objet
hommes (64 %). Sur les 88 patients, 59 (67 %) avaient un d’un consensus formel. Actuellement, les critères définis par
dosage élevé de dd-cF DNA parmi lesquels 7 % avaient un les recommandations internationales associent notamment
diagnostic de RAC et 8 % d’infection. Considéré isolément, la présence des DSA, une histologie compatible sur les BTB
le dosage du dd-cF DNA n’était pas discriminant pour le avec le marquage histologique du C4d [9]. La présence d’une
diagnostic de RAC ou d’infection. En revanche, ce dosage dysfonction du greffon n’est pas obligatoire et on parle alors
devenait corrélé significativement au diagnostic de RAC, d’AMR subclinique. La présence de DSA et l’AMR représentent
quand il était associé au dosage sanguin et dans le LBA un facteur de risque notable de DCG [15]. Cantilena et al. [16]
élevé de CCL22 (p < 0,01) ou d’IL-12/IL-23 (p = 0,02) tandis ont cherché à établir une meilleure stratification du pronostic
qu’une élévation significative des marqueurs sanguins et des patients avec un AMR en fonction du dd-cF DNA, à partir
dans le LBA de calprotectine (p = 0,03) ou d’IL-10 (p = 0,04), d’une cohorte prospective bicentrique de40 patients ayant un
associée au dosage de dd-cf DNA, était corrélée au diag- AMR clinique survenu dans un délai médian de 12 mois après
nostic d’infection. De même, Jager et al. [13] ont évalué la TP. Le dosage médian de dd-cF DNA était retrouvé sept fois
certains marqueurs immunologiques dans le LBA lorsque le plus élevé chez les patients avec un AMR comparativement à
dosage de dd-cF DNA était élevé. Chez 11 patients avec un ceux sans AMR (1,84 % (0,75-6,51) versus 0,27 % (0,11-0,58),
dosage de dd-cF DNA ≥ 3 % en comparaison à 14 patients respectivement ; p < 0,0001) (Fig. 3). Chez ces 40 patients,
avec un dosage négatif, une élévation significative d’IL-6 26 (65 %) ont développé une DCG ou sont décédés dans les
(p = 0,04), de MIP-1α (p = 0,04) et d’IP10 (p = 0,06) était 9,5 mois suivant le diagnostic d’AMR. Une fois encore, le
observée chez les patients avec dd-cF DNA augmenté. dosage médian de dd-cF DNA était significativement plus
L’ensemble de ces cytokines ont un rôle pro-inflammatoire élevé chez les patients ayant un mauvais pronostic (AMR et/ou
et les données précédentes [12,13] soulignent donc la décès) en comparaison aux autres (2,24 % (1,23-7,19) versus
nécessité de recherches spécifiques pour évaluer l’intérêt 0,91 % (0,26-2,64), respectivement ; p = 0,007) (Fig. 3). En
d’une ou plusieurs associations de biomarqueurs, à la fois analyse multivariée, un dd-cF DNA plus élevé au moment du
sanguins et dans le LBA, pour caractériser au mieux le profil diagnostic d’AMR était significativement associé au critère
d’agression aiguë représentée par le dd-cF DNA et les voies composite DCG ou décès (OR = 1,2, IC 95% : 1,03-1,49 ;
immunologiques induites secondairement. p = 0,048). L’adjonction du dosage du dd-cF DNA pour le
Enfin, Al Omari et al. [14] se sont intéressés à l’associa- diagnostic d’AMR permettait donc, dans ce travail, une
tion entre le dd-cF DNA et l’atteinte histologique. L’analyse meilleure stratification du risque [16].
rétrospective de 124 prélèvements histologiques (LBA et Du fait de la complexité du diagnostic d’AMR, rajouter
BTB) chez 82 patients transplantés pulmonaires entre 2022 le dosage du dd-cF DNA pour le diagnostic du rejet humoral
et 2024, révélait que 3,5 % des patients présentaient une doit donc permettre une meilleure classification et/ou
PO tandis que 8,9 % des patients avaient une hémosidérose une détection plus précoce de l’AMR. Une méta-analyse
macrophagique. Seuls les patients avec une PO avaient récente a ainsi pu conforter cette hypothèse [4]. À par-
une augmentation significative du dd-cF DNA (2,42 % tir de sept études regroupant plus de 200 échantillons
versus 1,02 % ; p < 0,01). Ces derniers avaient également de patients avec un AMR, il a été mis en évidence une
une lymphocytose marquée au LBA et une proportion plus augmentation significative du taux de dd-cF DNA chez ces
élevée de anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA) patients comparativement à ceux sans AMR (OR = 1,78,
(OR = 1,78). Ainsi, une association entre PO et élévation du IC 95% : 1,20-35 ; p < 0,001). Ces données concernant le
dd-cF DNA doit faire évoquer une atteinte immunologique dd-cF DNA devaient non seulement permettre d’optimiser
spécifique au cours de la TP. Récemment, Keller et al. [2] ont la prise en charge thérapeutique des patients TP suspects
pu observer une réduction du nombre de procédures histo- d’AMR mais aussi d’homogénéiser cette prise en charge
logiques invasives devant une dysfonction aiguë du greffon entre les centres de référence.
lorsque le dosage du dd-cF DNA était retrouvé normal. Une
augmentation du dosage du dd-cF DNA constatée lors de la
surveillance de routine des patients permettait une détection
plus précoce du RAC chez des patients ayant une fonction Dosage de dd-cF DNA dans la dysfonction
respiratoire encore conservée (perte de 50mL de VEMS en chronique du greffon
moyenne) [10].
L’ensemble de ces données confirme donc tout l’intérêt La DCG est définie par une diminution ≥ 20 % du VEMS par rap-
du biomarqueur dd-cF DNA pour le diagnostic de RAC, port au meilleur VEMS après une TP et représente la première
notamment de par sa valeur prédictive négative, et souligne cause de mortalité après la transplantation pulmonaire [7].
l’importance d’associer ce dosage à d’autres biomarqueurs Le RAC, l’AMR, les infections virales ou bactériennes en sont
pour optimiser ce diagnostic. des facteurs de risque reconnus.
1S42 S. Decaux

AMR
Control vs AMR
Living vs CLAD/Death
A **** B
**
25 25
< 0,001 0,007
20 20

15 15

% ddcfDNA
% ddcfDNA

10 10

5 5

0 0

–5 –5
Control AMR Alive CLAD/death
N= 150 71 N= 20 51
Median = 0,27 1,84 Median = 0,91 2,24
IQR = 0,11 - 0,58 0,75 - 6,51 IQR = 0,26 - 2,64 1,23 - 7,19

Figure 3. Dosage du dd-cF DNA (%) chez des patients indemnes ou diagnostiqués avec un AMR (A), dosage du dd-cF DNA ( %) chez les
patients vivants avec un AMR ou ayant des complications de l’AMR (DCG ou décès) (B). CLAD : chronic lung allograft dysfunction (DCG)
(d’après [16]).

Une élévation persistante du dd-cF DNA après avoir de nouveaux biomarqueurs, notamment du dosage du dd-cF
présenté l’un de ces facteurs de risque précédents devrait DNA, pour permettre une prise en charge plus précoce et
faire évoquer le diagnostic de DCG [17]. Une telle aug- adaptée des patients [20].
mentation prolongée a pu être observée jusqu’à 6 mois
avant le diagnostic formel de DCG [18] Dans une étude
rétrospective, la persistance ou l’augmentation du dd-cF
DNA dans l’année suivant un épisode infectieux viral Liens d’intérêts
devait faire évoquer l’évolution vers la DCG, avant même
d’observer une dysfonction du greffon, ce qui justifiait une S. Decaux déclare n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet
surveillance accrue post-infectieuse dans ce sous-groupe article.
de patients [19].
Des études complémentaires sont en cours pour évaluer Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
l’intérêt à long terme de ce biomarqueur. Dans une étude annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
récente, le taux de dd-cF DNA a d’ailleurs permis de distin- au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
guer, dans une cohorte de 26 patients transplantés, ceux de la SPLF.
avec ou sans DCG [14].

Références
Conclusion [1] Agbor-Enoh S, Wang Y, Tunc I, et al. Donor-derived cell-free
DNA predicts allograft failure and mortality after lung trans-
L’utilisation en routine du dosage du dd-cF DNA permet, du plantation. EBioMedicine 2019;40:541-53.
fait de sa bonne valeur prédictive négative, une exclusion du [2] Keller M, Sun J, Mutebi C, et al. Donor-derived cell-free DNA
diagnostic de rejet aigu cellulaire. Cependant sa spécificité ne as a composite marker of acute lung allograft dysfunction in
permet pas de distinguer de façon certaine les autres causes clinical care. J Heart Lung Transplant 2022;41:458-66.
d’agression du greffon (notamment infectieuse). L’utilisation [3] Khush KK, De Vlaminck I, Luikart H, et al. Donor-derived, cell-
prometteuse à visée diagnostique de cette biopsie liquide free DNA levels by next-generation targeted sequencing are
en tant que biomarqueur ne doit donc pas être isolée et elevated in allograft rejection after lung transplantation. ERJ
Open Res 2021;7:00462-2020.
doit faire partie d’une stratégie multimodale comprenant,
[4] Li Y, Liang B. Circulating donor-derived cell-free DNA as a mar-
encore à l’heure actuelle, une surveillance clinique accrue
ker for rejection after lung transplantation. Front Immunol
pour aboutir, si nécessaire, à des investigations complémen- 2023;14:1263389.
taires, notamment histologiques. La TP est la transplantation [5] Todd JL, Neely ML, Kopetskie H, et al. Risk factors for acute
d’organe solide ayant le moins bon résultat fonctionnel à rejection in the first year after lung transplant. a multicenter
moyen et long terme, sans possibilité actuelle de traitement study. Am J Respir Crit Care Med 2020;202:576-85.
curatif de la DCG. Une meilleure stratification du risque de [6] Stewart S, Fishbein MC, Snell GI, et al. Revision of the 1996
DCG s’avère indispensable et doit être personnalisée à l’aide working formulation for the standardization of nomenclature
Monitorage non invasif des complications immunologiques en transplantation pulmonaire 1S43

in the diagnosis of lung rejection. J Heart Lung Transplant [13] Jager T, Li X, Uhl K, et al. Characterization of cytokines in lung
2007;26:1229-42. transplant recipients with elevated donor-derived cell-free
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and update of restrictive allograft syndrome―A consensus DNA association with different intra-alveolar injury patterns
report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung of the lung allograft standardized histological analysis (LASHA)
Transplant 2019;38:483-92. protocol among transplant recipients. Am J Respir Crit Care
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patients without histologic evidence of allograft rejection. poor outcomes in lung transplant recipients. Am J Respir Crit
[abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A1807. Care Med 2025;211:A3341.
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free DNA in lung transplant recipients rises in setting of allo- free DNA in chronic lung allograft dysfunction phenotypes: a
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cell-free DNA occur independently of primary graft dys- a biomarker after lung transplantation: A proof-of-concept
function, cytomegalovirus (CMV) serostatus, and CMV vire- study. Immun Inflamm Dis2022;10:e620.
mia in lung transplant recipients. Am J Respir Crit Care Med [19] Bazemore K, Permpalung N, Mathew J, et al. Elevated cell-free
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cell free DNA levels. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A7438. Transplant 2025;4:1574898.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S44-1S49

Disponible en ligne sur

[Link]

PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES

Pneumopathies interstitielles diffuses : avancées

et perspectives thérapeutiques
Interstitial lung diseases: advances and therapeutic perspectives

F. Jeny
Service de pneumologie, hôpital Avicenne et UFR SMBH, UMR 1272 Bobigny, Bobigny, France

Introduction et apremilast qui sont non sélectifs parmi les sous-types

PDE4 (A-D). La PDE4B est responsable de la dégradation
Dans le domaine des pneumopathies interstitielles diffuses de l’AMPc, un second messager clé dans la régulation des
(PID), le congrès de l’ATS 2025 a été marqué par les résultats voies fibrosantes et inflammatoires (Fig. 1). La PDE4B est
positifs de l’étude de phase 3 « FIBRONEER » évaluant le hautement exprimée dans le cerveau, les poumons, le
nerandomilast dans la fibrose pulmonaire idiopathique système cardiovasculaire et le système immunitaire. Le
(FPI) et les fibroses pulmonaires progressives (PPF) [1,2]. nerandomilast a une activité anti-inflammatoire en inhibant
Il aura fallu attendre près de 10 ans pour qu’une nouvelle la libération de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-2)
molécule soit efficace en phase 3, malgré plusieurs études et le recrutement de cellules immunitaires dans les poumons
de phase 2 prometteuses [3]. L’autre point d’actualité, de modèles animaux [6]. Cette molécule a également une
fut la présentation des résultats de l’étude « PREDMETH » activité anti-fibrotique par inhibition de la prolifération,
comparant les corticoïdes au méthotrexate en première ligne différentiation myofibroblastique et synthèse de matrice
chez les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire [4]. Ces extra-cellulaire. Du fait de sa sélectivité sur la PDE4B
données pourraient modifier les dernières recommandations (contrairement au roflumilast), ce traitement est associé
thérapeutiques chez ces patients [5]. Cet article, s’attachera à un faible potentiel émétique (attribué à l’inhibition de
à présenter en détail ces deux points d’actualité ainsi que PDE4D) [6].
les autres perspectives thérapeutiques relatives aux PID. Dans un essai de phase 2 mené chez des patients atteints
de FPI, le traitement par nerandomilast permettait de
stabiliser la fonction pulmonaire sur 12 semaines [7]. Les
essais – « FIBRONEER-IPF » (NCT05321069), chez des patients
Traitement de la FPI et des PPF atteints de FPI, et « FIBRONEER-ILD » (NCT05321082), chez
des patients atteints de PPF – sont des études de phase 3,
ayant inclus plusieurs milliers de patients répartis dans plus
Nerandomilast de 30 pays (Fig. 1).
Dans l’étude « FIBRONEER-IPF » [1], 1177 patients ont
Le nerandomilast est un inhibiteur oral préférentiel de la été randomisés pour recevoir du nerandomilast à 18 mg,
phosphodiestérase 4B (PDE4B), contrairement au roflumilast 9 mg ou un placebo 2 fois par jour pendant 52 semaines.

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Adresse e-mail : fl[Link]@[Link] (F. Jeny).

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Pneumopathies interstitielles diffuses : avancées et perspectives thérapeutiques 1S45

Phase 3 FIBRONEER
Inhibiteur oral de la
phosphodiestérase 4B Nerandomilast

PDE4B PDE4B

5’AMP ↓ AMPc ↑ AMPc

PPF FPI

Activité anti-fibrosante
– + Nerandomilast ([Link])
Activité anti-inflammatoire

Réduit le déclin de la CVF

↑ cytokines Avec ou sans traitement anti fibrosant de fond*
pro-inflammatoires
(TNFa, IL2) Réduit le recours
Réduit la mortalité
à l’oxygénothérapie

Principal effet indésirable : diarrhée

Figure 1. Nerandomilast : mécanisme d’action et résultats cliniques dans la fibrose pulmonaire. PPF : fibrose pulmonaire progressive,
FPI : Fibrose pulmonaire idiopathique.
* Il existe une interaction entre la pirfenidone et le nerandomilast réduisant les concentrations de nerandomilast.

Près de 77 % des patients recevaient un traitement de fond était l’exclusion de patients prenant du mycophenolate ou
par pirfenidone ou nintedanib. Le nerandomilast ralentissait du rituximab qui sont couramment utilisés dans les PID de
significativement le déclin de capacité vitale forcée (CVF) par connectivites et les PINS idiopathiques.
rapport au placebo, avec une différence moyenne ajustée de Dans les deux études, le profil de tolérance était jugé
44,9 mL (p = 0,02) pour la dose 9 mg et 68,8 mL (p < 0,001) acceptable. La diarrhée était l’effet indésirable le plus
pour la dose 18 mg. Cet effet était observé tant chez les fréquent, mais rarement sévère.
patients recevant du nintedanib que chez ceux ne recevant En résumé, le nerandomilast démontre une efficacité
aucun traitement de fond. En revanche, les patients recevant anti-fibrosante significative et un profil de sécurité favorable
9 mg de nerandomilast en association à la pirfénidone présen- dans la FPI comme dans la PPF. Ces résultats positionnent
taient un déclin de CVF similaire au placebo en raison d’une donc ce traitement comme une nouvelle option pour les
interaction réduisant les concentrations plasmatiques de patients, y compris en association avec les traitements
nerandomilast. En ce qui concerne les critères de jugement existants.
secondaires (exacerbations, hospitalisations, décès), aucune
différence significative n’a été observée entre les groupes
nerandomilast et placebo. Une diminution de recours à une Pirfénidone et nintedanib 2.0
oxygénothérapie était observée chez les patients recevant
du nerandomilast (dose de 9 mg seule ou associée au nin- La pirfénidone et le nintedanib, traitements efficaces pour
tedanib), contrairement à ceux sous placebo [Hazard ratio ralentir le déclin de la fonction respiratoire, sont associés
(HR) = 0,63 (indice de confiance (IC) à 95% : 0,42-0,96)] [8]. à des effets indésirables fréquents notamment digestifs
Dans l’étude « FIBRONEER-ILD », 1 176 patients atteints pouvant conduire à une réduction de dose, voire à un arrêt
de PPF d’étiologies variées ont été inclus. Parmi eux, 27,6 % de ces traitements [9,10]. L’impact d’une réduction de dose
présentaient une PID d’origine auto-immune, 19,8 % une sur la progression de la maladie n’est en revanche pas bien
pneumopathie d’hypersensibilité (PHS), 19,6 % une PID connue.
inclassable et 19,4 % une pneumopathie interstitielle non
spécifique (PINS). Quarante-trois pour cent des patients
recevaient un traitement de fond par nintedanib. Les résul- Adaptation des doses
tats ont confirmé l’efficacité du nerandomilast dans cette
population hétérogène. Le déclin de la CVF à 52 semaines Une étude menée aux États-Unis issue de deux registres
était significativement réduit avec une différence moyenne récents (2015-2021) a comparé la progression de la FPI chez
ajustée de 81,1 mL (p < 0,001) pour la dose de 9 mg et des patients traités par anti-fibrosants soit à pleine dose,
de 67,2 mL (p < 0,001) pour la dose de 18 mg par rapport soit à dose réduite ou ayant arrêté leur traitement [11].
au placebo. Cet effet bénéfique était observé tant chez Les patients étaient classés dans le groupe « dose réduite »
les patients recevant du nintedanib que chez ceux n’en si la dose journalière de nintedanib était < 300 mg ou de
recevant pas. De plus, une réduction significative de la pirfénidone < 2 403 mg pendant 90 jours ou plus, et dans le
mortalité a été observée chez les patients recevant la groupe « arrêt » si le traitement avait été arrêté pendant
dose de 9 mg (HR = 0,60, IC 95% : 0,38-0,95) et de 18 mg 90 jours ou plus, la première année suivant l’initiation du
(HR = 0,48, IC 95% : 0,30-0,79). Une des limites de l’étude traitement. Au total, 1 029 patients ont été inclus, avec à
1S46 F. Jeny

1 an près de 25 % des patients dans le groupe « dose réduite » entre le deutérium et le carbone étant plus solides, la deu-
et 6 % dans le groupe « arrêt ». Il y avait une proportion plus tération améliore la pharmacocinétique d’un traitement en
importante de femmes dans les groupes « dose réduite » et prolongeant sa durée d’action et en réduisant sa toxicité [15].
« arrêt » comme précédemment retrouvé [9,10], mais pas de L’essai « ELEVATE IPF » (NCT05321420) est un essai de
différence entre les 3 groupes en termes d’âge, comorbidités phase 2B évaluant la deupirfénidone (DPF), forme deutérée
ou fonction respiratoire initiale. À un an, une progression de la pirfénidone dans la FPI [16]. Cet essai international,
(définie par l’un des évènements suivants : baisse ≥ 10 % de la multicentrique, randomisé, en double aveugle, a comparé
CVF, hospitalisation, transplantation ou décès) était recensée 2 doses de DPF (550 mg ou 825 mg x 3/jour) au placebo et à la
chez près de 40 % sous traitement « pleine dose ». Comparés pirfénidone (801 mg x 3/j). L’étude a inclus 257 patients issus
aux patients « pleine dose », ceux qui avaient réduit ou arrêté de 14 pays présentant un âge médian de 72 ans, dont 71,2 %
leur traitement n’avaient pas un risque significativement d’hommes et une CVF prédite médiane à l’inclusion de 77,5 %.
accru de progression à 1 an. Cependant, dans le registre 1, il Selon une analyse bayésienne, il y avait 98,5 % de chances que
existait une tendance à une augmentation du risque dans le la DPF (bras combinés, n = 128) ralentisse davantage le déclin
groupe arrêt (HR arrêt = 1,42, IC 95% : 0,97–2,09 ; p = 0,16). de la CVF que le placebo (n = 65). À 26 semaines le déclin de
Le déclin de la CVF% à 1 an ne différait pas non plus selon la CVF était de -48,4 mL dans le groupe DPF contre -110,7 mL
les groupes. Cependant, selon les courbes présentées, à plus dans le groupe placebo (n = 65). En revanche, le déclin par
de 2,5 ans, le déclin de la CVF et le risque de progression rapport au placebo n’était pas significatif dans les bras DPF
apparaissaient peut-être plus importants uniquement pour 550 mg (-80,7 mL ; n = 65 ; p = 0,43) et pirfénidone (-51,6 mL ;
le groupe « arrêt » dans le registre 2. Au total, la diminution n = 61 ; p = 0,13). La progression (définie par un déclin de
et l’arrêt de traitement sont fréquents, et ne semblent pas CVF ≥ 5 % ou le décès) était significativement ralentie dans le
être associés, surtout en cas de diminution de dose, à une groupe pirfénidone (HR = 0,50 ; p = 0,007) et le groupe DPF
progression de la FPI. Ceci suggère la possibilité de réduction 825 mg (HR = 0,44, p = 0,002) par rapport au groupe placebo.
de dose sans craindre outre mesure une progression. Ces Des données préliminaires de la phase ouverte suggèrent,
résultats rétrospectifs doivent être confirmés et soulignent dans le groupe DPF 825 mg, un effet durable à 52 semaines
le besoin de traitements plus efficaces (près de 40 % de avec un déclin de la CVF de -32,8 mL. La DPF, aux 2 doses,
progression à 1 an) et mieux tolérés. était bien tolérée mais sans différence par rapport au groupe
pirfénidone. Au total, la DPF à la dose de 825 mg x3/j semble
efficace pour ralentir la progression de la FPI. Reste à savoir
Formes inhalées si cette molécule apportera réellement un bénéfice supplé-
mentaire en termes d’efficacité et de tolérance par rapport à
Les formes inhalées d’anti-fibrosants visent à permettre une la pirfénidone afin d’améliorer la qualité de vie des patients.
délivrance optimale dans les poumons avec une exposition Un essai de phase 3 doit être débuté devant ces résultats
systémique réduite. L’AP02 est une nouvelle formulation encourageants.
de nintedanib administrée par un nébuliseur portatif, en
cours de développement clinique. Dans l’étude de phase 1,
des doses uniques inhalées d’AP02 allant jusqu’à la dose Traitement des exacerbations de FPI
maximale de 2 mg contre placebo étaient bien tolérées chez
des volontaires sains (n = 32) et chez des patients atteints Les corticostéroïdes constituent un pilier du traitement des
de FPI (n = 6). Chez les sujets prenant de l’AP02, la toux exacerbations aiguës de la FPI (FPI-EA), bien qu’aucun essai
était présente dans 8 % des cas et les céphalées dans 8 %. contrôlé ne permette d’affirmer leur efficacité et que les
L’AP02 a montré une exposition dans le LBA supérieure à pratiques varient quant à la dose utilisée [17]. Une étude
celle observée avec l’administration orale [12]. rétrospective sur base de données nationales (2016-2022,
L’AP01, quant à elle, est la forme inhalée de la pirféni- États-Unis) a cherché à évaluer si le pronostic des patients
done qui avait montré, dans l’étude de phase 1B AP01-002 avec FPI-EA différait selon qu’ils reçoivent une haute ou une
(« ATLAS ») menée dans la FPI que la molécule était peu faible dose de bolus de corticoïde [18]. Les patients atteints
associée aux effets secondaires observés avec la forme de FPI-EA ayant reçu de la méthylprednisolone intraveineuse
orale et que la dose de 100 mgx2/jour était associée à une dans les deux premiers jours d’hospitalisation étaient inclus.
stabilité de la CVF [13]. Une phase ouverte où la molécule Les patients étaient classés dans le groupe haute dose s’ils
était délivrée sur près de 5 ans a inclus 41 des 91 participants recevaient ≥ 250 mg de méthylprednisolone dans les 2 pre-
de l’étude « ATLAS ». De plus, 31 nouveaux patients atteints miers jours. L’étude a identifié 3 049 patients atteints de
de FPI et 28 de PPF ont été inclus. La variation annuelle FPI-EA dans 177 hôpitaux, sans différences démographiques
moyenne de la CVF dans cette phase ouverte était de -30 ml/ ou cliniques entre les groupes hautes (n = 1094) et faibles
an [14], ce qui est un élément encourageant pour poursuivre doses (n = 1955).
une étude de phase 2 (NCT06329401). Les différences de risque (DR) n’étaient pas significatives
pour le critère décès/transfert en soins palliatifs entre
les groupes hautes et faibles doses (DR = 1,2 %, IC 95% :
Forme deutérée -6,0 % -8,5 %), et pour la sortie sans ventilation mécanique
(DR = 5,3 %, IC 95% : -2,6 % à 13,1 %).
Le principe de la deutération est un procédé récent qui En revanche dans les analyses de sous-groupes, l’admi-
consiste à remplacer, sur un médicament, un atome d’hydro- nistration de bolus à haute dose était associée à un risque
gène par son isotope plus lourd, le deutérium. Les liaisons plus important de décès/transfert en soins palliatif par
Pneumopathies interstitielles diffuses : avancées et perspectives thérapeutiques 1S47

rapport à la prise de faible dose en cas d’admission en soins utilisateurs suivent des exercices interactifs et ont accès
intensifs ou intermédiaires (DR = 26,3 % [IC 95% : 10,1 %, à des outils psychothérapeutiques. L’étude « COMPANION »
42,6 %]), mais ceci pourrait être un biais en lien avec une (NCT05330312), randomisée et contrôlée, a évalué l’applica-
augmentation des doses chez les patients les plus sévères. tion de cette thérapie numérique pendant 9 semaines chez
Au total, il n’a pas été observé de bénéfice ni préjudice 108 patients avec fibrose pulmonaire (dont 60 % avec FPI et
significatif associé à l’utilisation des corticostéroïdes à dif- 21 % avec PID de connectivite) et anxiété légère à sévère.
férentes doses. Toutefois, des essais randomisés prospectifs Almee réduisait significativement l’anxiété et améliorait la
devraient explorer particulièrement cette question chez qualité de vie, comparé au groupe contrôle. Ces bénéfices
les patients critiques atteints de FPI-AE. L’essai randomisé ont été observés aussi bien chez les patients sous traitement
« EXAFIP-2 » qui évalue l’efficacité des glucocorticoïdes à antifibrosant que chez ceux sans, ainsi que chez les patients
haute dose contre placebo sur la mortalité à 30 jours des avec FPI ou chez les patients avec fibrose pulmonaire non
FPI-EA permettra de répondre sur l’intérêt ou les risques de FPI [22].
cette procédure.

Perspectives thérapeutiques Traitement de la sarcoïdose pulmonaire

Les PID présentent une grande hétérogénéité clinique et
une réponse variable aux immunosuppresseurs. Une étude Méthotrexate versus corticoïdes en première
multicentrique a identifié deux endotypes moléculaires dis- intention
tincts à partir de biomarqueurs protéiques plasmatiques par
analyse protéomique, sur deux grandes cohortes comprenant Le traitement de première intention de la sarcoïdose
des PHS, des PID de connectivite et des PID inclassables [19]. pulmonaire selon les dernières recommandations reste
L’un de ces endotypes (classe 2), caractérisé par un taux la corticothérapie [5]. Cependant, ses effets secondaires
élevé de protéines de l’inflammation était associé à une peuvent considérablement altérer la qualité de vie. L’étude
survie sans transplantation significativement plus faible à « PREDMETH » (NCT04314193) est un essai comparant le
3 ans, mais répondait favorablement à l’immunosuppression méthotrexate à la prednisone en première intention chez
(mycophénolate ou azathioprine), contrairement à l’autre des patients atteints de sarcoïdose pulmonaire [4]. Cette
classe. Ces résultats ouvrent la voie à une médecine person- étude néerlandaise est un essai ouvert, randomisé, multi-
nalisée. Une technique similaire protéomique au cours de la centrique et de non-infériorité incluant des patients atteints
FPI, permet de séparer les patients à haut risque de ceux à de sarcoïdose pulmonaire (CVF < 90 % et/ou DLCO < 70 %) et
faible risque de progression. D’après FJ. Martinez (New York n’ayant jamais été traités. Ils étaient randomisés en 2 bras :
City, États-Unis) (session B83), l’étude « MAVRIC-IPF » sera prednisone ou méthotrexate (1:1). Les traitements étaient
un essai randomisé contrôlé testant l’effet de la metformine administrés pendant 24 semaines. La dose initiale de pred-
chez des patients avec une FPI à haut risque selon leur endo- nisone était de 40 mg/j avec une décroissance à 10 mg/j à
type protéomique. La metformine a des propriétés luttant 4 mois ; le méthotrexate était administré par voie orale à une
contre la sénescence et la fibrose, et semble efficace dans dose initiale de 15 mg/semaine majorée à 25 mg/semaine à
des modèles murins de fibrose [20]. partir de 8 semaines. Le critère de jugement principal était
Une autre étude a utilisé le plus grand jeu de données la variation de la CVF en pourcentage de la valeur prédite à
de transcriptomique unicellulaire (scRNA-seq) de FPI pour 24 semaines par rapport à l’inclusion.
analyser les effets des antifibrosants sur les programmes Cent trente-huit patients ont été randomisés : la
génétiques cellulaires. Malgré leur action partielle, environ majorité était des hommes (73,7 %) et l’âge moyen était de
60 % des anomalies transcriptionnelles persistent, constituant 46,6 ± 11,9 ans. La CVF prédite initiale était de 79,8 ± 15,4 %
un « fossé thérapeutique ». Le facteur de transcription dans le groupe prednisone et de 74,8 ± 12,7 % dans le groupe
« STAT3 » a été identifié comme un acteur central de ce méthotrexate. L’amélioration maximale de la CVF était
fossé. Son inhibition dans un modèle ex vivo a permis de atteinte dès le premier mois dans le bras prednisone et à
corriger partiellement ces anomalies. Ces résultats suggèrent 24 semaines dans le bras méthotrexate. À 24 semaines, il
que cibler « STAT3 » pourrait améliorer l’efficacité des trai- n’y avait pas de différence significative de variation de la
tements actuels contre la FPI [21]. CVF entre les groupes : avec un gain de 6,7 %, (IC 95% :
4,5-9,0) pour la prednisone et de 6,1 % (IC 95% : 3,7-8,5)
pour le méthotrexate. Le nombre total d’effets indésirables
Traitements symptomatiques ne différait pas entre les deux groupes. Cependant, à
24 semaines, on relevait moins d’effets indésirables dans
Les traitements anti-fibrosants n’améliorent pas la qualité le groupe méthotrexate par rapport au groupe prednisone
de vie et ont souvent des effets secondaires limitant leur (104 contre 171) notamment en raison de la prise de poids
observance. Almee est une thérapie numérique basée sur persistante sous corticoïdes (+5 kg en moyenne). Les effets
la thérapie cognitivo-comportementale (TCC), conçue indésirables les plus fréquemment relevés sous prednisone
spécifiquement pour la fibrose pulmonaire, accessible étaient la prise de poids, l’insomnie, l’augmentation de
via smartphone ou tablette. L’application comprend sept l’appétit et les troubles de l’humeur. Sous méthotrexate,
modules basés sur la TCC et la thérapie d’acceptation les effets indésirables étaient dominés par la nausée, la
et d’engagement, ainsi que trois modules éducatifs. Les fatigue, les anomalies des tests hépatiques, les douleurs
1S48 F. Jeny

abdominales, les infections des voies respiratoires. Tout des patients recevaient également un immunosuppresseur.
comme la CVF, les scores de qualité de vie s’amélioraient plus Les inclusions sont terminées et les résultats sont attendus
rapidement sous corticoïdes que sous méthotrexate, mais à très prochainement.
24 semaines il n’y avait plus de différence significative. Au
total, chez les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire,
un traitement initial par méthotrexate s’est révélé non
inférieur à la prednisone. Les différences de profils d’effets Conclusion
secondaires et la rapidité de réponse entre le méthotrexate
et la prednisone peuvent guider une décision partagée entre Les avancées récentes dans les traitements des PID marquent
les soignants et les patients quant à l’approche de traitement un tournant vers une prise en charge plus ciblée et mieux
la plus appropriée. On peut se demander si des doses moins tolérée. L’émergence de nouvelles molécules, de thérapies
élevées dans les deux bras auraient pu être associées à moins numériques et de stratégies personnalisées ouvre la voie à
d’effets indésirables et une efficacité similaire. Un autre une médecine plus précise et innovante.
point de vigilance encore non évalué dans cet essai est la
comparaison des effets indésirables au long cours de ces
deux traitements [4].
Liens d’intérêts
Perspectives thérapeutiques F. Jeny déclare avoir perçu des honoraires ou financements
pour participation à des conférences en qualité d’auditeur
(frais de déplacement et d’hébergement pris en charge)
XTMAB-16 de la part des laboratoires Oxyvie et Boehringer Ingelheim.

XTMAB-16 est un anticorps monoclonal de type IgG1 Cet article fait partie du numéro supplément Congrès annuel
kappa chimérique humain-souris, délivré en IV ciblant le de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce au soutien
TNFα, une cytokine clef dans la sarcoïdose. Sa structure institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS de la SPLF.
permettrait potentiellement d’être moins immunogène que
l’infliximab car il est caractérisé par l’absence de l’acide
N-glycolylneuraminique (Neu5Gc). XTMAB-16 a montré une
efficacité sur la formation de granulomes in vitro [23] et a Références
été testé chez des volontaires sains (NCT04971395).
[1] Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Nerandomilast in patients with
Une étude de phase 1b/2 en deux parties [24], chez des idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2025; 392: 2193-202.
patients atteints de sarcoïdose pulmonaire sous corticoïdes et [2] Maher TM, Assassi S, Azuma A, et al. Nerandomilast in patients
immunosuppresseurs de 2e ligne, permettra de mieux caracté- with progressive pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2025;
riser l’innocuité et l’efficacité du XTMAB-16 (NCT05890729). 392:2203-14.
La partie A évaluera la tolérance de doses croissantes de [3] Jeny F. Fibrose pulmonaire : actualités des essais thérapeu-
XTMAB-16 chez 32 participants. À ce jour, 23 patients ont tiques. Rev Mal Respir 2024;16:95-101.
été inclus. La phase 2, évaluée dans la partie B, sera une [4] Kahlmann V, Janssen Bonás MJ, Moor CC, et al. First-line treat-
étude de preuve de concept sur 64 patients randomisés (1:1) ment of pulmonary sarcoidosis with prednisone or methot-
rexate. N Engl J Med 2025; doi: 10.1056/NEJMoa2501443. Online
et suivis pendant 24 semaines (NCT06169397).
ahead of print.
[5] Baughman RP, Valeyre D, Korsten P, et al. ERS clinical prac-
tice guidelines on treatment of sarcoidosis. Eur Respir J
Efzofitimod 2021;58:2004079.
[6] Kolb M, Crestani B, Maher TM. Phosphodiesterase 4B inhibi-
L’efzofitimod, inhibiteur du récepteur macrophagique de la tion: a potential novel strategy for treating pulmonary fibro-
neuropilin 2, avait montré un effet positif dose-dépendante sis. Eur Respir Rev 2023;32:220206.
sur l’épargne cortisonique et sur les scores de qualité de vie [7] Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Trial of a preferential phos-
dans une phase 2 [25]. « EFZO-FIT » est l’étude de phase 3 phodiesterase 4b inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis.
internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée N Engl J Med 2022;386:2178-87.
[8] Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Initiation of supplemental
versus placebo, évaluant l’effet d’épargne des corticoïdes
oxygen in the fibroneer-ipf trial of nerandomilast in patients
de l’efzofitimod (NCT05415137) [26]. L’étude a été conçue
with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med
pour inclure des patients avec une sarcoïdose pulmonaire 2025;211:A7047.
chronique symptomatique sans atteinte extra thoracique [9] Cottin V, Koschel D, Günther A, et al. Long-term safety of pir-
sévère, sous corticostéroïdes oraux. Les patients éligibles fenidone: results of the prospective, observational PASSPORT
ont été randomisés selon un ratio [Link] pour recevoir de study. ERJ Open Res 2018;4:00084.
l’efzofitimod à 3 ou 5 mg/kg, ou un placebo, administrés [10] Cottin V, Martinez FJ, Jenkins RG, et al. Safety and tolerability
par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial
12 doses. L’étude a inclus 268 patients, d’âge moyen de lung diseases: data from the randomized controlled INBUILD
54 ans, la majorité des patients étaient d’origine caucasienne trial. Respir Res 2022;23: 85.
[11] Swaminathan AC, Stevens SR, Chopra P, et al. Antifibrotic dose
(63,6 %), suivie par les afro-américains (15,9 %). La dose
reductions and clinical outcomes in patients with idiopathic
moyenne de corticostéroïdes était de 10,5 mg/j et 38,3 %
Pneumopathies interstitielles diffuses : avancées et perspectives thérapeutiques 1S49

pulmonary fibrosis in real-world data sources. Am J Respir Crit [19] Maddali MV, Pienkos S, Moore AR, et al. Molecular endo-
Care Med 2025;211:A1006. types predict differential response to immunosuppression in
[12] Palacios M, Pham S, Surber M, et al. Inhaled nintedanib non-ipf interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med
(AP02) for the treatment of ipf: safety, tolerability, and 2025;211:A2854.
pharmacokinetics after single ascending doses to heal- [20] Rangarajan S, Bone NB, Zmijewska AA, et al. Metformin
thy subjects and IPF patients. Am J Respir Crit Care Med reverses established lung fibrosis in a bleomycin model. Nat
2025;211:A2915. Med 2018;24:1121-7.
[13] West A, Chaudhuri N, Barczyk A, et al. Inhaled pirfenidone solu- [21] Mckenna N, Ochsner S, Cala Garcia JD, et al. Single cell trans-
tion (AP01) for IPF: a randomised, open-label, dose–response criptomics in a treatment status segregated cohort exposes a
trial. Thorax 2023;78:882-9. STAT3-regulated therapeutic gap in idiopathic pulmonary fibro-
[14] Corte TJ, Tilleux S, Nair D, et al. Long-term safety and effi- sis. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A5273.
cacy data with inhaled pirfenidone (AP01) in the atlas open- [22] Solomon JJ, Hallowell RW, Ganslandt C, et al. A digital therapy
label extension study up to 240 weeks. Am J Respir Crit Care targeting anxiety in pulmonary fibrosis: a decentralized rando-
Med 2025;211:A2906. mized controlled trial. Respirology 2025;30:253-61.
[15] Di Martino RMC, Maxwell BD, Pirali T. Deuterium in drug dis- [23] Offman E, Singh N, Julian MW, et al. Leveraging in vitro and
covery: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Drug pharmacokinetic models to support bench to bedside inves-
Discov 2023;22:562-84. tigation of XTMAB-16 as a novel pulmonary sarcoidosis treat-
[16] Maher TM, Bergna MA, Hajari Case A, et al. Deupirfenidone ment. Front Pharmacol 2023;14:1066454.
compared to placebo and pirfenidone in idiopathic pulmonary [24] Singh N, Paynich E, Matthews T. XTMAB16 study: a phase 2, ran-
fibrosis: ELEVATE IPF phase 2b trial. Am J Respir Crit Care Med domized, double-blind clinical trial investigating the safety and
2025;211:A7046. efficacy of intravenous XTMAB-16 versus placebo in patients
[17] Srivali N, Giacomi FD, Moua T, et al. Corticosteroid therapy with pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2025;
for treating acute exacerbation of interstitial lung diseases: a 211: A3547.
systematic review. Thorax 2025;80:140-9. [25] Culver DA, Aryal S, Barney J, et al. Efzofitimod for the treat-
[18] Shankar DA, Bosch NA, Jaferzadeh SR, et al. Association of pulse ment of pulmonary sarcoidosis. Chest 2023;163:881-90.
dose corticosteroids with outcomes among patients with acute [26] Carey L. EFZO-FIT, largest placebo-controlled trial in pulmo-
exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit nary sarcoidosis − trial design and patient characteristics. Am
Care Med 2025;211:A1008. J Respir Crit Care Med 2025;211:A3527.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S50-1S54

Disponible en ligne sur

[Link]

ONCOLOGIE THORACIQUE

De plus en plus de nodules ! Du dépistage au diagnostic

More and more nodules! From screening to diagnosis

J. Delomez
Service de pneumologie et unité de soins continus cardio thoracique vasculaire
et respiratoire, CHU Amiens Picardie, Amiens, France

Introduction ou sevré depuis moins de 15 ans à plus de 20 paquet-années

(ou plus de 15 cigarettes par jour pendant plus de 25 ans,
Le cancer broncho-pulmonaire représente la 2e cause de ou plus de 10 cigarettes par jour pendant plus de 30 ans),
cancer en termes d’incidence chez l’homme (la 3e chez la asymptomatiques, sans comorbidité majeure empêchant la
femme) et la 1re cause de décès par cancer [1,2]. Souvent prise en charge diagnostique et thérapeutique, sans antécé-
diagnostiqué à un stade avancé, son pronostic est sombre dent personnel de cancer du poumon et n’ayant pas réalisé
avec une survie globale à 5 ans inférieure à 20 %. Le dépistage de scanner thoracique dans l’année précédente. Toutefois,
du cancer du poumon constitue donc un enjeu majeur de cette approche soulève également de nouveaux défis tels
santé publique, visant à détecter la maladie au plus tôt, que le risque de faux positifs, la gestion des nodules indé-
lorsqu’un traitement curatif est encore possible. Plusieurs terminés, le problème de son accessibilité et les inégalités
essais randomisés, notamment l’étude « NELSON » en socio-économiques qui peuvent en découler. Les sessions du
Europe [3] et l’étude « NLST » (National Lung Screening Trial) congrès de l’American Thoracic Society (ATS) 2025 portant
[4] aux États-Unis, reposant sur la détection précoce par un sur l’oncologie thoracique ont essentiellement concerné la
scanner thoracique à faible dose de nodules pulmonaires prise en charge de ces nodules pulmonaires dans le cadre
potentiellement malins dans une population à haut risque, du dépistage du cancer du poumon mais également dans les
ont montré une réduction de la mortalité spécifique par populations non concernées par ces programmes, ainsi que
cancer du poumon d’environ 20 à 24 % [3,4], voire de la sur les innovations technologiques pour leur diagnostic et
mortalité globale d’environ 6 % [4]. Le scanner thoracique leur traitement. En voici un résumé.
à faible dose, sans injection, s’est donc imposé comme un
outil indispensable au dépistage. Aujourd’hui, plusieurs pays
disposent déjà d’un programme national de dépistage du
cancer du poumon comme les États-Unis, la Chine, le Japon Toujours plus de nodules : un écueil
ou l’Australie. En France, l’INCa (Institut National du Cancer) au dépistage organisé ?
a récemment retenu un programme national pilote appelé
« IMPULSION » (IMPlémentation du dépistage du cancer Avec l’amélioration des techniques d’imagerie et le recours
pULmonaire par Scanner en populatiON) qui vise à évaluer fréquent au scanner, le nombre de nodules pulmonaires a
la faisabilité d’un dépistage de grande envergure. Il inclura explosé [5,6]. Le dépistage organisé permet maintenant
des patients âgés de 50 à 74 ans, avec un tabagisme actif d’établir un cadre pour la prise en charge de ces nodules chez

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (J. Delomez).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
De plus en plus de nodules ! Du dépistage au diagnostic 1S51

des patients à haut risque de cancer du poumon, notamment biomarqueurs sanguins, reposant sur l’identification d’une
les plus âgés avec une histoire de tabagisme significative. ou plusieurs substances mesurables ou caractéristiques qui
Pourtant, ces nodules sont également découverts de façon pourraient affirmer ou infirmer la présence d’une pathologie,
fortuite, dans des populations ne correspondant pas aux cri- dont l’utilisation pourrait être ou non couplée à celle du
tères du dépistage. En corollaire, environ 2 patients sur 3 ne scanner. L’ADN tumoral circulant, souvent utilisé dans le
reçoivent pas de suivi adéquat et le délai avant les premières cadre du diagnostic, notamment à la recherche d’altérations
explorations dépasse souvent 8 mois [7]. La session C21 s’est moléculaires cibles, en est un exemple. Cependant, son
intéressée à ces populations spécifiques dans l’optique de impact pour le dépistage est extrêmement limité du fait
proposer une approche plus personnalisée dans la prise en du faible taux de cellules tumorales circulantes. Plusieurs
charge de ces nodules, intégrant les antécédents familiaux, biomarqueurs sont en développement, dans le but, non
le sexe et les disparités socio-démographiques. L’équipe de pas de suppléer mais de rationnaliser l’accès au scanner
Ko et al. [8] s’est intéressée au cancer du poumon chez les thoracique. Peu sont encore validés en routine clinique.
femmes en menant une étude de cohorte monocentrique aux Ces biomarqueurs peuvent s’intégrer dans des stratégies de
États-Unis entre 2011 et 2022. Ce travail a répertorié 568 cas dépistage uni- (SCED tests pour single cancer early detection
de cancers dont 89 survenus chez des femmes. Parmi elles, tests) ou multi-cancers (MCED tests pour multi-cancers
74 % étaient non fumeuses contre 53,4 % dans l’ensemble early detection tests) prometteuses, reposant sur la mise
de la cohorte. Autrement dit, 22,4 % des femmes suivies en évidence de spécificités génomiques, méthylomiques,
pour un cancer du poumon étaient non fumeuses, (contre protéomiques ou métabolomiques. Lors de la session B10,
5,9 % pour les hommes). L’origine hispanique et asiatique [Link] (Pasadena, États-Unis) a présenté les résultats
semblerait être un facteur de risque supplémentaire dans de l’étude américaine « PATHFINDER » menée par Shrag
cette population : 31,1 % des femmes hispaniques et 18,9 % et al. [11], une cohorte prospective évaluant la faisabilité
des femmes asiatiques avec un cancer pulmonaire étaient d’un test MCED, ayant inclus 6 662 patients entre décembre
non fumeuses (contre 12,3 % et 0 % respectivement chez 2019 et décembre 2020, âgés de plus de 50 ans, sans aucun
les femmes fumeuses). Il s’agissait dans la plupart des cas symptôme de cancer, avec sous sans facteur de risque de
d’adénocarcinome avec également une surreprésentation cancer identifié (tabagisme ou hérédité notamment). Le test
des nodules en verre dépoli dans la population féminine non MCED reposait sur le séquençage d’ADN circulant libre, et
fumeuse. Une étude cas-témoins coréenne, menée par Kwak notamment sur la reconnaissance de motifs de méthylation
et al. [9], s’est par ailleurs intéressée aux facteurs de risque de l’ADN, couplé à un algorithme informatique permettant
de développer un cancer du poumon chez les patients non- d’identifier un signal précoce de cancer et de prédire sa loca-
fumeurs. Les 1500 cas étaient représentés par des patients lisation. Les explorations à la suite d’un test positif étaient
non-fumeurs avec un diagnostic de cancer broncho-pulmonaire laissées à l’appréciation du clinicien. Parmi les 6 621 patients
non à petites cellules et les 1 500 témoins par des patients finalement analysés, 63,5 % étaient des femmes et 91,7 %
non-fumeurs qui avaient bénéficié d’un scanner thoracique étaient d’origine caucasienne. Seuls 268 patients (7,3 %)
sans anomalie, appariés sur l’âge, le sexe et l’année de diag- étaient fumeurs actifs et 223 patients (6,1 %) étaient éligibles
nostic, avec un âge moyen de 62 ans et 79,6 % de femmes. pour le dépistage organisé du cancer du poumon. Un signal
L’analyse multivariée a retrouvé deux facteurs potentielle- de cancer a pu être mis en évidence pour 92 patients (1,4 %)
ment à risque : un antécédent familial au 1er degré (odds ratio dont 35 (38 %) avec un diagnostic final avéré de cancer et
(OR) = 1,36, intervalle de confiance à 95% (IC 95%) : 1,07-1,75 ; 62 % de faux positifs. Le délai médian entre le résultat du
p = 0,019) et la présence d’une maladie respiratoire chronique test MCED et le diagnostic de cancer était de 79 jours :
(OR = 1,52, IC 95% : 1,18-1,96 ; p = 0,001). Dans l’analyse en 57 jours pour les vrais positifs et 162 jours pour les faux
sous-groupes, l’antécédent familial au 1er degré de cancer positifs. Un seul cas de cancer du poumon, de stade III, a
du poumon n’était significatif que pour les femmes et pour pu être mis en évidence via le test MCED. Les auteurs ont
les patients de moins de 60 ans. Dans l’étude de Katcher pu relever plusieurs limites à leur étude [11] . En premier
et al. [10], qui s’est également intéressée aux antécédents lieu, elle n’a pas pris en compte le coût lié aux explorations
familiaux, le risque semblerait supérieur pour les apparentés faisant suite à un test positif, notamment le recours à des
du 1er degré, sans relation avec le nombre d’apparentés examens d’imagerie répétés et multiples. Par ailleurs, la
atteints (OR = 3,13, IC 95% : 0,95-10,36 ; p = 0,058). population finalement analysée n’était pas représentative
Cette session souligne donc l’importance d’élargir l’accès de la diversité démographique des patients suivis pour un
au dépistage du cancer broncho-pulmonaire à des populations cancer, avec somme toute, très peu de patients fumeurs.
souvent exclues. Enfin, le délai de suivi de 12 mois après un test positif,
arbitraire, n’était probablement pas suffisant pour détecter
un cancer qui ne s’était pas encore développé.
Reste également à évaluer ces tests par le biais d’essais
Les biomarqueurs sanguins : contrôlés randomisés, difficiles à mettre en place, les per-
un changement dans le paradigme formances statistiques de tels tests pouvant parfois être
discutées. En exemple, l’étude de Klein et al. [12], publiée
du dépistage ? en 2021 et présentée lors de cette même session B10, portait
sur l’évaluation des performances statistiques d’un test MCED
Si le scanner thoracique à faible dose s’est imposé comme basé là encore sur l’analyse du génome et plus spécifiquement
l’outil principal du dépistage, d’autres pistes sont avancées des sites de méthylation de l’ADN circulant, signal précoce
pour essayer d’en améliorer la performance. C’est le cas des d’un processus cancéreux. Il s’agissait d’une étude contrôlée
1S52 J. Delomez

qui incluait 15 254 patients dont 8584 avec un cancer et 411 patients ont pu être inclus : 203 dans le cluster
6 670 sans cancer, répartis sur 142 sites en Amérique du Nord. « bronchoscopie assistée » et 208 dans celui « navigation
Si ce test permettait de détecter plus de 50 types de cancers électromagnétique », sans différence sociodémographique
différents, pour certains très agressifs et inaccessibles à entre les deux bras. Il n’y avait pas de différence significative
une stratégie de dépistage, ses performances diagnostiques entre les deux procédures concernant le critère de jugement
étaient plus débattues. Malgré une spécificité de 99,5 %, principal : du tissu lésionnel était obtenu dans 77,8 % des
la sensibilité globale n’était que de 51,5 %. Toutefois, la cas pour la bronchoscopie robot-assistée (58 % de lésions
sensibilité était supérieure pour le cancer du poumon à 75 % malignes et 20 % de lésions bénignes) et dans 75,5 % des cas
ou pour les cancers de stade plus avancé. pour le système de navigation électromagnétique (55 % de
L’idée de dépister simultanément plusieurs cancers lésions malignes et 20 % de lésions bénignes), ainsi que pour
reste donc un concept séduisant mais qui soulève encore de le taux de complications (4 pneumothorax dans le groupe
nombreuses questions : quelles suites à donner à un résultat bronchoscopie assistée et 6 dans le groupe de navigation
positif ? quels patients en tireront un bénéfice par rapport électromagnétique). En revanche, la durée d’intervention
aux stratégies de dépistage organisé déjà en place ? quel était significativement plus longue de cinq minutes pour
en sera le rapport coût-efficacité ? quel en est l’impact la bronchoscopie robotisée (37 minutes contre 32 minutes,
psychologique ? Aussi, il faut bien garder à l’esprit que IC 95% : 2,0-7,7). Une étude de supériorité, « RELIANT 2 »,
ces biomarqueurs doivent avoir pour objectif de détecter est actuellement en cours pour confirmer ces résultats à
précocement une maladie et pas seulement d’identifier une plus grande échelle.
anomalie biologique. Comme pour le scanner thoracique, Guidée par le scanner, la bronchoscopie robot-assistée
l’effet de ces biomarqueurs sur le dépistage du cancer du pourrait également permettre d’améliorer le diagnostic
poumon dépendra de leur accessibilité et de leur acceptation des nodules en verre dépoli, ce qui a été évalué dans le
dans la population générale, au risque de voir poindre, dans travail de Provenzano et al. [14]. Cette équipe américaine
le cas contraire, de nouvelles inégalités socio-économiques. a rétrospectivement analysé 328 patients ayant bénéficié
De nombreuses barrières restent donc à abattre avant d’avoir d’une bronchoscopie robot-assistée couplée à un système de
accès à ces nouveaux outils en routine. navigation scannographique, dont 41 pour un nodule en verre
dépoli (17 hommes avec un âge moyen de 70 ans et 28 femmes
avec un âge moyen de 66 ans). Parmi ces patients, 26 étaient
suivis pour une bronchopneumopathie chronique obstructive
Bronchoscopie, intelligence artificielle : (BPCO) et 28 avaient un emphysème au scanner. Les nodules
de nouvelles technologies pour un diagnostic mesuraient 18,91 mm en moyenne. Un diagnostic a pu être
renseigné pour 32 d’entre eux dont 13 pour une étiologie
plus affiné des nodules ? maligne (7 adénocarcinomes et 3 carcinomes épidermoïdes
entre autres). Cette technique semble donc particulièrement
Le dépistage du cancer du poumon en plein essor et l’amé- intéressante pour des nodules dont la documentation histo-
lioration des techniques d’imagerie permettent maintenant logique reste difficile, que ce soit, comme dans cette étude
d’identifier de plus en plus de nodules, dont la distribution [14], des nodules avec une composante en verre dépoli, mais
se veut beaucoup plus périphérique, impliquant de nouveaux aussi pour des nodules de taille infra-centimétrique.
enjeux diagnostiques afin de distinguer ceux potentiellement Au-delà du diagnostic, l’endoscopie interventionnelle
à risque de malignité des autres. Le développement des pourrait bientôt ouvrir le champ des possibles en termes
techniques interventionnelles, notamment en endoscopie, de traitement. Parrish et al. [15] ont ainsi rapporté les
et l’arrivée de l’intelligence artificielle ont pour vocation premiers résultats d’une étude de phase I de faisabilité
d’améliorer la prise en charge diagnostique, voire thérapeu- évaluant l’utilisation des micro-ondes pour l’ablation des
tique de ces nodules. nodules périphériques. Dans ce travail, 5 patients ont été
Les nodules périphériques représentent un chal- inclus. Ils devaient avoir un nodule de diamètre inférieur
lenge diagnostique par leur accessibilité limitée par des ou égal à 30 mm, situé à plus de 5 mm de la plèvre. Au
méthodes non invasives. Si les techniques de navigation préalable, ils avaient bénéficié d’une première endoscopie
couplées à l’endoscopie ont pu améliorer leur diagnostic, pour l’évaluation de l’atteinte médiastinale et une analyse
d’autres outils sont en cours de développement. Lors de la histologique du nodule afin de confirmer le stade 1A de la
session B100, les résultats de l’essai « RELIANT » (Robotic lésion. Une seconde endoscopie était ensuite réalisée pour
versus Electromagnetic broschoscopy for pulmonary LesIon l’ablation de la lésion à l’aide de micro-ondes. Un scanner
assessmeNT) ont été présentés [13]. Il s’agissait d’un essai de contrôle était effectué dans les 10 minutes suivant la
de non-infériorité, monocentrique randomisé en clusters procédure et à 2 semaines. Ceci était complété par une
comparant la bronchoscopie assistée par robot à la navigation exérèse chirurgicale réalisée dans les deux à quatre semaines
électromagnétique pour l’exploration des nodules périphé- suivant l’ablation par micro-ondes (3 résections atypiques
riques. Le critère de jugement principal était le rendement et 2 lobectomies). Une seule exérèse s’est compliquée d’un
diagnostique défini comme la proportion des procédures pneumothorax (ce patient avait reçu 2 séances de traitement
permettant d’obtenir du tissu lésionnel à analyser tandis par micro-ondes au préalable). Le traitement des nodules par
que les critères de jugement secondaires colligeaient la micro-ondes pourrait donc représenter une alternative à la
durée de l’intervention et les complications potentielles chirurgie plutôt sécuritaire qui reste cependant à évaluer en
(pneumothorax, hémoptysie, complications anesthésiques termes d’efficacité. Une étude multicentrique avec quatre
et l’insuffisance respiratoire). Entre mars 2023 et avril 2024, autres centres est d’ores et déjà prévue.
De plus en plus de nodules ! Du dépistage au diagnostic 1S53

En parallèle, l’intelligence artificielle, au cœur de nom- diagnostic des nodules et des incidentalomes, offrant ainsi un
breuses sessions lors de ce congrès, semble progressivement soutien précieux aux cliniciens. Elle présente toutefois quelques
s’imposer comme une révolution médicale notamment dans limites, tant sur le plan technique qu’éthique, et devra donc
l’analyse des données d’imagerie. Son application pour s’accompagner d’une validation scientifique rigoureuse et d’une
le diagnostic assisté des nodules, y compris ceux décou- formation adéquate des cliniciens dans l’optique, non pas de
verts de manière fortuite (appelés « incidentalomes ») remplacer l’expertise humaine mais de la compléter.
semble encourageante. Dans l’étude canadienne « IDEAL » En effet, malgré la révolution technologique promise par
(Improving Detection of EArly Lung cancer), menée par ces nouveaux outils, il n’en reste pas moins que les cliniciens,
Brown et al. [16], l’intelligence artificielle était utilisée en particulier les pneumologues, gardent une place centrale
pour la détection et la classification de nodules de plus pour la gestion des nodules. Une étude ancillaire de l’essai
de 6 mm, découverts fortuitement, parmi une base de « RELIANT » [11], menée aux États-Unis, a comparé l’exper-
données de scanners réalisés pour une indication différente tise d’un clinicien averti à 3 modèles de prédiction validés
du dépistage, en utilisant un système de traitement de (Brock, Mayo Clinic, Herder) pour évaluer la malignité d’un
données appelé « NERC » (Named Entity Recognition and nodule avant analyse anatomopathologique [18]. Dans cette
Classification model). Sur les 71 857 examens passés en revue étude contrôlée randomisée, 411 patients d’âge moyen de
par le système, 37 % étaient des scanners cardiaques et 48 % 67 ans, devant bénéficier d’une fibroscopie diagnostique pour
des scanners thoraciques. Un nodule avait pu être identifié l’exploration d’un nodule, ont été inclus. Parmi eux, 21 %
sur 19 257 d’entre eux (dont 6562 pour un nodule de plus avaient un tabagisme actif et 46 % un tabagisme sevré. La
de 6 mm). Finalement, 233 patients avec un nodule de plus taille médiane du nodule exploré était de 19 mm. L’analyse
de 6 mm ont été randomisés après que leur scanner ait été anatomo-pathologique définitive retrouvait une histologie
visualisé par un radiologue spécialisé, et classés suivant les maligne dans 66 % des cas. La probabilité pré-fibroscopie
recommandations de la Fleschner Society, de Lung Rads et de malignité était représentée par une courbe ROC. Pour
d’un calculateur de risque de cancer appelé « PanCan », les cliniciens, l’aire sous la courbe était de 0,84 (IC 95% :
selon qu’ils nécessitaient une poursuite des explorations 0,8-0,88) tandis que celle pour les modèles de prédiction
diagnostiques, un suivi rapproché à 3-6 mois ou à plus long variait de 0,54 (IC 95% : 0,47-0,61) pour le modèle de Brock
terme, soit 6-12 mois ou après 24 mois. Notons que 73 % des à 0,59 (IC 95% : 0,47-0,61) pour celui de Herder, avec une
nodules traités étaient purement solides et 22 % mixtes. Le différence statistiquement significative (p < 0,001), suggérant
taux incident de cancer de poumon parmi ces « incidenta- que l’expertise du clinicien semblait supérieure aux modèles
lomes » était de 4,3 % (dont 87,5 % découverts à un stade de prédiction pour déterminer la malignité d’un nodule.
précoce permettant une prise en charge maximaliste), un
taux supérieur à celui du programme de dépistage en vigueur
dans la même région. L’intelligence artificielle pourrait
donc constituer une aide pour le diagnostic des nodules, Conclusion
notamment chez les patients qui ne sont pas éligibles à une
stratégie de dépistage organisé. En conclusion, la prise en charge des nodules pulmonaires,
Ces observations sont comparables à celles de Heideman en constante augmentation, qu’ils soient découverts fortui-
et al. [17] qui ont mené une étude multicentrique similaire tement ou dans le cadre d’un dépistage organisé représente
en Caroline du Nord, en avril 2024, visant à comparer un un défi quotidien pour les radiologues et les pneumologues.
programme d’identification de nodules fortuits soutenu par Si les programmes de dépistage ont prouvé leur efficacité, ils
l’intelligence artificielle au programme de dépistage organisé ne doivent toutefois pas être confondus avec une approche
en place dans le pays. Etaient inclus des patients de plus de médecine davantage personnalisée. Le dépistage répond à
de 35 ans dont le scanner avait mis en évidence un nodule des critères fixés (notamment d’âge et de tabagisme), indis-
d’au moins 6 mm. Parmi les 32 898 scanners analysés par la pensables à son déploiement à grande échelle. Cependant,
plateforme d’intelligence artificielle, 824 étaient positifs l’intégration de nouvelles technologies, comme l’intelligence
pour un nodule de plus de 6 mm avec, au final, 55 cancers artificielle, la biologie ou la bronchoscopie avancée, ouvre
identifiés (soit 6 % des « incidentalomes » analysés) et 47 cas la voie à une approche plus individualisée, permettant de
de cancer du poumon confirmés. Dans le bras du « dépistage mieux stratifier le risque et d’optimiser la prise en charge
organisé », 4699 scanners avaient été analysés et 510 avaient des nodules pulmonaires au cas par cas, notamment dans
mis en évidence un nodule classé LungRADS 3 ou 4 dont les populations ne répondant pas aux critères du dépistage.
42 étaient finalement malins (8 % des nodules LungRADS 3
ou 4 détectés). Le délai moyen pour le diagnostic était de
32,5 jours dans le bras « programme d’intelligence artifi-
cielle » contre 49 jours dans le bras « dépistage organisé ». Liens d’intérêts
En revanche, ces cancers étaient diagnostiqués à un stade
plus précoce dans le cadre du dépistage organisé, soulignant J. Delomez déclare n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet
une nouvelle fois la nécessité de recommandations pour la article.
gestion des nodules découverts fortuitement.
L’intelligence artificielle, grâce à sa capacité à traiter Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
rapidement de grandes quantités d’images et à détecter des annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
anomalies avec une précision croissante, ouvre donc la voie au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
à une médecine plus personnalisée et plus rapide pour le de la SPLF.
1S54 J. Delomez

[10] Lung cancer diagnoses among lung cancer screening program

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Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S55-1S59

Disponible en ligne sur

[Link]

PATHOLOGIE PLEURALE

Pathologies pleurales non malignes :

quelle stratégie thérapeutique adopter
à la lumière des données récentes ?
Non-malignant pleural diseases: which therapeutic strategy
should be adopted in light of recent data?

D. Basille
Service de pneumologie et unité de soins continus cardio thoracique vasculaire et respiratoire,
CHU Amiens Picardie et UR AGIR 4294, Université Picardie Jules Verne, Amiens, France

Introduction Infections pleurales

La prise en charge des pathologies pleurales non malignes L’infection pleurale est une affection courante dont l’inci-
continue de susciter débats et interrogations malgré une dence est en augmentation chez les enfants comme chez les
littérature scientifique de plus en plus abondante. Lors adultes [1]. Elle survient le plus souvent comme complication
d’une session dédiée (session B3) au congrès de l’American d’une pneumonie ou d’infections des voies respiratoires,
Thoracic Society (ATS) 2025, plusieurs experts ont confronté mais peut également résulter de causes iatrogènes (par
leurs points de vue sur des situations cliniques fréquentes exemple, interventions thoraciques), de traumatismes
mais controversées : les infections pleurales, les épan- thoraciques, d’infections systémiques, de perforation
chements transsudatifs réfractaires et les pneumothorax œsophagienne ou d’infections sous-diaphragmatiques et
spontanés. Drainage avec traitement enzymatique intra- abdominales [2].
pleural, drain pleural tunellisé ou gestion conservatrice : Le développement d’une infection pleurale associée à une
chaque option thérapeutique présente avantages, limites pneumonie est un processus progressif, classé en trois stades :
et implications cliniques différentes. À travers des formats (1) un stade exsudatif simple, (2) un stade fibrino-purulent,
« pro / con » argumentés, cette session a mis en lumière et (3) un stade d’organisation tardif avec formation de tissu
la complexité de la décision thérapeutique, souvent à la cicatriciel (couenne pleurale) [3]. Sans un traitement rapide
croisée de l’évidence scientifique, de l’expérience clinique et approprié, un « épanchement parapneumonique simple »
et des préférences des patients. Cet article propose une peut évoluer vers une phase fibrino-purulente, avec une
synthèse des positions exprimées et questionne la possibilité accumulation accrue de liquide et la formation de cloisons
d’un consensus. au sein de l’espace pleural. Au stade d’organisation finale,
la prolifération des fibroblastes conduit à la formation d’une
enveloppe pleurale fibreuse dense qui peut emprisonner le

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (D. Basille).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1S56 D. Basille

poumon, en limiter la ré-expansion et altérer la fonction n’a été observée. Malgré ses bénéfices potentiels, la TEI
respiratoire [3,4]. suscite encore des préoccupations quant à sa sécurité. L’effet
Le taux de mortalité à 30 jours associé à une infection indésirable le plus fréquemment rapporté est une douleur
pleurale liée à une pneumonie sévère est compris entre 8,7 % thoracique pleurétique nécessitant une analgésie accrue,
et 12 % chez les adultes [5,6], et un drainage chirurgical est touchant jusqu’à 36 % des patients, le plus souvent après
nécessaire dans 17 à 52 % des cas [5–7]. En Europe, l’infec- la première dose [9]. Le risque hémorragique a également
tion pleurale est associée au coût moyen par cas le plus été au centre de récentes analyses. Dans la plus grande
élevé parmi les maladies pleurales et les autres affections série publiée sur la TEI (> 1 800 patients), le taux global
pulmonaires aiguës, avec un coût moyen d’hospitalisation d’hémorragie était de 4,1 % [12]. Fait intéressant, ce taux
avoisinant les 21 822 € [8]. n’était pas significativement plus faible dans le sous-groupe
Bien que la majorité des épanchements parapneumo- ayant reçu une dose réduite de tPA (dose médiane de 5 mg).
niques simples se résorbent avec des antibiotiques et une Il est à noter que le risque de saignement dépend des agents
prise en charge médicale optimale, environ 15 % évoluent utilisés, la combinaison tPA + DNase étant associée au risque
vers un épanchement parapneumonique compliqué (EPPC) le plus élevé : risque relatif (RR) = 10,91, (intervalle de
et nécessitent souvent un traitement antibiotique prolongé, confiance (IC) à 95% : 1,53–77,99 ; p = 0,017) comparé au
un drainage thoracique, un traitement fibrinolytique intra- placebo [13].
pleural et/ou une intervention chirurgicale [1]. Le diagnostic
d’EPPC est retenu devant l’un des critères suivants : liquide
pleural avec pH < 7,2 ; présence de pus et/ou de micro- Traitement chirurgical
organismes à la coloration de Gram ou à la culture ; mise
en évidence d’un cloisonnement du liquide ; pleurésie de La chirurgie est une alternative bien établie pour l’éva-
grande abondance. cuation du liquide pleural et le traitement des infections
L’évacuation du liquide pleural infecté représente, avec pleurales parapneumoniques. La chirurgie thoracoscopique
l’antibiothérapie, un pilier du traitement de l’EPPC. Des assistée par vidéo (VATS) est une approche mini-invasive
questions demeurent toutefois quant à la stratégie opti- associée à une diminution de la durée d’hospitalisation et
male d’évacuation du liquide pleural infecté, en particulier du taux de morbidité par rapport à la chirurgie par thoraco-
concernant l’utilisation de traitements intra-pleuraux pour tomie [14]. Même en cas de pleurésie en phase organisée,
améliorer le drainage, ainsi que le rôle et le moment de il a été montré que le recours à la VATS avec décortication
l’intervention chirurgicale. Colice et al. [9] ont ainsi mon- était possible [14].
tré que le drainage thoracique seul est associé à un risque
substantiel d’échec du traitement, nécessitant une seconde
intervention dans 40,3 % [35,7–45,1] des cas. Ces résultats Comparaison des deux stratégies
ont été confirmés par une méta-analyse récente réalisée par
Altmann et al. [10]. En conséquence, différentes stratégies À l’occasion de cette session de controverse (session B3),
ont été étudiées pour améliorer les résultats, notamment les experts Y. Gesthalter (San Francisco, États-Unis) et
le recours à la thérapie enzymatique intra-pleurale (TEI), et M. Liberman (Montréal, Canada) sont largement revenus sur
les approches chirurgicales. Bien que ces approches soient les résultats d’une méta-analyse récente comparant les deux
actuellement recommandées en cas d’évolution défavorable stratégies thérapeutiques [14]. Cette méta-analyse regroupe
sous simple drainage [1], des études en cours évaluent leur huit études (deux essais contrôlés randomisés, un essai
place respective à un stade plus précoce de la prise en prospectif et cinq études rétrospectives), incluant un total
charge. de 1 023 patients traités soit par TEI (465 patients, avec des
protocoles variables), soit par VATS (558 patients). L’objectif
principal était la comparaison des durées d’hospitalisation.
Thérapie enzymatique intrapleurale Les études non randomisées (964 patients) rapportaient une
réduction significative de la durée d’hospitalisation dans le
Il persiste une grande variabilité dans les protocoles de TEI, groupe VATS (–4,2 jours ; p = 0,003), contrairement aux deux
notamment en ce qui concerne les agents utilisés (mono- essais randomisés (59 patients) qui ne montraient pas de
thérapie par alteplase [tPA], urokinase ou streptokinase, différence significative. Aucune différence statistiquement
versus thérapie combinée par tPA et DNase), ainsi que les significative n’a été observée entre les deux traitements en
posologies et les rythmes d’administration. Le schéma thé- termes de morbidité et de mortalité. Une seule étude rétros-
rapeutique disposant de la plus solide base de preuves à ce pective retrouvait, en faveur du groupe VATS, une diminution
jour est une combinaison de 10 mg de tPA et 5 mg de DNase du recours à un traitement additionnel (10 % versus 39 %)
administrés par voie intra-pleurale deux fois par jour pour ainsi qu’une réduction du risque de réadmission (5 % versus
un total de six doses [11]. 12 %) [15]. Cette méta-analyse reste néanmoins limitée par
Une revue Cochrane de 2019 portant sur des essais une hétérogénéité importante et des risques de biais élevés,
cliniques randomisés a conclu que la TEI pourrait réduire notamment liés à la nature non randomisée de la majorité
le risque de recours à la chirurgie et l’échec global du des études (en particulier des biais de sélection). Par ailleurs,
traitement [10]. Cependant, cette revue a également mis les 2 essais randomisés portent sur de petits effectifs (39
en évidence une hétérogénéité importante entre les études et 20 sujets) et sont en fait des essais de faisabilité avec
incluses, ce qui limite la solidité des conclusions. Il est de nombreuses déviations de protocole. Les résultats de
important de noter qu’aucune réduction de la mortalité deux autres essais randomisés (« DICE » : NCT03584113 et
Pathologies pleurales non malignes : quelle stratégie thérapeutique adopter à la lumière des données récentes ? 1S57

« FIVERVATS » : NCT04095676) de plus grande envergure L’essai n’a pas mis en évidence de différence significative
comparant fibrinolyse précoce et VATS précoces sont donc entre les deux groupes en ce qui concerne le soulagement de
très attendus pour finir de trancher cette question. la dyspnée, indépendamment de la cause de l’épanchement
ou de son volume initial. Toutefois, le groupe traité par DPT
a présenté un volume de drainage nettement supérieur
Conclusion sur 12 semaines (17,4 L contre 2,9 L), accompagné d’une
diminution significative du taux d’albumine sérique, estimée
En l’absence de données définitives montrant une supériorité à environ 5 g/L.
claire entre IET et VATS, il est généralement recommandé En outre, le recours aux DPT a été associé à une fréquence
d’instaurer la TEI en cas de drainage non efficace et de plus élevée d’effets indésirables (59 % contre 37 % dans le
discuter dans le même temps une éventuelle chirurgie. Les groupe PP répétées). Enfin, bien que les patients porteurs
2 experts s’accordaient ainsi sur le fait que la réalisation de d’un DPT aient nécessité moins d’interventions pleurales
TEI n’entrave pas la possibilité d’une chirurgie secondaire supplémentaires, le drainage devait être maintenu plusieurs
mais que, si celle-ci s’avère finalement nécessaire, elle devra fois par semaine, parfois de manière prolongée, voire à vie.
être réalisée rapidement.

Complications liées aux DPT

Transsudats chroniques réfractaires Outre le risque de complications hémorragiques, les infec-
tions représentent le principal risque après pose de DPT. La
L’incidence des épanchements pleuraux non malins est au survenue d’une infection de la cavité pleurale est souvent
moins trois fois supérieure à celle des épanchements malins. associée à une cellulite autour du site de drainage. Ces
Ces épanchements, à tort considérés comme bénins, sont complications infectieuses semblent plus fréquentes en cas
fréquemment symptomatiques et s’accompagnent d’une d’hydrothorax hépatique (5–16 %), que dans le cadre des
morbidité et d’une mortalité importantes. Selon plusieurs autres indications de DPT (5,8 % [5,1–6,7 %]) [19]. D’autres
études observationnelles, les taux de mortalité à un an complications telles que les fuites de liquide ou le déplace-
sont ainsi de 50 % en cas d’insuffisance cardiaque, 46 % en ment du cathéter sont plus rares.
cas d’insuffisance rénale et de 25 % en cas d’insuffisance Le taux de pleurodèse spontanée est assez décevant :
hépatique [16,17]. Le traitement de 1re intention de ces 42 % dans le cadre des épanchements d’origine cardiaque et
transsudats repose classiquement sur les diurétiques, parfois de 11 % à 51 % dans le cadre des hydrothorax hépatiques [17].
utilisés à fortes doses, ce qui peut induire une dégradation
de la fonction rénale, des désordres électrolytiques et une
mauvaise tolérance clinique. Des séries de cas montrent Place des DPT dans la stratégie de prise
qu’environ 10 % des patients présentant un épanchement lié en charge
à une insuffisance cardiaque et jusqu’à 25 % de ceux atteints
d’un hydrothorax hépatique ne répondent pas au traitement Dans le cadre des épanchements pleuraux transsudatifs
médical [17]. Afin de contrôler la dyspnée, ces transsudats d’origine cardiaque, les recommandations de l’ERS publiées
réfractaires sont alors gérés par ponctions pleurales (PP) en 2024 préconisent de privilégier les PP répétées chez
répétées, une procédure non dénuée de risque chez ces les patients symptomatiques dont l’épanchement persiste
patients présentant souvent une altération de la coagulation malgré un traitement médical optimal [17]. Le recours à
(traitement anticoagulant ou anti-agrégant, thrombopénie, d’autres options, telles que la mise en place d’un DPT, ne
baisse du taux de prothrombine, …). devrait être envisagé que si cette approche échoue ou si la
À l’occasion de la session de controverse (session B3), fréquence des interventions devient excessive. L’utilisation
les experts S. Shojaee (Nashville, États-Unis) et C. Kapp d’un DPT pourrait alors permettre un meilleur contrôle des
(Chicago, États-Unis) ont discuté la place du drain pleural symptômes et contribuer à réduire la durée des hospita-
tunellisé (DPT) en comparaison des PP répétées dans la prise lisations, notamment chez les patients nécessitant trois
en charge des transsudats chroniques réfractaires avec un ponctions pleurales ou plus.
focus particulier sur les pleurésies secondaires à l’insuffisance Dans le cadre des hydrothorax hépatiques, la transplan-
cardiaque sévère et sur les hydrothorax hépatiques. tation hépatique demeure la seule option curative reconnue,
et tous les patients éligibles doivent y être adressés sans
délai [17]. En attendant une greffe, la PP permet un soula-
Étude REDUCE gement temporaire de la dyspnée avec un faible risque de
complications. Le shunt porto-systémique intra-hépatique
L’étude REDUCE constitue à ce jour le seul essai contrôlé transjugulaire (TIPS) améliore les symptômes dans environ
randomisé ayant comparé ces 2 stratégies [18]. Elle a inclus 50 % des cas, bien que le pronostic global reste réservé.
68 patients parmi 220 initialement sélectionnés : 33 ont été PP et TIPS sont donc souvent utilisés en combinaison pour
traités par DPT et 35 par PP répétées. L’objectif principal contrôler les épanchements avant la transplantation. Le
était d’évaluer l’évolution quotidienne de la sensation de recours au DPT semble permettre un contrôle des symp-
dyspnée sur une période de 12 semaines. L’étiologie de tômes équivalent à celui des ponctions répétées, mais aux
l’épanchement était cardiaque dans 67,5 % des cas, hépa- prix d’un taux de complications plus fréquentes. En cas
tique dans 23,5 %, et rénale dans 9 %. d’attente prolongée avant transplantation, le DPT peut
1S58 D. Basille

être envisagé, à condition que le rapport bénéfice/risque Lors de cette session de controverse (session B3), les
soit jugé acceptable par l’équipe soignante et le patient. experts C. Argento (Baltimore, États-Unis) et M. Wahidi
Chez les patients non éligibles à la transplantation, un DPT (Chicago, États-Unis) ont largement discuté les forces et les
peut être envisagé de manière palliative, notamment si le limites de l’essai PSP publié par Brown et al. en 2020 [23], à
recours à plus de trois PP est nécessaire ou si ces dernières ce jour le seul essai randomisé soutenant une prise en charge
présentent un risque élevé. conservatrice du PSP. Cet essai clinique randomisé, multicen-
trique et en ouvert, a comparé une stratégie conservatrice à
une approche interventionnelle chez 316 patients âgés de 14
Conclusion à 50 ans, présentant un PSP sans signe de gravité [23]. Dans le
groupe conservateur, seuls 15,4 % des patients ont finalement
La mise en place d’un DPT s’envisage principalement comme nécessité une intervention, principalement en raison d’une
une alternative palliative chez les patients présentant un altération des constantes vitales ou de symptômes persistants
épanchement pleural transsudatif réfractaire, nécessitant (dyspnée, douleur). La stratégie conservatrice s’est révélée
des PP répétées. Bien qu’il puisse permettre de réduire le non inférieure à l’approche interventionnelle sur le critère
nombre de procédures et la durée des hospitalisations, il est de jugement principal, à savoir la ré-expansion pulmonaire
essentiel de considérer les risques associés à son utilisation, complète à 8 semaines (94,4 % contre 98,5 %). Par ailleurs,
en particulier dans le contexte de l’hydrothorax hépatique, dans le groupe interventionnel, la durée d’hospitalisation
où les complications sont plus fréquentes. La décision de était significativement plus longue (6,1 ± 7,6 jours versus
recourir à un DPT doit ainsi faire l’objet d’une discussion 1,6 ± 3,5 jours), le taux de récidive à un an plus élevé
partagée entre l’équipe soignante et le patient, fondée (16,8 % contre 8,8 %), et la fréquence des effets indésirables
sur une information claire et équilibrée quant au rapport graves accrue, avec un risque relatif de 3,3. La principale
bénéfice/risque. limite de cette étude réside cependant dans des critères
d’inclusion très restrictifs : seulement 316 patients ont été
randomisés sur les 2 637 initialement éligibles, ce qui limite
la généralisation des résultats. En outre, un déséquilibre
Pneumothorax spontané asymptomatique a été observé entre les groupes, avec une proportion plus
élevée de patients tabagiques dans le groupe interventionnel
Le pneumothorax spontané (PS) est classiquement divisé (61,8 % contre 52,5 %).
en deux catégories : le pneumothorax spontané primaire En conclusion, cet essai suggère qu’une prise en charge
(PSP), survenant chez des sujets sans pathologie pulmonaire conservatrice peut être proposée, indépendamment de la
connue, et le pneumothorax spontané secondaire (PSS), qui taille du pneumothorax, chez un sous-groupe de patients
touche des patients présentant une maladie pulmonaire sous- soigneusement sélectionnés, présentant un PSP paucisymp-
jacente. Cette classification est aujourd’hui jugée simpliste. tomatique. Toutefois, cette stratégie doit impérativement
En effet, une proportion significative de patients atteints de s’inscrire dans un protocole rigoureux de surveillance
PSP présente en réalité des anomalies pulmonaires structu- clinique et radiologique afin de garantir la sécurité de la
relles, parfois identifiables au scanner. Cette distinction est prise en charge. Une telle approche ne peut être extrapolée
donc de plus en plus remise en question, notamment dans aux pneumothorax spontanés secondaires (PSS), en raison
le cadre du choix de la stratégie thérapeutique. de l’absence de données validées sur la sécurité de cette
Les recommandations internationales récentes s’ac- stratégie dans ce contexte [24].
cordent sur le fait que la décision thérapeutique en cas de
PS doit avant tout être guidée par la tolérance clinique du
patient [20–22]. Ainsi, la présence de signes de détresse
respiratoire ou d’une défaillance hémodynamique suggère Liens d’intérêts
un pneumothorax suffocant et impose une décompression
thoracique immédiate après confirmation du diagnostic. D. Basille déclare n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet
De la même manière, il est recommandé de procéder à article.
l’évacuation de l’air intra-pleural si le pneumothorax
est symptomatique (dyspnée, douleur non soulagée par Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
les antalgiques) ou s’il se majore progressivement lors annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
de la surveillance. Cette évacuation peut être réalisée au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
soit par exsufflation, soit par drainage thoracique avec de la SPLF.
évacuation libre (sans aspiration murale) en première
intention. En revanche, la prise en charge des pneumo-
thorax spontanés asymptomatiques reste très débattue,
et les recommandations internationales ne sont pas una- Références
nimes. Les recommandations européennes et britanniques
[1] Bedawi EO, Ricciardi S, Hassan M, et al. ERS/ESTS statement
préconisent une approche conservatrice dès lors que le on the management of pleural infection in adults. Eur Respir
patient est paucisymptomatique, indépendamment de la J 2023;61:2201062.
taille du pneumothorax. À l’inverse, les recommandations [2] Corcoran JP, Wrightson JM, Belcher E, et al. Pleural infec-
françaises suggèrent encore de prendre en compte la taille tion: past, present, and future directions. Lancet Respir Med
du pneumothorax dans la décision thérapeutique [20–22]. 2015;3:563–77.
Pathologies pleurales non malignes : quelle stratégie thérapeutique adopter à la lumière des données récentes ? 1S59

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Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S60-1S65

Disponible en ligne sur

[Link]

MALADIES VASCULAIRES PULMONAIRES

Embolie pulmonaire en 2025 : personnaliser

pour mieux soigner
Pulmonary embolism in 2025: personalize for better care

A. Boucly
Service de pneumologie et soins intensifs respiratoires, hôpital Bicêtre, AP-HP,
Le Kremlin-Bicêtre, France

Introduction De nombreux scores ont été validés [1], parmi les-

quels (Tableau 1) :
L’embolie pulmonaire (EP) demeure une cause majeure de • le score PESI (« Pulmonary Embolism Severity Index ») et
morbi-mortalité dans le monde. Sa prise en charge repose sur sa version simplifiée (le sPESI) [2,3], qui estiment la mor-
une stratification rigoureuse du risque guidant la stratégie talité à 30 jours (Tableau 2) ;
thérapeutique. Lors du congrès annuel 2025 de l’American • le score clinico-biologique « BOVA » qui prédit le risque de
Thoracic Society (ATS), plusieurs présentations ont apporté décompensation précoce chez les patients à risque inter-
de nouveaux éclairages sur la gestion de l’EP, allant de la médiaire [4] (Tableau 3) ;
stratification du risque aux stratégies interventionnelles, en • le CPES (« Composite Pulmonary Embolism Shock score »)
passant par l’usage de l’intelligence artificielle. Cette revue qui permet de prédire le risque de défaillance hémodyna-
rapporte les principales contributions présentées. mique à court terme [5–7] (Tableau 4) ;
• et le NEWS (« National Early Warning Score ») [8]
(Tableau 5).
Parmi les innovations présentées cette année, l’intel-
Outils diagnostiques et stratification ligence artificielle a été explorée comme outil potentiel
du risque pour affiner la stratification du risque. Oskar et al. [9] ont
évalué un algorithme d’intelligence artificielle conçu pour
L’identification rapide du niveau de risque conditionne détecter une dilatation des cavités cardiaques droites au
la prise en charge de EP, en orientant les décisions thé- scanner (définie par un rapport ventricule droit/ventricule
rapeutiques selon la probabilité d’évolution défavorable à gauche (VD/VG) > 1). Cette mesure, marqueur indirect de
court terme (détérioration hémodynamique, nécessité de surcharge ventriculaire droite, a ensuite été comparée aux
reperfusion ou décès) [1]. Cette stratification du risque qui scores cliniques usuels de stratification du risque, le sPESI et
repose sur une combinaison de paramètres cliniques, biolo- le NEWS. Sur 69 patients analysés, les résultats ont montré
giques et radiologiques, permet de déterminer l’intensité du des divergences marquées entre les outils : le sPESI, très
traitement requis, le lieu d’hospitalisation (soins intensifs ou sensible mais binaire, classait 50 patients comme à haut
conventionnels), et l’éventualité d’une reperfusion. risque, tandis que le NEWS, plus graduel, les répartissait

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (A. Boucly).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Embolie pulmonaire en 2025 : personnaliser pour mieux soigner 1S61

Tableau 1. Tableau comparatif des différents scores de risques utilisés dans l’embolie pulmonaire.
Score Objectif Stratification du risque Utilisation clinique
PESI Estimation de la mortalité à 30 jours Classes I à V Décision d’hospitalisation
(I–II = faible risque, conventionnelle ou ambulatoire
V = très haut risque)
sPESI Version simplifiée du PESI Score 0 = faible risque ; Décision rapide sur la sécurité
pour évaluer la mortalité à 30 jours ≥ 1 = risque accru d’un traitement ambulatoire
BOVA Prédiction de la décompensation 0–2 pts : risque faible ; Guide la surveillance en soins
précoce chez les patients à risque 3–4 : intermédiaire ; intensifs ou conventionnels
intermédiaire ≥ 5 : élevé
CPES Prédiction de la défaillance 0–1 : faible risque ; Orientation vers réanimation
hémodynamique à court terme ≥ 2 : risque élevé de choc et décision de reperfusion
NEWS Évaluation précoce de la dégradation Score total de 0 à 20 ; Surveillance clinique en milieu
clinique globale > 7 = risque élevé hospitalier

Tableau 2. Index de sévérité de l’embolie pulmonaire selon les scores PESI et PESI simplifié (sPESI).
Paramètres Version originale Version simplifiée
(PESI) (SPESI)
Âge +1 par année +1 si âge > 80 ans
Homme +10
Examen clinique
Saturation pulsée en oxygène < 90 % +20 +1
Pression artérielle systolique < 100 mmHg +30 +1
Fréquence cardiaque > 110 /min +20 +1
Fréquence respiratoire > 30/min +20
Température < 36°C +20
Troubles des fonctions supérieures +60
Comorbidités
Cancer +30
Insuffisance cardiaque chronique +10 +1
Maladie respiratoire chronique +10 +1
Interprétation du score PESI : ≤ 85 points (classes I -II) : faible risque de mortalité à 30 jours (<3,5 %), 86-105 points (classe III) :
risque intermédiaire de mortalité à 30 jours (3,2 %-7 %), 106-125 points (classe IV) : risque élevé de mortalité à 30 jours (4 %-11 %),
> 125 points (classe V) : risque très élevé de mortalité à 30 jours (10-24,5 %).
Interprétation du score sPESI : 0 point : risque de mortalité à 30 jours <1 %, ≥ 1 point : risque de mortalité à 30 jours 10,9 %.

Tableau 3. Score BOVA.

Critères Points
Fréquence cardiaque > 110 /min 1
Dosage de troponine > 0,04 ng/mL 2
Dilatation ventriculaire droite au scanner ou à l’échographie cardiaque 2
Pression artérielle systolique < 100 mmHg 2
1S62 A. Boucly

Tableau 4. Score composite prédictif de défaillance capacité prédictive robuste pour la mortalité à 30 jours. En
hémodynamique liée à l'embolie pulmonaire (CPES). revanche, des variables isolées telle que la pression artérielle
systolique, la fréquence cardiaque et le BNP apparaissaient
Variables Points plus discriminants pour prédire le risque de mortalité [11].
Taux de troponine élevé 1
Taux de BNP ou NT-proBNP élevé 1
Choix du lieu de prise en charge : soins
Dysfonction VD modérée ou sévère 1
à l’échographie
intensifs ou service conventionnel ?
Thrombus « en selle » ou atteinte bilatérale 1 La question du lieu optimal d’hospitalisation est essentielle,
des artères pulmonaires notamment pour les patients à risque intermédiaire [1].
Dans une première étude rétrospective multicentrique,
Thrombose veineuse profonde concomitante 1 la performance de plusieurs scores cliniques pour prédire
l’admission en unité de soins intensifs (USI) a été évaluée chez
Tachycardie ≥ 100/min 1 des patients atteints d’EP à risque faible ou intermédiaire
VD : ventriculaire droite selon les critères de la Société Européenne de Cardiologie
(ESC) [12]. Trois cent dix-sept patients pris en charge dans
trois hôpitaux du réseau Mount Sinai entre janvier 2019 et juin
majoritairement en risque intermédiaire. La corrélation 2024 ont été analysés. Parmi les patients inclus, 91 % ont été
entre les scores cliniques et le rapport VD/VG identifié par admis en USI. Ces derniers présentaient plus fréquemment
l’intelligence artificielle était modérée [9]. une « EP en selle » (c’est-à-dire que le thrombus est situé à
Ces données suggèrent que l’intelligence artificielle pour- la bifurcation du tronc de l’artère pulmonaire) (21 % versus
rait enrichir la stratification du risque dans l’EP, à condition 1 %, p = 0,038), un strain ventriculaire droit (70,3 % versus
d’être « intelligemment » intégrée aux outils existants plutôt 48,1 %, p = 0,028), et une élévation de la troponine (médiane
que de les remplacer. 0,12 versus 0,04 ng/mL, p = 0,018). Seuls deux scores étaient
Deux études rétrospectives ont évalué la performance significativement associés à l’admission en soins intensifs :
d’outils pronostiques dans l’EP, en particulier chez les le score BOVA et le CPES. Leur performance discriminante
patients à risque intermédiaire [10]. Le CPES (Tableau 4) restait modeste (aire sous la courbe ROC ≈ 0,67), mais supé-
est un score intégratif combinant des variables cliniques rieure à celle du score ESC, qui ne prédisait pas l’admission
(fréquence cardiaque), biologiques (BNP, troponine), radio- en USI [12]. Ces résultats suggèrent que les scores BOVA et
logiques (rapport VD/VG, localisation du thrombus), et la CPES pourraient améliorer la stratification initiale et guider
présence d’une thrombose veineuse profonde associée. Ce la décision d’hospitalisation en secteur critique.
score s’est montré utile pour prédire la durée d’hospitalisa- Dans une seconde étude, les mêmes auteurs ont exploré
tion et le risque de réadmission à 30 jours, mais n’était pas l’impact du lieu d’hospitalisation sur le pronostic des patients
associé à la mortalité [10]. En parallèle, plusieurs indices à risque intermédiaire faible [13]. L’analyse, reposant sur
hémodynamiques simples ont été évalués, tels que l’indice les données de 70 patients gérés par une équipe « PERT »
de choc défini comme la fréquence cardiaque divisée par la (Pulmonary Embolism Response Team), c’est-à-dire une
pression artérielle systolique ; l’indice de choc modifié, utili- équipe multidisciplinaire spécialisée dans la prise en charge
sant la pression artérielle moyenne au lieu de la systolique ; rapide des EP, s’est appuyée sur un appariement par score
et l’indice de choc ajusté à la fréquence respiratoire [11]. de propension tenant compte des scores PESI, NEWS, de
Aucun de ces indices hémodynamiques n’a montré de la présence d’une thrombose veineuse profonde proximale

Tableau 5. Score NEWS (National Early Warning Score).

Variables 0 point 1 point 2 points 3 points
Fréquence respiratoire (cycles/min) 12–20 9–11 ≤ 8 ou ≥ 25
SpO2 (%) ≥ 96 94–95 92–93 ≤ 91
Besoin en O2 supplémentaire Non Oui
Température (°C) 36,1–38,0 35,1–36,0 ≥ 39,1 ≤ 35,0
ou 38,1–39,0
Pression artérielle systolique (mmHg) 111–219 101–110 91–100 ≤ 90
ou ≥ 220
Fréquence cardiaque (battements/min) 51–90 91–110 111–130 ≤ 40 ou ≥ 131
État de conscience Alerte Altération de la vigilance
Embolie pulmonaire en 2025 : personnaliser pour mieux soigner 1S63

et d’un cancer actif. La majorité des patients (88,6 %) interventions endovasculaires peut s’avérer nécessaire. La
ont été admis en USI. Le recours à une thérapie avancée question se pose alors quant à la sécurité et à l’impact de
(thrombolyse, thrombectomie) était rare (7 %) et comparable ces transferts sur le pronostic du patient.
entre les groupes. Aucune différence significative n’a été Une étude de Sridhar et al. [16] a comparé les patients
observée concernant la mortalité à 30 jours, les réadmissions admis directement dans un centre PERT à ceux ayant
ou les hémorragies majeures selon le lieu de prise en charge été transférés depuis un autre hôpital. Le délai jusqu’à
(USI versus service conventionnel). En revanche, la durée l’intervention était plus long, en analyse univariée, chez
d’hospitalisation était significativement plus longue chez les les patients transférés que chez ceux pris en charge dans le
patients admis en USI (durée de séjour en moyenne 2,1 fois même hôpital (19,9 heures versus 14,6 heures), mais cette
plus longue ; p < 0,001) [13]. Ces résultats plaident en faveur différence disparaissait après ajustement sur les caractéris-
d’une prise en charge en service conventionnel pour les tiques cliniques (âge, sexe, indice de masse corporelle, score
patients à risque intermédiaire faible stables, permettant PESI, risque ESC, position du thrombus, origine ethnique,
de préserver les ressources critiques sans compromettre la assurance). Par ailleurs, la durée d’hospitalisation, le nombre
sécurité. de complications et la mortalité étaient similaires entre
les deux groupes [16]. Ces résultats confortent la stratégie
de centralisation de prise en charge, et suggèrent que les
transferts inter-hospitaliers vers des centres experts peuvent
Anticoagulation initiale être réalisés sans perte de chance pour les patients.

Le choix de l’anticoagulant initial, ainsi que le délai

d’administration du traitement, sont deux leviers potentiels
d’optimisation dans la prise en charge de l’EP. Embolectomie mécanique : indications
Dans une vaste étude observationnelle multicentrique, et complications
Samant et al. [14] ont comparé l’effet de l’anticoagulant ini-
tial, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) versus hépa- Chez les patients à haut risque ou à risque intermédiaire
rine non fractionnée (HNF), chez 1 903 patients hospitalisés élevé présentant une dégradation hémodynamique, l’embo-
pour une EP dans 11 hôpitaux du réseau « Northwestern » à lectomie mécanique constitue une alternative à la throm-
Chicago. Les patients ayant reçu une HBPM dès l’admission bolyse systémique, notamment en cas de contre-indication
présentaient une durée d’hospitalisation significativement ou d’échec de celle-ci.
plus courte que ceux traités par HNF (1,9 jours versus L’équipe de Bilal et al. [17] a conduit une étude rétros-
3,0 jours, p < 0,001). Le modèle multivarié a montré pective monocentrique portant sur 308 patients traités
que le choix de l’anticoagulant initial était un prédicteur par embolectomie mécanique à l’aide du système « INARI
significatif de la durée de séjour indépendant des autres FlowTriever », dans le cadre d’une EP de risque intermédiaire
facteurs cliniques [14]. Ces résultats confortent l’utilisation ou élevé. L’objectif était d’évaluer les réponses hémo-
préférentielle de l’HBPM en première ligne chez les patients dynamiques post-procédure, ainsi que les facteurs associés
présentant une EP, en l’absence de contre-indication spé- aux complications. Les résultats montrent une amélioration
cifique telle que l’insuffisance rénale ou un poids extrême. significative des pressions pulmonaires après intervention,
Par ailleurs, Sridhar et al. [15] ont évalué l’impact du bien que cette amélioration soit moindre chez les patients
délai d’initiation du traitement anticoagulant sur la fonction plus âgés ou ayant un indice de masse corporelle élevé. En
du ventricule droit à moyen terme (6 mois). L’étude a porté revanche, le sexe, la race, le délai entre le diagnostic et
sur des patients pris en charge dans le cadre d’une équipe la procédure, ainsi que la durée de celle-ci, n’étaient pas
« PERT », avec un suivi échographique à six mois. Une associés aux résultats hémodynamiques [17]. Sur le plan
anticoagulation débutée dans l’heure suivant le diagnostic pronostique, le score PESI, qui évalue le risque de mortalité
était associée à une réduction significative de la vitesse du à court terme, était un facteur prédictif de mortalité post-
flux d’insuffisance tricuspide (-1,25 m/s) et de la pression opératoire. Fait notable, le sexe masculin était associé à
artérielle pulmonaire systolique (-7,9 mmHg), suggérant une réduction du risque de décès. Aucun surrisque n’était
une amélioration plus rapide de la fonction ventriculaire observé en cas de procédure prolongée [17].
droite [15]. Ces données soutiennent l’idée que, comme dans Ces données soutiennent la faisabilité et la sécurité de
l’AVC ou l’infarctus du myocarde, la rapidité d’instauration l’embolectomie mécanique, y compris chez des patients
du traitement est un déterminant essentiel du pronostic complexes ou nécessitant des procédures longues. Toutefois,
dans l’EP. certains facteurs individuels comme l’âge ou l’indice de masse
corporelle pourraient influencer l’amplitude des bénéfices
hémodynamiques, et méritent probablement d’être consi-
dérés lors de la sélection des candidats à cette stratégie.
Transferts interhospitaliers Parallèlement, une autre étude a évalué, d’une part
l’impact du délai entre le diagnostic de l’EP et la réalisation
Dans certains cas, notamment en présence d’une EP à de l’embolectomie mécanique, et d’autre part l’impact de
risque intermédiaire élevé ou à haut risque nécessitant une la durée de la procédure sur les résultats cliniques [18].
évaluation spécialisée ou un traitement de reperfusion, L’étude portait sur les 308 patients atteints d’EP à risque
le transfert vers un centre expert (« PERT ») disposant de intermédiaire ou élevé traités par le système « FlowTriever ».
soins intensifs et d’un plateau technique permettant les Le délai moyen entre le diagnostic et la procédure était
1S64 A. Boucly

de 13,7 heures, et la durée médiane d’intervention de mais nécessite une validation clinique rigoureuse. L’ensemble
1,48 heure. Aucun lien significatif n’a été observé entre de ces éléments suggère une prise en charge de plus en plus
ces deux paramètres et les résultats cliniques (amélioration structurée, multidisciplinaire et réactive.
hémodynamique ou survenue de complications). Il est à
noter que les procédures les plus longues concernaient des
patients ayant un IMC élevé et étaient plus fréquemment
réalisées par des spécialistes en cardiologie, sans que cela Liens d’intérêts
n’altère les résultats [18]. Ces données suggèrent qu’une
certaine souplesse est possible dans l’organisation des soins, A. Boucly déclare avoir perçu des honoraires ou financements
même chez des patients complexes, sans impact négatif sur pour participation à des conférences en qualité d’intervenant
l’efficacité ou la sécurité du traitement. de la part des laboratoires AstraZeneca, Gossamer, MSD,
Janssen, Ferrer et AOP Health ; pour des interventions
ponctuelles (activités de conseil) de la part des laboratoires
United Therapeutics et pour participation des essais cliniques
Réadmissions précoces en qualité de co-investigateur, expérimentateur non prin-
cipal, collaborateur à l’étude de la part des laboratoires
La compréhension des facteurs associés aux réadmissions Gossamer, MSD et Janssen.
précoces après une embolie pulmonaire est essentielle
pour optimiser le suivi et prévenir les complications évi- Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
tables. Des études récentes ont exploré les causes de ces annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
ré-hospitalisations et la pertinence des outils de prédiction au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
existants. de la SPLF.
Patel et al. [19] ont conduit une étude rétrospective por-
tant sur 404 patients hospitalisés pour une EP au centre Mont
Sinai de New York. Le taux global de réadmission à 30 jours
était de 10,6 % (n = 43), mais la majorité des réadmissions Références
n’était pas directement liée à la maladie thromboembo-
[1] Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC
lique (28/43). Les récidives de MTEV représentaient un quart Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmo-
des causes de réadmissions (n = 10), et les hémorragies envi- nary embolism developed in collaboration with the European
ron 10 %. Une non-observance du traitement anticoagulant Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41:543–603.
était fréquemment rapportée chez les patients réadmis pour [2] Donzé J, Le Gal G, Fine MJ, et al. Prospective validation of the
récidive. Aucun des scores cliniques évalués (PESI, CPES, pulmonary embolism severity index. A clinical prognostic model
BOVA, NEWS) ne permettait de prédire de manière fiable le for pulmonary embolism. Thromb Haemost 2008;100:943–48.
risque de réadmission [19], ce qui souligne la nécessité de [3] Righini M, Roy P-M, Meyer G, et al. The simplified pulmonary
développer des outils spécifiques au risque post-hospitalier. embolism severity index (PESI): validation of a clinical pro-
gnostic model for pulmonary embolism. J Thromb Haemost
En complément, Kim et al. [20] se sont intéressés à la
JTH 2011;9:2115–7.
population spécifique des patients ayant présenté un infarc-
[4] Jimenez D, Lobo JL, Fernandez-Golfin C, et al. Effectiveness
tus pulmonaire. Dans une cohorte de 627 patients, ils ont of prognosticating pulmonary embolism using the ESC algo-
montré que l’âge supérieur à 65 ans était significativement rithm and the Bova score. Thromb Haemost 2016;115:827–34.
associé à un risque accru de réadmission à 30 et 90 jours. En [5] Bangalore S, Horowitz JM, Beam D, et al. Prevalence and pre-
revanche, ni le sexe ni l’indice de masse corporelle n’étaient dictors of cardiogenic shock in intermediate-risk pulmonary
des facteurs prédictifs indépendants [20]. Ces résultats embolism: insights From the FLASH registry. JACC Cardiovasc
suggèrent que certains sous-groupes, comme les patients Interv 2023;16:958–72.
âgés avec infarctus pulmonaire, pourraient bénéficier d’un [6] Zhang RS, Alam U, Sharp ASP, et al. Validating the compo-
suivi renforcé après la sortie. site pulmonary embolism shock score for predicting normo-
tensive shock in intermediate-risk pulmonary embolism. Circ
Cardiovasc Interv 2024;17:e013399.
[7] Zhang RS, Yuriditsky E, Zhang P, et al. Composite pulmo-
nary embolism shock score and risk of adverse outcomes in
Conclusion patients with pulmonary embolism. Circ Cardiovasc Interv
2024;17:e014088.
Les données présentées à l’ATS cette année renforcent [8] Lipa AJ, Janata-Schwatczek K, Merrelaar AE, et al. PEPPER
plusieurs tendances actuelles dans la gestion de l’EP : une − Prehospital prediction in pulmonary embolism: the asso-
orientation vers la personnalisation des soins, l’intérêt d’une ciation of the national early warning score with morta-
anticoagulation rapide, et le rôle croissant des équipes lity, thrombolysis, and clinical outcomes. Eur J Intern Med
multidisciplinaires spécialisées dans la prise en charge des 2025;S0953-6205(25)00177-3.
[9] Oskar E, Nathan J, Rali P, et al. Exploring risk stratification in
EP. L’évaluation du risque reste un enjeu central, comme en
patients with pulmonary embolism detected by artificial intel-
témoignent les différents scores développés. Par ailleurs, la
ligence. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4305.
flexibilité dans l’organisation des soins, notamment pour les [10] Sinclair De Frias JE, Velo AE, Patel A, et al. Assessing the role
interventions ou les transferts interhospitaliers, est renforcée of the composite pulmonary embolism shock score in outcome
par les données disponibles. Enfin, l’intégration progressive prediction of intermediate-risk pulmonary embolism. Am J
de l’intelligence artificielle ouvre de nouvelles perspectives, Respir Crit Care Med 2025;211:A4296.
Embolie pulmonaire en 2025 : personnaliser pour mieux soigner 1S65

[11] Sinclair De Frias JE, Velo AE, Patel A, et al. Evaluating [16] Sridhar P, Rehman A, Wang HY, et al. Comparison of time-to-
hemodynamic indices as predictors of 30-day mortality in intervention and length of stay among patients with acute pul-
intermediate-risk pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care monary embolism admitted directly versus those undergoing
Med 2025;211:A6393. interhospital transfer: a retrospective study. Am J Respir Crit
[12] Velo AE, Sinclair De Frias JE, Patel A, et al. Evaluating the Care Med 2025;211:A6398.
predictive value of clinical risk scores for intensive care unit [17] Bilal MI, Khalif A, Sherman M, et al. Determinants of hemody-
admission in low- and intermediate-risk acute pulmonary namic response and complication rates in pulmonary embolism
embolism: a retrospective analysis from a multicenter health patients undergoing percutaneous mechanical embolectomy:
system. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4295. insights from a large single-center retrospective study. Am J
[13] Velo AE, Sinclair De Frias JE, Patel A, et al. Outcomes of Respir Crit Care Med 2025;211:A4300.
patients with intermediate-low risk acute pulmonary embo- [18] Zafar P, Nasrullah A, Bilal MI, et al. Does timing influence out-
lism managed in the intensive care unit versus medicine floors: comes? insights from the largest single-center retrospective
a propensity score-matched analysis. Am J Respir Crit Care study on diagnosis-to-procedure delay and procedure duration
Med 2025;211:A4294. in mechanical embolectomy for pulmonary embolism. Am J
[14] Samant M, Mylvaganam R, Schimmel D, et al. Impact of ini- Respir Crit Care Med 2025;211:A6386.
tial anticoagulant choice on hospital length of stay for pulmo- [19] Patel A, Sinclair De Frias JE, Velo AE, et al. Causes of re-
nary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A6384. admissions among patients with acute pulmonary embo-
[15] Sridhar P, Rehman A, Wang HY, et al. Association of time-to- lism: a retrospective analysis. Am J Respir Crit Care Med
anticoagulation with right ventricular function on outpatient 2025;211:A6381.
follow-up among patients with acute pulmonary embolism [20] Kim E, Tan G, Parmar I, et al. 30- and 90-day Rehospitalization
managed by the pulmonary embolism response team (pert): a rates for patients with pulmonary embolism complicated by pul-
retrospective study. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A6399. monary infarction. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4298.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S66-1S70

Disponible en ligne sur

[Link]

PATHOLOGIE RESPIRATOIRE DU SOMMEIL ET OBÉSITÉ-HYPOVENTILATION

Traitements du syndrome d’apnées-hypopnées

obstructives du sommeil en dehors de la pression
positive continue (PPC)
Treatments for obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome
other than continuous positive airway pressure (CPAP)

S. Pontier-Marchandise
Service de pneumologie et unité de soins intensifs respiratoires, hôpital Larrey,
CHU de Toulouse, Toulouse, France

Introduction • Les causes non mécaniques peuvent expliquer 70 % des

SAHOS et peuvent être intriquées les unes aux autres :
Il apparaît de plus en plus évident que la proposition « PPC ◦ L’atteinte neuro-musculaire : chez les patients
(pression positive continue) pour tous » comme seul trai- apnéiques, l’activité du génioglosse diminue de façon
tement du syndrome d’apnées – hypopnées obstructives du plus importante que chez les sujets sains ; de même chez
sommeil (SAHOS) sévère n’est pas forcément satisfaisante. certains sujets, la réponse musculaire à une apnée est
Outre les difficultés de traitement par un appareil liées à diminuée voire inexistante.
la fois à des réticences des patients ou des aidants, mais ◦ Le contrôle ventilatoire insuffisant ou instable favorise
aussi à des organisations spécifiques à chaque pays, la notion l’apparition d’apnées en générant des oscillations ven-
de phénotypes et d’endotypes a émergé depuis quelques tilatoires inadaptées. Ce contrôle ventilatoire peut être
années. Celle-ci met en lumière des mécanismes différents évalué et quantifié par la mesure du du « loop gain » qui
pouvant être la cible de traitements autres que la PPC et fait intervenir l’activité de chemorécepteurs (contrôle
notamment de traitements médicamenteux. On peut ainsi gain), la surface d’échanges pulmonaires (« plant gain »)
rappeler 4 endotypes [1] : et une composante circulatoire (« circulatory delay »).
• Atteinte mécanique : réduction du calibre des voies L’existence d’un « loop gain » élevé (> 1) peut conduire
aériennes supérieures (VAS). La contraction des muscles à une réponse ventilatoire excessive et à une déstabili-
oro-pharyngés permet le maintien de l’ouverture des VAS. sation de la ventilation au cours du sommeil.
Si la réduction du calibre peut être liée à une atteinte ana- ◦ Le seuil d’éveil : un seuil d’éveil abaissé notamment
tomique (rétrognatisme) ou à l’obésité, le rôle du dépla- en sommeil profond risque de favoriser le collapsus
cement des liquides (« Fluid Shift ») a été découvert plus pharyngé.
récemment. Ces endotypes, qui peuvent être impliqués à des degrés
divers et intriqués les uns aux autres, expliquent que les

Correspondance.
Adresse e-mail : pontier.s@[Link] (S. Pontier-Marchandise).

1877-1203/© 2025 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Traitements du syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil en dehors de la PPC 1S67

différents traitements (PPC, médicaments, voire neuro- on observait des effets plus marqués lorsque les patients
stimulation) aient des résultats variables en fonction des avaient un seuil d’éveil élevé comparativement à un seuil
patients. faible, une efficacité musculaire faible comparativement à
une efficacité élevée, et une collapsibilité légère compara-
tivement à une forme sévère. Deux patients ont dû arrêter
l’association Ato-Oxy en raison d’une rétention d’urines.
Les traitements médicamenteux Les effets secondaires les plus fréquents, par rapport au
placebo, étaient la sécheresse buccale (+29 %) et l’insomnie
(+20 %).
L’association Atomoxétine – Oxybutynine Un des éléments limitant l’usage de l’Atomoxetine pour-
(Ato-Oxy) rait être son pouvoir trop éveillant. La Pimavanserine est un
antagoniste des récepteurs de la Sérotonine 2A qui pourrait
L’association Atomoxétine (action noradrénergique) avec augmenter le seuil d’éveil [6]. Dans une étude randomisée,
l’Oxybutynine (action anti-muscarinique) a donné lieu, les en cross over et double aveugle, Messineo et al. [7] ont
années précédentes, à des études préliminaires montrant, sur testé l’association Pimavanserine (40 mg/j les 3 premiers
une durée de 30 jours, une bonne tolérance et une certaine jours puis 80 mg) + Atomoxétine (34 mg/j) versus placebo
efficacité du traitement sur l’index d’apnées-hypopnées chez 18 patients porteurs d’un SAHOS modéré à sévère. Le
(IAH) [2]. traitement était pris pendant 1 semaine, suivi d’une poly-
Les études SynAIRgy [3]) et LunAIRo [4] sont actuellement somnographie. Il y avait ensuite une période de « wash-out »
en cours. Il s’agit d’essais de phase 3 qui prennent la suite d’un mois (en raison de la demi-vie du métabolite), puis la
de l’étude de phase 2 (MARIPOSA)] qui montrait, sur un prise du traitement ou du placebo en cross-over. Le critère
mois de traitement, une bonne tolérance de l’association principal de jugement était représenté par l’IAH, et les
Ato-Oxy et une amélioration significative de l’IAH et du score critères secondaires étaient le nadir de désaturation et
de fatigue. Ces deux études, respectivement sur 6 mois et l’index d’éveils. Les patients étaient âgés en moyenne de
1 an, randomisées contre placebo, évaluent sur le long terme 56 ± 11 ans, principalement des hommes (n = 12), obèses
l’efficacité, l’innocuité et la tolérance de l’association (indice de masse corporelle (IMC) = 32 ± 11 kg/m2).
AD109 (aro 2,5 mg/ato 75 mg), l’aroxybutynine étant le Les principaux résultats de l’étude sont rapportés dans le
R-enantiomère de l’oxybutinine[3,4]. Les résultats n’ont tableau 1. On observait une diminution significative de l’IAH,
cependant pas été rapportés cette année, Patei et al. [4] du temps passé en dessous de 90 % de saturation et de la
ayant seulement montré les caractéristiques des patients charge hypoxique sous l’effet du traitement par Atomoxétine
inclus dans LunAIRo. − Pimavansérine comparativement au placébo. Avec le
L’essai PAtO a évalué la combinaison de Ato-Oxy sous traitement une augmentation de la fréquence cardiaque au
un prisme plus physiopathologique que les études anté- cours de la nuit (+ 4,8 [1,5 – 8,1]) sans modification du QTc
rieures [5]. Il s’agit d’une étude en cross-over, ayant inclus était rapportée. Il n’y avait pas de différence entre les deux
58 patients porteurs de SAHOS modéré à sévère, intolérants périodes thérapuetiques concernant la qualité subjective
à la PPC ou refusant celle-ci, randomisés entre un groupe du sommeil et les signes vitaux du lendemain matin. Sous
Ato-Oxy (80/5 mg) et un groupe placebo pendant 1 mois. l’effet du traitement, il était observé une amélioration de
Une polysomnographie était réalisée à l’issue, suivie de la collapsibilité pharyngée et une diminution des oscillations
2 semaines de « wash-out » puis un « cross-over » entre les ventilatoires sans modification du seuil d’éveil. Aucun effet
deux stratégies. Cinquante patients ont terminé l’étude. secondaire significatif n’a été constaté. Finalement, ce sont
L’association Ato-Oxy permettait une diminution significa- les patients qui présentaient une collapsibilité moins sévère à
tive de l’IAH de -33,4 (-48, -15,6) dans le groupe Ato-Oxy l’état basal qui semblaient répondre le mieux au traitement.
versus -6,1 (-25,1, 17,5) dans le groupe placebo (p = 0,041). Cette association, certes encourageante, méritera bien sûr
L’association améliorait modestement la sévérité de l’IAH d’être confirmée par des travaux de plus grande envergure en
dans un groupe de patients non sélectionnés. Par contre, termes de nombre de patients et de durée de prise en charge.

Tableau 1. Principaux résultats de l’étude Atomoxétine – Pimavansérine versus placebo (d’après [7]).
État basal Placebo Ato − Pima p
IAH (/h) 39,2 ± 19,3 41 ± 25,7 26,2 ± 23,7 < 0,001
Index d’éveils (/h) 42,9 ± 15,6 47 ± 23,6 36,8 ± 17,6 0,014
Index de désaturation (/h) 34 ± 17,8 28,7 ± 17,2 23,1 ± 22,2 0,008
Temps < 90 % de saturation (h) 5,7 ± 7,5 5,2 ± 7 2 ± 2,9 0,067
Charge hypoxique (%mn/h) 88,7 ± 55,6 72,7 ± 48,5 48,6 ± 42,9 < 0,001
IAH : index d’apnées-hypopnées ; Ato − Pima : Atomoxétine − Pimavansérine
1S68 S. Pontier-Marchandise

Obésité et SAHOS : modification dans l’étude 1 et 2, ont vu leur IAH réduit de plus de 50 %,
de la répartition des graisses contre 19,2 % et 22,9 % respectivement dans le bras contrôle.
Les mêmes résultats étaient observés pour la diminution de la
La relation entre SAHOS et obésité est maintenant bien charge hypoxique et l’amélioration de la qualité du sommeil,
connue. On estime que le surpoids (IMC ≥ 25 kg/m2) est ces données intéressantes s’accompagnant parallèlement
responsable de 58 % des SAHOS modérés à sévères et 41 % d’une diminution significative du poids. Les effets secondaires
des SAHOS légers [8]. Une diminution de 20 % du poids (ou de rapportés étaient essentiellement gastro-intestinaux et n’ont
l’IMC) permet une réduction de l’IAH de 57 % [9]. Il est de plus pas entrainé d’arrêt de traitement. Liao et al. [15] ont par
très probable que la répartition des graisses soit impliquée ailleurs présenté lors de cet ATS une étude post-hoc l’étude
dans l’efficacité de la PPC sur le pronostic cardiovasculaire. « SURMOUNT-OSA » ayant montré, sous l’effet du Tirzépatide,
Un certain nombre de travaux montrant une redistribution une amélioration significative de tous les paramètres (IAH,
de la graisse abdominale sous PPC ont ainsi été présentés sommeil, paramètres cardio-vasculaires) quelle que soit la
lors de cet ATS. Prevot et al. [10]) ont étudié la relation sévérité du SAHOS initial.
entre obésité abdominale et sévérité du SAHOS en utilisant Dans une méta analyse, Aljazeeri et al. [16] ont analysé
une technique combinant TEP (tomographie par émission les données de six essais randomisés contrôlés portant sur
de positons) et IRM, analysée par intelligence artificielle les agonistes de GLP1. Il s’agissait principalement d’hommes
(système développé par la même équipe) [11]. Il s’agissait (67,8 %), âgés en moyenne de 50 ans, avec un suivi compris
d’une analyse rétrospective portant sur 115 patients adultes entre 12 et 52 semaines. Les traitements impliqués étaient
nouvellement diagnostiqués pour un SAHOS avant et après le Liraglutide (versus placebo ou traitement standard) ou
3 mois de traitement par PPC. Les auteurs ne retrouvaient le Tirzépatide (étude « SURMOUNT-OSA »). Les résultats de
pas de différence significative dans l’activité métabolique cette méta-analyse sont toutefois largement impactés par
du tissu adipeux viscéral (VAT) avant et après traitement. Ils ceux de l’étude de « SURMOUNT-OSA », qui représentent
observaient néanmoins une diminution notable du rapport à eux seuls 43,8 % du collectif analysé sous traitement.
VAT/SAT (tissu adipeux sous-cutané) suggérant une modifi- Les principaux résultats de cette méta-analyse sont donc
cation de répartition de la graisse abdominale. Ces résultats représentés dans le tableau 2.
intéressants mériteront d’être confirmés, notamment à plus Les études actuellement disponibles ont été menées sur
long terme, et d’être mis en parallèle avec les marqueurs des périodes d’observation relativement courtes qui mérite-
de pronostic cardiovasculaire. ront d’être prolongées. En attendant, le Tirzépatide semble
donner des résultats plus intéressants que le Liraglutide.
Ainsi, l’IAH sous Tirzépatide diminuait de 21,89 évènements/
Les traitements de l’obésité : agonistes heure et le poids de 19,39 kg, contre respectivement 5,69/h
du GLP1 et inhibiteurs de SGLT2 (SGLT2i) et 4,63 kg sous Liraglutide. Des étudeschez des sujets de
poids normal ou en simple surpoids devront également être
Les traitements médicamenteux de l’obésité représentent menées. Les effets à long terme n’étant pas encore connus,
certainement une piste intéressante dans le traitement
du SAHOS. Ces traitements sont en premier lieu des anti-
diabétiques, mais ils ont aussi fait leurs preuves sur la Tableau 2. Principaux effets des agonistes de GLP1
perte de poids et sur le risque cardio-vasculaire. Il s’agit sur les paramètres cardio-vasculaires et l’IAH
des inhibiteurs du co-transport sodium-glucose de type 2 au cours du SAHOS (d’après [16]).
(SGLT2i) et des agonistes du récepteur du « Glucagon-like
Peptide » de type 1 (GLP1). Les agonistes de GLP1 sont Variables Résultat Significativité
une voie médicamenteuse prometteuse [1]. Le GLP1 est
IAH ↓ 9,99 p < 0,001
impliqué dans 10 % de la réabsorption du glucose au niveau
évènements/h
du tubule proximal contre 90 % pour les SGLT2i. Certaines
études [12,13] ont montré que l’association de GLP1 et SGLT2i Perte de poids ↓ 9,68 kg p < 0,001
pouvait permettre une réduction plus importante de l’HbA1c,
du poids et de la pression artérielle comparativement à un P artérielle ↓ 4,77 mmHg p < 0,001
seul des deux traitements. systolique
L’étude ayant particulièrement marqué la recherche
P artérielle ↓ 1,41 mmHg p = 0,003
scientifique dans ce domaine ces deux dernières années
diastolique
est l’étude « SURMOUNT-OSA » qui correspond en réalité
à deux études menées en parallèle, l’une portant sur des Index Pas de changement p = 0,013
patients non appareillés par PPC, et l’autre sur des patients de désaturation significatif
appareillés [14]. A. Malhotra (San Diego, États-Unis) est donc
largement revenu sur cette étude au cours de ce congrès SpO2 minimale Pas de changement p = 0,009
(session B89). Le Tirzépatide (agoniste du récepteur du GLP1) significatif
était administré à dose progressivement croissante jusqu’à la Effets Pas d’effet p = 0,037
dose maximale tolérée de 10 ou 15 mg à la 20e semaine. Les secondaires secondaire
patients inclus étaient obèses (IMC ≥ 30 kg/m2), non diabé- important
tiques porteurs d’un SAHOS avec un IAH ≥ 15/h. Au bout d’un
an d’étude, 62,3 % et 74,3 % des patients, respectivement P : pression, IAH : index d’apnées-hypopnées
Traitements du syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil en dehors de la PPC 1S69

des études sur le long terme seront nécessaires avec parallè-

lement un suivi des patients après l’arrêt de ces traitements. Tableau 3. Principaux résultats de l’étude « OSPREY »
D’autres études ont aussi montré une amélioration (d’après [21]).
du SAHOS sous SGLT2i de façon décorrélée de la perte de Groupe Groupe
poids [17]. Les hypothèses actuellement soulevées pour traité contrôle
expliquer ce phénomène sont multiples : amélioration de la
fonction cardiaque et diminution de l’instabilité ventilatoire Etat M6 Etat M6
nocturne, diminution de l’inflammation systémique et amé- de base de base
lioration de la fonction neuro-musculaire, amélioration du
IAH (/h) 34,3 11,6 33,7 34,5
contrôle de la glycémie, voire diminution de la mobilisation
des fluides grâce à un effet diurétique. L’étude « ADIPOSA » T90 6,7 2,7 7,1 9,1
portée par K. Yaggi (Connecticut, États-Unis) est actuellement
en cours et a pour but d’évaluer les différentes hypothèses Nadir de SpO2 79 84 79 % 77 %
précédentes [18]. Il s’agit d’un essai multicentrique évaluant
Epworth 10 6 9 9
sur 6 mois un SGLT2i (la Bexaglifozine) comparativement au
placebo avec trois principaux objectifs : Index 34,9 12,8 35,2 35,5
• étude anatomique : graisse du cou et de la langue, structure de désaturation (/h)
des tissus mous, calibre des voies aériennes, graisse abdomi-
IAH : index d’apnées – hypopnées, T90 : temps passé en dessous
nale, pression critique de fermeture, marqueurs sanguins ;
de 90 % de SpO2, Epworth : échelle d’évaluation subjective
• éléments physiologiques : seuil d’éveil, contrôle ventila-
de la somnolence diurne.
toire, réponse musculaire, modification du périmètre de
cou lié à la mobilisation des fluides ;
• sévérité du SAHOS : IAH, SpO2, fragmentation du sommeil, un peu plus large que THN avec des patients ayant un IMC
actimétrie, questionnaires. plus élevé (30,6 ± 3 kg/m2), et présentant une plus grande
L’association SGLT2i et GLP1 pourrait aussi être inté- diversité ethnique [21]. À noter que la procédure de mise
ressante. Elle a pu montrer un effet significativement plus en place de la technique était en moyenne de 72 minutes,
important que la monothérapie sur le contrôle du diabète, sans effets secondaires constatés et l’endoscopie de sommeil
du poids et des pathologies cardiovasculaires [13]. n’était pas nécessaire.
Ces traitements anti-diabétiques représentent donc une Le traitement positionnel constitue également une alterna-
piste de plus en plus intéressante pour prendre en charge nos tive que l’on peut proposer aux patients présentant un SAHOS
patients mais ne constituent pas le traitement universel du positionnel. Celui-ci n’est actuellement pas pris en charge.
SAHOS. Pour l’instant, il n’y a actuellement pas d’indication Cano-Pumarega et al [22] ont mené l’étude « PAVLOV » ayant
retenue pour ces traitements pour cette seule pathologie, deux objectifs, d’une part évaluer l’efficacité d’un traitement
d’autant plus que leurs effets au long cours mais aussi l’évo- positionnel (TP) comparativement à la PPC, et d’autre part
lution à l’arrêt du traitement ne sont pas connus. d’évaluer si le traitement positionnel induit un réflexe condi-
tionné au bout d’un certain temps. Il s’agissait d’une étude
randomisée comportant 92 patients dans chaque bras, évalués
au bout de 6 mois. L’IAH diminuait de façon significative dans
La neuro-stimulation et le traitement les deux groupes avec 64,4 % de répondeurs dans le groupe
positionnel PPC contre 52,2 % dans le groupe TP. Il existait aussi une bonne
réponse sur la somnolence pour les deux traitements. À 6 mois,
Parmi les alternatives à la PPC, la neuro-stimulation de le traitement positionnel est interrompu afin d’en évaluer
l’hypoglosse émerge depuis quelques années notamment un éventuel ‘effet persistant à 1 semaine puis à 1 mois. Les
après les essais THN [19] et STAR [20]. Schwartz et al. ont patients rapportaient une bonne tolérance et un meilleur
rapporté les résultats d’une étude comparant la neuro- confort de sommeil dans le groupe TP avec moins d’arrêts de
stimulation distale (STAR) et proximale (THN) à 3 ans. Ces traitement. L’effet bénéfique persistait après l’arrêt du TP.
deux approches, bien que différentes sur le plan technique,
donnent des résultats comparables à 1 an. Bien que les
deux essais présentés n’étaient pas tout à fait comparables
en termes de population étudiée (différences sur l’IMC et Conclusion
les observations endoscopiques), il n’était pas observé de
différence d’efficacité entre les deux approches sur l’IAH, Le temps de « la PPC pour tous les SAHOS sévères » va peut-
l’oxygénation pendant le sommeil et le ressenti du patient. être être révolu dans les années qui viennent. Les traitements
Dans le même ordre d’idée, une étude randomisée contrôlée médicamenteux apparaissent très prometteurs, même si les
(étude « OSPREY) a évalué l’effet de la stimulation proximale effets à long terme (effets secondaires comme maintien de
de l’hypoglosse sur les troubles du sommeil chez 66 patients l’efficacité) ne sont pas encore connus à l’heure actuelle. Il
traités comparativement à 37 sujets contrôles [21]. Les auteurs apparaît crucial, dans tous les cas, de bien phénotyper nos
rapportaient un bénéfice sur l’IAH (diminution de l’IAH ≥ 50 % patients : obésité, comorbidités, anomalies anatomiques sont
et/ou IAH < 20/h) chez 58,2 % des sujets traités contre 13,5 % des éléments déjà recherchés et qui peuvent nous orienter
des patients dans le groupe contrôle (p < 0,001). Les autres dans nos choix thérapeutiques. La mise en évidence des
résultats sont rapportés dans le tableau 3. Cette étude était différents endotypes relève pour le moment de la recherche
1S70 S. Pontier-Marchandise

mais il est probable que des solutions modernes de lecture [9] Malhotra A, Heilmann CR, Banerjee KK, et al. Weight reduc-
de polysomnographie, voire des solutions encore moins tion and the impact on apnea-hypopnea index: a systematic
invasives associées à l’intelligence artificielle, nous aide- meta-analysis. Sleep Med 2024;121:26-31.
[10] Prevot J, Patel H, Fauveau V, et al. Applying artificial intel-
ront rapidement. Des associations thérapeutiques devraient
ligence to measure abdominal adipose metrics in obstructive
donc probablement être proposées (médicaments et PPC ou sleep apnea before and after CPAP therapy. Am J Respir Crit
neuro-stimulation, etc.) dans les prochaines années. Care Med 2025;211:A4759.
[11] Fauveau V, Patel H, Prevot J, et al. Continuous deep learning
approach for accelerated mr imaging annotations for subcuta-
neous and visceral adipose tissue quantification in sleep apnea
Liens d’intérêts patients. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4744.
[12] Khera R, Aminorroaya A, Dhingra LS, et al. Comparative
S. Pontier-Marchandise déclare n’avoir aucun lien d’intérêt effectiveness of second-line antihyperglycemic agents for
pour cet article. cardiovascular outcomes: a large-scale, multinational, fede-
rated analysis of the LEGEND-T2DM study. J Am Coll Cardiol
2024;84:904-17.
Cet article fait partie du numéro supplément Congrès [13] Mousavi A, Shojaei S, Soleimani H, et al. Safety, efficacy, and
annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce cardiovascular benefits of combination therapy with SGLT-2
au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS inhibitors and GLP-1 receptor agonists in patients with dia-
de la SPLF. betes mellitus: a systematic review and meta-analysis of ran-
domized controlled trials. Diabetol Metab Syndr 2025;17:68.
[14] Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the
treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J
Références Med 2024;391:1193-205.
[15] Liao B, Falcon B, Bednarik J, et al. Measures related to obs-
[1] Meurice JC. Syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du tructive sleep apnea after tirzepatide treatment by baseline
sommeil : endotypes physiopathologiques et traitement médi- OSA severity: post-hoc analyses of SURMOUNT-OSA. Am J Respir
camenteux. Rev Mal Respir Actualités 2024;16:1S122-7. Crit Care Med 2025;211:A5207.
[2] Schweitzer PK, Taranto-Montemurro L, Ojile JM, et al. The [16] Aljazeeri J, Carvalhal De Almeida Cordeiro G, Peralta-
combination of Aroxybutynin and Atomoxetine in the treat- Jiménez GA, et al. GLP-1 receptor agonists for obstructive
ment of obstructive sleep apnea (MARIPOSA): a randomized sleep apnea: a meta-analysis of randomized controlled trials.
controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2023;208:1316-27. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A2901.
[3] Strollo PJ, Patel SR , Pittman SD, et al. Rationale and design [17] Wojeck BS, Inzucchi SE, Neeland IJ, et al. Ertugliflozin and
of a phase 3 open-label extension study of fixed dose combi- incident obstructive sleep apnea: an analysis from the VERTIS
nation of Aroxybutynin and Atomoxetine (AD109) in obstructive CV trial. Sleep Breath 2023;27:669-72.
sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A6934-A6934. [18] Yale University. Adipose dysfunction, imaging, physiology, and
[4] Patel SR, Cronin J, Taranto-Montemurro L, et al. Aroxybutynin outcomes with SGLT2i for sleep apnea: the ADIPOSA study
and Atomoxetine (AD109) in obstructive sleep apnea: parti- [Internet]. [Link]; 2024 sept Report No.: NCT05612594.
cipant demographics and baseline disease characteristics of Disponible sur: [Link]
the Lunairo phase 3 trial. Am J Respir Crit Care Med 2025;211: [19] Schwartz AR, Jacobowitz O, Eisele DW, et al. Targeted hypo-
A6932. glossal nerve stimulation for patients with obstructive sleep
[5] Sands SA., Bertisch S, Lawrence NV, et al. Atomoxetine apnea. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2023;149:512-20.
plus oxybutynin for obstructive sleep apnea: a randomized- [20] Yu JL, Younes M. Relation between arousability and outcome
controlled trial with detailed pathophysiology assessment. Am of upper airway stimulation in the Stimulation for Apnea
J Respir Crit Care Med 2025;211:A2900. Reduction (STAR) Trial. J Clin Sleep Med 2021;17:797-801.
[6] Messineo L, Gell L, Calianese N, et al. Effect of Pimavanserin [21] Malhotra A, Schwartz AR, Bogan RK, et al. Proximal hypo-
on the respiratory arousal threshold from sleep: a randomized glossal nerve stimulation improves sleep-disordered brea-
trial. Ann Am Thorac Soc 2022;19:2062-9. thing in moderate to severe obstructive sleep apnea: the
[7] Messineo L, Madison P, Vena D, et al. The combination of Osprey randomized, controlled trial. Am J Respir Crit Care
Pimavanserin and atomoxetine reduces obstructive sleep Med 2025;211:A5289.
apnea severity: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med [22] Cano-Pumarega I, Pozuelo-Sánchez L, Yañez-Quintero MA,
2025;211:A2899. et al. Effect of a positional device in the treatment of posi-
[8] Young T, Peppard PE, Taheri S. Excess weight and sleep- tional obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial:
disordered breathing. J Appl Physiol 2005;99:1592-9. Pavlov study. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A2903.
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S71-1S73

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PATHOLOGIE RESPIRATOIRE DU SOMMEIL ET OBÉSITÉ-HYPOVENTILATION

Actualités dans le syndrome obésité-hypoventilation

News in the obesity - hypoventilation syndrome

S. Pontier-Marchandise
Service de pneumologie et unité de soins intensifs respiratoires, hôpital Larrey,
CHU de Toulouse, Toulouse, France

Introduction Le SOH : des trajectoires différentes

Le syndrome obésité-hypoventilation (SOH) est défini par A. Malhotra (San Diego, États-Unis) a présenté (session D19)
l’association d’une obésité avec un indice de masse cor- le travail collaboratif de JL Pépin [4] visant à décrire les
porelle (IMC) ≥ 30 kg/m2 et d’une hypoventilation diurne trajectoires de santé des patients porteurs de SOH d’après
avec une PaCO2 ≥ 45 mmHg, en l’absence d’autres causes des données tirées du SNDS (Système National des Données
d’hypoventilation, comme d’autres maladies respiratoires de Santé) français. Les patients étaient répartis en clusters
chroniques ou liées à certains traitements. Le syndrome en fonction des modalités de mise en place de la VNI puis
d’apnée-hypopnée obstructive du sommeil (SAHOS) est très leur devenir était étudié après l’introduction du traitement.
fréquemment retrouvé (90 % des cas) et plus rarement, Parmi les 8 842 patients inclus dans ce travail, la majorité
une hypoventilation nocturne non obstructive peut se voir était de sexe féminin (4 852, 54,9 %) et les patients étaient
(10 %) [1]. Plus récemment par rapport à cette définition, âgés en moyenne de 62 ans (48–72). On observait une majo-
la Société Européenne de Pneumologie (ERS) a proposé rité de patients porteurs de SAHOS (59,7 %) ainsi que de
une nouvelle définition incluant différents seuils de gravité comorbidités cardiovasculaires ou d’une hypertension (HTA)
prenant en compte le niveau de capnie (Tableau 1) [2]. (58,1 %). On relevait aussi que presqu’un tiers des patients
Bien que probablement critiquable, cette définition (2 644, 29,9 %) prenaient des traitements psychotropes
graduée est intéressante car elle permet de distinguer (maladie psychiatrique, anxiété, dépression). Quatre clusters
des profils de patients avec des potentiels évolutifs bien ont donc été identifiés et sont représentés dans le tableau 2.
distincts. Les études actuelles portant sur le SOH ne prennent Les patients du cluster 1 arrêtent plus souvent la VNI
pas en compte ces éléments de gravité différentiés, ce qui dans l’année qui suit, probablement en raison d’une plus
peut expliquer certaines discordances dans les conclusions grande proportion de patients bénéficiant d’une chirurgie
de ces travaux. Si le traitement par ventilation non invasive bariatrique (23,7 %). Par ailleurs, le cluster 2 se distingue
(VNI) ne fait pas débat en situation aiguë ou en l’absence de par un plus grand risque de décès, un taux d’hospitalisa-
SAHOS, un traitement par pression positive continue (PPC) tions plus élevé ainsi que davantage d’hospitalisations pour
peut être évoqué en l’absence d’hypercapnie sévère chez cause cardio-vasculaire. Le cluster 4 est particulièrement
des patients porteurs de SOH avec SAHOS [3]. Il est donc intéressant à prendre en compte et souligne le caractère
important d’individualiser notre prise en charge pour ces hautement évolutif de ces patients. Le traitement par PPC
patients. ne doit probablement pas être « gravé dans le marbre » une

Correspondance.
Adresse e-mail : pontier.s@[Link] (S. Pontier-Marchandise).

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1S72 S. Pontier-Marchandise

Tableau 1. Classification de l’hypoventilation dans l’obésité (d’après [2]).

Grade Terrain sous-jacent IMC SAHOS Niveau de capnie
de sévérité et/ou hypoventilation
0 Patient à risque IMC > 30 kg/m2 Présence d’un SAHOS Pas d’hypercapnie
I Hypoventilation IMC > 30 kg/m2 SAHOS / Hypercapnie intermittente pendant
du sommeil associée hypoventilation le sommeil avec retour à l’état
à l’obésité pendant le sommeil normal à la fin de nuit
PaCO2 ou PtcCO2 soir ∼ matin
II Hypoventilation IMC > 30 kg/m2 SAHOS / Hypercapnie intermittente pendant
du sommeil associée hypoventilation le sommeil (PaCO2 ou PtcCO2 matin
à l’obésité pendant le sommeil > soir)
Bicarbonates sériques ≥ 27 mmol/L
pendant l’éveil
Augmentation des bicarbonates
pendant la journée
III Hypoventilation IMC > 30 kg/m2 SAHOS / PaCO2 > 45 mmHg à l’état d’éveil
obésité hypoventilation
pendant le sommeil
IV Syndrome obésité IMC > 30 kg/m2 SAHOS / Persistance de l’hypercapnie diurne
hypoventilation hypoventilation avec comorbidités
pendant le sommeil
SAHOS : syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil, IMC : indice de masse corporelle.

Tableau 2. Clusters identifiés dans la cohorte de patients porteurs de SOH à partir des données du SNDS (d’après [4]).
Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster 4
N (%) 5853 (66,2) 757 (8,6) 526 (5,9) 1706 (19,3)
Modalités d’initiation État stable Au moins Brève période de PPC PPC depuis
de la VNI après exploration 1 exacerbation (moyenne 3 mois) 4 ans en moyenne
du sommeil hypercapnique Exploration du sommeil (1,9 – 4,9 ans)
et de la fonction l’année précédente et de la fonction
respiratoire respiratoire
Mortalité après mise 5,5 % 9,1 % 2,1 % 4,5 %
en place de la VNI
Arrêt de la VNI à 1 an 51,8 % 34,3 % 23 % 18,4 %
VNI : ventilation non invasive, PPC : pression positive continue, SNDS : système national de données en santé, SOH : syndrome obésité-
hypoventilation.

fois pour toute mais doit être réévalué régulièrement par obstructive (BPCO). Il est cependant classique que des
des médecins spécialisés. Il est par ailleurs nécessaire pour patients porteurs de BPCO soient obèses, sans qu’on puisse
ces patients d’avoir une évaluation gazométrique et/ou affirmer si l’hypoventilation qu’il présente est plutôt liée
capnographique nocturne régulière pour ne pas méconnaître à leur obésité ou à leur maladie bronchique. On a souvent
une hypoventilation. cité le « paradoxe de la BPCO » qui voudrait que les patients
Ce travail souligne la grande hétérogénéité des patients porteurs de BPCO en surpoids présenteraient une moindre
SOH ainsi que leur potentiel évolutif différent. L’identification mortalité [5]. Il n’en demeure pas moins que pour des
des patients en état stable permet une amélioration notable IMC supérieurs à 35 kg/m2, on constate fréquemment une
du pronostic. La mise en place d’une PPC peut se justifier surmortalité de nos patients. Celle-ci peut se voir aussi lors
chez certains d’entre eux mais nécessite dans tous les cas des exacerbations de BPCO (EA-BPCO) comme l’a montré le
une surveillance très probablement plus attentive que pour travail d’une équipe nord-américaine [6]. Les données des
les patients simplement porteurs d’un SAHOS. patients inclus dans la base nationale américaine de santé
La définition du SOH exclue les pathologies respiratoires ont été collectées rétrospectivement. Il s’agissait de patients
autres, notamment la bronchopneumopathie chronique codés pour EA-BPCO en diagnostic principal et séparés en
Actualités dans le syndrome obésité-hypoventilation 1S73

deux groupes, l’un avec SOH et l’autre sans SOH. Les auteurs personnel et moins d’ajustements manuels des réglages de
ont identifié 3 992 639 patients hospitalisés pour EA-BPCO, la VNI. Aucune donnée sur la durée d’hospitalisation n’a été
dont 134 305 (3,36 %) porteurs de SOH. Comparativement aux présentée. Dans ce travail, les auteurs montrent donc une
EA-BPCO sans SOH sous-jacent, la mortalité intra-hospitalière bonne efficacité des modes automatiques et ce à moindre
était significativement plus élevée dans le groupe de patients coût. Néanmoins, on peut souligner que la VNI manuelle
porteurs de SOH (odds-ratio (OR) = 1,07, p = 0,03), de même était par ailleurs ajustée par PSG, ce qui n’est pas la règle
que le risque de recours à une ventilation (OR = 1,92, en France en pratique quotidienne. Transposer ces résultats
p < 0,01), le risque d’embolie pulmonaire (OR = 13,2, n’est donc actuellement pas pertinent.
p < 0,01) ainsi que la durée de séjour intra-hospitalière
(7,71 jours versus 5,54 en moyenne) [6].

Conclusion
Traitement du SOH : modalités À l’issue des derniers travaux publiés, mais aussi des diverses
ventilatoires données présentées lors de cet ATS 2025, on peut s’accorder
pour reconnaitre l’existence potentielle de plusieurs « syn-
Lorsqu’une VNI est mise en place, le mode généralement dromeS » obésité-hypoventilation. Le pronostic des patients
recommandé est un mode en pression ou barométrique de apparait notamment étroitement lié à leur dépistage en
type ST (spontané avec fréquence respiratoire de sécu- situation stable, permettant ainsi une prise en charge ven-
rité), avec un monitoring attentif permettant d’affirmer tilatoire plus facile, plus efficace et un traitement optimal
l’efficacité et l’absence d’effets secondaires de la VNI. Les des comorbidités.
fabricants proposent, depuis de nombreuses années, des
modes dits « automatiques » permettant, tout en restant
barométrique, un ajustement de la pression inspiratoire
afin de garantir un certain volume courant. De même, sur Liens d’intérêts
le modèle des PPC auto-pilotées, la PEP peut varier entre
2 bornes pour contrôler au mieux les évènements obstructifs. S. Pontier-Marchandise déclare n’avoir aucun lien d’intérêt
Conceptuellement intéressants, ces modes n’ont cependant pour cet article.
pas démontré pour le moment d’intérêt par rapport au mode
ST. Sanchez et al. [7] ont rapporté une étude multi-centrique Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
de non-infériorité menée en simple aveugle visant à évaluer annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
l’intérêt et le coût d’un mode automatique (mode AVAPS-AE au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
+ auto-Track, Philips HealthCare) en comparaison avec le de la SPLF.
mode ST manuel. Les patients vierges de tout traitement
étaient randomisés en un groupe réglé manuellement et
un groupe automatique puis suivis sur 12 mois. L’objectif
principal était la PaCO2 à l’éveil. Cent quatre-vingt-seize Références
patients ont été randomisés, 107 dans le bras automatique
[1] Mokhlesi B. Obesity hypoventilation syndrome: a state-of-
et 89 dans le bras manuel. La durée moyenne de suivi était the-art review. Respir Care 2010;55:1347-62;1363-5.
de 13,02 mois (12,21-16,19). Aucune différence significative [2] Randerath W, Verbraecken J, Andreas S, et al. Definition, dis-
n’était observée entre les deux groupes concernant l’évo- crimination, diagnosis and treatment of central breathing dis-
lution de la PaCO2, de la PaO2, du pH et du taux de bicar- turbances during sleep. Eur Respir J 2017;49:1600959.
bonates. À 1 an, la PaCO2 diminuait de 8,68 mmHg (-9,08 ; [3] Rabec C, Janssens JP, Murphy PB. Ventilation in the obese:
-8,28) dans le groupe manuel contre 9,20 (-9,68 ; -8,72) physiological insights and management. Eur Respir Rev
dans le groupe automatique. De même, aucune différence 2025;34:240190.
n’était observée concernant les paramètres fonctionnels [4] Pépin JL, Herquelot E, Denis H, et al. Health trajectories
around non-invasive ventilation initiation for obesity hypoven-
respiratoires, la qualité de vie, les décès, les évènements
tilation syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A7424.
cardio-vasculaires ou les effets secondaires. Les paramètres
[5] Tenda ED, Henrina J, Setiadharma A, et al. The impact of body
ventilatoires étaient considérés comme comparables mais mass index on mortality in COPD: an updated dose–response
n’ont pas été détaillés dans la communication, de même que meta-analysis. Eur Respir Rev 2024;33:230261.
le taux d’asynchronies. Il n’y avait pas de différence concer- [6] Naing H, Aung NL, Aung MH, et al. Prognostic impact of obe-
nant le nombre d’hospitalisations qui diminuaient dans les sity hypoventilation syndrome in patients with chronic obstruc-
2 groupes après la mise en place du traitement. Par contre, tive pulmonary disease exacerbation: a nationwide analysis,
il était rapporté une différence de coût en faveur du mode 2018-2020. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A6174.
automatique de 1527 € (-2369 € à -685 €) par patient. Cette [7] Sanchez Q, Benitez I, Gómez de Terreros F, et al. Effectiveness
économie du mode automatique concerne essentiellement of noninvasive ventilation adjusted automatically in the
obesity hypoventilation syndrome. Am J Respir Crit Care
le fait qu’il n’y a pas besoin de polysomnographie (PSG) de
Med 2025;211:A7425.
titration et qu’il y a moins d’éducation nécessaire pour le
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2025) 17, 1S74-1S82

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SOINS INTENSIFS RESPIRATOIRES ET RÉANIMATION

Actualités dans la prise charge de l’insuffisance

respiratoire aiguë par oxygénothérapie nasale
à haut débit
Update in the management of acute respiratory failure with high-flow
nasal oxygen therapy

C. Girault
Normandie Univ, UNIROUEN, GRHVN-UR3830, CHU de Rouen, Service de médecine intensive
et réanimation, Rouen, France

Introduction Données techniques et physiologiques

Depuis la publication princeps de l’étude « FLORALI » Les grands principes de fonctionnement de l’OHD (oxygène
par Frat et al. [1] il y a déjà 10 ans, l’oxygénothérapie humidifié et réchauffé délivré à une FiO2 ajustable de 21 à
nasale à haut débit (OHD) n’a cessé de se développer dans 100 % à un débit de gaz réglable jusqu’à 70 L/mn permettant
les services de soins critiques pour la prise en charge de de couvrir le débit inspiratoire de pointe du patient du
l’insuffisance respiratoire aiguë (IRA), en particulier à la patient en détresse respiratoire aiguë (DRA)) et les prin-
faveur de la pandémie mondiale à SARS-CoV-2 initiée en cipaux mécanismes physiologiques qui en découlent (effet
2020 [2,3]. En effet, ses caractéristiques techniques et ses pression expiratoire positive (PEP), lavage du CO2 de l’espace
principes de fonctionnement lui confèrent de nombreux mort (« washout » du CO2) des voies aériennes supérieures
effets physiologiques interdépendants et bénéfiques qui (VAS), amélioration du mode et de la mécanique ventilatoires
améliorent les conditions d’oxygénation et la mécanique conduisant notamment à une réduction du travail respiratoire)
ventilatoire des patients, en réduisant notamment le ont fait l’objet de nombreux travaux clinico-physiologiques
travail respiratoire, permettant alors à l’OHD de jouer et mises au point récentes [2,4,5]. Ces effets physiologiques
un véritable rôle de support ventilatoire bien toléré au bénéfiques ont été tout particulièrement démontrés au cours
cours de l’IRA avant tout hypoxémique [4,5]. Le congrès de l’IRA hypoxémique modérée à sévère [4], conduisant à
de l’ATS 2025 s’est donc fait l’écho de nouvelles avancées recommander l’OHD comme traitement de première inten-
technologiques avec l’OHD, laissant entrevoir une opti- tion dans cette indication [6,7]. Néanmoins, de plus en plus
misation supplémentaire de ses effets physiologiques et de travaux physiologiques et cliniques plaident pour étendre
un élargissement potentiel de ses indications en pratique l’utilisation de l’OHD à d’autres situations, notamment pour
clinique quotidienne. la prise en charge de l’IRA hypercapnique [8].

Correspondance.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (C. Girault).

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Actualités dans la prise en charge de l’insuffisance respiratoire aiguë par oxygénothérapie à haut débit 1S75

Quelle que soit l’indication, le clinicien doit garder à l’esprit des canules dans les narines avait un impact d’autant plus
qu’au cours de l’OHD, ses différents effets physiologiques, la important sur la pression des VAS qu’il s’agissait de CA com-
précision de la FiO2 administrée et son bénéfice sur les signes parativement aux CS (variation moyenne de pression : 6,62 à
de DRA apparaissent étroitement corrélés à l’importance du 9,42 cmH2O pour les CA versus 4,86 à 6,18 cmH2O pour les CS
débit de gaz appliqué [9]. Un travail sur banc d’essai présenté à 60 L/mn). Ces données expérimentales suggèrent donc que
lors de cet ATS a pu en partie conforter cette corrélation [10]. l’OHD via des CA peut délivrer une pression plus importante
Sur un modèle de poumon test ventilant spontanément avec que des CS dans les VAS, indépendamment de leur conformation
une compliance et une résistance préréglées respectivement anatomique (asymétrie) naturelle [12]. Dans un second travail,
à 20 cmH2O et 5 cmH2O/L/sec, les auteurs ont ainsi évalué cette même équipe a démontré sur les deux mêmes modèles
l’impact de différents débits d’OHD (10, 40 et 80 L/mn) sur les (narines de 20 sujets sains et leurs copies 3D pour 12 d’entre
cycles respiratoires et leurs composantes inspiratoire (Ti) et eux), qu’il était possible de prédire les pressions générées
expiratoire (Te). Les différents débits généraient une augmen- par des CA en mesurant les résistances dans les VAS par rhino-
tation de chacun des temps inspiratoire et expiratoire (10 L/ métrie acoustique, technique peu invasive, préalablement à
mn : Ti/Te = 0,68/1,22 sec ; 40 L/mn : Ti/Te = 0,73/1,56 sec ; l’initiation de l’OHD [13].
80 L/mn : Ti/Te = 0,78/1,92 sec) avec pour conséquence un Sur le plan physiologique, une réduction de la ventilation
allongement du cycle respiratoire total. Il en résultait une minute et du travail respiratoire a également pu être rapportée
réduction de la fréquence respiratoire, respectivement à 32, avec des CA comparativement à des CS chez 10 patients en
26 et 22 cycles/mn pour un débit de 10, 40 et 80 L/mn. IRA hypoxémique modérée [14]. D’après les premiers résul-
Ces résultats, certes obtenus sur banc d’essai, montrent tats expérimentaux en termes de lavage de l’espace mort
assez clairement que l’augmentation du débit au cours de et de pression générée dans les VAS [11], le bénéfice des CA
l’OHD va contribuer à diminuer la fréquence respiratoire en pourrait donc s’avérer d’autant plus intéressant en cas d’IRA
allongeant de façon proportionnelle et prépondérante le Te hypercapnique. Une équipe allemande a donc spécifiquement
comparativement au Ti [10]. évalué, comparativement aux CS de façon randomisée en
De même, quelle que soit l’indication, les effets « cross-over », l’effet des CA sur l’activité respiratoire neu-
physiologiques de l’OHD pourraient être optimisés selon la rale (« drive » respiratoire central), les échanges gazeux et
conformation des canules utilisées. Il a ainsi été récemment la ventilation minute chez 18 patients atteints de broncho-
démontré sur banc d’essai que, comparativement à des canules pneumopathie chronique obstructive (BPCO) hospitalisés pour
symétriques (CS), des canules d’OHD asymétriques (CA) pou- exacerbation aiguë (EA-BPCO) modérée (âge : 68,3 ± 8,3 ans,
vaient permettre d’augmenter l’effet « washout » du CO2 de VEMS : 28,5 ± 8,1 %, PaCO2 : 46,9 ± 7,5mmHg) [15]. L’activité
l’espace mort anatomique ainsi que la pression positive dans centrale était estimée par l’index respiratoire neural (IRN :
les VAS, y compris en cas de profil obstructif [11]. Les auteurs électromyogramme (EMG) de surface des muscles intercostaux
expliquaient ces effets bénéfiques par la genèse, à travers parasternaux x fréquence respiratoire), la ventilation minute
les CA via les choanes notamment, d’un flux inverse entre les (VE) était mesurée par pléthysmographie d’inductance, la
cavités nasales permettant ainsi d’accélérer la clairance du SpO2 et la pCO2 transcutanées étant enregistrées en continu.
CO2 par les narines les moins occluses [11]. Lors de cet ATS, Chaque session d’OHD à 30 L/mn, randomisée entre CA et CS,
une équipe néo-zélandaise a cherché à évaluer, d’une part étaient appliquée pendant 45 mn et entrecoupée d’une période
quel pouvait être l’impact de la conformation anatomique des de « washout » de 15 mn sous oxygène standard permettant
narines sur la pression et les résistances des VAS générées par les mesures à l’état basal. L’IRN tendait à être plus faible à
des canules d’OHD symétriques ou asymétriques et, d’autre l’état de base ainsi qu’avec les CA (331,2 ± 193,8) compara-
part quel pouvait être l’intérêt de la rhinométrie acoustique tivement aux CS (366,8 ± 246,5), la différence ne devenant
(mesure de la section des VAS par la réflexion des ondes acous- significative (p = 0,015) que dans les dernières minutes de
tiques) pour mesurer ces résistances [12,13]. Dans un premier chaque session (Fig. 1). La ventilation minute était significati-
travail, les auteurs ont donc comparé, à des débits croissants vement réduite avec les CA comparativement à l’état de base
(10 à 70 L/mn) les pressions générées par des CA à celles de (p = 0,012) et aux CS (p = 0,048). La fréquence respiratoire
CS dans les narines naturelles de 12 volontaires sains (narines était significativement réduite par rapport à l’état basal dans
naturelles) et sur leurs modèles narinaires respectifs reproduits les deux conditions d’OHD alors que la pCO2 n’était diminuée
par impression 3D à partir de coupes IRM [12]. La pression par rapport à l’état basal que par les CA (p = 0,022). Ces
générée sous OHD était significativement plus importante résultats suggèrent que le « drive » respiratoire des patients
avec les CA qu’avec les CS (p < 0,001), tant pour le modèle avec EA-BPCO peut s’avérer plus efficacement diminuer avec
narinaire naturel que pour le modèle 3D fabriqué en miroir. des CA qu’avec des CS. Les CA pourraient donc être susceptibles
La différence de pression entre les CA et les CS augmentait de réduire davantage le travail respiratoire chez ces patients
avec l’augmentation du débit d’OHD : à 30 L/mn, la pression en pratique clinique. L’intérêt des CA comparativement aux CS
moyenne dans les narines naturelles était de 0,67 cmH2O plus a par ailleurs été tout particulièrement développé à cet ATS par
élevée avec les CA qu’avec les CS ; à 60 L/mn, cette différence S. Tatkov (Auckland, Nouvelle Zélande) lors d’un symposium
atteignait 2,8 cmH2O. Il n’y avait pas de différence globale de industriel consacré à l’assistance respiratoire non invasive.
pression des VAS mesurée avec les CA et les CS, respectivement Si les bénéfices clinico-physiologiques de l’OHD apparaissent
entre le modèle naturel et le modèle 3D. En cas de déformation étroitement liés à l’importance du débit de gaz appliqué [9],
de la cloison nasale sur le modèle naturel, l’augmentation l’efficacité de l’OHD, outre l’impact potentiel de la confor-
de pression dans les VAS était plus importante avec les CA mation des canules décrit précédemment, pourrait aussi
qu’avec les CS lorsque la plus grosse des 2 canules se situait s’avérer limiter en raison de l’application d’un débit restant
dans la narine la plus rétrécie. Finalement, le positionnement linéaire au cours de l’inspiration et l’expiration du patient.
1S76 C. Girault

Index respiratoire neural (IRN)*

410
390
370
350 CA
330
CS
310
290
270
250
Etat
OHD
basal
5 min 10 min 15 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min 35 min 40 min 45 min
IRN* : électromyogramme de surface des muscles para-sternaux (%) x fréquence respiratoire ; CA : canules asymétriques ; CS : canules symétriques ;
OHD : oxygénothérapie à haut débit.

Figure 1. Évolution de l’index respiratoire neural selon le type de canules d’OHD (d’après [15]).

Une équipe d’Hawaï a donc mis au point et évalué un dispositif par incréments de 5 cmH2O, de 5 à 30 cmH2O. La « Manual PAP »
d’OHD adaptable en termes de débit (« Manual Positive Airway était appliquée via des canules nasales d’OHD et les débits
Pressure : Manual PAP ») [16]. Cinq niveaux de pression mus- maximum et minimum d’OHD étaient enregistrés pour chaque
culaires différents (Pmus) ont été analysés sur banc d’essai : niveau de pression (1-5 cmH2O) et utilisés pour calculer les
ventilateur Bellavista 1000® (Zoll, MA, États-Unis) connecté à corrélations de Pearson (R) entre débits et Pmus appliquée.
un poumon test ASL 5000®, et modélisation d’un patient adulte Les résultats ont montré qu’il existait une corrélation étroite
de sexe masculin de poids idéal de 66 kg ayant une compliance entre les débits maximum et minimum et Pmus en fonction des
pulmonaire de 40 mL/cmH2O et une résistance des VAS de 10 réglages de pression, la plupart des valeurs R étant statistique-
cmH2O/L/s, une fréquence respiratoire fixée à 20 cycles/mn ment significatives (p < 0,05), sauf pour un débit minimal à 3, 4
avec un temps inspiratoire (Ti) de 1 seconde. La Pmus variait et 5 cmH2O (Fig. 2). Le débit moyen d’OHD restait relativement

70 Max Flow - Pressure 1

Fit Max Flow - Pressure 1

65 Max Flow - Pressure 2

Fit Max Flow - Pressure 2
Max Flow - Pressure 3
60 Fit Max Flow - Pressure 3
Max Flow - Pressure 4
Fit Max Flow - Pressure 4
55
Débit (L/mn)

Max Flow - Pressure 5

Fit Max Flow - Pressure 5
50 Min Flow - Pressure 1
Fit Min Flow - Pressure 1
Min Flow - Pressure 2
45
Fit Min Flow - Pressure 2
Min Flow - Pressure 3
40 Fit Min Flow - Pressure 3
Min Flow - Pressure 4
Fit Min Flow - Pressure 4
35
Min Flow - Pressure 5
Fit Min Flow - Pressure 5
30

5 10 15 20 25 30
Pmus (cmH2O)
OHD : oxygénothérapie à haut débit.

Figure 2. Corrélations du débit maximal et minimal d’OHD selon 5 niveaux différents de pression musculaire (Pmus) (d’après [16]).
Actualités dans la prise en charge de l’insuffisance respiratoire aiguë par oxygénothérapie à haut débit 1S77

constant avec un delta de débit entre Pmus 5 et Pmus 30 cmH2O élevée et ne variait pas sous l’effet du débit d’OHD, alors
restant < 5 L/mn pour chaque réglage de pression (1-5 cmH2O). qu’elle était significativement réduite lors de l’épreuve de
Ces résultats démontrent une forte corrélation positive entre VS avec l’augmentation du débit d’OHD. Les autres para-
le débit maximal d’OHD et Pmus, et une corrélation négative mètres (MV-RDOS, Pes, etc.) ne variaient pas tant en AI qu’en
avec le débit minimal, sauf pour les réglages de pression de VS. Chez les patients intubés, l’OHD nasale apparait donc
3, 4 et 5 cmH2O. Ceci traduit ainsi une augmentation du débit associée à une moindre dyspnée et une moindre activité
d’OHD en réponse à l’effort inspiratoire du patient tout en des centres respiratoires sans que cela puisse s’expliquer
maintenant stable le débit moyen en réduisant le débit d’OHD ici par une diminution du travail respiratoire et/ou une
pendant l’expiration. L’augmentation du débit d’OHD pendant amélioration de l’oxygénation. Ces données suggèrent donc
l’inspiration et sa réduction pendant l’expiration devraient un effet physiologique supplémentaire tout à fait intéressant
donc pouvoir contribuer à renforcer ses effets physiologiques de l’OHD sur l’activité cérébrale notamment, en restaurant
notamment en termes d’oxygénation et d’élimination du CO2 la respiration nasale logiquement supprimée chez le patient
de l’espace mort anatomique. Des études physiologiques in vivo intubé [17].
seront néanmoins nécessaires pour confirmer la signification
clinique de ces résultats.
En fait, outre les effets de l’OHD sur l’oxygénation et la
mécanique ventilatoire des patients, l’amélioration de la Applications cliniques
dyspnée sous OHD au cours de l’IRA n’est peut-être pas com-
plètement élucidée et pourrait relever d’autres mécanismes Si le fonctionnement et l’application de l’OHD ont été
par action centrale directe liée à la respiration nasale. jusque-là essentiellement évalués au cours de l’IRA hypoxé-
Lors de la fameuse session confrontant les éditeurs de mique [1-5], au point de devenir le traitement de première
l’AJRCCM, le NEJM et le JAMA (session B92), l’équipe de intention recommandé dans les formes modérées à sévères
la Pitié-Salpétrière a donc présenté les résultats de leur de ces DRA de novo [6,7], ses effets physiologiques pourraient
étude physiologique, publiée « online » le même jour dans cependant s’avérer intéressants et utiles pour appliquer
le « Blue journal », ayant cherché à mieux préciser les l’OHD à d’autres indications.
mécanismes de la dyspnée au cours de l’IRA [17]. L’étude a
donc consisté à évaluer la dyspnée (échelle numérique (NRS)
et Mechanical Ventilation-Respiratory Distress Observational OHD et IRA hypercapnique.
Scale (MV-RDOS)), la pression d’occlusion des voies aériennes
(P0.1), reflet de l’activité des centres respiratoires, la pres-
sion œsophagienne (Pes), l’EMG des muscles respiratoires et Phase initiale de l’IRA hypercpnique
les gaz du sang artériels chez 20 patients intubés dyspnéiques
(NRS > 3) en aide inspiratoire (AI) et bénéficiant parallèle- Bien que la ventilation non invasive (VNI) s’avère toujours
ment d’OHD nasale. Pour un même patient, ces paramètres la stratégie ventilatoire de première intention dans la prise
ont été comparés au cours d’une période d’assistance en en charge de l’IRA hypercapnique, notamment au cours des
AI en faisant varier le débit d’OHD (0 puis 30, 50 et 60 L/mn exacerbations aiguës de BPCO (EA-BPCO) [18], l’intolérance
de façon randomisée, FiO2 maintenue à 21 %, et tempéra- fréquente de la VNI, les effets physiologiques de l’OHD et
ture à 31°C) puis au cours d’une épreuve de ventilation plusieurs travaux cliniques ont pu suggérer son intérêt
spontanée (VS) sur sonde d’intubation avec un débit d’OHD potentiel dans cette situation à la phase initiale de l’IRA
nasale en ordre randomisé de 0 et 50 L/mn. Les principaux hypercapnique et/ou au décours de l’extubation [8,19].
résultats sont représentés dans la figure 3. En AI, le score Cependant, les données cliniques jusque-là disponibles, et
NRS diminuait significativement avec l’augmentation du débit bien qu’assez prometteuses, restaient limitées en termes
d’OHD par rapport à l’état basal, de même qu’au cours de de preuves scientifiques d’équivalence ou non de l’OHD
l’épreuve de VS. La P0.1 en AI s’avérait logiquement peu comparativement à l’oxygénothérapie standard et/ou à

A p = 0,10 B
p < 0,10 p = 0,04
p = 0,02
10 10
Echelle de dyspnée

p = 0,04
8 8
P.01 (cmH2O)

Ventilation en AI
(NRS)

6 6
Epreuve de VS
4 4
2 2
0 0
0 30 50 60 0 50 0 30 50 60 0 50
OHD nasale (L/mn) OHD nasale (L/mn)
OHD : oxygénothérapie à haut débit ; AI : aide inspiratoire ; VS : ventilation spontanée ; P0.1 : pression d’occlusion inspiratoire.

Figure 3. Effets du débit d’OHD sur la dyspnée (A) et la P0.1 (B) au cours de la ventilation en aide inspiratoire (AI) et de l’épreuve de
ventilation spontanée (VS) (d’après [17]).
1S78 C. Girault

la VNI [8]. Des études cliniques complémentaires se sont novembre 2023 [27]. Pour le sous-groupe des 79 EA-BPCO
avérées nécessaires pour définir au mieux la place de l’OHD randomisées entre OHD (n = 35) et VNI (n = 42), il n’était
dans l’IRA hypercapnique. pas retrouvé de différence significative, c’est-à-dire que
Une équipe de Tokyo a ainsi évalué, de façon mono- l’OHD n’était pas inférieure à la VNI concernant le critère
centrique et rétrospective entre 2015 et 2023, l’efficacité principal de jugement c’est à dire intubation et/ou décès à
de l’OHD comparativement à la VNI comme assistance J7 : 28,6 % (10/35) versus 26,2 % (11/42), respectivement ;
respiratoire initiale au cours de l’IRA hypercapnique chez odds ratio = 1,05 (Intervalle de confiance à 95% (IC 95%) :
99 patients (n = 65 VNI versus 34 OHD) présentant majori- 0,79-1,36). Néanmoins, étant donné le faible effectif du
tairement une EA-BPCO [20]. Aucune différence significative sous-groupe EA-BPCO et des résultats quelque peu sensibles
n’a été observée concernant la mortalité à J28 (VNI = 20,0 % au modèle statistique complexe appliqué dans cette étude,
versus OHD = 29,4 % ; p = 0,32) ou la durée d’hospitalisation les auteurs préconisaient d’effectuer des études randomisées
(20 versus 21 jours, respectivement ; p = 0,23). Les patients complémentaires de plus grande ampleur [27]. Récemment,
sous OHD présentaient un indice de masse corporelle (IMC) ces 3 dernières études [25-27] ont été intégrées dans une
plus bas (p = 0,019) et un pH plus élevé (p = 0,00082) à la méta-analyse incluant au total 4 études randomisées, soit
phase initiale comparativement à ceux sous VNI. Davantage 486 patients, et comparant spécifiquement la prise en
de patients sous OHD ont dû changer de dispositif pour la VNI charge initiale des EA-BPCO par OHD (n = 239 patients) ou
en raison d’une efficacité de l’OHD jugée insuffisante (11,8 % VNI (n = 247) [28]. Cette méta-analyse ne rapportait aucune
versus 1,54 %, respectivement ; p = 0,046) mais davantage de différence de mortalité toutes causes confondues (risque
patients sous VNI ont eu besoin de sédation (14,7 % contre relatif (RR) = 0,97 (IC 95% : 0,56-1,68)) ni de différence de
33,8 %, respectivement ; p = 0,057). Malgré un changement taux d’intubation (RR = 1,67 (IC 95% : 0,99-2,83)) entre les
plus fréquent de stratégie respiratoire dans le groupe OHD deux groupes. Par contre, les taux de « switch » (RR = 2,60
(switch OHD pour VNI), les auteurs considéraient l’OHD (IC 95% : 1,54-4,38)) et d’échecs du traitement (intubation
d’efficacité comparable à la VNI en termes de devenir des et/ou switch : (RR = 1,64 (IC 95% : 1,04-2,60)) étaient
patients, avec de plus un moindre recours à la sédation pour retrouvés significativement plus élevés pour les patients
l’OHD [20]. Ces résultats intéressants doivent cependant être des groupes OHD. Finalement, dans l’attente d’études
modulés en fonction de la gravité de l’IRA hypercapnique randomisées complémentaires de grande envergure [29],
(données gazométriques et comorbidités associées) et ses ces résultats [28] confirme les précédentes méta-analyses
différentes causes sous-jacentes [8]. [21-24], à savoir que l’OHD pourrait être aussi efficace que la
Ces données doivent donc être confrontées à celles VNI pour la prise en charge initiale de l’IRA hypercapnique.
obtenues jusque-là au cours d’essais contrôlés randomisés En fait, la moindre efficacité de l’OHD par rapport à la
multicentriques menés à plus grande échelle dans cette VNI pourrait s’avérer en partie masquer par le recours plus
population. Plusieurs méta-analyses récentes, regroupant fréquent au « switch » de la stratégie thérapeutique (OHD
de 5 à 8 essais randomisés (528 à 735 patients) [21-24], pour la VNI), notamment chez les patients les plus sévères
ont ainsi globalement conclu qu’au cours de la prise en en termes d’acidose respiratoire hypercapnique (pH < 7,30)
charge initiale de l’IRA hypercapnique (EA-BPCO princi- [21,22].
palement) et comparativement à la VNI, outre l’absence Nous ne le détaillerons pas ici, mais à côté de l’OHD
de différence entre les deux stratégies pour améliorer les utilisée seule en première intention comme alternative à la
paramètres respiratoires (dyspnée, fréquence respiratoire) VNI au cours de l’IRA hypercapnique, le clinicien doit savoir
ainsi qu’en termes de devenir des patients (intubation, qu’il est aussi tout à fait envisageable d’utiliser l’OHD en
mortalité, durées de séjour), l’OHD était retrouvée plus alternance avec les séances de VNI lors des phases de ven-
confortable mais pourrait nécessiter plus de « switch » tilation spontanée à la place de l’oxygénothérapie standard
vers la VNI pour les IRA hypercapniques les plus sévères [30]. D’ailleurs, cette stratégie (association VNI+OHD) est
(pH<7,30) [21,22]. Les études randomisées contrôlées les possiblement celle qui pourrait s’avérer la plus intéressante
plus récentes dans ce domaine ont par ailleurs été publiées dans les formes les plus sévères d’IRA hypercapnique.
courant 2024 et début 2025. Dans un premier essai mono- Finalement, l’application de l’OHD chez le patient BPCO
centrique de non-infériorité, Tan et al. [25] ont retrouvé un semble devoir se développer non seulement au cours des
taux d’échecs (« switch » et/ou intubation) plus important exacerbations aiguës mais possiblement aussi, comme l’a
dans le groupe OHD (n = 113 patients) que dans le groupe souligné G. Nilius (Witten, Allemagne) lors du symposium
VNI (n = 112) chez des patients présentant une EA-BPCO industriel consacré à l’OHD cité précédemment, chez ceux
modérément sévère (25,7 % versus 14,3 %, respectivement ; pouvant nécessiter une oxygénothérapie au long cours.
p = 0,033). À l’inverse, dans un autre essai multicentrique
de non-infériorité, Pantazopoulos et al. [26] rapportaient
que l’OHD (n = 51) avait une efficacité équivalente à la VNI Sevrage et extubation
(n = 54) pour prévenir l’échec de la technique (« switch »
et/ou intubation) chez des patients présentant une EA-BPCO Après intubation pour IRA, le sevrage/extubation de la ven-
légère à modérée. La dernière étude de non-infériorité tilation mécanique invasive constitue un véritable challenge
comparant l’OHD à la VNI dans différentes situations d’IRA au quotidien pour le clinicien de soins critiques. En effet, le
hypoxémiques (immunodéprimés ou non, Covid-19, œdème risque d’échec avec réintubation pour IRA post-extubation
pulmonaire cardiogénique) ou hypercapniques (EA-BPCO peut s’observer chez 10 à 20 % des patients ayant bénéficié
avec acidose respiratoire) a été menée dans 33 hôpitaux d’une extubation programmée et représente un facteur indé-
brésiliens et a inclus 1800 patients de novembre 2019 à pendant de morbi-mortalité reconnu depuis longtemps [31].
Actualités dans la prise en charge de l’insuffisance respiratoire aiguë par oxygénothérapie à haut débit 1S79

Bien que l’association VNI et OHD représente actuellement la hypercapniques. En attendant, le recours à une stratégie
stratégie recommandée pour prévenir l’IRA post-extubation associant VNI et OHD reste de mise pour prévenir le risque
chez les patients à risque de réintubation [32], l’OHD seule d’IRA post-extubation chez les patients à risque d’échec
pourrait potentiellement constituer une alternative inté- d’extubation, y compris chez les patients BPCO [34].
ressante pour pallier aux inconvénients de la VNI (tolérance
et inconfort) et prévenir ce risque, en particulier chez les
patients hypercapniques lors de l’extubation. OHD et patients trachéotomisés
Une étude prospective randomisée multicentrique,
initiée en Inde depuis septembre 2023 et toujours en cours, Si l’OHD présente des effets physiologiques intéressants com-
a donc évalué les taux de réintubation à H72 et d’échec du parativement à l’oxygénothérapie standard chez le patient
traitement (réintubation, poursuite du traitement au-delà trachéotomisé [35], sont intérêt clinique a jusque-là été peu
de 24h ou changement de bras thérapeutique) entre les deux étudié chez ce type de patients.
stratégies, OHD et VNI, appliquées préventivement chez des Lors de cet ATS, une équipe colombienne a rapporté un
patients hypercapniques au moment de l’extubation [33]. travail ayant évalué l’intérêt de l’OHD pour sevrer des patients
Les caractéristiques de base étaient similaires entre les trachéotomisés de leur trachéotomie, et plus spécifiquement
deux groupes, principalement représentés par des patients sur la durée de sevrage de celle-ci (temps entre le début du
BPCO. Les principaux résultats rapportés ici sont ceux d’une sevrage de la trachéotomie et la décanulation) [36]. Dans
analyse intermédiaire regroupant 50 patients dans chaque une étude de cohorte rétrospective monocentrique menée de
bras (Tableau 1). Les taux de réintubation et d’échec du 2020 à 2023 dans un service de réanimation, les auteurs ont
traitement étaient comparables entre l’OHD et la VNI. Un donc comparé les patients ayant bénéficié, lors du sevrage de
plus grand nombre de changements de traitement était leur trachéotomie, d’une oxygénation soit par OHD (groupe
observé dans le groupe OHD pour la VNI alors que le taux de OHD), soit de façon conventionnelle par simple masque
poursuite du traitement au-delà de 24 heures étaient plus trachéal à oxygène (groupe O2). Cent cinquante-neuf patients
élevé pour le groupe VNI. L’intolérance au traitement a été ont été inclus d’un âge médian de 63 ans, majoritairement
plus importante dans le groupe VNI que dans le groupe OHD, de sexe féminin (58,5 %) et principalement trachéotomisés
mais de façon non significative. Concernant le devenir, il n’a pour un motif neurologique. Les deux groupes n’étaient pas
pas été observé de différence entre les deux groupes pour tout à fait équilibré en termes d’incidence sous-jacente
les durées de séjour en réanimation ou intra-hospitalière, le de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et de
nombre de jours sans ventilation depuis l’extubation jusqu’à nombre de jours de ventilation mécanique préalable. La
J28, ni pour la mortalité en réanimation. durée médiane de sevrage de la trachéotomie était retrouvée
Les résultats définitifs de cette étude sont donc très significativement plus courte dans le groupe OHD que dans le
attendus pour savoir si le clinicien peut éventuellement groupe O2 (7,0 versus 13,0 jours, respectivement ; p = 0,02),
se contenter de l’OHD seule comme stratégie préventive prolongeant ainsi significativement la durée de séjour en
au décours d’une extubation chez des patients encore réanimation et intra-hospitalière dans ce dernier groupe.

Tableau 1. Comparaison du devenir des patients hypercapniques à l’extubation entre le groupe OHD et le groupe VNI
(d’après [32]).
Paramètres/Devenir Groupe OHD Groupe VNI p
(n = 50) (n = 50)
Réintubation, n (%) 11 (22) 9 (18) 0,617
Réintubation dans les 72h, n (%) 5 (10) 7 (14) 0,538
Échec du traitement, n (%) 23 (46) 28 (56) 0,317
Echec du traitement dans les 72h, n (%) 20 (40) 28 (56) 0,109
Changement de bras thérapeutique (switch), n (%) 16 (32) 1 (2) 0,0001
Poursuite du traitement > 24h, n (%) 7 (14) 24 (48) 0,0001
Intolérance du traitement, n (%) 2 (4) 6 (12) 0,140
Durée de séjour en réanimation, médiane (min-max) 7 (1,5-37) 7 (2-28) 0,317
Durée de séjour intra-hospitalière, médiane (min-max) 10 (2-39) 10 (4-42) 0,454
Nombre de jours sans ventilation*, médiane (min-max) 28 (0,29-28) 28 (0,08-28) 0,629
Mortalité en réanimation, n (%) 6 (12) 4 (8) 0,505
OHD : oxygénothérapie à haut débit ; VNI : ventilation non invasive ; * : entre l’extubation et J28.
1S80 C. Girault

La recherche de facteurs prédictifs affectant le processus de l’OHD mais aussi pour prédire la mortalité des patients
de sevrage (modèle de Cox ajusté aux variables cliniques) dès H12 [42]. Ces données suggèrent donc qu’une approche
a révélé que l’utilisation d’un masque à oxygène standard multi-systémique telle qu’avec le HACOR score peut donc
réduisait de 48 % la probabilité d’un sevrage précoce par s’avérer plus performante qu’une évaluation limitée à la
rapport à l’OHD (hazard ratio = 0,52 (IC 95% : 0,28-0,92) ; seule fonction respiratoire telle qu’avec le ROX index. Bien
p = 0,03). Les effets physiologiques de l’OHD chez le patient que certains auteurs aient pu suggérer que l’on pouvait se
trachéotomisé pouvant être apprécié variablement com- contenter du simple rapport SpO2/FiO2 [44] ou y associer la
parativement à l’O2 standard et les difficultés de sevrage fréquence cardiaque [45] pour prédire le risque d’échec de
sous-jacentes [37], les résultats intéressants rapportés l’OHD, le clinicien doit garder à l’esprit que, outre le choix
ici [36] mériteront d’autant plus d’être confirmés par un du paramètre pronostique, la capacité et la précision de sa
essai clinique prospectif randomisé entre les deux stratégies prediction apparaissent étroitement liées à la fréquence
proposées. plus ou moins rapprochée de son évaluation au cours de
l’IRA hypoxémique [41]. De plus, rappelons que le calcul du
ROX index peut aussi dépendre à la fois de la FiO2 [41] et du
débit appliqués [46].
Facteurs pronostiques À l’avenir, il est possible que l’Intelligence Artificielle (IA)
nous soit d’une grande utilité dans la prise en charge de
Recourir à l’OHD au cours de l’IRA hypoxémique ne doit pas l’IRA pour, non seulement prédire au mieux le devenir des
faire pour autant retarder une intubation qui s’impose au patients sous OHD [47], mais possiblement aussi pour choisir
risque de mettre en jeu le pronostic vital des patients [38]. la stratégie ventilatoire la plus optimale, notamment entre
Il est donc utile et pertinent de pouvoir prédire précocement OHD et VNI, pour un patient donné selon sa pathologie
le succès/échec de la technique. Le « respiratory rate sous-jacente [48].
oxygenation » (ROX) index, défini par le rapport entre la
saturation pulsée en oxygène (SpO2), la fraction inspirée
en oxygène (FiO2) et la fréquence respiratoire (FR), c’est à
dire le rapport SpO2/FiO2/FR, a été démontré comme étant Liens d’intérêts
un index simple, mesurable au lit du patient et performant
pour prédire efficacement le succès/échec de l’OHD après C. Girault déclare avoir perçu des honoraires ou financements
son initiation. Ainsi, un ROX index supérieur ou égal à pour participation à des conférences en qualité d’intervenant
une certaine valeur seuil, variable selon les études et le et en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’héber-
« timing » de sa mesure, permettrait de prédire un moindre gement pris en charge) de la part des laboratoires Asten
risque d’intubation sous OHD, la performance du ROX index Santé et Fisher & Paykel Healthcare ; pour participation à
étant susceptible d’augmenter avec le temps dans l’IRA hypo- des essais cliniques en qualité d’investigateur principal,
xémique « de novo » [39,40]. Le ROX index semble cependant coordonnateur ou expérimentateur principal et en qualité
s’avérer moins performant et discriminant au cours de l’IRA de co-investigateur, expérimentateur non principal, collabo-
hypoxémique des patients Covid-19, en raison notamment rateur à l’étude de la part des laboratoires Fisher & Paykel
d’un moindre retentissement physiologique de l’hypoxémie Healthcare.
en termes de fréquence respiratoire [41]. Dans tous les cas,
il apparait donc intéressant de confronter le ROX index à Cet article fait partie du numéro supplément Congrès
d’autres scores. Ceci a été fait par Gopez et al. [42] qui annuel de l’American Thoracic Society 2025 réalisé grâce
ont comparé (sensibilité, spécificité, aire sous la courbe), au soutien institutionnel apporté par GSK à la Mission ATS
dans une cohorte rétrospective (janvier 2023-juin 2024), la de la SPLF.
performance du ROX index à celle du HACOR (« Heart rate,
Acidosis, Consciousness, Oxygenation, Respiratory rate »),
score jusque-là principalement utilisé pour la prise en charge
respiratoire sous VNI [43], pour prédire le succès/échec de Références
l’OHD à H2, H12 et H24 ainsi que la mortalité intra-hospitalière
[1] Frat JP, Thille AW, Mercat A, et al. High-flow oxygen through
chez 267 patients sous OHD pour IRA hypoxémique [41]. nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl
Pour prédire le succès de l’OHD, le ROX index avait une J Med 2015;372:2185–96.
sensibilité de 62,50 % à H2 et de 73,33 % à H24, la spécificité [2] Grieco DL, Maggiore SM, Roca O, et al. Non-invasive ventilatory
augmentant de 73,08 % à 78,65 % sur les mêmes périodes. Le support and high-flow nasal oxygen as first-line treatment of
HACOR score présentait une importante capacité prédictive, acute hypoxemic respiratory failure and ARDS. Intensive Care
la sensibilité augmentant significativement de 63,75 % à H2 Med 2021;47:851-66.
à 82,61 % à H12 et à 85,33 % à H24, avec une spécificité [3] Menga LS, Berardi C, Ruggiero E, et al. Noninvasive respira-
tendant à augmenter pour atteindre 71,74 % à H24. Pour tory support for acute respiratory failure due to COVID-19.
Curr Opin Crit Care 2022;28:25-50.
prédire la mortalité intra-hospitalière, les deux paramètres
[4] Mauri T, Turrini C, Eronia N, et al. Physiologic Effects of high-
ont montré une capacité de discrimination médiocre à H2,
flow nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. Am
satisfaisante à H12 et H24 mais meilleure pour le HACOR J Respir Crit Care Med 2017;195:1207–15.
score à H12 comparativement au ROX index. Finalement, le [5] Girault C, Boyer D, Jolly G, et al. Operating principles, physio-
HACOR score était globalement retrouvé plus performant que logical effects and practical issues of high-flow nasal oxygen
le ROX index, non seulement pour prédire le succès/échec therapy. Rev Mal Respir 2022;39:455-68.
Actualités dans la prise en charge de l’insuffisance respiratoire aiguë par oxygénothérapie à haut débit 1S81

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