98-204-A-10

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 98-204-A-10

Maladie de Darier
JL Estival
MC Marcilly
P Combemale Résumé. – La maladie de Darier est une génodermatose rare transmise en dominance autosomique, de
pénétrance plus ou moins complète et d’expressivité variable au sein de chaque génération. Elle associe des
lésions papulokératosiques principalement folliculaires, prédominant sur les zones séborrhéiques, et une
atteinte acrale particulière avec des lésions unguéales très évocatrices. Ce trouble de la kératinisation est
histologiquement caractérisé par une acantholyse suprabasale et une dyskératose particulière, avec
formation de corps ronds et de grains. L’évolution est chronique, marquée par la survenue de surinfections
bactériennes ou virales. Les poussées s’observent pendant la saison chaude et sont déclenchées par la
chaleur, l’exposition solaire et la sudation. Des rémissions sont cependant possibles. Les rétinoïdes de
synthèse constituent le traitement de référence, mais leur tolérance en limite l’utilisation. Les formes
localisées ou peu sévères font appel à un traitement local néanmoins sans influence sur le cours de la maladie.
La connaissance de cette maladie a connu des avancées importantes ces dernières années, avec la
localisation du gène responsable sur le bras long du chromosome 12. Plus récemment, l’identification du gène
ATP2A2 codant pour une pompe à calcium (SERCA2) a permis de proposer un modèle étiopathogénique sur la
base d’anomalies du signal calcique. Ces variations de concentration intracellulaire de calcium
interviendraient de manière directe ou non dans l’organisation de la plaque desmosomale, et seraient
responsables de l’acantholyse.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : maladie de Darier, génodermatose, gène ATP2A2, pompe à calcium SERCA2, dyskératose
acantholytique, formes segmentaires, rétinoïdes.

Introduction L’incidence est estimée à quatre nouveaux cas par million

d’habitants tous les dix ans [12] . Les premières manifestations
La maladie de Darier a été décrite de façon indépendante en 1889 apparaissent entre 6 et 20 ans, avec un pic à la puberté pouvant être
par Darier, sous le nom de psorospermose folliculaire végétante et en rapport avec des modifications de l’excrétion sébacée ou sudorale
par White, sous celui de kératose folliculaire. C’est une et de la flore cutanée, mais la maladie peut se révéler à tout âge [12].
génodermatose rare, transmise en dominance autosomique, Les formes sporadiques sont rapportées dans 29 % des cas chez les
associant des lésions papulokératosiques prédominant sur les zones 163 patients de Burge [12]. Une étude récente retrouve 14 % de
séborrhéiques et une atteinte acrale avec des lésions unguéales mutations spontanées dans la population écossaise [95].
caractéristiques. Ces dernières années, les progrès en génétique et
en biologie moléculaire sont à l’origine d’importantes avancées,
grâce à la découverte du gène ATP2A2 sur le chromosome 12 [19], Clinique
puis de son implication dans le mécanisme pathogénique, faisant
intervenir une pompe à calcium adénosine triphosphate (ATP)ase
dépendante [85]. Ces travaux ont aussi permis d’expliquer les formes FORME CLASSIQUE
localisées, surtout segmentaires, par la théorie du mosaïcisme
La maladie de Darier se présente de prime abord sous la forme de
cellulaire.
nappes brunâtres à contours irréguliers, émiettés, à surface rugueuse
et sèche. C’est à la périphérie que l’on retrouve la lésion élémentaire :
Épidémiologie la papule cornée caractéristique.
La maladie de Darier est une génodermatose peu fréquente avec un La lésion élémentaire est en effet une papule kératosique de 1 à
sex-ratio proche de 1. Sa prévalence est variable : de 1/100 000 en 3 mm de diamètre, qui débute par une petite élevure punctiforme
Scandinavie à 1/36 000 dans le nord-est de l’Angleterre [77] . de couleur peau normale, puis se recouvre d’une croûte brunâtre ou
grisâtre, de siège non exclusivement folliculaire [21]. Son arrachage
laisse une petite dépression infundibuliforme. Leur confluence
aboutit à la formation de vastes placards papulokératosiques et
Jean-Louis Estival : Assistant.
Patrick Combemale : Chef de service. croûteux souvent prurigineux (88 %), donnant à la peau un aspect
Service de dermatologie (docteur Combemale), hôpital Desgenettes, 108, boulevard Pinel, 69275 Lyon sale, « crasseux » et rugueux à la palpation. L’odeur désagréable,
cedex 03, France.
Marie-Cécile Marcilly : Chef de clinique-assistante, service de dermatologie (professeur Perrot), hôpital de
secondaire à la macération et à la prolifération bactérienne, est à
l’Antiquaille, 1, rue de l’Antiquaille, 69321 Lyon cedex 05, France. l’origine d’un handicap social parfois important (44 %) [12].

Toute référence à cet article doit porter la mention : Estival JL, Marcilly MC et Combemale P. Maladie de Darier. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Dermatologie,
98-204-A-10, 2002, 10 p.
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1 Papules kératosiques
des faces latérales du cou et
de la région médiothoraci-
que.

3 Lésions typiques du front et de la lisière du cuir chevelu.

4 Papules kératosiques et
érosives des régions ré-
troauriculaires (collection
du professeur Bernard, hô-
pital Robert Debré, Reims).

2 Atteinte de la région
médiodorsale.

5 Lésions végétantes des grands plis

(collection du professeur Bernard, hôpital
Robert Debré, Reims).

Il existe aussi des taches pigmentées lenticulaires jaunes brunâtres

non kératosiques bien limitées siégeant en périphérie des plaques,
et pouvant aboutir par confluence à une mélanodermie diffuse. Elles
semblent indépendantes des formations kératosiques mais, dans
certains cas, elles sont aussi une forme évolutive (précoce ou tardive)
des lésions kératosiques.
Les lésions prédominent au niveau des régions séborrhéiques (92 %),
médiothoraciques (87 %) (fig 1) et médiodorsales (85 %) (fig 2), la
lisière du cuir chevelu, particulièrement le front (84 %) (fig 3), les
faces latérales du cou et la région sus-claviculaire (82 %), les tempes,
la région rétroauriculaire (fig 4) et les oreilles (58 %) [12]. L’atteinte Les lésions des extrémités sont très fréquentes (96 %) et peuvent être la
des grands plis (axillaires, inguinaux, sous-mammaires, région première manifestation de la maladie, notamment chez l’enfant [12]. Dans
anogénitale) est fréquente, mais modérée dans huit cas sur dix ; à d’autres cas, elles en sont l’unique expression et réalisent alors la
l’opposé, les formes sévères avec lésions végétantes, papillomateuses maladie de Darier acrale [ 5 , 4 2 , 7 7 ] , mais cette forme peut
(fig 5) et suintantes, sont rencontrées dans 6 % des cas [12]. secondairement se compléter [20].

2
Dermatologie Maladie de Darier 98-204-A-10

8 Stries longitudinales unguéales et onychoschizie.

périonyxis inflammatoires. L’atteinte unguéale est localisée en

général à deux ou trois ongles, touchant plus les doigts que les
orteils [12]. De façon anecdotique, on a rapporté des modifications
des dermatoglyphes [4], deux cas d’hyperkératose palmoplantaire
filiforme [86] ou des kératodermies plantaires diffuses ou
circonscrites [96] . Des macules hémorragiques palmaires sont
retrouvées dans 6 % des cas de la série de Burge ;
exceptionnellement, ces lésions ont été la seule expression de la
6 Papules kératosiques du dos des mains comparables à des verrues planes.
maladie au sein d’une famille consanguine [75].

FORMES CLINIQUES
Toutes les formes cliniques peuvent s’observer, l’expression
phénotypique est variable, allant de l’atteinte isolée des ongles à la
forme floride de la maladie. Schématiquement, les lésions sont
discrètes dans 26 % des cas, modérées dans 65 % des cas et sévères
dans 9 % des cas [12].

¶ Formes topographiques
En dehors de la forme acrale, certaines localisations donnent un
aspect plus particulier.

Muqueuses
L’atteinte des muqueuses est présente dans 13 à 50 % des cas. Toutes
les muqueuses malpighiennes peuvent être touchées : buccales,
pharyngées, laryngées, œsophagiennes, bronchiques, anogénitales et
rectales [87, 90]. L’atteinte buccale est la plus fréquente, prédominant
7 Dépressions punctiformes palmaires (pits). sur les gencives, la face interne des joues, le palais membraneux
plus que le palais osseux [98]. Il s’agit d’efflorescences blanchâtres
Trois localisations sont évocatrices : punctiformes ou lenticulaires, mais parfois maculopapuleuses
– sur le dos des mains et plus rarement des pieds, on observe des érythémateuses et ombiliquées [98]. Elles sont tantôt isolées, tantôt
lésions papuleuses, gris jaunâtre ou de la couleur de la peau coalescentes en nappes d’aspect pavimenteux [9]. La langue peut être
normale, parfois kératosiques comparables à des verrues planes villeuse ou fissurée ou blanche parsemée de points rouges. L’atteinte
(fig 6). Ces papules kératosiques (48 %) peuvent évoquer également peut se localiser également au niveau des glandes et des canaux
une épidermodysplasie verruciforme de Lewandowsky et Lutz, un salivaires, responsables d’une hypersialorrhée ou d’une xérostomie,
syndrome de Cowden ou, le plus souvent, une acrokératose et parfois de lithiase sous-maxillaire ou parotidienne (8 %) [12]. La
verruciforme de Hopf [33]. Dans ce dernier cas, l’histologie rectifie le localisation aux muqueuses anogénitales est exceptionnelle, sous
diagnostic en ne retrouvant ni dyskératose ni acantholyse, mais une forme de papules rosées molles.
hyperkératose orthokératosique circonscrite en « clocher d’église » [5].
Ces lésions sont asymptomatiques, rarement prurigineuses et plus Cuir chevelu
exceptionnellement douloureuses. Il ne semble pas exister L’atteinte est fréquente (69 %), et se caractérise par des placards
d’aggravation au soleil [77] ; squamocroûteux d’où émergent des cheveux intacts en bouquets ou
– sur les paumes et les plantes, il existe très souvent de minuscules en poils de brosse. Elle peut se limiter à de simples petites élevures
puits (pits) (fig 7) avec aspect d’hyperkératose ponctuée (84 %) ; cornées spinulosiques, ou au contraire être très étendue à surface
vermoulue et plus rarement cérébriforme. L’alopécie reste
– sur les ongles (92 %), l’atteinte est caractéristique, réalisant une exceptionnelle et doit faire rechercher une surinfection
alternance de bandes longitudinales rouges sombres et blanches de bactérienne [15].
la lunule jusqu’au bord libre de l’ongle (fig 8). Les ongles sont
fragiles, ont un aspect strié (onychorrexhie) et présentent une ¶ Formes atypiques
encoche distale en V (onychoschizie) ainsi qu’une hyperkératose
sous-unguéale cunéiforme occasionnant une gêne à l’habillage. Plus Des formes inhabituelles de la maladie ont été rapportées de
rarement, il a été décrit des hyperkératoses périunguéales, voire des manière anecdotique dans la littérature :

3
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9 Forme segmentaire de 10 Forme segmentaire de

type 1 ; lésions linéaires en type 1 ; lésions linéaires ap-
bande abdominale et thora- parues à l’âge de 14 ans
cique (collection du profes- (collection du professeur
seur Perrot, hôpital de l’An- Perrot, hôpital de l’Anti-
tiquaille, Lyon). quaille, Lyon).

– les formes débutantes, parfois trompeuses, sont marquées par une zoniforme. Ces formes segmentaires sont rares, et représentent
simple modification de couleur et de texture de la peau qui apparaît environ 10 % des formes de la maladie [84]. L’âge de survenue est
sale et rugueuse, par de petites élevures lichénoïdes peu plus tardif, aux environs de 30-40 ans, sans prédominance de
kératosiques ou à type de verrues planes [21] ; sexe [66]. L’atteinte cutanée est de sévérité variable, et se traduit par
des lésions papulokératosiques unilatérales blaschkolinéaires [88]
– les formes vésiculobulleuses, voire pustulobulleuses sont rares ; les (fig 9, 10). Cependant, dans certains cas, il existe une atteinte
bulles de petites tailles surviennent le plus souvent sur certaines unguéale, des pits palmoplantaires, des lésions papuleuses du dos
plaques, mais peuvent se localiser en peau saine [93]. Ces lésions des mains, voire une atteinte des muqueuses confortant son
bulleuses sont parfois prédominantes, et leur rupture réalise des rattachement à la maladie de Darier [14, 49]. Ces lésions sont parfois
placards érodés suintants, croûteux à bordure circinée. Elles aggravées par les ultraviolets B (UVB) ou la chaleur [62, 73]. Cette
prédominent sur le cou et les grands plis, pouvant simuler une forme systématisée linéaire est appelée par Happle forme
maladie de Hailey-Hailey. Les immunofluorescences directe et segmentaire de type 1 [45]. Elle s’expliquerait par une mutation
indirecte sont négatives, et ces bulles sont l’expression majeure des postzygotique survenant précocement lors de l’embryogenèse
fentes acantholytiques. La macération, l’exposition solaire, la prise (tableau I). La mutation postzygotique n’est pas transmissible, sauf
de rétinoïdes, un geste chirurgical sont des facteurs aggravants. s’il s’associe un mosaïcisme germinal [14, 99]. Mais à ce jour, il n’existe
L’important est d’éliminer avant tout une surinfection virale, pas d’observation de descendant de patient atteint de forme
notamment herpétique [70]. segmentaire ayant une forme classique de maladie de Darier. De
– les formes dyschromiques affectent principalement les manière anecdotique, on a rapporté l’association à une agénésie
mélanodermes [ 7 ] . Associées à une atteinte classique, ces rénale controlatérale [18] et à un syndrome de Gardner [78]. Plus
maculopapules leucodermiques, hypopigmentées, prédominent au intrigant sur le plan clinique sont cinq cas de maladie de Darier
niveau du tronc et à la racine des membres chez l’enfant ou associant des lésions diffuses avec des zones de renforcement
l’adolescent. Initialement considérées comme un phénomène segmentaire [45]. Cette forme trouve son explication dans la théorie
postinflammatoire, ces lésions sont en fait des formes frustes, du mosaïcisme qu’Happle individualise sous le nom de forme
précoces de la maladie, comme le confirme l’histologie avec segmentaire de type 2 (fig 11).
acantholyse dans les zones d’hypomélanose [72, 79] ; Le principal diagnostic différentiel, mais qui pose un problème
– les formes hyperkératosiques sous forme de plaques verruqueuses, nosologique, est le nævus acantholytique et dyskératosique à
exophytiques siègent sur les faces d’extension des membres dans disposition linéaire, dont l’aspect clinique et histologique est
cinq observations [50]. L’atteinte isolée des mamelons et de la région identique à la maladie de Darier segmentaire [12]. Happle a été le
aréolaire est également possible [28] ; premier à suggérer que cet hamartome serait une forme segmentaire
de la maladie de Darier. Cette hypothèse a été confortée par la
– les formes hypertrophiques malodorantes s’observent avant tout découverte de la mutation du gène ATP2A2 dans les nævus
dans les grands plis et sont favorisées par la macération [12] ; acantholytique et dyskératosique blaschkolinéaires. La mutation n’a
– les formes comédoniennes, essentiellement localisées à la face et sur été détectée qu’en peau lésée. Elle est absente en peau saine et dans
le cuir chevelu, s’associent à des pits palmaires et à une les leucocytes circulants [84]. Aussi, cette découverte confirmerait que
onychopathie [23]. Les lésions ne sont pas aggravées par l’exposition le nævus acantholytique dyskératosique ne serait qu’une forme
solaire, et siègent également en zone non photoexposée. Elles sont à localisée segmentaire de la maladie de Darier [37, 66].
différencier d’une dyskératose acantholytique comédonienne [65].

¶ Formes localisées et segmentaires Histologie

La maladie de Darier peut être localisée à une seule région Bien que très évocateur, l’aspect histologique n’est absolument pas
tégumentaire [30], ou plus curieusement systématisée en bande ou spécifique.

4
Dermatologie Maladie de Darier 98-204-A-10

Tableau I. – La théorie du mosaïcisme selon Happle.

Forme segmentaire de type 1 [45]

La distribution blaschkolinéaire des lésions serait l’expression phénotypique d’une
mutation somatique apparue sur une cellule à un stade précoce postzygotique. Cette
cellule serait à l’origine d’un clone cellulaire porteur de la mutation à l’état
hétérozygote, mais, compte tenu de la survenue tardive au cours de l’embryogenèse,
elle n’est pas transmissible. Cependant, en cas de survenue plus précoce, les cellules
gonadiques pourraient être affectées et transmettre alors un phénotype classique aux
descendants (mosaïcisme germinal) [98]

Forme segmentaire de type 2 [38, 58]

Elle s’expliquerait par la perte d’hétérozygotie pour un allèle déjà muté ; c’est donc
l’existence, chez un individu ayant déjà une mutation hétérozygote, d’une deuxième
mutation au stade embryonnaire ou postzygotique avec apparition d’une population
de cellules homozygotes ou hémizygotes pour la mutation [38]. Il apparaît ainsi un
renforcement de l’expression phénotypique sur une zone localisée. Cette perte de
l’hétérozygotie a également été mise en évidence pour d’autres maladies
dermatologiques comme la glomangiomatose ou les léiomyomatoses [36].

12 Aspect histologique d’une lésion papuleuse de maladie de Darier : hyperkératose,

acanthose, présence de cellules dyskératosiques dans la couche granuleuse (corps ronds)
et fente acantholytique suprabasale (collection du docteur Kanitakis, hôpital Édouard
Herriot, Lyon).

13 Aspect histologique
d’une lésion de maladie de
Darier : kératinocytes à cy-
toplasme dense éosinophile
et noyaux pycnotiques en-
tourés d’un halo clair, pré-
sence de nombreux corps
ronds dans le corps mu-
queux et fente acantholyti-
que suprabasale (collection
du docteur Kanitakis, hôpi-
tal Édouard Herriot, Lyon).

*
A

11 Forme segmentaire de type 2 (collec-

tion du professeur Perrot, hôpital de l’An-
tiquaille, Lyon).
A. Atteinte classique de maladie de
Darier.
B. Zone de renforcement segmentaire
chez la même patiente.

Les grains sont de petits kératinocytes au cytoplasme peu abondant,

en général sans noyau. Ils sont présents au sein des fentes et dans la
couche cornée.
On observe également une papillomatose, et une hyperkératose
associée à des bouchons de kératine au sein des follicules
*
B
pilosébacés. Cependant, l’atteinte palmoplantaire ou des muqueuses
prouve que l’affection n’est pas exclusivement folliculaire. Les
MICROSCOPIE OPTIQUE
lésions vésiculobulleuses correspondent à une accentuation du
phénomène d’acantholyse. Aux niveaux acral et muqueux, le clivage
On observe une acantholyse avec formation de fentes suprabasales et la dyskératose sont parfois discrets, nécessitant des coupes sériées
qui s’étendent de façon irrégulière dans le stratum spinosum. À cette pour être mis en évidence [77]. Les formes hypertrophiques réalisent
acantholyse s’associe une kératinisation précoce et anormale, une prolifération pseudoépithéliomateuse s’enfonçant dans le
aboutissant à la formation de cellules dyskératosiques dans le corps derme [100]. Les fentes suprabasales sont remplies d’hématies dans
muqueux (corps ronds) et dans le stratum corneum (grains) (fig 12). les formes hémorragiques.
Les corps ronds sont de gros kératinocytes dont le noyau est
hyperbasophile, irrégulier, parfois pycnotique entouré d’un
cytoplasme fortement éosinophile et vacuolisé. Ils siègent dans la MICROSCOPIE ÉLECTRONIQUE
partie supérieure du corps muqueux, dans la couche granuleuse et L’acantholyse résulte de la perte de la cohésion interkératinocytaire.
au sein des fentes (fig 13). La microscopie électronique met en évidence une atteinte du

5
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de manière non spécifique des anomalies génito-urinaires (agénésie

rénale et testiculaire) [60], oculaires (lésions cornéennes, rétinites
pigmentaires) [12], deux cas de pelvispondylite rhumatismale [2], des
taches café-au-lait sans autre élément pour une neurofibromatose
[92]
, des anomalies osseuses (déminéralisation, kystes osseux
diaphysaires) [31] et de multiples kystes épidermoïdes [64]. Il ne semble
pas exister de prédisposition particulière aux tumeurs, bien que l’on
ait observé des carcinomes sur des lésions cutanées de Darier
(carcinome basocellulaire ou épidermoïde) [24, 82] ou muqueuses
(cancer de l’œsophage) [90]. L’association à un dermatofibrosarcome
est probablement fortuite [56].

Évolution
Dans la majorité des cas, l’évolution est chronique, alternant des
périodes de stabilisation et des poussées spontanées ou provoquées.
Cependant dans deux cas sur trois, la maladie s’améliore avec l’âge
14 Aspect ultrastructural : densification périnucléaire des tonofilaments (T) dans les ou demeure stationnaire ; à l’inverse, on assiste plus rarement à une
kératinocytes basaux en périphérie d’une fente acantholytique suprabasale (F). D : aggravation progressive des lésions, mais le pronostic vital reste
derme papillaire (collection du docteur Kanitakis, hôpital Édouard Herriot, Lyon).
favorable. Différents facteurs peuvent favoriser les poussées.

système desmosome-tonofilaments avec raréfaction des desmosomes

qui sont rudimentaires et isolés des tonofilaments. Le contact entre STRESS (43 %), CHALEUR, SUDATION ET SOLEIL
les kératinocytes s’établit surtout par des replis des membranes La photosensibilité est fréquente (un cas sur deux dans la série de
cytoplasmiques avec présence de fentes interkératinocytaires [29]. La Burge) [12] mais le caractère photodéclenché est plus rare [73] .
dyskératose correspond à une agglutination des tonofilaments L’apparition de lésions en peau saine après exposition à doses
autour du noyau (fig 14), associée à des grains de kératohyaline dans infraérythémales en UVB plaide en faveur d’une action directe du
la couche granuleuse. L’acantholyse précède la dyskératose, rayonnement sur la dermatose, car elles surviennent en dehors de
l’anomalie primitive se situant au niveau du complexe tout érythème actinique [69, 73]. À doses supraérythémales (10 doses
desmosome-tonofilaments. érythémateuses minimales [DEM]), l’induction des lésions est en
rapport avec un phénomène de Koebner. En revanche, les UVA n’ont
aucune influence [69]. De façon paradoxale, le soleil peut améliorer
IMMUNOHISTOCHIMIE
les lésions dans 6 % des cas [12].
Il existe un marquage cytoplasmique diffus des protéines de la
plaque desmosomale (desmoplakine 1, 2 et plakoglobine) au sein
des cellules acantholytiques [41]. Les jonctions d’adhérence (vinculine) MÉDICAMENTS
et les jonctions gap (connexine) apparaissent préservées [40]. Les Des poussées sont parfois observées après une anesthésie générale
cadhérines desmosomales (desmogléine et desmocolline) sont ou la prise de lithium. Pour ce dernier, le mécanisme est incertain,
également exprimées dans le cytoplasme de la plupart des cellules mais la diminution d’acide adénosine monophosphorique (AMP)
acantholytiques [41]. L’aspect du marquage semble dépendre du stade cyclique kératinocytaire, induite par le lithium, entraîne une
de l’acantholyse ; il est granuleux quand les lésions sont précoces, prolifération épidermique [80]. Des précautions d’emploi sont donc
puis diffus à un stade plus tardif [52]. En affinant la technique, nécessaires, en cas d’association de maladie de Darier à une
Hakuno et Kowalewski ont récemment démontré que le marquage psychose maniacodépressive [12].
concernait en fait les épitopes intracellulaires des cadhérines
desmosomales (desmogléine 1, 3, desmocolline) [35, 52]. Hakuno a
également mis en évidence une atteinte des épitopes extracellulaires AUTRES
de la E-cadhérine des jonctions d’adhérence. La dissociation des Les règles, la grossesse et la ménopause ne semblent pas être des
domaines intra- et extracellulaires des cadhérines desmosomales et facteurs aggravants. Dans certains cas, la prise d’œstroprogestatifs
classiques (E-cadhérine) serait caractéristique de l’acantholyse dans permettrait le contrôle des poussées déclenchées par les cycles [67].
la maladie de Darier et dans le pemphigus bénin familial. Elle n’est
pas retrouvée dans le pemphigus vulgaire [35]. Récemment, on a
observé que la P-cadhérine, protéine majeure des jonctions Complications
d’adhérence, était exprimée à la surface des kératinocytes basaux et
suprabasaux en peau périlésionnelle, alors qu’elle était uniquement Le retentissement psychologique est variable ; le handicap social est
localisée à la couche basale en peau non lésionelle. Cette surtout marqué à l’adolescence (63 %) en raison du caractère parfois
surexpression de la P-cadhérine serait liée à des variations de flux affichant de la maladie, et de la gêne secondaire à la macération
calciques [34]. (44 %). À l’âge adulte, l’activité professionnelle n’est perturbée que
dans 16 % des cas [12] . Les complications sont principalement
infectieuses, et sont suspectées en cas d’aggravation brutale et
Maladies associées douloureuse des lésions [9]. Il existe une sensibilité particulière aux
infections virales, notamment herpétiques (14 %) [12], avec apparition
Les maladies associées sont relativement rares et dominées par les d’un tableau de pustulose varioliforme de Kaposi-Juliusberg parfois
troubles neurologiques : épilepsie, retard mental, encéphalopathie, généralisé [42, 70]. Des infections à coxsackie A16, réalisant le même
atrophie cérébrale et manifestations psychiatriques (troubles de tableau clinique, ont également été rapportées [17]. Les surinfections
l’humeur, dépression, schizophrénie, psychose maniacodépressive et mycosiques trichophytiques et bactériennes sont possibles ; la
suicide) [12, 22, 63]. Le handicap causé par la maladie est un facteur colonisation des lésions kératosiques est en fait fréquente [12]. La
supplémentaire de repli sur soi et d’isolement [39] . Les études persistance intrakératinocytaire de Staphylococcus aureus est à
génétiques n’ont pas encore mis en évidence de profil mutationnel l’origine d’infections répétées et d’échecs thérapeutiques aux
spécifique, mais cela reste très discuté [76, 81]. On a également rapporté antibiotiques [101]. Cette susceptibilité aux infections résulterait plus

6
Dermatologie Maladie de Darier 98-204-A-10

de la perte de l’effet barrière de la peau, que d’une réelle anomalie AUTRES

de l’immunité. En effet, il n’existe pas d’altération immunitaire Pour les formes topographiques, le dyskératome verruqueux
constante et significative [15, 70, 71], bien que certains auteurs aient solitaire, bien qu’ayant une image histologique similaire à celle de la
rapporté un déficit de l’immunité cellulaire [48] . Ces poussées maladie de Darier, reste une entité bien distincte.
inflammatoires d’origine infectieuse sont à distinguer d’une Les formes localisées aux grands plis font discuter l’exceptionnel
eczématisation ou d’une irritation secondaires à l’application de intertrigo acantholytique dyskératosique, dont l’authenticité reste
topiques, notamment antiseptiques. discutée [55].

Diagnostic différentiel Génétique

Chez l’adolescent, les formes modérées sont parfois confondues avec CHROMOSOME
une acné ou une dermite séborrhéique, mais les principaux
Au cours de la dernière décennie, le gène responsable a été localisé
diagnostics différentiels sont la maladie de Hailey-Hailey, la maladie
sur le chromosome 12 en position q 23-24,1 sans évidence pour une
de Grover et, à un moindre degré, la maladie de Galli-Galli.
hétérogénéité de ce locus [19].

MALADIE DE HAILEY-HAILEY (PEMPHIGUS CHRONIQUE

GÈNE ATP2A2
BÉNIN FAMILIAL)
Le gène ATP2A2, composé de 21 exons, de 20 introns et de deux
Cette dermatose acantholytique héréditaire à transmission
sites d’épissage alternatifs s’étend sur 76 kb approximativement [85].
autosomique dominante est due à une mutation sur un locus du Il code pour une protéine appelée SERCA2 (sarcoendoréticulum
chromosome 3 en position q21-24 [43] ; le gène ATP2C1 codant pour calcium), fortement exprimée au niveau kératinocytaire.
une pompe à calcium ATPase dépendante a été récemment
identifié [94]. La maladie débute à l’adolescence ou à l’âge adulte, et
les lésions prédominent dans les plis et la région cervicale. Dans PROTÉINE SERCA2
certains cas, l’atteinte peut être plus diffuse et affecter le tronc, les
membres et le cuir chevelu. L’aspect clinique initial est celui de ¶ Structure
lésions vésiculobulleuses dont la rupture aboutit à la formation de La protéine SERCA2 est une pompe à calcium localisée sur la paroi
plaques érosives et suintantes. Au niveau inguinal, ces placards sont du réticulum endoplasmique et sur l’appareil de Golgi des
parcourus de fissures en rhagades parallèles très caractéristiques. kératinocytes et des fibroblastes. Cette pompe à calcium présente
L’atteinte muqueuse est possible. Des bandes blanches isolées sans cinq domaines fonctionnels, dont quatre sont cytoplasmiques (un
fragilité unguéale sont présentes dans 70 % des cas [10]. L’influence domaine de liaison du calcium, un domaine de phosphorylation, un
saisonnière est de règle et le handicap social parfois marqué, domaine de fixation ou de liaison de l’ATP, un domaine charnière)
comparables à la maladie de Darier. Sur le plan histologique, et un domaine transmembranaire [57].
l’acantholyse prédomine sur la dyskératose. L’immunofluorescence
directe est négative. ¶ Rôle
SERCA2 agit comme une pompe à calcium ATPase dépendante. Le
MALADIE DE GROVER (DERMATOSE ACANTHOLYTIQUE calcium est localisé dans les compartiments extracellulaire (le
TRANSITOIRE OU PERSISTANTE) cytosol) et intracellulaire (le réticulum endoplasmique). Le cytosol
Elle débute plus tardivement et touche classiquement l’homme de ayant habituellement une faible concentration de calcium, les
plus de 40 ans, généralement pendant la période hivernale. échanges calciques se font du réticulum vers le cytosol selon un
L’éruption est faite de papules érythémateuses ou violacées, ou de gradient de concentration. Ce flux de calcium est dénommé signal
papulovésicules isolées ou regroupées en petites plaques. Elles calcique. Une fois le signal terminé, le retour du calcium dans le
prennent souvent l’aspect de kératose séborrhéique ou actinique réticulum endoplasmique se fait par l’intermédiaire d’une pompe à
calcium ATPase dépendante comme SERCA2 [ 8 5 ] . L’énergie
irritée. Le prurit est fréquent et les lésions siègent dans la région
nécessaire au transport du calcium est libérée par hydrolyse de
dorsale, lombaire ou thoracique. La chaleur, la sudation, la fièvre,
l’ATP.
l’alitement, la période postopératoire sont des facteurs aggravants.
Dans la plupart des cas, la maladie est transitoire, mais des
récurrences sont possibles. La forme persistante est considérée par MUTATIONS DU GÈNE ATP2A2
certains comme une forme fruste de maladie de Darier, mais aucune
Plus de 70 mutations ont été décrites au sein de 47 familles
mutation du gène ATP2A2 n’a été mise en évidence [74]. Sur le plan
européennes différentes ou dans des cas sporadiques [102]. Elles
histologique, l’acantholyse peut reproduire l’image d’une maladie s’étendent tout le long du gène ATP2A2 et sont responsables
de Darier ou Hailey-Hailey. L’immunofluorescence directe est d’altérations du fonctionnement des principaux domaines de la
négative. pompe à calcium. Selon Ruiz-Perez, il existe une majorité de
mutations non-sens et faux-sens (cf glossaire). In vitro, ces
altérations se manifestent par des dysfonctions des sites de fixation
MALADIE DE GALLI-GALLI
calcique [57] et des anomalies de phosphorylation. Ces mutations sont
C’est une génodermatose rare qui se présente sous forme de nappes responsables le plus souvent de la synthèse d’une protéine tronquée
pigmentaires réticulées parsemées d’éléments papulokératosiques ayant perdu son activité normale [85]. Un seul allèle ne suffit pas pour
brunâtres, localisée au niveau des grands plis, du cou, des faces répondre aux besoins cellulaires. Ainsi, une diminution d’environ
latérales du tronc et du dos des mains. Cet aspect clinique peut être 50 % du produit du gène entraîne des manifestations au niveau
trompeur d’autant qu’en histologie, il existe des fentes phénotypique. Les effets de ces mutations sont donc compatibles
acantholytiques. Cependant, la localisation privilégiée au niveau des avec le principe d’haplo-insuffisance, car seul l’allèle sauvage code
grands plis, l’aspect réticulé et l’absence de dyskératose à l’histologie pour une protéine normale, mais en quantité insuffisante [85]. Ce fait
permettent d’écarter facilement la maladie de Darier. Cette affection explique probablement le mode autosomique dominant de
peu connue est considérée comme la variante acantholytique de la transmission de la maladie [83]. En général, il ne semble pas exister
maladie de Dowling-Degos [8]. de lien entre le profil mutationnel et l’expression phénotypique de

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98-204-A-10 Maladie de Darier Dermatologie

la maladie, sauf pour certaines formes cutanées atypiques supplémentaire [62]. Le tazarotène gel à 0,05 % (Zoract) associé à un
notamment hémorragiques, qui seraient associées aux mutations corticoïde topique améliorait les lésions en 6 semaines [13]. Des
faux-sens [83]. Dans ce cas, les mutations seraient responsables, au résultats identiques sans dermocorticoïdes étaient obtenus à la
sein des cellules endothéliales, de l’interruption de la fonction de concentration de 0,01 % [68]. L’adapalène gel à 0,1 % (Differinet)
SERCA2, et/ou de la synthèse de protéines mutantes ayant une utilisé de façon ponctuelle a donné de bons résultats [16, 27]. Les
action vasculaire [81]. émollients améliorent la tolérance cutanée des rétinoïdes qui sont
déconseillés pendant la grossesse [9].
GÉNÉTIQUE ET FORMES PSYCHIATRIQUES Le 5-fluoro-uracile à 1 % (Efudixt) a été efficace chez deux patients
sous rétinoïdes oraux. La guérison des lésions était obtenue en
Pour les formes psychiatriques ou neuropsychiatriques, certains
15 jours avec maintien à 6 mois. La résorption cutanée est faible
suspectent des mutations faux-sens surtout localisées sur la région
(6 %) sans effet systémique notable [51].
3’ du gène, mais cela est très contesté [47]. Jacobsen, notamment, ne
retient pas le gène de la maladie de Darier comme un gène de Les essais sont contradictoires avec le calcipotriol (Daivonext),
susceptibilité de la maladie bipolaire [46]. efficace pour certains [91], très irritant pour d’autres [53]. Tous ces
résultats méritent en fait d’être confirmés sur des séries
contrôlées.
APPROCHE PHYSIOPATHOLOGIQUE : RELATION ENTRE
PROTÉINE ANORMALE ET PHÉNOTYPE CUTANÉ
Les observations réalisées lors d’études immuno-histochimiques et TRAITEMENTS GÉNÉRAUX
en microscopie électronique montrent que des anomalies qualitatives La vitamine A seule (50 000 UI/j) ou en association aux traitements
ou structurales des protéines desmosomales seraient impliquées locaux, a longtemps été le seul traitement proposé et d’efficacité
dans les phénomènes d’acantholyse et les anomalies de la variable, mais elle exposait aux risques d’hypervitaminose A [97].
kératinisation. L’identification récente du gène ATP2A2 suggère la
Les rétinoïdes constituent le traitement de référence. Ils régulent la
participation du signal calcique dans les mécanismes d’adhésion
prolifération cellulaire, favorisent la différenciation épidermique et
kératinocytaire et dans la formation des desmosomes. In vitro, les
modulent l’expression des gènes kératinocytaires. L’acitrétine
cellules épithéliales cultivées en présence d’anticorps inhibiteurs
(Soriatanet) est prescrit à la dose initiale de 0,25 à 0,5 mg/kg/j.
sélectifs des pompes à calcium ont des anomalies d’adhésion
L’isotrétinoïne (Roaccutanet) utilisée à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/j
cellulaire. Plus précisément, on a pu mettre en évidence un retard
est moins contraignante chez la femme en période d’activité
du transport des desmoplakines vers la membrane cytoplasmique,
génitale [9] . Ces deux molécules semblent avoir une efficacité
et une altération des fonctions de régulation de phosphorylation ou
comparable, mais il n’existe actuellement pas d’étude comparative.
de déphosphorylation de la desmoplakine [ 2 6 ] . Des travaux
Le bénéfice est maximal au bout de 2 à 3 mois, mais la fréquence
confirment le rôle du signal calcique dans la sélection des
composants de la plaque desmosomale, dans l’assemblage des des effets secondaires, souvent dose-dépendante, peut être un
protéines ou dans l’ancrage des tonofilaments [3]. facteur limitant [77]. Ainsi, à moyen terme seulement, 60 % des
patients poursuivent leur traitement [9]. Le but est donc d’obtenir une
dose minimale efficace, généralement comprise entre 10 et 25 mg
d’acitrétine. Les traitements séquentiels améliorent particulièrement
Traitement la tolérance pendant la période estivale. L’étrétinate a été proposé
en cas d’échec de l’acitrétine [6] mais il n’est plus disponible en
Il n’existe actuellement pas de traitement curatif. Les mesures, France.
uniquement suspensives, visent à améliorer la tolérance La ciclosporine (3 à 5 mg/kg/j) a des résultats contradictoires [54, 59, 89]
fonctionnelle tout en favorisant l’insertion socioprofessionnelle dans et, malheureusement, ces traitements sont uniquement suspensifs.
les formes graves. Des recommandations simples comme l’éviction
solaire ou la photoprotection, le port de vêtements amples, doux en L’efficacité des acides gras essentiels mérite d’être confirmée [25].
coton, l’usage de crèmes émollientes, la lutte contre la transpiration
ont une action préventive contre les poussées. L’utilisation de faux TRAITEMENTS CHIRURGICAUX
ongles limite la gêne à l’habillage [12]. Le patient doit bénéficier d’une
information claire sur l’évolution et les complications possibles de Ce sont les seuls traitements radicaux qui exposent cependant au
sa maladie. Un conseil génétique peut être utile dans certains cas, risque de Koebner ou de récidive à plus long terme.
afin d’évaluer le risque de transmission. L’exérèse chirurgicale avec suture directe ou greffe de peau mince est
possible dans les formes limitées.
TRAITEMENTS LOCAUX La dermabrasion est efficace dans les lésions hypertrophiques des
plis ; en région thoracique, elle expose au risque de chéloïde [103].
¶ Traitements symptomatiques La vaporisation au laser CO2 entraîne une cicatrisation lente [61] ; le
laser Erbium-YAG, moins traumatisant, est indiqué dans le traitement
Les crèmes émollientes plus ou moins kératolytiques (urée, acide
des lésions récalcitrantes [1].
lactique) améliorent la trophicité cutanée et soulagent le prurit.
Les antibiotiques topiques peuvent lutter ponctuellement contre les
surinfections. INDICATIONS
Les corticoïdes locaux, utilisés sur de courtes durées, peuvent Dans les formes modérées, seuls les traitements locaux (émollients,
contrôler une eczématisation. kératolytiques, antibiotiques, voire rétinoïdes topiques) sont utilisés.
Dans les formes étendues ou sévères, le traitement repose sur les
¶ Traitements spécifiques rétinoïdes de synthèse, essentiellement l’acitrétine. Leur utilisation
Les rétinoïdes topiques : l’isotrétinoïne gel à la concentration de 0,05 % est difficile en cas de lésions érosives ou bulleuses, car ils peuvent
a été efficace en 3 mois en application biquotidienne, au prix d’une accroître la fragilité cutanée.
irritation locale parfois importante [11, 62] . Des concentrations Les formes hypertrophiques des plis répondent mal aux rétinoïdes et
supérieures à 0,1 % sont mal tolérées et sans bénéfice la chirurgie peut être nécessaire [9].

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Dermatologie Maladie de Darier 98-204-A-10

Glossaire
• Épissage : en génétique, opération qui contribue à la maturation des acides ribonucléiques (ARN) messagers. Elle comprend l’excision des
introns et la jonction des parties codantes ou exons pour établir la continuité du message.
• Exons : dans les gènes, il s’agit de parties de l’acide désoxyribonucléique (ADN) qui codent pour un ou des fragments du message, ce qui
les oppose aux introns, fractions d’ADN non codante.
• Haplo-insuffisance : synthèse en quantité insuffisante d’une protéine par la cellule.
• Mosaïque : présence, chez un même individu, de plusieurs populations cellulaires différentes, à la suite d’une anomalie survenue soit
après la fécondation dans les premiers stades de division mitotique du zygote, soit au cours de la fécondation par digynie ou diandrie.
• Mutation faux-sens : remplacement d’un acide aminé par un autre dans le produit du gène.
• Mutation non-sens : remplacement d’un codon d’acide aminé par un codon stop.

En cas de complication, la corticothérapie orale à faible dose (20 à

40 mg/j) peut être indiquée dans les formes eczématisées Remerciements. – Nous tenons à remercier le professeur H Perrot (Hôpital de l’Antiquaille,
étendues [32] et vésiculobulleuses [63, 93] après avoir éliminé une Lyon) et le professeur P Bernard (hôpital Robert Debré, Reims) pour leur contribution
surinfection. Une antibiothérapie générale adaptée est prescrite en iconographique, le docteur J Kanitakis (hôpital Édouard Herriot, Lyon) pour les clichés
cas de surinfection bactérienne ; les surinfections herpétiques seront histologiques, le docteur S Ronger (Hôtel-Dieu, Lyon), et Mlle E Montvailler pour leur aide
traitées par aciclovir. technique.

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