Système d’assurance qualité dans le laboratoire nationale de contrôle de médicament

Somma
ire
Historique………………………………………………………………………2

Introduction………………………………………………………………….....3

Partie 1 : Laboratoire National de Contrôle de Médicaments (LNCM)

I-Historique et statut juridique………………………………………………….5

II-Organigramme……………………………………………………………….6

III-Missions et organisation des services du LNCM……………………………7

Partie 2 : Démarche qualité au niveau du LNCM

I-Définition……………………………………………………………………..9

II-Principe de la mise en place du système qualité……………………………..9

II-1-Déclaration de la politique qualité………….…………………………….9

II-2-Organisation du système qualité…………….……………………………9

II-3-Assurance qualité : un projet collectif……….…………………………..11

III-Accréditation du LNCM……………………………………………………11

IV-Etapes de la démarche………………………………………………...……12

V-Exigences de la démarche…………………………………………………...15
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Partie 3 : Service d’Assurance Qualité au sein du LNCM

I-Organigramme fonctionnel du service Assurance Qualité.…………………18

II-Service d’Assurance Qualité……………………….………………………19

II-1-Missions…………………………………….…………………………..19

II-2-Activités…………………………………….…………………………..19

III-Procédure d’enregistrement…….…………………………………………20

IV- Validation………..………………………………………………………26

IV-1-Définition……………………………………………………………….26

IV-2- Revalidation………………………………………………………….29

Partie 4 : Etude de cas : Dossier technique vétérinaire

Conclusion …………………………………………………………………....35
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Historique

L’assurance de la qualité remonte aux années 1950. Elle tend à maîtriser la mise en place des
systèmes et structures organisés au département de la défense américaine, vis-à-vis de ses
fournisseurs.

1959 : cette mesure est rendue obligatoire pour la production des matériels destinés à
l’armée, la marine et l’aviation. Le programme aéronautique et spatial dynamise grandement
cette mesure.

1970 : les Etats-Unis adaptent les spécifications destinées à l’armée aux fournisseurs de
matériels destinés aux centrales nucléaires.

1974-1976 : les exigences en matière d’assurance qualité, dans le domaine nucléaire, sont
connues et fixées, pratiquement dans tous les pays s’inspirant des règlements américains.

1978 : l’AIEA (Agence Internationale de l’Energie Atomique) réalise dans le même contexte
une publication internationale.

1978 à 1982 : les règles d’assurance qualité s’affirment et se renforcent ; elles s’appliquent
aux installations offshore de l’industrie du pétrole.

Après 1990, les normes internationales ISO (International Standard Organisation) 9000, sont
éditées ou encore de rédaction.

Après 1994, l’ISO émet les normes 9001 ; 9002 ; 9003 qui définissent des modèles de
périmètres d’exigences dégressifs de systèmes qualités.

En 1995 : création de la Norme Marocaine (NM) suite aux accords de 1995 signés avec l’OMC
(Organisation Mondiale du Commerce)
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Après 2000, disparition des modèles 9002 et 9003, au profit d’une norme unique l’ISO 9001
révision 2000 applicable à tous les modèles de système de management de la qualité (SMQ).

Introduction

Instaurer un système d’assurance qualité dans un laboratoire revient à définir la

structure organisationnelle, les responsabilités, les procédures, les processus et les
ressources nécessaires pour atteindre les objectifs.

Un laboratoire voulant mettre en place un système d’assurance qualité, doit répondre à

certaines exigences qui sont détaillées dans la norme ISO 17025. Cette norme reprend
l’ensemble des exigences des normes qualité c’est-à-dire les exigences liées au management
de la qualité de la série ISO 9000 qui ont été jugées applicables aux laboratoires d’essai ou
d’étalonnage.

Les normes de la famille ISO 9000 représentent un consensus international sur les
bonnes pratiques du management de la qualité. La famille se compose des normes et lignes
directrices relatives aux systèmes de management de la qualité et des normes de soutien
associées.

ISO 9001 version 2008, membre de la famille ISO 9000, est la norme qui fournit un ensemble
d’exigences normalisées pour un système de management de la qualité, indépendamment du
domaine d’activité et de la taille de l’organisme utilisateur, et qu’il soit dans le secteur privé
ou dans le secteur public. C’est la seule norme de la famille en fonction de laquelle les
organismes peuvent être certifiés- bien que la certification ne soit pas une exigence
obligatoire de la norme.

Les autres normes de cette famille couvrent des aspects spécifiques comme les principes
essentiels et le vocabulaire, les améliorations des performances, la documentation, la
formation et les aspects financiers et économiques.

Pour un laboratoire de contrôle des médicaments il est essentiel pour la mise en place
du système d’assurance qualité de suivre les directives exigées par la norme ISO 9001, ces
directives sont inclues dans la norme d’accréditation des laboratoires d’essais et d’étalonnage
(la norme ISO 17025). La norme Qualité ISO 9001 est considérée comme un fil conducteur de
la démarche Qualité ISO 9001.
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Il n’y a pas de recette miracle pour cette démarche Qualité : tout dépend des spécificités du
laboratoire (son historique, sa taille, ses ressources, ect.)

Le Laboratoire National de Contrôle de Médicaments

(LNCM)
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I- Historique et statut juridique

Le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) a été créé en Octobre 1969
suite au Décret n° 2-72-373 du (24 Avril 1974). Deux ans plus tard, le Décret du 25 Février
1976 l'a placé sous la direction des affaires techniques.

En 1990 (article 28 du décret du 9 janvier), le LNCM a été rattaché directement au secrétariat

général du ministère de la santé, et récemment, il est sous l'appellation de division et sous
l'autorité de la direction des médicaments et de la pharmacie (DMP).

Depuis sa création, ce laboratoire connaît un essor permanent caractérisé par son inscription
sur la liste des laboratoires officiels de 1'Organisation Mondiale de la santé (OMS), comme il
est aussi :

o Laboratoire de référence de la ligue arabe.

o Membre observateur de la Pharmacopée Européenne.
o Membre du réseau des laboratoires nationaux européens du contrôle des médicaments.

En mai 2007, le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments est devenu membre de
la direction européenne de la qualité de médicament du réseau OMCL.

Sur 2000 contrôles de médicaments, seul 5 incidents ont été relevés, ce qui pousse les
responsables à affirmer que le taux de satisfaction en ce qui concerne la qualité du médicament
au Maroc est bon.
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II-Organigramme

La Direction du Médicament et de la Pharmacie comprend deux divisions :

● La Division de la Pharmacie
● La Division du LNCM

L’organigramme de la direction

Direction du Médicament et de la Pharmacie

Division du L.N.C.M Division de la pharmacie

Essais Physico-
chimiques

Essais Biologiques

Assurance Qualité

Normalisation et
Contrôle des
Dispositifs
Médicaux

Visas
Homologation et
Autorisation
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Stupéfiants

Suivi du Secteur

Activités
Economiques

III- Missions et organisation des services du LNCM

Le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments est chargé de:

● Fixer les normes de fabrication, de conditionnement, de circulation, de vente, de

stockage des médicaments, des produits pharmaceutiques et des parapharmaceutiques.
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● Assurer le contrôle technique et de qualité dans le cadre de la législation et de la

réglementation en vigueur.
● Etablir et mettre à jour la liste des médicaments essentiels et en assurer le contrôle de
qualité.
● Effectuer différents types d’essais et analyses de contrôle des médicaments ou tout autre
article destiné à l'usage en médecine humaine ainsi que les produits
parapharmaceutiques.
● Effectuer l'inspection des officines et laboratoires de fabrication.
● Délivrer les Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) et les Autorisations de Débits
des Spécialités Pharmaceutiques (ADSP).
● Gérer la banque des données techniques et économiques des médicaments.
● Fixer le plafonnement des prix des médicaments et des spécialités pharmaceutiques
conformément à des prix en vigueur.
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La démarche Qualité au LNCM

I- Définition
La norme ISO 9000 définie l’assurance qualité comme : « Partie du management de la
qualité visant à donner confiance en ce que les exigences pour la qualité serons satisfaites ».

L’esprit de l’assurance qualité s’appuis sur des règles simples de bon sens qui n’ont pas
un caractère novateur si on les considère séparément, mais qui constituent un « système »
cohérent lorsqu’elles sont réunies dans un code ou un programme générale.
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Ces règles peuvent ce définir comme suite :

✔ Organiser le laboratoire ou ces activités en fonction des impératifs du

programme d’Assurance Qualité.
✔ Remettre en question les moyens pour accomplir les taches avec des garanties
de qualité optimales
✔ D’écrire le mode d’accomplissement des taches avec des documents formalisés.
✔ Etre en mesure de prouver à tous moment qu’on a exécuté les taches
conformément au document.
✔ Rechercher les remèdes à toutes les défaillances techniques dans les résultats
des contrôles qualité, dans le mode d’exécution des tâches ou dans
l’organisation et prendre des mesures qui interdisent la réapparition des
défaillances.

II- Le principe de la mise en place d’un système qualité

L’amélioration de la qualité (réduction des non-qualités et amélioration des processus
de travail) dans un laboratoire demande une réflexion associant la direction et l’ensemble du
personnel afin de définir des objectives qualités atteignables et acceptés de tous.

Le système de management de la qualité que les laboratoires d’essais et/ou d’étalonnage

mettent en œuvre pour leurs activités satisfait aux principes de l’ISO 9001 qui est une norme
intégrée dans les normes ISO 9000 version 2000.

II-1- Déclaration de politique qualité

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Selon la norme ISO 9000 version 2000 la politique qualité est : « l’ensemble des
orientations et intentions générales d’un organisme relatives à la qualité telles qu’elles sont
officiellement formulés par la direction.

Cet acte marque le démarrage d’une démarche d’assurance qualité et l’engagement de

la direction du laboratoire. La déclaration politique qualité définie clairement les objectifs
visés ainsi que les moyens que la direction entend consacrer à la mise en place et suivi du
système qualité.

Le choix de l’organisation et des moyens techniques et humains ainsi que les missions et les
responsabilités sont du ressort de la direction et ont une incidence directe sur la qualité.

II-2- L’organisation du système qualité

Selon la norme ISO 9000 : 2000 le système qualité est : « un système de management
permettant d’orienter et de contrôler un organisme en matière de qualité »

Le système de qualité est constitué de toutes les dispositions prises en matière de

qualité et s’applique à un organisme ou produit, tout au long de son cycle de vie. C’est un
secteur indépendant du laboratoire, son rôle est de mettre et de faire vivre l’assurance qualité
à l’intérieur et à l’extérieur du laboratoire.

Au niveau de l’organigramme du laboratoire, il est essentiel que la politique et les objectives

qualités soient déclinés au niveau hiérarchique.

L’élément concret de l’organigramme du laboratoire de ce système d’assurance qualité

est représenté par le service d’assurance qualité dirigé par le responsable assurance qualité.
Il est le gardien du système qualité, il est chargé de veiller au maintien et à l’efficacité
permanente du système mis en place.

Son domaine d’intervention couvre toutes les activités du laboratoire pouvant avoir une
influence sur la qualité. Ces principales fonctions sont les suivants :

● Promouvoir et encourager l’assurance qualité

● Piloter et suivre l’avancement des activités d’assurance qualité
● Suivre systématiquement les anomalies du système jusqu’à ce qu’elle soit éliminée
d’une façon permanente.
● S’assurer avec l’aide de la direction, que le système qualité, reste approprié à la
situation et aux circonstances.
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II-3- Assurance qualité : un projet collectif

Le système qualité donne un langage à tous les acteurs du laboratoire et lors de sa mise
en place, les associes dans une démarche collective et solidaire. Cela suppose que des actions
de sensibilisation et de formation soient menées.

Elles peuvent être de plusieurs types :

● Une formation spécialisée par des stages externes pour le personnel chargé de
l’assurance qualité
● Une sensibilisation au concept d’assurance qualité et sa mise en œuvre au sein du
laboratoire, associé à des séances d’explication par le service d’assurance qualité.

Le facteur humain est prépondérant au cours des différentes phases de création du système
qualité.

⮚ L’engagement de la direction reste un facteur déterminant

III- Accréditation du Laboratoire National de Contrôle des Médicaments

Le contrôle de qualité des médicaments et des produits parapharmaceutiques est le pilier

de la veille sanitaire dans le domaine de la pharmacie d’où l’engagement du Laboratoire
National de Contrôle des Médicaments (LNCM) dans une démarche assurance qualité en vue
d’une accréditation par le réseau Européen des laboratoires nationaux de contrôle des
médicaments selon la norme internationale ISO 17025. L’objectif majeur est de fournir des
résultats analytiques fiables, incontestables et de renforcer le contrôle de la qualité du
médicament ce qui ouvre davantage la voie au médicament marocain sur les marchés
européens.

Un plan d’action a été établi et suivi par le comité assurance qualité. Des cercles de qualités
sont créés. Il s’agit de cellules ou commissions qui sont chargées d’étudier et de faire le suivi
de certaines activités afin d’intégrer tout le personnel.
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Le laboratoire a obtenu l’accréditation par le réseau européen des laboratoires nationaux de

contrôle des médicaments en février 2007, pour l’ensemble des analyses effectuées. L’objectif
actuel est de maintenir le niveau de qualification aussi bien du personnel que des tests effectués.

IV - Les étapes de la démarche

La démarche qualité a été introduite dans LNCM en juillet 1997 en prenant comme
référentiel le guide des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) tel qu'il est décrit par
l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

En Décembre 2001, cette démarche a été évaluée vers un nouveau concept d'accréditation
en prenant comme référentiel la norme internationale ISO 17025 en suivant les étapes ci-
dessous :

● Engagement du LNCM :

Le LNCM a défini par écrit son engagement à mettre en œuvre une politique qualité. Il a
pris toutes les mesures nécessaires pour que sa politique qualité soit comprise, appliquée et que
les objectifs qualité soient atteints. (Rédaction d’une lettre présentée au début du manuel
assurance qualité).

● Nomination d’un responsable assurance qualité :

C’est une personne qui gère la mise en place du système assurance qualité, elle est
indépendante des services et liée directement à la division.

● Audit de diagnostic ou analyse de l’état des lieux :

Le LNCM a pris les mesures nécessaires pour bien mener sa démarche assurance qualité.
En conséquence de quoi un audit de diagnostic a été réalisé par deux auditeurs de LPEE du 3
au 7 Mars 2002 afin de déterminer les points forts, les insuffisances et de proposer les actions
d’amélioration pour préparer le laboratoire à l’accréditation.
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Le recueil des informations a été réalisé par un entretien avec le personnel du laboratoire,
par une visite sur site et par examen des documents (procédures). Ceci a été réalisé suivant le
plan de diagnostic présentant les thèmes relatifs au système qualité du laboratoire, à savoir :

- L’organisation du laboratoire (organigramme, personnel, responsabilité et autorité)

- Le système qualité (politique qualité, manuel qualité)

- Les locaux

- Le matériel

- Les produits consommables

- Le traitement des demandes clients - la gestion des dossiers techniques

- Le traitement des échantillons

- Les méthodes d’analyses

- La gestion de la documentation

- Les actions préventives – les actions correctives

- Les audits internes et les revues de direction

● Sensibilisation et formation du personnel :

Des réunions ont été effectuées avec tout le personnel du laboratoire, en présence du chef
de la division LNCM afin de les convaincre de l’intérêt de la démarche qualité.
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Pour mener à terme ce projet, un plan de formation a été proposé pour le personnel du
laboratoire dans différents domaines de l’assurance qualité (qualité, métrologie, validation des
méthodes d’essais, audit interne…).

● Organisation de la fonction qualité au sein du LNCM :

- Création de cellules au sein du LNCM : les attributions des cellules ont été bien définies. Le
but est d’engager le personnel dans une dynamique d’initiatives leur permettant de résoudre
eux même les problèmes rencontrés et d’avoir l’adhésion totale du personnel.

- Désignation de correspondants qualité au niveau de chaque service.

- Création d’un comité assurance qualité qui se réunit une fois par semaine. Il est présidé par
le chef de Division et composé de :

* Responsable qualité

* Les chefs de services

* Les correspondants qualité de chaque service

* Les représentants des cellules

Son rôle est de faire le suivi du système assurance qualité.

● Réalisation d’une autoévaluation au sein du LNCM :

Elle a été réalisée le 5-6 Mai 2004 pour le service d’Assurance Qualité (AQ) le 10-11 Mai
2004 pour le service physico-chimie.

L’autoévaluation est présentée sous forme de questionnaire oral afin de mettre en place des
actions d’amélioration et de réviser certaines procédures. Aussi, elle vise à initier le personnel
aux audits internes.
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● Réaménagement et travaux au sein du service physico-chimie :

Plusieurs réaménagements ont été réalisés pour permettre de maîtriser les conditions
ambiantes requises par les méthodes d’analyses (température, humidité).

V - Les exigences de la démarche

♣ Organisations
Le laboratoire doit être organisé de façon à ce que chaque membre du personnel soit informé
de l’étendue et des limites de sa sphère de responsabilité.

● Etablir un organigramme résumant les activités du laboratoire.

● Prendre des dispositions pour empêcher toute pression (commerciale, financière, interne
ou externe) sur la direction et le personnel les empêchant de faire des travaux de qualité.

● Nomination d’un responsable assurance qualité.

● Mettre à la disposition du personnel des fiches de fonction leur décrivant leur travail de
titulaire et de suppléant lorsque le titulaire est absent.

♣ Système documentaire
L’assurance qualité se base sur l’amélioration continue des processus et des écrits, pour
cela il faut mettre en place une documentation contenant :

● Le manuel qualité :

C’est un document décrivant les dispositions générales prises par un organisme pour
obtenir la qualité de ses services. Il est simple et conçu pour apporter une image claire sur les
activités et l’organisation de l’organisme. Il constitue un véritable support d’organisation.

● Les procédures générales :

Elles décrivent le fonctionnement global quelque soit l’unité concernée.

● Les modes opératoires et les instructions :

Elles décrivent dans le détail une action précise à réaliser par un opérateur.
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● Les documents d’enregistrement :

Ils fournissent des preuves tangibles des activités effectuées et résultats obtenus.

♣ Achats de services et de fournitures

Le laboratoire doit consigner des procédures régissant :

- L’achat des consommables.

- La réception et le stockage des consommables.

♣ Installations et conditions ambiantes

Le laboratoire doit surveiller et maîtriser les conditions ambiantes (température,
alimentation électrique, humidité, perturbations électromagnétiques...) lorsqu’elles influencent
la qualité des résultats. L’accès aux secteurs du laboratoire influant sur la qualité des essais doit
être limité.

♣ Equipement
L’équipement nécessaire à la réalisation des essais doit répondre aux exigences suivantes:

- Etre conforme aux spécifications.

- Etre disponible et fonctionnel.

- Permettre l’obtention de l’exactitude.

- Etre vérifié et étalonné avant utilisation.

- Etre utilisé suivant les procédures.

♣ Traçabilité du mesurage
Le laboratoire doit établir la traçabilité de ses propres étalons de mesure par rapport au
système international d’unités (SI) au moyen d’une chaîne ininterrompue de comparaison les
reliant aux étalons primaires pertinents des unités de mesure.
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Service assurance qualité au sein du LNCM

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I- Organigramme fonctionnel du service assurance qualité

Organigramme fonctionnel du service assurance qualité

Correspondant sécurité Correspondant qualité

Chef de service
Correspondant environnement Correspondant informatique

Adjoint du chef de service

Unité centrale de
réception et
d’enregistrement

Salle de gestion Cellule d’étude Unité d’évaluation Cellule de veille

sanitaire
des dossiers de concordance des des dossiers
BA des médicaments Réclamations
techniques PA et PF importés pharmaceutiques et vigilance
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II- Service d’assurance qualité

II-1- Mission

Evaluation des dossiers techniques (DT).

II-2- Activités

● Participation au contrôle de la qualité des appels d’offres de médicaments.

● Tenue de la liste des médicaments essentiels et contrôle de qualité les concernant.
● Inspection technique lors des ouvertures, audit des unités de fabrication et des circuits
de distribution implantés au Maroc, avec prélèvement d’échantillons pour analyse.
● Inspection des établissements pharmaceutiques, soit dans le cadre d’une campagne ou
suite à une requête.
● Suivi permanent et mise à jour des protocoles analytiques officiels de visa.
● Etude des dossiers techniques pour le compte de la commission d’Autorisation de Débit
des Spécialités Pharmaceutiques en s’appuyant sur les contrôles analytiques
documentaires effectués dans les services des essais physico-chimiques et biologiques.
● Etude de concordance des bulletins d’analyses avec les dossiers techniques.
● Suivi de la validation des dossiers techniques.
● Gestion des dossiers techniques.
● Normalisation des codes :
✔ des spécialités pharmaceutiques mises sur le marché marocain public et privé et
présentées aux appels d’offres internationaux.
✔ des principes actifs de médicaments par DCI (Dénomination Commune
Internationale).
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✔ des excipients : colorants, aromatisants, conservateurs, antioxydants,…

III- Procédure d’enregistrement

Obtention d’AMM

Evaluation

Etude
technique

Qualité Efficacité L’innocuité Etude

analytique

Enregistrement des médicaments selon la loi 17/04 :

⮚ Circulaire n° 48 DMP/00 du 10 décembre 1998 relative à la procédure de demande

d’obtention de l’autorisation de débit d’une spécialité pharmaceutique en pharmacie
d’officine ou à l’hôpital
⮚ Circulaire n° 49 DMP/00 : modifiant et complétant la circulaire n° 48 DMP/00
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● Circuit du médicament au sein du LNCM :

Dépôt des dossiers d’AMM à l’unité centrale de réception et d’enregistrement

Evaluation des dossiers technique au service AQ

Refus
Ajournement Réunion de la commission
nationale des AMM

Avis favorable Rédaction d’un accord de principe (DP)

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AMM

Contrôle par évaluation du dossier technique

● Composition
● Documentation chimique, biologique et pharmaceutique (DCP)
● Documentation toxicologique et pharmacologique
● Revue de littérature pour les génériques
● Les rapports d’experts
● Dossiers sur la bioéquivalence (dans le nouveau code de la pharmacie et
applicable depuis janvier 2009)

● Référentiels utilisés
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✔ Pharmacopées en vigueur (européenne)

✔ Normes ICH
✔ Directives de l’OMS
✔ Directives Européennes
✔ Les circulaires ministérielles

● Evaluation du dossier technique

La DCP doit comporter les éléments suivants :

o Composition qualitative et quantitative

o Description du conditionnement primaire
o Procédés et schémas de fabrication
o Copies des monographies des MP
Circulaire n° 48
o Bulletins d’analyses des MP
o Données scientifiques du PA (DMF et CEP)
o Contrôle du PF
o Etude de stabilité du PA et PF
o Etude de dissolution pour les formes orales sèches

Après notification de l’accord de principe et l’agrément du prix :

● Copie du dossier de lot de fabrication et de conditionnement

● Copie des dossiers de contrôle du PA et PF
⮚ Protocole détaillé des analyses, spécifications et normes
⮚ BA des MP et PF (en + BA du PA du fabricant/fournisseur) Circulaire
⮚ Résultat de la validation analytique (avec cahier de paillasse) n° 48
⮚ La dissolution comparée (générique / princeps)
● Protocole et les résultats de la validation du procédé de fabrication
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(2 lots pilotes et 1 lot industriels ou sur 2 lots industriels qui seront complétés
par 3 lots industriels)
● Etude de stabilité locale de confirmation sur les lots fabriqués
● Echantillons (MP et PF) pour analyse

Pour garantir une qualité de MP active, le LNCM impose aux laboratoires pharmaceutiques
de compléter la DCP avec :

● Le Drug Master File (DMF) -partie ouverte- et le certificat de conformité de la

pharmacopée Européenne

● Composition du DMF (partie ouverte) :

● Nomenclature du PA
● Description
● Résumés de la synthèse avec les solvants utilisés
● Contrôle en cours de fabrication
● Développement chimique (isomérie et polymorphisme)
● Solvant résiduels et méthodes d’analyses
● Impuretés et leurs méthodes de contrôle
● BA des lots analysés
● Etudes de stabilité selon ICH

● Evaluation d’un dossier à l’importation

Dossier initial complet

Réception du dossierincomplet
Dossier technique technique
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Dossier technique complet

Evaluation

Rédaction du PV et transmission à la cellule de gestion et de suivi

des échantillons
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● Evaluation d’un dossier à la fabrication locale

Dossier initial complet

Dossier technique incomplet

Dossier technique complet

Réception du dossier technique

Evaluation

Réception complément

Fiche « avis
sur
évaluation
d’un dossier
AMM »

Réception des dossiers de validation

Evaluation

Documents validation du procédé de fabrications complets

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Rédaction du PV et transmission à la cellule de gestion et de suivi

des échantillons

IV- La Validation
IV-1- Définition

● Une preuve documentée qu’un procédé permet d’obtenir, de manière

reproductible, un résultat escompté.
● Somme des qualifications :

✔ Qualification de conception

Preuve documentée que la conception d’une installation est adaptée à son utilisation
prévue.

2 étapes :

● Revue de cahier des charges

● Revue de projet

✔ Qualification d’installation

Preuve documentée qu’une installation a été réalisée conformément à ce qui était prévu

Ensemble des vérifications sur l’équipement à l’arrêt :

● Vérification documentaire
● Vérification des éléments installés
● Vérification du montage

✔ Qualification opérationnelle

Preuve documentée qu’une installation fonctionne selon les spécifications du

fournisseur, dans les limites d’exploitation du procédé.

⮚ Test de chaque fonctionnalité :

❖ A vide
❖ Avec un placebo
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✔ Qualification de performance

Preuve documentée qu’un procédé permet d’obtenir en routine, de façon reproductible,

le résultat attendu

Exécution, dans les conditions d’exploitation de routine :

❖ D’un plan de prélèvement

❖ D’un plan d’analyse

❖ Change contrôle :
⮚ Procédure définissant la méthodologie d’analyse permettant d’évaluer l’impact
d’une modification sur la maîtrise du procédé
⮚ Chaque étude menée doit être documentée
⮚ La nature et l’ampleur des essais de revalidation seront définies en fonction des
résultats
1) Les différents types de validations

La validation d’un procédé peut être conduite de manières :

● Prospective
● Consécutive
● Rétrospective

Selon le moment où la validation intervient par rapport à la mise sur le marché du produit
obtenu par le processus à valider.

Validation prospective

La validation se fait avant la mise sur le marché du produit

Mise sur le marché

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Validation prospective Temps

Validation consécutive

La validation est conduite lors de la production des premiers lots mis sur le marché

Mise sur le marché

Temps

Validation consécutive

Validation rétrospective

La validation est conduite alors que le produit est déjà sur le marché

Elle s’appuie sur l’historique des données enregistrées

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Mise sur le marché

Validation rétrospective

Temps

IV-2- La revalidation

Quand revalider ?

● En cas de modification
● Procedure de gestion des modifications (change contrôle)
● En cas de dérive du procédé
● Même si cette dérive ne conduit pas à une non-conformité
● En cas de non-conformité
● Démontrer que la mise en place d’actions correctives permet le retour à la normale
● Périodiquement
● Même en l’absence de modification
● Montrer que la somme des petites modifications sur le procédé n’ont collectivement
aucun impact sur le procédé
● Prouver que les paramètres non suivis en routine ne dérivent pas
● Pour des raisons réglementaires

Remarque
Dans certains cas, la revalidation peut se limiter à une revue documentaire
● Revue des plans de maintenance
● Revue des plan de suivi métrologique
● Revue annuelle de production
● Revue des demandes de change contrôle
● Revue de l’historique des déviations, incidents, réclamations

● La procédure de revalidation périodique

● Permet de codifier les circonstances imposant une revalidation
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● Permet de codifier les méthodologies de revalidation

● Permet de définir les régles de sélection des essais à réaliser (nature et
nombre)

Etude de cas : exemple d’un dossier technique

vétérinaire

Un dossier technique vétérinaire doit contenir au moins :

1. Fiche signalitique
2. Projet d’étiquetage
3. Dossier de synthèse
4. Contrat de façonnage (s’il y’a lieu)
5. Dossier fabricant
6. Expertises (analytique-pharmacotoxicologique-clinique)
7. Contrôle analytique du produit fini

1) Fiche signalitique
● Nom de la spécialité
● Dénomination commune spécifique
● Responsable de mise sur le marché
● Nom et adresse du laboratoire commettant
● Lieu de fabrication et de contrôle
● Importé / fabriqué
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● Modalités contractuelles liant le requérant au fabricant

● Cl. pharmacologique ou thérapeutique
● Composition qualitative et quantitative (PA / excipient)
● Forme pharmaceutique et présentation
● Espèces concernées
● Propriétés pharmaceutiques
● Indication thérapeutiques
● Posologie usuelles, modes et voies d’administrations
● Contre indications
● Interactions éventuelles
● Effets secondaires
● Délai de validité
● Délai d’attente
● Désignation des tableaux éventuels
● Intérêt thérapeutique et économique du médicament et avec les similaires éventuelles
● Liste des pays où le produit est homologué et commercialisé

2) Projet d’étiquetage

● Composition centésimale
● Espèces concernées
● Indications thérapeutiques
● Contre indications
● Posologie usuelles, mode et voies d’administration
● Effets secondaires
● Précautions éventuelles
● Précautions particulaires de conservation
● Temps d’attente

N° et date d’AMM (Maroc) :……. N° du lot de fabricant :…… Délai de validité :………

Produit à usage vétérinaire

3) Dossier de synthèse

Présentation du produit :
1. Nom de la spécialité
2. DCI
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3. Laboratoire demandeur
4. Composition qualitative et quantitative
5. Forme pharmaceutique
6. Présentations (en litres)
7. Conditionnement (aspects galéniques, mode et conditions de fabrication, schéma
de fabrication)

❖ Contrôles réalisés
Volume moyen
PA pH
● MP Excipient PF Aspect
Récipient Densité (20°C)

. Identification

. Dosage

. Produit de dégradation

❖ Etude de stabilité

Compte rendu des expertises

1. Expertise analytique
2. Expertise pharmacotoxicologique
3. Expertise clinique

4) Contrat de façonnage
Afin de déterminer les responsabilités

5) Dossier fabricant

Formule de fabrication
La présentation du
médicament Protocole de fabrication Condition
vétérinaire Procédé de fabrication particulières de
fabrication
Etapes du
Contrôle procédé et
analytique des contrôles en
matières cours
premières
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PA / Excipients/ Récipients

Contrôle du

produit fini

Etude de stabilité

Analyse

de lots

6) Expertises
Analytiques

I – Données sur le médicament vétérinaire

II – Composition qualitative et quantitative

1. Composition centésimale
2. Récipients
3. Commentaires de l’expert

III – Examen du protocole de fabrication

❖ Formule de fabrication
❖ Contrôles en cours de fabrication

IV – Contrôle des MP
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❖ PA
❖ Excipients
❖ Conditionnement primaire

V – Contrôle des produits intermédiaires

VI – Contrôle du PF

● Caractères généraux
● Identification et dosage du PA
● Dosage des produits de dégradation
● Identification et dosage de l’agent de conservation
● Efficacité du conservateur
● Charge microbienne

VII – Validation analytique

VIII – Etude de stabilité

Conclusion de l’expertise analytique

● Après l’expertise analytique on aboutit aux expertises :

Pharma-toxicologique Cliniques

7) Contrôle analytique du produit fini

⮚ Etude de concordance
Entre les normes de qualité du BA du produit fini importé et le dossier technique
déposé au LNCM sur la base duquel l’AMM a été accordée.

⮚ Stabilité du PF
Aptitude à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et
biopharmaceutiques dans les limites spécifiées pendant toute sa durée de validité.
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Conclusion

La fonction principale d’un laboratoire de contrôle des médicaments est d’effectuer des
analyses et des essais nécessaires pour déterminer la conformité d’un produit (médicament)
aux normes et spécifications établies. Cette fonction est utile dans la mesure où le service
fourni et les résultats obtenus sont valables et fiables et décrives avec exactitude les
propriétés des échantillons analysés. Elle permet de juger de la qualité des produits et peut
servir de base à toute action administrative ou juridique qui s’imposerait.

Des contrôles sont essentiels si on veut préserver la qualité des médicaments. Pour ce là, le
laboratoire doit définir une politique qui lui permet d’abord de renforcer la fiabilité de ces
résultats, en suite, avoir une bonne réputation et en fin gagner la confiance de ces clients.
 Système d’assurance qualité dans le laboratoire nationale de contrôle de médicament

Instaurer un système assurance qualité dans un laboratoire revient à définir la structure

organisationnelle, les responsabilités, les procédures, les processus et les ressources
nécessaires pour atteindre les objectifs suivants :

● Prévention des risques

● Détection des déviations
● Correction des erreurs
● Amélioration de l’efficacité
● Réduction des coûts

La Direction de la Pharmacie et du Médicament (DPM) a pour mission d’élaborer les éléments

de la politique pharmaceutique nationale et d’assurer la coordination et le contrôle des
services qui concourent à la mise en œuvre de ladite politique.

A ce titre, elle est chargée de : définir la réglementation pharmaceutique ; d’instruire et suivre les
dossiers d’autorisation de mise sur le marché national des médicaments ; d’élaborer et mettre en
œuvre les programmes nationaux des médicaments ; de développer les outils d’aide à l’usage
rationnel des médicaments ; d’assurer le suivi et l’évaluation de la politique pharmaceutique
nationale. De ce fait, ses domaines principaux d’intervention sont les suivants :

Organisation des établissements pharmaceutiques

Définition ou révision de la réglementation en matière de création des établissements

pharmaceutiques privés ; définition d’une réglementation pour l’organisation des pharmacies pour
usage interne des établissements sanitaires publics et communautaires. Définition de la
réglementation en matière d’ouverture et d’exploitation des laboratoires d’analyses biomédicales
privés.
Contrôle des établissements pharmaceutiques
 Système d’assurance qualité dans le laboratoire nationale de contrôle de médicament

A priori : Etude des dossiers d’ouverture et d’exploitation des établissements privés suivants :
établissements d’importation et de vente en gros de produits pharmaceutiques, officines de
pharmacie, dépôts de produits pharmaceutiques, laboratoires d’analyses biomédicales privés,
établissement d’opticien lunetier. Contrôle technique des installations ; Etude des dossiers
d’ouverture des unités industrielles pour avis au Ministre chargé de l’Industrie, habiliter à délivrer les
licences.
A posteriori : contrôle administratif pour vérification du respect des normes de fonctionnement.

Contrôle de l’exercice de la profession de pharmacien

Etude des dossiers de demande d’autorisation d’exercer à titre privé la profession de pharmacien.
Assurer le secrétariat de la commission nationale de lutte contre la vente illicite des médicaments,
assurer la présidence de la commission nationale de destruction des médicaments avariés ou
périmés.
Sélection et enregistrement des médicaments

Assurer le secrétariat de la commission de révision de la liste nationale des médicaments essentiels

et des consommables médicaux : préparation des éléments nécessaires à la révision.
Assurer la présidence et le secrétariat de la commission des visas : centralisation et étude des
dossiers dont une négociation des prix grossistes hors taxes (PGHT), gestion des dossiers validés.

Approvisionnement pharmaceutique

Production nationale : Concertation avec les unités de production nationale pour orienter leurs
productions vers des médicaments essentiels de base et stratégiques pour mieux contribuer à la
satisfaction des besoins nationaux.

Importation :

Evaluation des besoins de consommation des établissements sanitaires publics et communautaires :

centralisation et correction des besoins exprimés par les régions.

Appui technique dans le cadre des achats de la Pharmacie Populaire du Mali (PPM) par appel
d’offres et participation à la commission de réception des produits achetés pour s’assurer de leur
conformité par rapport aux besoins exprimés. Contrôle des médicaments à l’importation : seuls les
médicaments disposant d’autorisations de mise sur le marché (AMM) sont autorisés à l’entrée sur le
territoire. Cette disposition rentre dans le cadre de l’assurance de la qualité. Définition d’une
réglementation favorable à l’importation de médicaments de qualité et à un coût moindre.
Distribution :

Organisation du réseau de distribution pour une meilleure complémentarité des structures.

Pratiques de prescription et de dispensation des médicaments

Collaboration avec les écoles de formation pour une amélioration des curricula de formation initiale et
créer de nouvelles filières de formation continue et spécialisée. Appuyer les organisations
professionnelles pour une formation continue des professionnels et leurs collaborateurs. Centraliser
l’information pharmaceutique l’adapter et la diffuser aux praticiens. Développer des outils d’aide à la
prescription et à la dispensation des médicaments et les diffuser. Définir une règlementation favorable
à la prescription des médicaments essentiels génériques en DCI pour une accessibilité financière à la
majorité des populations. Collaborer avec le CNIECS pour le développement de supports d’IEC.
Financement et prix
 Système d’assurance qualité dans le laboratoire nationale de contrôle de médicament

Définir en collaboration avec les acteurs du secteur une réglementation favorable au financement des
établissements privés.

Définition de structures de prix et de marges favorables à une meilleure diffusion des médicaments
essentiels génériques pour les grossistes et les distributeurs en rapport avec les intéressés.

Assurance de la qualité des médicaments

Veiller au respect des bonnes pratiques de fabrication dans les unités industrielles en organisant des
inspections semestrielles en rapport avec l’Inspection de la Santé et le laboratoire national de la
santé. Surveiller la qualité des médicaments aux différents niveaux de distribution.
Laboratoire d’analyses biomédicales