Procédés pharmaceutiques – connaissance du secteur

pharmaceutique : le contexte réglementaire

[Link]@[Link] (institut de formation des instituts de santé)

 Qu’est-ce qu’un médicament ?

Il existe 3 types de médicaments :
- médicament par présentation (pur contrer les charlatans, un produit présenté comme un
médicament nécessite des études et une AMM)
- médicament de fonction
- médicament par présomption

Un médicament peut être mis sur le marché QUE si la balance bénéfice/risque est positive.

- Article L. 5111-1 du Code de la Santé Publique -

On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme
possédant des proprités curatives ou préventives à l’égard des maladies
humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme
ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostc médical oude restaurer, corriger
ou modifier leurs fonctions organiques.

NB : la gélule fait partie du médicament en protégeant le principe actif de la lumière par exemple.

Chapitre 1 – Le cycle de vie du médicament

En France : l’activité des Entreprises du Médicament est fixée de manière
stricte par le Code de la Santé Publique. Fabrication, import-export,
distribution en gros, et exploitation des spécialités pharmaceutiques ne
peuvent être effectuées que dans des établissements pharmaceutiques dont
l’ouverture est subordonnée à une autorisation délivrée par l’ANSM.

On commercialise un médicament seulement si ce médicament obtient l’AMM par l’ANSM (niveau

français), et/ou l’EMA (niveau européen, European Medicines Agency) :

NB : Un médicament doit être soluble et doit passer par la voie orale (sinon on passe à l’injectable
mais c’est peu pratique en thérapeutique ambulatoire).
1
 La courbe ADME :
o Absorption
o Distribution
o Métabolisation
o Élimination

Quelles sont les étapes avant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ?
1 : identification des molécules d’intérêt (10 000)
2 : optimisation puis isolement des principes actifs (100) + tests de toxicité
3 : recherches pré-cliniques sur des animaux vivants (10 pré-médocs)
4 : essais cliniques sur des humains (doses optimisées sur les animaux)
5 : tests de masse d’efficacité et de sécurité (10 000 patients)
6 : MMA
7 : pharmaco surveillance

C’est donc un processus long, périlleux, et coûteux !!!

Du modèle animal à l’homme :

- Phase critique dans le développement pharmaceutique = la première administration en clinique à un
volontaire sain→ prédictibilité limitée du modèle
- L'objectif principal du passage de l'Animal à l'Homme est d'assurer la sécurité de l’Homme
- Un aléa spécifique : des effets indésirables chez l'Homme peuvent ne pas avoir été décelés chez l'Animal

Phase clinique I :
- 1 ère administration à l’homme
- Réalisée sur volontaires sains (sauf cas des antitumoraux)
- Etude de la tolérance clinique et biologique chez l’Homme
- Détermination de la dose maximale tolérée : 1 ère dose administrée = 1/10 de la dose maximale sans
effets chez l’animal (augmentation progressive du dosage)
- Vérification de la PK

Phase clinique IIA :

- Vérification de l’effet thérapeutique
- Observation d’éventuels effets indésirables à court terme (nombre limité de sujets malades)

Phase clinique IIB :

- Détermination de la dose thérapeutique efficace, de la posologie et du type d’administration
- Tests en double aveugle (patient sait pas ce qu’il reçoit et médecin ne sait pas ce qu’il administre  effet
placebo) / placebo ou / médicament existant (cancer ou SIDA)

Phase clinique III :

- IIIA : Démontrer la sûreté et l’efficacité du nouveau médicament  population encore plus large de
patients
- IIIB : Comparaison avec les médicaments déjà sur le marché effectuée entre l’enregistrement et l’AMM 
mise en évidence des avantages du nouveau médoc par rapport aux autres

La logique des projets de dvlpt pharmaceutique

2
 La vie du médicament ne s’arrête pas à l’AMM : phase IV (après commercialisation) !

Les essais pré-cliniques Les essais cliniques

o Pharmacologie expérimentale o Phase 1 : tolérance ou innocuité

o Toxicologie o Phase 2 : efficacité du produit sur de petites
o Pharmacocinétique et métabolisme du populations de recherche de dose
o Phase 3 : étude « pivot » sur l’efficacité et la sécurité
médicament

. Le cahier des charges d’un médicament = autorisation de Mise sur le Marché

(A.M.M)

a) Pourquoi l’A.M.M ?

Pour des raisons évidentes de santé publiques. L’autorisation de mise sur le marché est la condition
impérative à la commercialisation d’un médicament. Les conditions nécessaires à l’obtention de
l’AM.M. peuvent être résumées en 3 mots essentiels pour le nouveau médicament :

b) Le brevet - la protection des molécules

Un brevet dure en général 20 ans mais on peut

voir des extensions.

I. Qu’est-ce qu’un médicament générique ?

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 Un médicament générique est une copie « conforme » d’un médicament original (appelé aussi
PRINCEPS) dont le brevet est tombé dans le domaine public. Il s’agit de la « même » molécule, sous
la « même » forme, au même dosage et soumis aux mêmes contrôles.

Attention : génériques et princeps ne contiennent pas en outre toujours les mêmes excipients, et
certains excipients ont des effets notoires (E.E.N.)

II. Les documents de référence

a) Le guide B.P.F. (dernière version en date du 06/05/2019)

Document de référence expliquant comment appliquer les Bonnes Pratiques de

Fabrication à travers :
Ø La fabrication proprement dite
Ø Le conditionnement
Ø Le contrôle

Et auxquelles doivent se soumettre les établissements pharmaceutiques de fabrication !

b) La pharmacopée européenne - Xème édition

o Méthodes analytiques :
- Méthodes physico-chimiques
- Méthodes biologiques
- Méthode de pharmacotechnie

o Matériaux pour les récipients

o Réactifs, solutions et substances étalons
o Monographies :
- Monographies des formes pharmaceutiques
- Monographies des matières premières

c) La pharmacopée française Xème édition

ATTENTION : la pharmacopée française n’est plus officielle dans l’industrie

pharmaceutique !

Ø Monographies :
- Plantes
- Principes actifs, excipients
Ø Liste des additifs autorisés
Ø Méthodes générales analytiques
Ø Le formulaire national
Ø La liste des posologies : doses usuelles et maximales pour adultes, doses usuelles pour
enfants

d) Pharmacopées étrangères
o USP (États-Unis)
o British Pharmacopea (Angleterre)

Il existe d’autres documents utilisés notamment en officine tels que le dictionnaire VIDAL ou le
dictionnaire DOROSZ.

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 Chapitre 2 – Maitrise des procédés de fabrication et des risques associés –
les bonnes pratiques de fabrication (BPF)

Une bonne documentation constitue un élément essentiel du système d’assurance de la qualité.

Premier BPF en France  1978

Premier BPF en Europe  1991
Premier cGMP Etats-Unis  1963

. Généralités
« Les paroles s’envolent, les écrits restent »

L’écrit possède de nombreux avantages :

 Traçabilité : mesure plus précise des écarts
 Pas de déformation du message due à une mauvaise transmission orale
 Objectivité plus grande : faits véritables (cf procédures)
 Le message oral peut être interprété, perçu différemment d’une personne à l’autre, en
fonction de ses représentations et de ses références
 On ne retient que 20% de ce que l’on entend
 Il y a une déperdition de 50% dans les 24h de ce qui a été observée et/ou dit la veille
(nécessité d’entretenir sa mémoire et de relire notes, consignes, procédures, …)

L’existence d’une documentation est indispensable. En effet, les documents doivent supprimer les
risques liés à la communication orale. Ils font donc partie du système qualité. Les documents figent
les opérations décrites, afin de les rendre reproductibles et retracent l’historique de chaque lot.

L’industrie pharmaceutique doit être capable de reconnaître pour chaque produit l’origine des
constituants, les contrôles effectués et leurs résultats, le personnel impliqué dans les opérations, les
moyens de production utilisés, les locaux de production utilisés, …. Tout cela afin de libérer les lots
en toute sécurité, de traiter d’éventuelles réclamations, et de mener une démarche d’amélioration
de la qualité interne à l’entreprise.
Chaque produit possède un code/numéro, c’est la sérialisation.
 C’est la notion de traçabilité.

I. Les différents documents (spécifications, dossier de lot, cahier de route, …)

a) Les grands principes

Dans une industrie, tout ce qui n’est pas écrit n’existe pas ! Il existe des procédures, des
instructions écrites, les interventions sont notées. Il y a des documents qui servent de preuves, de
suivi, permettant d’obtenir des cahiers de route, de non-conformité.

b) Hiérarchie du système documentaire

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Il existe des documents qui dirigent la qualité d’après les BPF :

c) Le dossier de lot

Un lot est une quantité définie d’un produit fini, fabriqué en une série d’opérations, telles qu’elles
puissent être considérées comme homogènes. On identifie un lot par une combinaison
caractéristique de chiffres et de lettres. Mais attention, un lot de fabrication peut être fragmentée
en plusieurs lots de conditionnement (exemple : changement de présentation).

Un dossier de lot est en fait l’historique de la

fabrication, du conditionnement, du contrôle et de la
distribution de la chaque lot du médicament. Il permet la
libération du lot par le pharmacien responsable. Il
permet de détenir les informations, qui permettent des
recherches lorsqu’une non-qualité st mise en évidence
ou lors d’un rappel de lot. Il permet enfin de garantir la
non-modification des données recueillies.

L’archivage des dossiers de lot doit se faire dans une pièce réservée à cet effet, soit sur papier soit
sur informatique. La durée légale de conservation est d’au moins un an après la date de péremption
du lot avec un minima de 5 ans après la certification du lot par la personne qualifiée.

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 d) Les procédures

Les procédures permettent de satisfaire des objectifs explicites :

 Exigences réglementaires = guide BPF
 Exigences internes = manuel de la qualité

Mais les procédures permettent également de satisfaire des objectifs implicites :

 Structure/organiser les démarches inter-intra services
 Harmoniser les règles d’organisation
 Standardiser le travail des personnes dont les tâches sont identiques et répétitives
 Former et informer
 Soulager la mémoire et éviter les oublis

Ø Pourquoi ?
1. Expression du besoin lorsqu’une activité, une règle, une démarche présentent un caractère
permanent ou répétitif
2. Recueillir toutes les données et informations nécessaires (pour définir le contenu)

3. Rédaction (fond et forme)

4. Faire valider par les utilisateurs de procédures (experts) par le responsable hiérarchique pour
approbation technique du projet
5. Procéder aux éventuels aménagements ou modifications nécessaires
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Il y a 3 niveaux de signatures :
 Le rédacteur : contrôle la cohérence du contenu de la procédure (rédacteur ou utilisateur
régulier de la procédure)
 Le vérificateur : statue sur l’applicabilité de la procédure (fond) (responsable
hiérarchique du rédacteur ou expert technique du domaine concerné)
 L’approbateur : statue sur l’adéquation de la procédure avec le système documentaire
défini (forme) (représentant du service Assurance de la Qualité)

Les procédures doivent être modifiées lorsqu’il y a un changement de matériel ou de technique

(ponctuel ou définitif) par exemple. Il faut aussi savoir améliorer ou adapter les méthodes par la
mise au point ou l’importation de nouvelles techniques. On optimise les méthodes et l’organisation !

Les originaux des procédures sont archivés au service Assurance de la Qualité. Toutes modifications
doivent être signalée au service d’Assurance de la Qualité ! L’ancienne version est quant à elle
détruite dans les services et l’original est conservé en archive au service d’Assurance Qualité.

ATTENTION : il faut s’assurer de la présence des procédures au poste de travail, de la prise de

connaissance des procédures par les opérateurs, de l’absence de photocopies non gérées, de
l’application des procédures !

Une procédure doit répondre au QQOQCB = c’est un outil de qualité simple qui nous permet de
chercher les réponses à :
-Qui ?
-Quoi ?
-Où ?
-Quand ?
-Comment ?
-Pourquoi ?

D’un problème. Le plus dure est de répondre à la réponse pourquoi ? On doit

écrire une procédure par objet, et un objet doit concerner une procédure. Ces
procédures permettent de minimiser les risques d’erreurs car on écrit les
précautions à prendre, ce à quoi il faut faire attention, ce qu’il ne faut pas faire,
etc.

ATTENTION : il ne faut jamais citer de nom de personnes, seulement des fonctions.

La procédure doit être attractive (diagrammes, schémas, photos, …. Il faut
identifier l’annexe à laquelle on fait référence s’il y a plusieurs annexes.

Il faut utiliser des phrases courtes, précises, concises et ordonnées (mots simples, clairs, explicites,
accessibles, ...). On privilégie le vocabulaire courant et technique de la profession. On limite l’usage
des abréviations extérieures à l’entreprise ne faisant pas partie du langage courant de la profession.

On privilégie la voie active (présent de l’infinitif ou impératif) – on évite les faire neutre tel que
« faire », « effectuer », « réaliser » ! On écrit les verbes d’actions en début de phrase.

e) Les fiches d’anomalie/déviation

Les objectifs sont doubles :

Ø Notification de tout incident survenu lors d’une production permettant l’identification
des causes des anomalies.
Ø Renseignées par l’opérateur ou le responsable de secteur à la source des enquêtes
réalisées par l’assurance de la qualité.

Le renseignement des fiches doit être réalisé de façon claire et précise : il faut indiquer la durée et
délimiter les produits faisant l’objet ‘une anomalie (attention à ne pas confondre les anomalies et
les causes !). Il faut toujours penser à informer en temps réel l’Assurance Qualité.

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 f) Les étiquettes

Une étiquette est un document permettant la reconnaissance de toutes choses

en rapport avec la fabrication du médicament. L’objectif est tout simplement
d’identifier les locaux, le matériel, les matières premières, les articles de
conditionnement, les produits vrac, les produits intermédiaires, les produis finis
et les déchets !

II. Les bonnes pratiques documentaires, les erreurs à ne pas faire et

conséquences possibles

Les documents doivent être soigneusement conçus, sans erreurs, clairs, lisibles, sans ambiguïtés, et
à jour ! Les documents ne doivent pas être manuscrits sauf s’il y a nécessité d’y inscrire les données
au moment où chaque action est réalisée.

Il faut faire ce qui est écrit et écrire ce qui est fait : tout le monde fait de la même façon, ce
qui est prévu et valider ! Cela permet de garder une trace de ce qui a été fait ! On note
immédiatement dès que l’action a été réalisée (on ne fie pas à sa seule mémoire, on pense à noter).

Il faut écrire de façon lisible et mettre des observations si nécessaire : ce qui été écrit devra être
compréhensible, même des années plus tard, par une personne n’ayant pas pris part à l’action. On
doit partager les informations de façon à progresser.

ATTENTION : on écrit de façon indélébile : pas de crayon à papier ni de gomme. On doit prouver
que ce qui a été écrit l’a bien été au moment de l’action et la personne indiquée. D’autre part, on
écrit de façon à identifier l’original, « le document source » : souvent au stylo bleu pour se
différencier des photocopies. Il ne faut jamais déchirer ou détruire un document original.

On n’a pas à faire de brouillon, on écrit directement dans le « document source » : cela évite les
erreurs de transcription. En effet, en retranscrivant on ne porte pas la même attention.

Il faut savoir prendre sa responsabilité de ce qu’on fait, c’est-à-dire qu’il faut mettre une signature
et/ou visa sur tout ce qu’on fait, à l’endroit prévu. Il ne pas laisser une autre personne écrire à sa
place. On doit prouver que toute action a été réalisée par une personne habilitée. Autrement, on
peut faire signer quelque chose par une personne habilitée en cas de non-réalisation tel que prévu
dans le document : il doit être jugé des risques potentiels et du niveau d’information nécessaire. Il
faut alors penser à remplir une fiche d’évènement non planifié ! En cas de doute : je le signale
immédiatement.

En cas de correction, rayer en laissant lisible la mention originale ! Il faut dater, signer et/ou dater et
mettre, si nécessaire, des observations. On ne doit pas utiliser de « blanc correcteur », ni
surcharger. On ne doit pas laisser de case ou d’espace vide. On veille toujours à ce que tout soit
visible.

Ø Résumé :
 Faire ce qui est écrit, écrire ce qui est fait
 Des saisies manuscrites claires et lisibles
 Écrire au stylo à encre indélébile
 Enregistrement au moment de l’action
 Si erreur, barrer la mention du trait, signer (et/ou viser), dater (et justifier si
nécessaire)
 Pas de cas e non remplie (barrer d’un trait ou NA, …)

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L’intégrité des données désigne l’état des données qui, lors de leur traitement, de leur
conservation ou de leur transmission, ne subissent aucune altération ou destruction volontaire ou
accidentelle, et conservent un format permettant leur utilisation.

Ø Définition des critères du Data Integrity : ALCOA :

 Les critères ALCOA sont inscrits dans la politique qualité.

Pour une bonne gestion documentaire, il faut s’assurer de la présence des documents a poste
de travail, de la prise de connaissance des documents par le personnel, et de l’absence de
photocopies non gérées.

Pour l’étiquetage, il faut s’assurer des points suivants :

o Tout contenant plein ou partiellement plein doit être étiqueté
o L’étiquette ne doit pas être apposée uniquement sur le couvercle ni être mise à l’avance
o Il ne faut jamais utiliser de produit, dont e contenant n’est pas étiqueté
o Il faut comparer l’étiquette fournisseur et l’étiquette d’identification du laboratoire
o Il faut immédiatement détruire les étiquettes, avec inscription, non utilisées (date de
péremption, identification)

Les erreurs à ne pas faire et les conséquences possibles :

 Les maladies des procédures :

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 S’il y a une erreur ou un oubli dans le dossier de lot, alors :
- Impossibilité de libérer, donc de commercialiser le produit
- Impossibilité de retrouver la cause d’un problème

Conséquences d’une erreur d’étiquetage :

- Dramatique pour le « malade »
- Catastrophique pour l’entreprise

V. Conclusion – les points essentiels

1. J’applique les B.P.F.

2. Je respecte les règles et les procédures à la lettre, et non pas « à peu près »
3. Je manifeste un esprit d’équipe
4. Je soigne la propreté́ et l’ordre, y compris sur moi-même (hygiène)
5. J’assume mes responsabilités
6. Je réalise les autocontrôles (étiquette, propreté́ du matériel, ...) sans relâcher ma vigilance,
car je suis conscient des risques pour le produit
7. Je veille à étiqueter correctement toute matière et tout contenant
8. Je renseigne les documents de production en respectant toutes les règles spécifiques
9. Si j’ai un doute ou un problème (concernant la qualité́ ou la sécurité́) : je le signale (je
n’attends pas que quelqu’un d ’autre le fasse à ma place)
10. En cas d’ambigüité́ ou d’impossibilité́ à appliquer fidèlement une procédure, je
renseigne une fiche d’événement
11. Chacune de ces initiatives est prise au sérieux. Une action corrective est mise en
œuvre si nécessaire. Dans le cas contraire, une explication est donnée
12. Les principes sont clairement affirmés et ne souffrent aucune exception
13. Un feed back (retour d ’information) du suivi des fiches d’anomalie est
systématiquement donné
14. Les plans d ’actions correctives sont affiches et l’on peut voir clairement l’état de
chaque action (délai, responsable, ...)

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 Chapitre 3 – Pourquoi cette formation GMP ?

 Connaître le contexte réglementaire de mon métier

 Comprendre le cadre des exigences qualité que je dois respecter dans mon travail de tous les jours

I/ Engagement du procédé et des contrôles (AMM)

Il faut connaître le contexte réglementaire de son métier et comprendre le cadre des exigences
qualité que je dois respecter dans mon travail de tous les jours. Il faut respecter les règles du métier
et les procédés et les contrôles de l’AMM :
- Dossier d’enregistrement = contrat avec les agences autorisant la vente de nos produits
- Évolution du contrat à faire à travers le « change control »
- Pour tous les pays

 Les étapes du développement du médicament :

 Le dossier d’AMM (CTD) :

12
 II/ Définitions

a) Les GMP

Ce sont des réglementations auxquelles doivent se soumettre tous les établissements

pharmaceutiques de fabrication (SA et PF). Les GMP sont écrites par la Commission européenne.

Tout établissement produisant des médicaments en Europe est tenu de suivre ces Bonnes Pratiques
de Fabrication (BPF, apparues en 1991 et mise en rigueur en 1992). Elles sont écrites pour
protéger la SANTÉ publique et s’appliquent à la fois au magasin, à la production, au
conditionnement et au laboratoire de contrôle.

Les GMP permettent de garantir l’efficacité prévue de la SA et donc du médicament, de garantir la

sécurité du patient et de garantir la qualité du produit (SA et/ou PF) fabriqué :
 Conformité du produit (SA et/ou PF)
 Homogénéité du lot
 Reproductibilité de la fabrication
 Traçabilité

b) La qualité

C’est l’aptitude d’un produit ou d’un service à satisfaire les besoins exprimés ou implicites des
clients.

c) Historique

13
III/ Le dispositif sanitaire français

III/ Les 9 chapitres des BPF

14
 L'assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou
collectivement, influencer la qualité d'un produit.

Elle représente l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les médicaments et les
médicaments expérimentaux fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont
destinés.

Les bonnes pratiques de fabrication des médicaments constituent un des éléments de l'assurance
de la qualité qui garantit que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon les
normes de qualité adaptées à leur emploi.

Les BPF (bonnes pratiques de fabrications) regroupent un ensemble de directives ou

recommandations à utiliser au mieux dans chaque situation particulière. Ils donnent des lignes
directrices pour la maitrise de la qualité. Le document européen de 2015 comprend 9 chapitres
correspondant à des spécificités particulières.

L’objectif des BPF est de reproduire la qualité du produit telle qu’elle est décrite dans le dossier
d’AMM.

Les BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) ou cGMP (current Good Manufacturing Practices)
permettent de comprendre les exigences de la réglementation Européenne, Nord-Américaine et
internationale relative à la fabrication des médicaments. Elles évoluent en permanence ainsi que
leur interprétation, du fait de l’évolution des pratiques, des processus industriels, de l’intégration de
nouvelles technologies et de l’amélioration continue.

L’application et le respect des BPF sont indispensables pour garantir la qualité et la traçabilité des
produits libérés.

Ø La 4 et 5 sont devenus des BPF pour les vétérinaires.

Il existe deux types d’animaux : les animaux domestiques et les animaux de rente. L’inspection des
équipes vétérinaires est plus riche que chez les humains, pourquoi ? Car les animaux de compagnie
sont beaucoup plus petits (ex : le chiwawa) donc les une variance de dose peut être fatale.

Les médicaments vétérinaires sont testés seulement sur les animaux à qui ils sont destinés.

IV/ Les dispositifs médicaux

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 Un dispositif médical (DM) est tout instrument, appareil, équipement, matière ou autre article,
utilisé seul ou en association, utilisé chez l’être humain pour le diagnostic, prévention, traitement
d’une maladie, d’une blessure ou d’un handicap, ou d’étude ou remplacement ou modification de
l’anatomie ou d’un processus physiologique.

Il est destiné par le fabriquant à être utilisé chez l’être humain à des fins médicales et dont l’action
principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques, immunologiques,
métaboliques, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens.

Au début il y a eu « le contrôle » et la conformité, puis il y a eu les BPF et la conformité

réglementaire. Aujourd’hui il y a les BPF, une approche scientifique de la compliance fondée sur la
connaissance et la gestion du risque et un vrai management de la qualité.

Les BPF (GMP) visent donc à limiter les dangers et les risques inhérents aux SA et aux PF en les
maîtrisant.

V/ Dangers, risques pharmaceutiques ?

a) Définition du danger et du risque

Le danger est une nuisance potentielle pouvant porter atteinte aux

personnes, aux biens ou à l’environnement. Le risque quant à lui est la
mesure du danger !

Le risque est l’analyse statistique d’un danger (c’est la fréquence en

l’occurrence dans la gravité). Le but d’un pharmacien industriel est de
rendre le risque acceptable. Les BPF sont là pour minimiser les risques.

Exemple de danger pharmaceutique :

Ø Un risque peut être défini comme une combinaison de la probabilité d’occurrence d’un dommage
et de sa gravité.

Ø La revue du risque : les informations relatives au management du risque qualité doivent être
revues en fonction de l’expérience et des données nouvelles qui pourraient avoir un impact sur la
décision initiale à savoir : changements, réclamations, inspections, etc… La fréquence de la revue
du risque doit être d’autant plus élevée que le niveau du risque est grand.

Exemple de risques :

16
  Les BPF sont là pour minimiser les risques.

b) Les risques à chacune des étapes des flux matières et personnels

On peut classer ces risques 5 grandes catégories/familles :

o Mélanges, confusions et oublis
o Contaminations par des particules ou des microbes
o Altérations chimiques ou physiques
o Erreurs quantitatives
o Hétérogénéité

On peut citer par exemple les risques de contaminations particulaires, chimiques, ou

microbiologiques, les risques de contamination croisées, les risques d’erreurs quantitatives, les
risques d’oubli, de mélange et/ou confusion, les risques d’interactions, de « décharge » et
absorption, … etc.

c) Comment limiter ces risques ?

Il existe donc 5 grandes catégories/familles de solutions associées :

o Traçabilité
o Hygiène et habillage
o Maîtrise de l’environnement
o Service de la métrologie et QV
o Modes opératoires et reproductibilité
1. Mélanges, confusions et oublis = TRAÇABILITÉ

La traçabilité c’est l’aptitude à retrouver l’historique, l’utilisation ou la localisation d’un article, d’un
produit, d’une activité ou d’une opération au moyen d’une identification enregistrée.

En effet, tout doit être sujet à la traçabilité en pharmacie. Il existe donc un cahier de route, aussi
appelé logbook (format papier ou informatique) qui va automatiquement retracer toutes les
opérations effectuées (horaires, opérateurs, …). Il faut y mentionner :
Ø Les validations
Ø Les calibrations
Ø Les opérations d’entretien et de réparations
Ø Les opérations de nettoyage
Ø Les différentes utilisations

Et tout cela avec la date et le nom de la personne ayant effectuée l’opération ! Chaque utilisation
doit être enregistrée chronologiquement.

2. Les règles d’or des BPF/Documentations

o Faire ce qui est écrit, écrire ce qui est fait (authentique)
o Écrire au stylo à encre indélébile
o Inscrire les mentions exactes, lisibles, signer, dater
o Écrire en temps réelles les actions réalisées
o Si erreur, barrer la mention d’un trait, signer (et/ou viser), dater (et justifier si nécessaire)
o Pas de blanc correcteur !
o Pas de case non remplie (barrer d’un trait ou inscrire NA par exemple)

Les matières premières ne doivent être achetées qu’auprès de fournisseurs agréés, cités dans les
spécifications correspondantes. Si possible, l’achat doit se faire directement chez le producteur. Les
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 matières doivent être correctement étiquetées : les étiquettes doivent porter au moins les
informations suivantes :
 Le nom utilisé dans l’établissement pour le produit et, le cas échéant, le code interne
 Un numéro de lot attribué lors de la réception le statut du contenu (par exemple en quarantaine, en
cours d’analyse, accepté, refusé)
 Le cas échéant, la date de péremption ou une date après laquelle un nouveau contrôle s’impose

À tout moment de la production, tous les produits, les récipients contenant du vrac, le matériel le
plus important et, le cas échéant, les locaux utilisés, doivent être étiquetés ou identifiés par tout
autre moyen en indiquant le nom du produit fabriqué, son dosage si nécessaire, et le numéro de lot.
S’il y a lieu, le stade de production doit également être mentionné.

Les déchets doivent aussi clairement identifiés et gérés.

Dans le cadre de la loi et du dossier d’AMM, on doit toujours dire ce qu’on fait, on écrit
ce qu’on dit, on fait ce qu’on écrit et on garde la preuve écrite !!!

d) Altération, dégradation
Les visiteurs ou le personnel non formé ne doivent pas, de préférence, pénétrer dans les zones de
production et de contrôle de la qualité. Si cela s’avère indispensable, une information suffisante doit
leur être donné au préalable en particulier au sujet de l’hygiène personnelle et des éventuelles
exigences en matière de vêtements protecteurs. Ces personnes doivent être étroitement
encadrées.

Pour éviter ces altérations ou dégradations, il y a des règles BPF à appliquer concernant le milieu
notamment : accès contrôlé, protection contre parasites, nettoyage efficace, traitement d’air adapté
pour éviter de contaminer le produit, notions de zones, de flux définis pour prévenir les mélanges,
… etc.

« Une pièce par opération, une opération par pièce ».

e) Contaminations
Les contaminations reflètent la présence d’un élément indésirable dans un
produit, sur une surface ou dans un espace quelconque. Cet élément
entraîne des perturbations ou des risques, et les conséquences peuvent
être immédiates ou plus tardives. Il faut donc toujours protéger son produit
et son environnement !

La contamination croisée (« Mix up ») quant à elle reflète la présence d’un produit ou d’une
matière dans un autre produit ou une autre matière. Il peut par exemple y avoir un reste de produit
différent sur l’équipement de production (une matière première résiduelle, un produit fini ou vrac,
un article de conditionnement, un produit de nettoyage restant, …).

Ø Les modes de contaminations possibles :

- Directe – contact direct = produit déversé dans un autre
- Indirecte – blouses en « touche-touche » par exemple sur des portoirs
- Rémanente – reprise de la contamination microbiologique après sporulation e évaporation du
désinfectant

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 VI/ Les règles d’or du nettoyage du matériel et du Milieu
o Respecter les dosages indiqués
o Ne pas mélanger les produits
o Toujours nettoyer du plus propre vers le moins propre
o Toujours nettoyer dans le sens du flux d’air (en général du haut vers le bas)
o Respecter les procédures de nettoyage
o Lors du nettoyage de l’équipement, attention à ne pas nettoyer les parties en contact direct avec le
produit
o Respecter les règles de sécurité
o S’assurer que les moyens utilisés ne génèrent pas plus de contaminants qu’ils n’en récupèrent

a) Les sources possibles de la contamination croisée :

b) Notions de sources, vecteurs et récepteurs de contamination

1. Éviter les contaminations aéroportées

BPF : les zones de production doivent être correctement ventilées par des installations de
traitement d’air (température, humidité et le cas échéant filtration) adaptées à la fois aux produits
manipulés, aux opérations effectuées et à l’environnement.

2. La contamination microbiologique humaine

Pourquoi est-ce si important de se laver les mains ? Les mains sont à l’origine de la majorité
des transmissions de divers micro-organismes, aussi bien ceux présents sur la peau saine que ceux
récoltés au gré de multiples activités en zone de production.
19
 L’hygiène des mains constitue une arme simple mais efficace et capitale pour la prévention de la
transmission manu-portée des agents infectieux.
 Il est nécessaire d’effectuer un bon lavage des mains avec un savon antiseptique pour éliminer la
flore transitoire présente sur les mains

c) Le « Flop ten » des erreurs humaines les plus fréquentes

o Ordre d’habillage non respecté

o Cheveux et/ou oreilles en dehors de la charlotte
o Cache-barbe mal porté
o Grattage du visage inopportun
o Pas ou peu de lavage/désinfection des mains
o Gants pas ou peu changés
o Vestiaires mal rangés, habits qui trainent au sol
o Tenue de travail portée à l’extérieur ou mise à la sortie du vestiaire – surblouse oubliée
o Foulards ou écharpes en zone de production
o Bijoux et/ou montres fortement apparents $sortie de zone dédiée avec les outils de travail

VII/ Le vide ligne

Le personnel doit donc être compétent et formé !

Conclusion :
La seule garantie d’obtenir un produit de qualité c’est l’excellence du travail du personnel à tous les
maillons de la chaîne de fabrication, les fournisseurs, la production, les distributeurs, les
prestataires, ….

Ø Le contrat en or – mon engagement :

o J’applique les BPF
o Je respecte les règles et les procédures à la lettre, et non pas « à peu près »
o Je manifeste un esprit d’équipe
20
o Je soigne la propreté et l’ordre, y compris sur moi-même (hygiène)
o J’assume mes responsabilités
o Je réalise les autocontrôles (étiquettes, propreté du matériel, …) sans relâcher ma vigilance, car je
suis conscient des risques pour le produit $je veille à étiqueter correctement toute matière et tout
contenant
o Je renseigne les documents de production en respectant toutes les règles spécifiques
o Si j’ai un doute ou un problème (concernant la qualité ou la sécurité) : je le signale (je n’attends pas
que quelqu’un d’autre le fasse à ma place !)
o En cas d’ambiguïté ou d’impossibilité à appliquer fidèlement une procédure, je renseigne une fiche
d’évènement
o Chacune de ces initiatives est prise au sérieux. Une action corrective est mise en œuvre si
nécessaire. Dans le cas contraire, une explication est donnée.
o Les principes sont clairement affirmés et ne souffrent aucune exception
o Un feed back (retour d’informations) du suivi des fiches d’évènement est systématiquement donné
o Les plans d’action correctives sont affichés et l’on peut voir clairement l’état de chaque action
(délais, responsable, …)

Chapitre 3 – Formation d’auditeurs qualité

Guide d’application pour la réalisation de l’audit qualité
Méthodologie pratique, mémento et exemple appliqués

PARTIE 1 - Méthodologie pratique de l’audit

PDCA = Plan Do Check Act = transposition graphique de la méthode de gestion et de qualité.

L’audit est un outil qualité = on écoute, on essaie de comprendre pour s’améliorer. L’audit est tout
sauf un contrôle ! On cerne le sujet, on met en évidence l’essentiel et on interroge cet essentiel. On
fait un J0 et un J30 et on étudie l’intermédiaire.

I/ Principe des audits

a) Définitions

Processus méthodique, indépendant et documenté permettant d’obtenir des preuves d’audit et de

les évaluer de manière objective pour détermi- ner dans quelle mesure les critères d’audit sont
satisfaits.

o Note 1 : Les audits internes, parfois appelés audits de première partie, sont réalisés par, ou pour le
compte de l’organisme lui-même pour la revue de direction et d’autres besoins internes. Ils peuvent
servir de base à l’autodéclaration de conformité de l’organisme. Dans de nombreux cas et en
particulier pour les petits organismes, l’indépendance peut être démontrée par l’absence de
responsabilité vis-à-vis de l’activité à auditer.

o Note 2 : Les audits externes comprennent les audits appelés générale- ment audits de seconde et
de tierce partie. Les audits de se- conde partie sont réalisés par des parties ayant un intérêt à
l’égard de l’organisme, comme les clients, ou d’autres per- sonnes agissant en leur nom. Les audits
de tierce partie sont réalisés par des organismes d’audit externes et indépendants tels que les
organismes qui octroient l’enregistrement ou la cer- tification de conformité aux exigences de l’ISO
9001 et de l’ISO 14001.

21
o Note 3 : Lorsqu’un système de management de la qualité et un système de management
environnemental sont audités ensemble, on parle d’audit combiné.

o Note 4 : Lorsqu’un ou plusieurs organismes d’audit coopèrent pour audi- ter un seul audité, on
parle d’audit conjoint.

b) Activités exécutées suivant les documents écrits

Ces activités donnent lieu à un rapport et est destinée à vérifier quelque chose en faisant des
constatations et en les évaluant.

Par exemple, es dispositions voulues dans le programme Assurance Qualité sont-elles :

- Établies ?
- Effectivement appliquées ?
- Conformes aux exigences officielles ?

c) Indépendance du personnel d’audit

Les auditeurs et responsables d'audit ne doivent avoir aucune responsabilité́ directe dans
l'exécution des activités soumises à l'audit.

Dans le cas d'audit interne, aucune personne ayant une responsabilité́ directe dans l'exécution de
l'activité́ soumise à audit ne peut influer sur le choix de l'équipe d'audit.

d) Objectif d’un programme d’audit

L’un des buts d’un audit qualité est d’évaluer le besoin d’actions d’amélioration ou de correction. Il
ne faut pas onfondre l’audit avec des activités de « surveillance » ou de « contrôle » conduites dans
le seul but de maîtrise d’un processus ou d’acceptation d’un produit. Les objectifs d’un audit
peuvent donc être :

Ø Vérifier qu’un programme d’assurance de la qualité a été établi

Ø Vérifier qu’il est conforme aux exigences
Ø Vérifier qu’il a été écrit
Ø Vérifier l’application de ce programme :
- En examinant les constatations
- En les évaluant
Ø Vérifier l’efficacité de ce programme
Ø Découvrir anomalies et failles
Ø Vérifer la correction des failles constatées

e) Aspects fondamentaux d’un programme d’audits

o Engagement écrit du responsable.

o Mise en place en conformité aux exigences.
o Créer les conditions d'indépendance et d'autorité des auditeurs.
o Disposer des moyens humains, financiers, matériels nécessaires.
o Permettre l'accès de l'équipe d'audit aux documents et personnes concernées.
o Etablir le compte-rendu et le diffuser au niveau hiérarchique voulu pour action.
o Vérifier que les déficiences sont corrigées en temps utile.
o Planifier les audits pour couvrir tous les aspects du programme d'assurance de la qualité.
o Etablir le programme par écrit.
o Le respecter.

f) Programmation des audits

22
 Elle doit se faire dès le début de l’activité considérée. La périodicité est due à l’état et à
l’importance de l’activité (exemple : annuelle). Il existe des audits ponctuels :

 Pour l’agrément préalable d’un fournisseur à une commande

 Quelques temps après la passation de commande
 En cas de modifications notables du programme d’assurance de la qualité (réorganisation, révision
des procédures, …)
 En cas de doute sur le produit (réévaluation du programme d’assurance de la qualité)
 Pour vérifier l’application des actions correctives

II/ Réalisation de l’audit

a) Préparation

1. Programmation écrit d’un audit

C’est un programme détaillé établi dans les limites prévues par la planification des audits
(responsabilité de la cellule qui audite souvent confiée au responsable d’audit). Il comprend l’objet
de l’audit, c’est-à-dire :
 L’étendue
 Les exigences applicables
 Les activités soumises à audit
 Le déroulement prévu

Il se traduit par des questionnaires ou des listes à suivre.

2. Organisation de l’équipe

 Choix de l’équipe

Ce choix d’équipe tient compte de l’instruction, de l’expérience industrielle, de la formation

spécifique, … Il tient compte aussi des caractéristiques personnelles :
- Domaine de compétence
- Langues étrangères
- Aspects humains

Ce choix comprend de préférence plusieurs personnes avec un responsable d’audit désigné.

 Rôle du responsable d’audit

Le responsable d’audit prépare les auditeurs et coordonne le déroulement de l’audit. Il centralise les
communications, participe à l’exécution de l’audit et coordonne l’établissement et la publication du
rapport.

 Préparation des auditeurs

La préparation des audits est de l’ordre de la responsabilité du responsable de l’audit. On met à

disposition des exigences applicables, des rapports précédents, des informations disponibles, des
procédures reçues, … Il y a une constante remise du programme de l’audit, permettant la
distribution des tâches. On établit des questionnaires, des listes et des instructions. Cette
préparation permet l’étude et l’explication des relations avec l’audité, tel que :
- Commandes en cours
- Relations contractuelles
- Relations organiques
- Relations fonctionnelles

3. Préparation des questionnaires

 Types de questions :

 Questions fermées : réponses par OUI ou par NON

 Questions ouvertes : obligent l’interlocuteurs à développer
 Questions alternatives : proposent deux solutions

23
 Questions ricochet : reprise d’un mot important
 Reformulation : reprise de ce qui est dit dans une phrase interrogative
 Questions indirectes : utilisent l’interlocuteur comme source de questions

 La constitution d’un questionnaire

 L’heptamètre mnémotechnique de QUINTILLIEN :

 Les objectifs d’un questionnaire

On cherche à ne plus utiliser la forme affirmative (ne plus dire « on fait comme cela ») pour passer
plutôt à la forme interrogative. On balaie l’adéquation entre le personnel, les moyens, les méthodes,
le milieu et on va chercher à vérifier l’existence, l’application et l’efficacité de quelque chose. On
surveille également les paramètres fixes mais aussi les paramètres variables. En cas d’interdiction,
de secrets, il faut bien fixer les entrées et regarder les sorties.

 Sources d’informations

Ø Échange oral :
- Entretiens
- Réunions

Ø Informations écrites :
- Chiffrées
- Non chiffrées

Ø Témoignages muets :
- Équipements et installations
- Aspect général
- Attitudes

4. Notifications aux intéressés

Elle doit se faire suffisamment à l’avance et doit être précise : on doit savoir de quel objet de l’audit
on parle, la date et durée prévue, le nom du responsable d’audit.

24
 PS : il peut y avoir AUDIT INOPINE si accord entre les deux parties.

b) Déroulement

1. Réunion d’ouverture

Elle doit être courte, avec les responsables concernés. Elle permet de :
 Confirmer l’objet de l’audit
 Rappeler le programme
 Présenter les auditeurs
 Rencontrer les interlocuteurs
 Préciser les modalités (audit + conclusions)
 Définit les canaux de communication
 Faciliter la coopération des interlocuteurs

2. Exécution de l’audit

L’exécution permet de suivre le questionnaire en cohérence et en profondeur. ATTENTION, ce

questionnaire ou ce check-list n’est qu’un guide ! Toutes questions ne sont pas forcément à poser. Il
faut savoir adapter la forme des questions et adapter l’ordre des questions (quand on ne sait
accoster dans la rue par des association par exemple, ils nous demandent nos coordonnées toujours
à la fin de l’entretient !) La réponse à une question type permet souvent d’en poser d’autres non
prévues.

Il ne faut pas exclure une investigation plus large après découverte de telle ou telle déficience. On
peut se permettre de s’écarter du domaine prévu qu’avec l’accord du responsable d’audit.

On va rechercher des faits ou leurs traces tels que les rapports, des visas, des certificats, … Mais il
ne faut pas se contenter d’affirmations : « MONTREZ-MOI ! ». Il faut aussi savoir rester l’objectif
initial en comparaison avec un référentiel. Il faut donc suffisamment creuser dans le détail pour
pouvoir porter un jugement (ni trop peu – trouver des sondages représentatifs par exemple, ni trop
– sinon manque de temps).

Lorsqu’une anomalie est repérée, il faut :

 La mettre en évidence auprès de l’interlocuteur
 La signaler de suite si elle nécessite une correction
 Tenter de déterminer son caractère systématique ou occasionnel
 Estimer ou se faire préciser sans incidences sur le produit ou l’organisation
 Essayer d’en déterminer la ou les causes ainsi que l’importance de l’action corrective nécessaire

On va donc porter une attention particulière aux points ayant déjà attiré l’attention précédemment.
Il faut cependant toujours laisser le bénéfice du doute à l’audité.

Exemple :
 Demander à l’interlocuteur de décrire brièvement ses fonctions et ses responsabilités
 Lui demander également les documents qui affectent ses activités (manuels, procédures, ...)
 Quelles sont les tâches assignées par ces documents ?
 Prendre deux ou trois tâches importantes décrites dans ces documents et à l’aide d’un exemple
précis, demander à l’interlocuteur de vérifier que ces tâches sont exécutées et si elles sont
conformes aux documents applicables.

3. Réunion de revue

Avant la réunion de clôture, il convient que les membres de l’équipe d’audit se concertent pour
passer en revue les constats de l’audit et se mettre d’accord sur les conclusions ‘audit, les
recommandations (si demandé) ainsi que les modalités de suivi.

4. Réunion de clôture

25
 Elle doit se faire avec les responsables concernés et exploser les observations faites. Elle lève les
malentendus éventuels et s’assure que chacun ait bien compris. On fait de part cette réunion de
clôture un véritable bilan global et on annonce par là un rapport écrit. On précise qu’il y sera
demandé une réponse.

c) Rapport d’audit

1. Énoncer des constations

Un tel document contient :

 L’objet de l’audit
 Le rappel du nom des auditeurs
 La liste des personnes rencontrées
 Un résumé des résultats de l’audit $une évaluation de l’efficacité des éléments examinés
 La description de chaque anomalie ou faille constatée avec suffisamment de détails pour bien cibler
ù l’action de redressement doit porter

2. Demande de réponse

Ce même document contient également une demande de réponse assortie si possible d’un délai. Ce
rapport doit être impartial, clair et concis, constructif et précis. Chaque observation peut être
présentée sur une fiche séparée. Ce rapport doit être signé par le responsable d’enquête et sera
diffusé aux responsables concernés des deux côtés.

3. Quelques conseils pour la rédaction

A ÉVITER PRÉFÉRER
Jamais Pas toujours

Doit Nous recommandons de…

Toujours Nos observations montrent que…

Prévoir Étudier, rédiger, mettre en place, …

Tous les… Préciser le nombre examinés (tous les « X »

examinés)
Jeux de chiffres 3/15 L’examen des pièces n°6, 12 et 14 fait
apparaître …

d) Suivi d’audit

1. Analyse des réponses

Les responsables des activités concernées par le rapport doivent examiner chaque observation dans
le but de déterminer la ou les actions de redressement ou d’amélioration. Elles doivent également
programmer leur application et empêchent le renouvellement de telles ou telles anomalies. Les
responsables des activités doivent répondre au signataire du rapport en indiquant la ou les actions
entreprises ou à entreprendre.

2. Vérification des actions correctives

Il appartient à l’audité de vérifier que les dispositions prévues sont réellement appliquées dans les
temps impartis et qu’elles sont efficaces. De son côté l’auditeur cherchera à obtenir une réponse
écrite à son rapport. Il cherchera donc à évaluer la réponse et s’assurera que les actions correctives
soient menées à bien à la date voulue. L’auditeur ne refermera le dossier qu’après avoir vérifié (par
la correspondance ou par un nouvel audit).

III/ Environnement de l’audit

a) Caractéristiques du bon auditeur

26
 Connaissances :
- Des règles et pratiques de la qualité
- Des exigences applicables.
- Des techniques utilisées
 Sens du jugement.
 Ouverture d'esprit.
 Patience.
 Motivation.
 Ténacité.
 Attitude professionnelle.
 Savoir écouter.
 Curiosité.
 Esprit critique.
 Aptitude à la communication à tous niveaux.
 Diplomatie.
 Honnêteté.
 Rigueur.
 Synthèse.
 Capacité à rédiger.
 Etre soi-même. être naturel.
 Méthodique.
 Ne pas se laisser influencer.
 Respecter la terminologie.
 Poser des questions précises.
 Se mettre au niveau de l'audité,
 Suivre son plan,
 Savoir improviser,
 Désir de progrès, ...

b) Attitudes que l’auditeur doit éviter

 Couper les cheveux en quatre.

 Etre imbu de ses opinions.
 Etre paresseux. manque de motivation.
 Etre facilement influençable.
 Etre trop rigide. inflexible.
 Beni – oui –oui.
 Tirer des conclusions hâtives.
 Etre crédule.
 Ne pas communiquer.
 Manquer de professionnalisme.
 Manquer de sens d'organisation.
 Agressivité.
 Trop directif.
 Nonchalance, ...

c) Difficultés rencontrées

1. Problèmes courants
- Objet de l’audit mal défini
- Manque de coopération des interlocuteurs
- Manque de formation des auditeurs
- Maque de temps
- Absence du suivi après l’audit

27
2. Les situations particulières
- Les informations spontanées
- L’auto-recommandation
- Les conflits internes
- Les diversions
- Les camouflages
- Les petits cadeaux

d) Le contact humain

L’audit est une situation « d’agresseur agressé ».

1. Lors du premier contact

- Présentation physique
- Attitude
- Correction
- Respect de l’interlocuteur

2. Au cours de l’entretient
- Rythme adapté à celui des interlocuteurs
- Ordre et méthode
- Souplesse
- Impartialité et objectivité
- Confiance et ouverture

e) Conseils aux auditeurs

Il est important de préparer le fond : cette préparation conditionne en grande partie le bon
déroulement de l’audit. Il faut essayer de prévoir le maximum de situations possibles.

Il faut aussi savoir constamment garder une attitude coopérative, interrogative et constructive !

Il faut aussi savoir écouter et comprendre (de par le langage et le vocabulaire), vérifier les faits
(même évidents ! Ne pas faire confiance aveuglément – « MONTREZ-MOI » - recouper les réponses).
Il est important de garder toute impartialité en ayant un jugement indépendant et droit.
Il faut savoir rester ferme sur le programme convenu et il faut TOUT noter (et conserver ses notes !)
A la rencontre d’un problème, il faut vérifier qu’il ne s’agit pas d’un faux problème, ne jamais
critiquer personne ! Il n’y a pas de perfectionnisme exagéré ! Il faut laisser la proposition séduire
celui qui devra la mettre à exécution (lui faire croire que c’est son idée comme ça il défendra mieux
l’idée par exemple).

f) Savoir « draguer »

PARTIE 2 – Le memento de l’auditeur

I/ Prendre en charge l’audit

28
 Suis-je formellement investi de la mission d’auditer ?
 Le client de l’audit (personne ou entreprise demandant l’audit) est-il clairement identifié ?
 La mission d’audit qui m’est confiée définit-elle le résultat attendu de cette opération
(éventuellement l’objectif même de l’audit) ?
 L’audité et le domaine d’audit sont-ils désignés ?
 Ai-je analysé, à partir des informations dont je dispose à ce stade, les conditions qui pourraient
remettre en cause le processus engagé (vices rédhibitoires) :
- Empêchement d’ordre déontologique
- Nature de ma relation avec l’audité, manque d’indépendance, mon statut
- Difficulté liée à une situation impropre à l’audit
- Difficulté liée à mes aptitudes, à mes compétences (techniques, langue, …)
 Ai-je réservé mon accord sous bénéfice d’inventaire si ma première analyse militée dans ce sens, ou
même ai-je précisé de décliner la proposition si cette décision s’impose ?

II/ Obtenir les informations du client

 Ai-je obtenu, par le client, une formulation claire et précise de l’objectif assigné à l’audit et une
délimitation satisfaisante du domaine à auditer ?

 Ai-je des informations sur le contexte des relations client-audité, sur la démarche ou la politique
qualité à laquelle le client rattache cet audit ?

Le client a-t-il précisé :

- Un référentiel à prendre en compte
- Toutes les exigences applicables

Le client a-t-il annoncé à l’audité :

- Sa décision d’auditer
- L’objet et le domaine de l’audit
- Le nom de l’auditeur investi de la mission
- Les délais impartis

 Ai-je demandé au client accès à toutes les sources d’informations susceptibles d’éclairer la situation
préalablement à l’audit ?

III/ Le contact préalable avec l’audité

 Ai-je listé toutes les questions utilises pour compléter mon information préalable à la préparation de
l’audit :
- Pour confirmer ce que j’ai appris par le client
- Pour la connaissance générale du domaine à auditer (informations sur l’entreprise, son histoire, ses
perspectives, ses acteurs, ses produits, ses clients, …)
- Pour identifier le référentiel
- Pour connaître le contexte (social, concurrence, environnement, …)
- Pour prendre connaissance du système qualité et le passer éventuellement en revue

 Ai-je préparé les lignes d’un plan d’action à proposer à l’audité pour les obtenir rapidement son
accord sur :
- Les fonctions et activités à auditer
- Les sites concernés
- Le calendrier
- Les auditeurs
- Les méthodes de travail

 Le premier contact est-il difficile à obtenir ?

 Est-il nécessaire de se faire introduire chez l’audité par le client ?
 Ai-je réfléchi à l’attitude à adopter vis-à-vis de mon futur audité ?
 Suis-je entièrement préparé à me présenter à l’audité ?

29
 IV/ La préparation de l’audit

 Mon équipe d’audit :

- A-t-elle la formation et l’expérience pour réaliser un audit ?
- Est-elle crédible pour le domaine concerné (références pour des compétences spécifiques
nécessaires…) ?
- Est-elle au courant du plant d’audit et du contexte général ?
- Ai-je obtenu son adhésion sur l’esprit dans lequel j’entends conduire l’audit ?

 Le plan d’audit comporte-t-il ?

- L’objectif et le domaine d’application
- L’identité des responsables concernés
- L’identification des documents de référence
- La composition de l’équipe d’audit
- La langue de l’audit (si nécessaire)
- La date, le lieu de l’audit
- Les départements ou activités o auditer
- La chronologie des travaux prévus
- Le calendrier des réunions avec la direction
- Les exigences en matière de confidentialité
- La liste de diffusion du rapport d’audit

 Ai-je obtenu l’accord de l’audité sur ce plan ?

 Ai-je constitué avec mon équipe d’audit un « questionnaire » énumérant tous les points à passer en
revue et tous les documents de travail (relevés d’observations, …) ?
 Les rôles de chaque membre de mon équipe sont-ils bien compris ?

V/ La réunion d’ouverture

a) Avant la réunion
 Ai-je réfléchi aux messages à transmettre à l’assistance :
- Objectif de l’audit
- Esprit dans lequel ‘entends le conduire
- Les bénéfices qui peuvent en résulter pour les audités
- Mes attentes par rapport aux audités
- Les méthodes de travail prévues

 Ai-je des anecdotes pour donner le ton et obtenir la confiance ?

 Ai-je les documents à remettre aux audités et la liste des informations à leur transmettre ?
 Ai-je préparé la liste de tous les points à aborder au cours de la réunion ?

b) Après la réunion

 Comment l’assistance perçoit-elle l’audit, quels membres semblent inquiets, quelles clarifications
semblent nécessaires ?
 Mon plan ‘audit « tient-il la route », y a-t-il des difficultés à rencontrer certains responsables ou à
avoir accès à certains domaines, est-ce justifié ?
 Y a-t-il des décisions) rendre sur le champ pour les rendez-vous, les moyens (salles de réunion,
matériels, autorisations, …) jusqu’à la fin de l’audit, y compris réunion de clôture ?

VI/ Les entretiens et les visites

 Ai-je en tête le nom de mon interlocuteur et sa fonction ?

 Mon interlocuteur est-il bien informé de l'objet de la visite ?
 Ai-je présenté à mon interlocuteur ma méthode de travail, mes attentes ?

30
 Mon interlocuteur se centre-t-il sur le sujet dans son exposé ?
 Ai-je reformulé les points qui m'ont semblé importants ?
 Ai-je amené mon interlocuteur à me fournir les éléments de preuve qui étayent son argumentation ?
 Ai-je vérifié par moi-même dans les documents ou sur site ?
 Ai-je pu interroger les exécutants pour me rendre compte de la mise en œuvre ?
 Ce que j'ai vu ou entendu nécessite-t-il un complément d'investigation pour ac- quérir une opinion ?
 Ai-je balayé tous les points que j'ai listés sur mon questionnaire d'audit ?
 Mon interlocuteur peut-il formuler lui-même ce qui est à retenir sur la feuille de relevé
d'observations et peut-il la parapher ?
 Ai-je exprimé ma reconnaissance pour la collaboration obtenue ?
 Ai-je noté toutes les observations ayant une incidence sur les phases suivantes de l'audit ?

VII/ La réunion de revue des auditeurs

 Ai-je l'ensemble des informations recueillies par les auditeurs ?

 Ces informations concordent-elles, chacun a-t-il des explications complémentaires à fournir ?
 Les auditeurs n'ont-ils pas tendance, à ce stade, à conclure trop rapidement, les éléments de preuve
sont-ils fournis, chacun a-t-il pu procéder aux vérifica- tions de façon personnelle, ont-ils tendance à
mettre en cause des personnes ?
 Une synthèse des observations est-elle possible avec leurs justifications ?
 Les travaux d'audit prévus ont-ils pu être tous réalisés ?
 Quelles difficultés ont été rencontrées au cours de l'audit ?
 Ai-je réfléchi à la façon dont il y a lieu de présenter la synthèse des observa- tions ? Qu'en pensent
les autres auditeurs ?
 La direction et les principaux responsables ont-ils bien prévu d'assister à la ré- union de clôture ?

VIII/ La réunion de clôture

 Ai-je renouvelé la reconnaissance de l'équipe d'audit sur la collaboration obte- nue ?

 Les responsables présents prennent-ils acte des observations présentées ?
 Me suis-je assuré de la bonne compréhension de mon exposé par tous ?
 Les modes de preuves présentés appellent-ils des remarques par certains res- ponsables ?
 Y a-t-il accord sur la formulation, est-elle satisfaisante pour tous ?
 Ai-je exprimé mon sentiment personnel sur les conditions dans lesquelles j'ai pu obtenir une
adhésion des audités à l'esprit initialement indiqué ?
 Ai-je indiqué mes conclusions sur le déroulement de l'audit par rapport au plan initial et que le rôle
des auditeurs était achevé sur le site ?
 Ai-je précisé le délai nécessaire pour établir le rapport d'audit et les personnes (client) à qui il serait
transmis ?
 Le cas échéant ai-je indiqué les contacts auxquels je pourrais être amené avant livraison du rapport
d'audit ?

IX/ Le rapport d’audit

 Ai-je convoqué les auditeurs à une date laissant le recul nécessaire à la ré- flexion et respectant le
délai prévu pour la remise du rapport ?
 Ai-je précisé individuellement aux auditeurs les points de réflexion avant la réu- nion ?
 L'ensemble des points énumérés sur le questionnaire est-il passé en revue ?
 Les conclusions des auditeurs convergent-elles sur le fond ? Correspondent-elles aux relevés
d'observation ?
 Ai-je l'assurance que les auditeurs se sont bien exprimés en toute indépen- dance ?
 Me suis-je assuré que les critères de jugement sont mesurés et ne conduisent pas à une
"suroptimisation" ?
 La formulation retenue pour les conclusions comporte-t-elle les nuances qui conviennent au degré
de certitude obtenu et à l'esprit de l'audit ?

31
 Les objectifs assignés à l'audit sont-ils correctement pris en compte dans les conclusions ?
 Le référentiel est-il satisfaisant, est-il en phase avec l'état de l'art, est-il dépassé par la pratique des
acteurs, répond-il aux objectifs économiques ?

X/ Après l’audit

 L'audit s'est-il déroulé de façon satisfaisante ?

 La méthode appliquée, les documents utilisés et la conduite des différences phases sont-ils
satisfaisantes ?
 Le client a-t-il obtenu une réponse à la mesure de ses attentes ?
 Quels sont les apports pour les audités ?
 Quels sont les enseignements à tirer ce cet audit, quelles améliorations sont possibles :
- Pour que l'audit fasse référence vis-à-vis de l'extérieur.
- Pour que les conclusions apportées satisfassent de façon plus précise les besoins du client de
l'audit.
- Pour que la méthode d'audit amenuise la mobilisation des différents acteurs de l'audit.
- Pour que l'audité se sente lui-même l'auteur du rapport d'audit quant à son fond.
- Pour que le processus de communication soit réellement continu de bout en bout de l'audit.
- Pour que l'audité ressente un apport réel et un intérêt a posteriori pour faire évoluer son système
qualité.
- Pour minimiser les perturbations entraînées dans la vie de l'organisme audité.
- Pour créer un esprit favorable à la réalisation de nouveaux audits.
- Pour garantir la confidentialité des informations qui le nécessitent.
- Pour raccourcir le délai de remise de rapport d'audit.

PARTIE 3 -Proposition d’une trame pratique d’audit

I/ Objet de l’audit

 Évaluer la situation actuelle par rapport au référentiel B.P.F. en vigueur

 Lister les éventuels écarts par rapport au dit référentiel
 Estimer les incidences possibles de ces écarts sur la performance du système qualité
 Déterminer la (leurs) cause(s) ainsi que la (les) action(s) corrective(s) nécessaire(s)
- L’écart critique a un impact direct sur l’efficacité du système qualité. L’action corrective qui en
découle doit être immédiate
- L’écart majeur a un impact direct sur l’efficacité du système qualité mais son caractère d’urgence
est moindre
- L’écart mineur n’a pas d’influence directe sur le système qualité
 A l’issue de cet audit interne, définir les responsabilités de chaque acteur, les moyens humains et
financiers à mettre en œuvre ainsi que les délais (qui, quoi, où, quand, comment, pourquoi ?)

Ainsi cet audit est un acte de progrès dans la mesure où il conduit à analyser l’organisation,
examiner son fonctionnement et mettre en évidence les points faibles et engager une dynamique
pour les solutionner.

II/ Déroulement de l’audit

a) Réunion d’ouverture avec les responsables concernés

On va chercher à finaliser les objectifs de l’audit. On revoit le questionnaire et on désigne des

audités. On donne la définition des niveaux de transparence et de confidentialité souhaitables +
formalisation du planning, y compris le suivi après l’audit.

b) Déroulement proprement dit

32
 L’objectif final est d’évaluer l’organisation selon le découpage des « 5M » (matières, mains d’œuvre,
méthode, matériel et milieu) au moyen du questionnaire ci-après.

c) Réunion de revue avec les auditeurs et élaboration du rapport initial

 Passer en revue les constats de l’audit, se mettre d’accord sur les conclusions d’audit, les
recommandations (si demandé) ainsi que sur les modalités de suivi
 Élaboration du pré-rapport

d) Réunion de revue avec les responsables concernés

 Discussion du pré-rapport
 Vérification des faits constatés

e) Réunion de clôture avec les responsables concernés

 Présentation du rapport finalisé
 Mise en place du suivi après audit d’un point de vue exécution des actions correctives hiérarchisées
et vérification des actions correctives

III/ Check list selon le référentiel B.P.F.

33
34
35
36
37
38
 III/ Exemple

1. TRAME PRATIQUE D’AUDIT SELON LE REFERENTIEL B.P.F.

I) GESTION DE LA QUALITE

S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué

A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

INDICE :
S A M I NA
Etes-vous sensibilisé au concept
d’assurance de la
qualité ? aux BPF ?
Comment voyez-vous votre place dans la
chaîne de la qualité ?
Notes :

Quelle est votre réaction face à un incident

qualité ? Notes :

Avez-vous bénéficié d'une ou plusieurs

formations portant sur la qualité ?
Combien ? Quand ?
Avez-vous été évalué à l'issue de ces
formations ?
Votre fonction, votre service ou votre atelier
a t-il fait
l'objet d’auto-inspection ?
A quand remonte la dernière auto-inspection
? Les conclusions ont-elles été appliquées
Les conclusions ont-elles été vérifiées ?
Notes :
Votre fonction, votre service ou votre atelier
a-t-il fait l'objet d'audit ?
A quand remonte le dernier audit ?
Les conclusions ont-elles été appliquées ?
Les conclusions ont-elles été vérifiées ?
Notes :
Questions supplémentaires :

39
Notes :

Notes :

40
 II) PERSONNEL (y compris le personnel intérimaire)
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

Formation : INDICE :
S A M I NA
Existe-t-il une fiche de fonction décrivant
votre rôle et vos activités ?
Connaissez-vous son contenu ? Est-ce que
vous l’appliquez ?

Avez-vous bénéficié d'une ou plusieurs

formations générales type BPF ou autres ?
Combien ? Quand ?
Avez-vous été évalué à l'issue de ces
formations ?

Avez-vous bénéficié d’une ou plusieurs

formations
spécifiques à votre activité ? Combien ?
Quand ?
Avez-vous été évalué à l'issue de ces
formations ? Qu'est-ce que ces formations
vous ont apporté dans l'exercice de votre
fonction ?
Notes :
Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

41
Hygiène : INDICE :
S A M I NA
Connaissez-vous la procédure relative à
l’hygiène ? Savez-vous où elle se trouve ?
Est-ce que vous l’appliquez ?

Connaissez-vous la procédure relative à

l’habillage ? Savez-vous où elle se trouve ?
Est-ce que vous l’appliquez ?

Avez-vous passé une visite médicale ?

Quand ?

Connaissez-vous l’interdiction de manger,

boire et
mâcher en zones de production et de
stockage ? Est-ce que vous l’appliquez ?
Notes :

Connaissez-vous l’interdiction de fumer en

zones de
production et de stockage ?
Où se trouvent les zones fumeurs de
l’entreprise ? Fumez-vous uniquement dans
ces zones ?
Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

42
 III) LOCAUX
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

INDICE :
S A M I NA
L’aspect général (plafonds, éclairage, murs,
fenêtres, sols, surfaces, portes, ventilation,
séparation, ...) des locaux est-il adapté à
votre activité ?
Notes :
L’aspect général (plafonds, éclairage, murs,
vitres, sols, surfaces, portes) des locaux est-
il adapté au net- toyage ?
Notes :

Existe-il des procédures écrites relatives au

nettoyage des locaux ?
Les connaissez-vous ?
Savez-vous où elles se trouvent ? Vérifiez-
vous leurs dates de péremption ? Est-ce que
vous les appliquez ?
Notes :
Les produits utilisés pour le nettoyage ou la
désinfec- tion des locaux sont-ils rangés,
référencés, identifiés et non périmés ?

Comment vous assurez-vous que les

produits utilisés pour le nettoyage ou la
désinfection des locaux ne risquent-ils pas
de contaminer les produits fabriqués ? Notes
:
Les locaux sont-ils propres ? Notes :

Les tuyaux et les robinets inamovibles sont-

ils propres, identifiés, sans aucune fuite y
compris au niveau des vannes ?
Notes :

Existe-t-il des mesures pour empêcher

l’entrée des
insectes et autres animaux ? Notes :

43
Existe-t-il un flux personnel réglementé ?
Est-ce que vous l’appliquez ?
Notes :

Existe-t-il un flux matière réglementé ? Est-

ce que vous l’appliquez ?
Notes :

Savez-vous que l’accès des personnes aux

locaux de
stockage et de production est réglementé et
surveillé ?

Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

44
 IV) MATERIEL
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

INDICE :
S A M I NA
Le matériel est-il adapté aux besoins
opératoires ?

Le matériel est-il qualifié initialement puis

périodi- quement pour le procédé prévu ?

Le matériel de mesure (balances,

thermomètres, ma-
nomètres, …) est-il étalonné ? Comment le
savez-vous ?
Le vérifiez-vous périodiquement ?
Le vérifiez-vous en cours de production ?
Pourquoi ? Notes :

L’état du matériel est-il satisfaisant ? Notes :

Le matériel est-il installé et identifié de

façon à préve- nir les contaminations
croisées ?
Comment vous assurez-vous que toutes les
surfaces en contact avec les produits sont
nettoyées ?
Notes :
Le matériel permet-il un nettoyage facile et
minu- tieux ?

Existe-t-il des procédures relatives au

nettoyage des machines et du matériel ?
Les connaissez-vous ? Où se trouvent-elles ?
Vérifiez-vous leurs dates de péremption ?
Les appliquez-vous ? Notes :

Le matériel est-il propre ? Comment le

savez-vous ?

45
Avant utilisation du matériel, vérifiez-vous
son net- toyage et sa propreté ?

Comment vous assurez-vous que les

produits utilisés pour le nettoyage ou la
désinfection du matériel ne risquent pas de
contaminer les produits ?
Notes :
Les lubrifiants et autres produits utilisés
pour le fonc- tionnement du matériel ne
risquent-ils pas de conta- miner le produit
fabriqué ?
Notes :
Les opérations de réglage des machines en
cours de fabrication ou de production ne
risquent-elles pas de contaminer le produit
fabriqué ?
Comment vous en assurez-vous ? Notes :

Les opérations d’entretien du matériel ne

risquent- elles pas de contaminer le produit
fabriqué ?
Existe-t-il des instructions écrites
relatives à
l’entretien du matériel ?
Si oui, prévoient-elles un entretien
préventif ? Notes :
Les opérations de réparation du matériel ne
risquent- elles pas de contaminer le produit
fabriqué ?

Existe-t-il des instructions écrites relatives à

la répara- tion du matériel ?

Existe-t-il un cahier de route retraçant

l’historique de la fabrication et du
conditionnement des différentes
productions sur un même matériel ?
Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

46
 V) RECEPTION / STOCKAGE
DES MATIERES PREMIERES ET AC
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

INDICE :
S A M I NA
Savez-vous qu’il existe une procédure
relative à la
réception ?
La connaissez-vous ?
Savez-vous où elle se trouve ? Vérifiez-vous
sa date de péremption ? Comment
l’appliquez-vous ?
Notes :
Contrôlez-vous la conformité qualitative et
quantita- tive du bon de livraison d’un point
de vue matières premières, articles de
conditionnement et contenant ? Comment ?
Notes :

Les matières premières sont-elles stockées

de façon à éviter les mélanges ?
Comment ? Notes :

Les articles de conditionnement sont-ils

stockés de façon à éviter les mélanges ?
Comment ? Notes :

Existe-t-il une zone de prélèvement des

matières pre- mières ?
Où ?
Existe-t-il une procédure de prélèvement
des matières premières ?
Pouvez-vous me la montrer ?
Les matières premières et les articles de
conditionne- ment en quarantaine sont-ils
bien séparés des matières premières et
articles de conditionnement acceptés ou
refusés ?
Comment ? Notes :

47
Les matières premières et les articles de
conditionne- ment refusés sont-ils
nettement séparés des matières premières
et articles de conditionnement en quaran-
taine ou acceptés ?
Comment ? Notes :

Les matières premières, les articles de

conditionne- ment et leur contenant sont-ils
bien identifiés ?

L'étiquetage permet-il de distinguer

clairement les matières premières ou
articles de conditionnement acceptés ou
refusés ?
Comment ? Notes :

Les matières premières et les articles de

conditionne- ment sont-ils manipulés et
stockés de façon à éviter leur détérioration ?

Les matières premières et les articles de

conditionne- ment en stock sont-ils
réanalysés périodiquement ?
Pourquoi ? Notes :

Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

48
 VI) PRODUCTION
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

INDICE :
S A M I NA
Le lot est-il défini avec précision et son
numéro re- flète-t-il bien l’homogénéité
d’une production ?
Aux différents stades du procédé, les
opérations sont- elles décrites avec
précision au moyen de procédures en
particulier au niveau de la fabrication ?
Pouvez-vous me montrer et m'expliquer une
de ces procédures ?
Notes :
Chaque étape de fabrication est-elle
soigneusement enregistrée ?
Comment ? Notes :

Les produits et quantités mis en jeu

apparaissent-ils clairement tout au long de
la fabrication ?
Les produits fabriqués sont-ils identifiables
tout au long de la fabrication ?

Existe-t-il un système adapté de marquage

des pro- duits fabriqués ?
Pouvez-vous nous l'expliquer ? Notes :

S’il y a une date de péremption, apparaît-

elle de façon visible ?

Existe-t-il un système adapté visant à

préserver le produit de tout risque de
contamination ?
Existe-t-il des séparations entre les lignes de
produc- tion ou des procédures qui
permettent d’éviter les mé- langes de
produits entre les lignes ?

49
Tous les produits, articles de
conditionnement ou ma- tières premières
présents dans l'atelier de fabrication /
conditionnement sont-ils identifiés sans
confusion possible ?
Comment ? Notes :

Existe-t-il sur les lignes ou les équipements,

des pro- cédés de contrôle ou de détection
évitant les mélanges de produits ?
Pourquoi ? Notes :

Savez-vous s'il existe une procédure relative

au « vide de ligne » ?
La connaissez-vous ?
Savez-vous où elle se trouve ? Vérifiez-vous
sa date de péremption ? Comment
l’appliquez ?
Notes :

Existe-t-il une procédure relative aux

transmissions de consignes en cas de
changement d’opérateur en cours de
production ?
Comment vous assurez-vous que ces
consignes sont comprises et suivies d'effet ?
Notes :
Existe-t-il un système relatif au sort des
produits trai- tés lors des phases de
réglage ?
Pouvez-vous me l'expliquer ? Notes :

Existe-t-il un système relatif au sort des

produits pré- levés par les contrôles en
cours ?
Notes :
S’il y a rejet ou déchet au cours de
fabrication, la rai- son est-elle clairement
notée ?
Où ? Notes :

Les produits rejetés et les déchets sont-ils

placés dans des containers clairement
identifiés ?
Leur sort est-il clairement prévu ? Notes :

50
Comment sont analysées et traitées les
déviations par rapport aux spécifications?
Y a-t-il enquête formalisée en cas de
déviation ?
Des actions correctives sont-elles
entreprises et véri-
fiées pour éviter que l’incident ne se
renouvelle ? Notes :
Existe-t-il une procédure relative au
retraitement ?

Existe-t-il un système de mesure

déterminant les quantités de produit (avec
quelle précision) entrant dans chaque
contenant ?
Si oui, est-il vérifié périodiquement et après
chaque intervention de la maintenance ?

Existe-t-il un système adapté d’étiquetage

des pro- duits fabriqués ?
En cas d’étiquettes pré-imprimées (y
compris les vi- gnettes), existe-t-il un
système de contrôle ?
Existe-t-il un système permettant de
compter le
nombre d’étiquettes sorties ?
Existe-t-il des calculs de rendement,
réconciliation et bilan de fin de lot ?

Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

51
 VII) STOCKAGE DES PRODUITS FINIS / EXPEDITION
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

INDICE :
S A M I NA
Existe-t-il des installations adaptées pour les
produits finis ?

Les produits finis sont-ils manipulés et

stockés de façon à éviter leur détérioration ?
Notes :

Comment sont identifiés les produits finis ?

Notes :

S’il y a une date de péremption, comment

apparaît- elle ?
Notes :
S’il y a libération des produits finis par le
contrôle de la qualité, existe-t-il une
séparation physique ou in- formatique des
produits non libérés et libérés ?
Notes :
S’il y a libération des produits finis par le
contrôle de la qualité, comment le statut
des produits finis appa- raît-il ?
Notes :

Savez-vous s’il existe une procédure relative

à l’expédition ?
La connaissez-vous ?
Savez-vous où elle se trouve ? Vérifiez-vous
sa date de péremption ? Comment
l'appliquez-vous ?
Notes :

Comment contrôlez-vous la conformité

qualitative et quantitative du bon de
livraison, d’un point de vue du produit fini et
du contenant ?
Notes :

52
Existe-t-il une procédure relative aux
exigences en matière de véhicule de
transport ?
Notes :

S’il y a refus, rappel ou retour de produits

finis, existe-t-il une séparation physique ou
informatique avec les produits non libérés et
libérés ?
Notes :

Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

53
 VIII) CONTRÔLE DE LA QUALITE / LIBERATION
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

INDICE :
S A M I NA
Existe-t-il un service du contrôle de la
qualité indé- pendant de la production ?
Notes :
Les procédures d’échantillonnage et de
contrôle des
matières premières et articles de
conditionnement sont-elles adaptées ?
En quelles quantités gardez-vous des
échantillons des matières premières et
articles de conditionnement ?
Pourquoi ? Comment ?

Existe-t-il des procédures de contrôle en

cours de fa- brication et de conditionnement
?
Notes :
Existe-t-il des procédures d’échantillonnage
et de con- trôle des produits finis ?

En quelles quantités gardez-vous des

échantillons des produits finis ?
Pourquoi ? Comment ?

Les résultats des tests effectués sont-ils

enregistrés et archivés ?
Comment ? Par qui ?
Notes :

Un bulletin d’analyse est-il établi ? Peut-il

être transmis au client ?
Comment ? Notes :

54
Existe-t-il un examen final du dossier de lot
(résultats des tests du contrôle de la qualité
et examen des do- cuments de
production) ?

Comment sont archivés les dossiers de

lots ? Combien de temps ?
Notes :

Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

Pharmacien responsable : INDICE :

S A M I NA
Quelle est la procédure de libération ? Notes
:

Comment traitez-vous les réclamations ?

Qui ?
Notes :

Quel est le système relatif au rappel de lot ?

Notes :

55
 IX) TRAITEMENT DES COMMANDES CLIENTS
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

INDICE :
S A M I NA
Les projets et spécifications du client sont-ils
exami- nés à réception par un groupe de
travail approprié pour s’assurer que les
exigences du client peuvent être
satisfaites ?
Notes :

Si les documents envoyés par le client sont

retransmis sous forme de documents
internes, cette retransmis- sion est-elle
fiable ?
Notes :
Existe-t-il un système de contrôle pour
s’assurer que ce sont bien les dernières
éditions qui seront utilisées lors de la
fabrication des produits ?
Pouvez-vous me le décrire ? Notes :

Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

56
 X) DOCUMENTS DE SUIVI DE L’OPERATION EN COURS
S: Satisfaisant, maîtrisé, formalisé et appliqué
A: Acceptable, maîtrisé, mais manque de formalisation
M: Moyen, avec risque d'écart sur la qualité, le coût, le délai
I: Insuffisant, risque non maîtrisé proche de 100%
NA : Non applicable

Nature de l’opération en cours :

Quels documents utilisez-vous (notez l’intitulé du ou des documents) :

INDICE :
S A M I NA
Comment vérifiez vous la mise à jour des
docu- ments ?
(Notez la version du ou des documents).
Notes :

Comment utilisez-vous ces documents ?

Notes :

Questions supplémentaires :

Notes :

Notes :

Notes :

57
 Chapitre 5 – Qualification du matériel et validation des procédés de
nettoyage et désinfection

« On qualifie un matériel et on valide un procédé. »

I/ Historique

Un procédé est une activité qui transforme un produit de départ en produit finit.

Le contrôle n’est pas productif, et est destructif. Le contrôle fait perdre du temps en plus, donc on
va mettre en place un autocontrôle : chacun s’autocontrôle, comme dans la vie de tous les jours !

La qualification et la validation sont obligatoires en pharmacie mais pas en cosmétologie.

Pourquoi ? Car en cosmétologie, on change de produit en fonction des saison (c’est-à-dire 4 fois
par an) or la qualification est à long terme. Ce n’est donc pas compatible.

La qualification permet la maîtrise de l’équipement et donc in fine de mieux connaître son produit.

a) Définition BPF

Le concept de la qualification – validation occupe une place primordiale dans les BPF : sa portée
générale est indiquée dès l’introduction et le mot apparaît ensuite une cinquantaine de fois dans
les différents chapitres du guide.

 Qualification = vérification documentée attestant les installations, les systèmes, les équipements,
etc

 Validation du procédé = informations documentées attestant que le procédé, utilisé dans le cadre
des paramètres établis, est capable de fonctionner efficacement et de manière reproductible pour
produire un médicament répondant aux spécifications et caractéristiques qualitatives
préalablement déterminées.

b) Expression des besoins

Les besoins ne sont pas produits, ils sont naturels. On peut penser à la
pyramide de Maslow :

Mais attention, il faut savoir exprimer ses besoins, mais attention : on

parle bien d’exprimer un besoin et non pas une solution.

58
 Puis il convient de développer les protocoles de tests et de définir les critères d’acceptation.

c) Le CCU : cahier des charges de l’utilisateur

Il indique clairement aux fournisseurs ce qu’on attend de l’équipement et du service. Il décrit le

matériel (équipement, installations, utilités ou systèmes), il définit les exigences particulières
(choix des matériaux). Il permet aussi de lister les documents que doit donner le fournisseurs
(mode d’utilisation, références, plans, schémas, …).

II/ Les qualifications

a) Qualification de Conception (QC) – Test d’Acceptation en Usine (TAU – FAT) – Test

d’Acceptation sur Site (TAS – SAT)

b) La qualification d’Installation (QI)

59
 Le but est de vérifier que toutes les caractéristiques significatives de l’équipement sont conformes
aux spécifications après installation du matériel (ce qui en pratique, se traduit par la vérification
que tous les éléments physiques critiques sont montés et correspondent à la conception).

Points clés :

 Une description de l’installation physique et de ses caractéristiques

 Les vérifications à effectuer pour assurer la conformité par rapport aux schémas, aux
spécifications techniques et aux critères d’acceptation prédéfinis
 Les responsabilités
 La check List de tous les documents : instructions de fonctionnement, de mise en oeuvre et
exigences d’entretien élaborés par le fournisseur, plans, fiches techniques, certificats des
matériaux de construction, certificats d’étalonnage, rapports de montage et données de
performance…

c) La qualification opérationnelle (QO)

Le but est de simuler les conditions de fonctionnement lors de la production. On veut vérifier que
l’équipement fonctionne correctement dans les limites préétablies (limites supérieures et
inférieures d’utilisation et/ou conditions définissant le « cas le plus défavorable » (worst case))
par le biais d’essais dynamiques à vide de chaque fonction critique d’un équipement.

Points clés :

 Description des actions, des vérifications, des essais : tests fonctionnels dynamiques
 Exemples :
- Étalonnage et vérifications métrologiques
- Alarmes et sécurités
- Fonction de l’équipement
- Modes de marche (normal, dégradé, …)
- Nettoyage entretien préventif

 Critères d’acceptations des essais

 Responsabilités
 Finalisation des exigences en matière de formation du personnel utilisateur

d) Qualification des performances (QP)

Le but est de démontrer l’efficacité et la reproductibilité du procédé par le biais d’essais

dynamiques. On veut vérifier que l’équipement dans son ensemble et dans des conditions de
fonctionnement normales de production, fonctionne correctement et répond aux besoins exprimés
dans le cahier des charges de l’utilisateur.

Points clés :

 La démarche se fait avec des produits, dans les conditions de fonctionnement normales de
production, avec le personnel utilisateur
 Toute la gamme de fonctionnement du procédé doit être couverte
 Essais réalisés avec les produits, des substituts qualifiés ou un produit factice de même
comportement galénique
 Tailles de lot correspondants au cas les plus défavorables
 Justification de la fréquence d’échantillonnage utilisées pour confirmer le contrôle du procédé

60
 Critères d’acceptation (vision PRODUIT)
 Responsabilités

e) Les rapports de qualification

Chacune des étapes de la qualification (QC, QI, QO, QP) fait l’objet d’un rapport de qualification. Le
rapport recense ce que l’on a fait et apporte la décision finale u regard des vérifications et essais
effectués : résultats obtenus, commentaires sur toute déviation observe et conclusions
nécessaires, y compris sur les changements recommandés.

A ce propos, il est à noter que les éléments clés du programme de qualification et validation sur
site doivent être clairement définis et documentés dans un Plan Directeur de Validation (PDV).

1. Chronologie d’un projet de qualification

2. Qui ? Quoi ? Quand ?

f) La validation des procédés

Le but est tout simplement d’autoriser la production de lots industriels destinés à la

commercialisation/distribution.

Points clés :

61
 Validation prospective : on admet généralement que 3 lots consécutifs (de taille identique aux
futurs lot industriels) répondant aux paramètres arrêtés équivalent à une validation de procédé
(maitrise des paramètres critiques du procédé (PCP) et des caractéristiques qualitatives critiques
(CQC).

 Validation simultanée ou concomitante : applicable à titre exceptionnel lorsqu’il existe un

rapport bénéfice-fixe élevé pour le patient.

 Validation rétrospective : n’est plus une approche applicable (interdit depuis 2017)

 Vérification en continue : peut être une alternative à la validation traditionnelle pour les
produits développés par une approche de conception de la qualité où il a été scientifiquement
établi pendant le développement que la stratégie de contrôle (évalué régulièrement par la
technologie d’analyse de procédé (PAT)) génère un niveau élevé d’assurance de la qualité du
produit.

 Approche hybride : mêlant l’approche traditionnelle et la vérification en continue, possible pour

des données historiques robustes de lots.

III/ Vérification en continu du procédé (RE – QUALIFICATION ET RE – VALIDATION)

On donne une information documentée que le procédé demeure dans un état de surveillance
pendant la fabrication commerciale.

 Re-qualification ou re-validation systématique :

A intervalles réguliers et définis pour la plupart des opérations de production et de contrôle :
simple examen

 Re-qualification ou re-validation suite à un changement :

Chaque fois qu’un élément significatif sera changé ou réparé dans le matériel, les installations, les
méthodes et les procédures (ex : requalification suite à une intervention technique : changement
de pièces essentielles)

 Gestion des modifications ou CHANGE CONTROL

Quelle que soit la nature de la modification apportée lors des différentes étapes de conception,
construction, installation, mise en route et exploitation, toute nouvelle modification doit
être documentée, et archivée, justifiée et acceptée sous une responsabilité précise.

ATTENTION : une modification majeure est une modification qui a n « impact majeur » sur la
sécurité pharmaceutique. Il ne s’agit pas seulement des « gros travaux ».

Le niveau de criticité de la modification doit être défini de façon objective et utiliser le plus
possible des méthodes d’analyse de risques type AMDES (Analyse des Modes de défaillances, des
Effets et de la Criticité) ou HACCP (Hazard Analysis and Critical Point).

Il est FORMELLEMENET INTERDIT dans un système qualité en industrie pharmaceutique de :

 De brider (ou shunter) une sécurité pharmaceutique :
- Sans autorisation de l’autorité compétente (« par exception »)
- Sans le notifier dans le dossier de lot
- Sans appliquer la procédure éventuelle de marche en mode dégradé

62
 De modifier un équipement :
- Sans appliquer la procédure de maîtrise des modifications
- Remarque : ceci ne s’applique pas pour un remplacement à l’identique

IV/ Les essentiels du nettoyage et de la désinfection

a) Notion de contamination

Présence d’un élément indésirable dans un produit, sur une surface ou dans un espace
quelconque. Cet élément entraîne des perturbations ou des risques, les conséquences pouvant
être immédiates ou plus tardives.

Ø Protection du produit et de son environnement !

Nous classerons les contaminations en 2 grandes familles :

 Contamination inerte : particulaire et/ou chimique
 Contamination microbiologique (bio contamination)

A noter que la contamination croisée (« Mix up ») fait référence à la présence d’un produit ou
d’une matière dans un autre produit ou une autre matière (exemple : présence d’une frite dans
une barquette de potatoes).

b) Les sources possibles de la contamination croisée

c) Les modes de contaminations possibles

Dans le contexte des produits de santé, 3 modes de contaminations sont définies :

 Directe – contact direct – produit déversé dans un autre
 Indirecte – blouses « touche-touche » par exemple sur des portoirs
 Rémanente – reprise de la contamination microbiologique après sporulation et évaporation du
désinfectant

d) Analyse des contaminations « accidentels » ou « de routine » permanents

63
 Contamination accidentelle
- Ce sont des non-respects de procédures (déshabillage, de nettoyage, …)

 Contamination de routine
- L’Homme lui-même
- L’air
- L’eau

Le seul moyen de lutter efficacement contre les contaminants accidentels est d’agir à la source.
Ces contaminants sont souvent déplacés, entraînés par l’air, l’eau, un opérateur, un matériel non
spécifique, avec parfois des réactions en chaîne…

6
7
5

4 1

3 2

V/ Les fondamentaux du nettoyage et de la désinfection

Il existe différentes techniques :

 Pour les locaux :

- Essuyage, pulvérisation, contact
- Désinfection par voie aérienne

 Pour les équipements et matériels de production :

- Applications automatiques : NEP (nettoyage en place), machines à laver, …
- Applications semi-automatiques : cuve avec recirculation
- Applications manuelles par trempage, pulvérisation, essuyage

Pour chaque couple équipement/produit, la méthode devra définir :

 Un type et une quantité en agent de nettoyage ou de désinfection
 Un mode opératoire qui peut être manuel ou automatique

Dans le cas de nettoyage automatique, les méthodes de nettoyage seront décrites de manière
explicite dans un mode opératoire définissant les paramètres :
- Quantité ou concentration d’agent de nettoyage à utiliser et quantité d’eau
- Temps de lavage ou de trempage
- Température de lavage, désinfection
- Vitesse d’agitation, débit de la solution de lavage dans l’équipement

64
 Dans le cas de nettoyage manuel, le mode opératoire devra être le plus précis possible afin
d’assurer la répétabilité des opérations d’un agent à l’autre :
- Quantité ou concentration d’agent de nettoyage à utiliser et quantité d’eau
- Temps de lavage ou de trempage
- Température de lavage, désinfection
- Type d’écouvillon ou de matériel à utiliser pour éliminer les souillures

 le cercle de Sinner

Définition d’une méthode de nettoyage et/ou de désinfection : les paramètres critiques d’une
méthode de nettoyage et/ou de désinfection doivent être définis et maitrisés, une vérification
préalable à une utilisation de routine doit être réalisée :

 Température : de valeurs minimums et maximums doivent être déterminées, la vérification que

le nettoyage se maintient dans cette plage permet de garantir la maitrise de ce paramètre.
 Action mécanique :
- Dans le cas d’utilisation de boule de lavage, il faut s’assurer d’avoir un débit et des pressions
compatibles avec le matériel installé
- La vitesse de circulation de l’eau de lavage doit permettre d’avoir un régime turbulent pour
faciliter l’élimination de la salissure
- En cas de nettoyage manuel, le matériel utilisé doit être adapté et les opérateurs habilités

 Chimie : la précision du dosage de l’agent de nettoyage doit être vérifiée. Des tolérances de
dosage doivent être définis.
 Temps : les durées de cycles doivent être conformes à l’attendu et ne pas être raccourcies

65
 VI/ Critères de choix des produits détergents et désinfectants

 Détergents :
- Fabrication sous-système AG (fabriquant certifiér) : contrôle des MP, identification, traçabilité, …
- Informations produit : formule (liste qualitative des constituants pour prévenir le risque de faux
négatifs !), fiche de données de sécurité, stabilité, biodégradabilité, compatibilité matériaux,
méthode de recherche de traces
- Conditions d’utilisation : NEP, plage d’utilisation, température, cible, …

 Désinfectants :
- Fabrication sous-système AG (fabriquant certifier)
- Produit stérilisé (généralement radio-stérilisé car thermolabile)
- Formulation adaptée : spectre large ou très spécifique, activité conforme à la réglementation,
activité vis-à-vis des souches spécifiques du site
- Informations produit : dossier scientifique, dossier de lot
- Conditionnement adapté : unidose, double emballage, information complète sur le
conditionnement, concentration

Ces produits sont généralement alcalins, parfois acides pour les procédés automatiques ou neutres
pour les nettoyages manuels. Les effets d’un agent de nettoyage :
Ø Effet mouillant
Ø Effet émulsifiant
Ø Effet solubilisant
Ø Effet dispersant

Aussi performant que soit le produit, il doit être intégré dans une recette/protocole ad-hoc !!

VII/ Les règles d’or du nettoyage

 Respecter les procédures de nettoyage

66
 Toujours nettoyer dans le sens du flux d’air (en général du haut vers le bas)
 Toujours nettoyer du plus propre vers le moins propre
 Le nettoyage est un processus d'élimination, non de dilution ou d'étalement
 Respecter les dosages indiqués. Ne pas mélanger les produits
 S’assurer que les moyens utilisés ne génèrent pas plus de contaminants qu’ils n’en récupèrent
 Lors du nettoyage de l ’équipement, attention à ne pas nettoyer les parties en contact direct avec
le produit
 Respecter les règles de sécurité

VIII/ La validation du nettoyage et de la désinfection

Valider un procédé de nettoyage, c’est démontrer, de manière scientifique et documentée, que les
différentes étapes de ce procédé permettent d’obtenir dans les conditions préétablies une surface
ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement fixée, ceci
de manière reproductible.

Un plan idéal pour bâtir une méthodologie de validation de nettoyage n’existe pas. La clé du
succès réside dans une démarche réaliste basée sur une argumentation solide e confortée par des
résultats chiffrés. Un site de production pharmaceutique doit élaborer ses méthodes à mettre en
œuvre et doit justifier ses choix.

Dans les BPF, les méthodes de nettoyage ne sont pas précisées. Au chapitre 3 « locaux et
matériels », il est d’ « un nettoyage (…) en vue d’éviter les contaminations, dnt les contaminations
croisée, le dépôt de poussières ou de saletés et, de façon générale, toute atteinte à la qualité des
produits ».

Les exigences de la Food and Drug administration (FDA) américaine sont allées croissantes depuis
les années 70, suite à certains accidents mais aussi dans le but de maîtriser les contaminations
croisées lors de la manipulation de produits très actifs tels que les antibiotiques ou les hormones.
En 1993, la FDA a rédigé un guide spécifique à l’usage de ses inspecteurs.

67
 IX/ Écriture des protocoles de validation

Sélectionner les produits permettant de conduire les essais et les analyses. Critères : seuil de
détection quantitative très bas, produit difficile à éliminer, fabrication fréquente.

Choisir les prélèvements sur l’équipements : localisation, endroits critiques, support,

méthode de recueil des résidus, taux de recouvrement qui est une combinaison entre le
rendement de récupération (rapport quantité recueillie et quantité déposée), le rendement
analytique (rapport quantité recueillie et quantité mesurée) et dans le cas de l’écouvillonnage le
rendement de désorption de l’écouvillon.

Développer et valider la méthode analytique : spécifique au produit dont on recherche les

traces, si possible simple et rapide, attention aux faux négatifs

Calculer une limite acceptable de résidu : fonction de la toxicité, de la taille du lot, de la plus
grande quantité de produit administrée et de la surface du train d’équipement. Intégrer les
endroits critiques dans l’argumentation.

 Prélèvements sur l’équipement :

Point critique : zone ou remplacement dans un système soumis à nettoyage om la perte de

maîtrise peut entraîner un risque de contamination et/ou un risque inacceptable pour la sécurité
(opérateur, produit, équipement, environnement). Les points critiques sont déterminés par
raisonnement et/ou par expérience. Ils ne sont pas figés et la validation peut nous enseigner une
meilleure connaissance des points critiques. Généralement, les points critiques concernant le
nettoyage sont :

 Les zones à forte concentration de contaminants (exemple : fonds de cuve, carters de machine,
organes d’agitation)
 Les zones difficiles à nettoyer (exemples : grilles, flexibles, …)
 Les zone qui, si elles sont contaminées, peuvent entraîner une contamination inacceptable d’une
unité de prise ou d’une partie d’un lot (exemples : vanne de vidange, poinçons, aiguilles de
remplissages, filtre, …)
 Les zones de l’environnement dont la contamination présente un risque pour le produit (plafond de
zone de formes sèches, grilles de reprise d’air)

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 Remarque : outil d’analyse des dangers critiques pour leur maîtrise : ADPCM. En anglais, HACCP
pour Hazard Analysis Critical Control Point

X/ La validation du nettoyage et de la désinfection côté cosmétique

Les aspects de contamination chimiques et microbiologiques doivent être évalués. Des critères
doivent être établis pour ces deux types de contaminants.

Les contaminants chimiques :

Les produits cosmétiques font l’objet d’une étude de toxicité. Selon l’ISO 22716, la propreté
visuelle est suffisante, cependant, il faut s’assurer de l’absence de résidus d’agents de nettoyage
(et ou de désinfection) ajoutés lors du procédé de nettoyage. En effet, ces produits ne font pas
partie des formules cosmétiques, ils doivent être éliminés afin de ne pas générer de contamination
chimique.

Les contaminants microbiologiques :

Les méthodes de désinfection devront satisfaire à un critère de diminution de la contamination

microbienne maximale admissible en vue de la production du lot suivant.

 Vérifier l’efficacité d’un procédé de nettoyage :

Une vérification visuelle de l’absence de produit précédent est suffisante et doit être menée pour
tout nouveau produit nettoyé selon une procédure adaptée. Cependant, cette méthode visuelle ne
permet pas de quantifier les résidus d’agents de nettoyage (et ou de désinfection). La quantité
maximale de résidus d’agents de nettoyage (et ou de désinfection) acceptable est appelé MACO
(Maximum Allowable Carry Over).

Elle doit démontrer que les résidus après nettoyage sont acceptables « d’un point de vue
toxicologique ». Plusieurs méthodes peuvent être challengées pour déterminer cette quantité :

 Détergence basée sur la toxicité des détergents, dont les formules sont disponibles dans la
Guidance SCCS.
 10 ppm du batch précédent, théorie anciennement appliquée en industrie pharmaceutique pour
les composés peu toxiques.

69
 Pour chaque équipement, un calcul de chacune des 2 méthodes doit être réalisé : c’est la valeur la
plus critique qui est sélectionnée. Souvent, l’approche 10 ppm est plus restrictive que l’approche
MACO calculée à partir des données toxicologiques des matières ingrédients.

En se basant sur les données toxicologiques de DL50 données par les fournisseurs, une MACO peut
être calculée selon la formule ci-dessous :

Le résultat obtenu devra être converti en fonction de la méthode d’analyse utilisée.

Le résultat obtenu devra être converti en fonction de la méthode d’analyse utilisée.

NB : Ce critère signifie qu’on ne doit pas retrouver plus de 10 parties de A dans 1 million de
parties de B, autrement dit on ne doit pas retrouver plus de 10 mg de A dans un kilogramme
de B.

Afin de quantifier les résidus de détergents, des méthodes analytiques doivent être utilisées.
Plusieurs techniques sont envisageables :

o pH
o Bandelettes réactives
o Conductivité
o Carbone Total (TC) ou Carbone Organique Totat (TOC)
o Dosage ‘un composé du détergent

Comparatif des méthodes envisageables :

70
 Dans tous les cas, il faut déterminer l’équivalence : concentration contaminant ⇔ grandeur
physique mesurée

Deux types de prélèvements peuvent être réalisés :

 L’eau de rinçage
 L’écouvillonnage (gabarit de 23cm2)

Le contrôle sur l’eau de rinçage est réalisé sur une eau de rinçage supplémentaire simulant le
produit suivant fabriqué.

La définition des points de prélèvements par écouvillonnage est déterminée à partir d’une analyse
de risques comprenant par exemple des notions de contact, produit, design de l’équipement ...

Dans le cas de prélèvement par écouvillonnage, le rendement de recouvrement chimique et le

rendement de recouvrement microbiologique doivent être calculés (quantité récupérée par
écouvillon sur la quantité totale présente sur la surface). Ces rendements doivent au moins être
supérieurs à 80 %. En cas de recouvrement ente 50 et 80 %, celui-ci peut être accepté moyennant
un argumentaire approprié. En dessous de 50% la méthode de prélèvement doit être adaptée.

Dans le cadre de locaux, les critères fixés pour une classe D pharmaceutique sont tout
à fait utilisables :

71
 XI/ Conclusion côté 22 716

Le nettoyage et la désinfection sont des notions réglementairement définies. Ces étapes doivent
être soigneusement conçues et considérées car elles permettent de prévenir la contamination
croisée. Les agents de nettoyage et de désinfection utilisés doivent être rigoureusement choisi. La
vérification de l’efficacité doit démontrer de manière documentée :

 L’élimination de l’agent de nettoyage et/ou du désinfectant » L’absence visuelle de produit

précédent
 L’ensemble du processus décrit ci-dessus est spécifique aux producteurs de produits cosmétiques
destinés au marché européen.

Dans le cadre de la fabrication de produits assimilés à des médicaments (OTC USA, DIN Canada,
etc...), une approche analytique démontrant l’absence de résidus de produit précédent doit être
entreprise. Pour les équipements impliqués dans la production de médicaments, le nettoyage doit
être validé au sens pharmaceutique du terme.

 Protocole de validation : calcul du seuil d’acceptation particulaire

72
 Chapitre 6 – Travail en Zone à Atmosphère Controlée (ZAC)

Introduction :

L’atmosphère est constituée de différents gaz :

 Azote ( N 2) 78,09%
 Oxygène (O 2) 20,95%
 Argon (Ar) 0,93%
 Dioxyde de carbone (CO 2) 0 ,035%
 Néon (Ne) 1,8.10−3
 Hélium (He) 5,24.10−4
 Krypton (Kr)
1,0.10−4
 Hydrogène ( H 2)
5,0.10−5
 Xénon (Xe)
8,0.10−6
 Ozone (O 3)
 Radon (Rn) 1 ,0.10−6
 Vapeur d’eau 6,0. 10−18
0,1 à 5,0%

Nous classerons les contaminations en 2 grandes familles :

 Contamination particulaire et chimique
 Contamination microbiologique (bio contamination)

I/ Les locaux selon les BPF

73
 Les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à
convenir au mieux aux opérations à effectuer. Leur plan, leur agencement, leur conception, et leur
utilisation doivent tendre à minimiser les risques d’erreurs et à permettre un nettoyage et un
entretient efficace en vue d’éviter les contaminations, dont les contaminations croisées, le dépôt
de poussière ou de saletés et, de façon générale, toute atteinte à la qualité des produits.
La fabrication des médicaments stériles doit s’effectuer dans des zones d’atmosphères contrôlée ;
l’entrée dans ces zones doit se faire par des sas réservés au personnel et/ou au matériel et aux
substances. Les zones d’atmosphères contrôlées doivent être maintenues à un niveau de propreté
approprié et elles doivent être alimentées en air filtré sur des filtres d’efficacité correspondant au
niveau de propreté requis.

a) D’un point de vue technique, une solution : la CTA

La CTA est une Centrale de Traitement d’Air Ces CTA

permettent de garantir un débit d’air dans nos ZAC. Le
maintien en pression est obtenu grâce au débit d’extraction
et on peut réguler l’ensemble en fonction de l’état des
filtres…. Mais une ouverture de porte peut tout perturber !

Les ouvertures et fermetures de portes ont des impacts

quasi immédiats sur les pressions (< 1min).

Une nouvelle façon de comparer les filtres est désormais en

vigueur depuis 2012 (elle est très peu utilisée). Ainsi, les
acheteurs de filtres à air trouveront dorénavant beaucoup plus facilement le filtre qui leur
convient, à la fois en termes d’efficacité énergétique et de qualité d’intérieur ou QAI. Tous les
filtres à air peuvent être ainsi classés de A à G : A indiquant la consommation d’énergie la plus
faible et G la plus élevée. Cette nouvelle classification repose sur l’EN779 : 2012.

b) Zone d’Atmosphère Contrôlée – définition

C’est une zone dont le contrôle de la contamination particulaire et microbienne dans

l’environnement est défini et qui est construite et utilisée de façon à réduire l’introduction, la
multiplication ou la persistance de substances contaminantes.

NB : les différentes classes d’environnement sont définies dans les lignes directrices particulières
pour la fabrication des médicaments stériles.

Différents termes sont apparus pour désigner les Zones d’Atmosphère Contrôlée :
o Salle propre

74
o Salle blanche
o Salle grise
o Zone à empoussièrement contrôlée = ZEC
o Salle microbiologiquement maitrisée = SMM

1. Les exigences réglementaires en ZAC

Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) donnent des indications dans la ligne directrice
particulière « fabrication des médicaments stériles » avec la définition de 4 classes de zones
d’atmosphères contrôlée (A, B, C et D) caractérisées par des taux de contaminations particulaires
et microbiennes.

Selon les BPF, les limites particulaires sont définies de la façon suivante :

 Au repos :
- C’est la situation où l’installation avec le matériel de production en place est achevée et
opérationnelle, sans que les opérateurs soient à leur poste. Absence du personnel à l’arrêt de la
production après un bref temps d’épuration de 15 à 20min.

 En activité :
- Situation où les installations fonctionnent selon le mode opératoire défini et en présence du
nombre prévu de personnes

 Non défini :
- Pour cette zone, les conditions et les limites fixées ne sont pas préétablies mais dépendent de la
nature des opérations réalisées.

Selon les BPF, les limites microbiologiques sont définies de la façon suivante :

75
 Finalement, voici un petit tableau récapitulatif :

2. Caractéristiques d’une ZAC

Ce qui caractérise une salle propre, c’est en premier lieu sa classe particulaire (selon les directives
BPF). Une liste non (exhaustive) des paramètres d’utilisation et d’environnement de la salle sont à
prendre en compte :
- Vitesse de l’air (flux unidirectionnel ou non unidirectionnel)
- Volume d’air recyclé
- Taux de renouvellement et de brassage de l’air
- La surpression de l’air
- Température et humidité
- La filtration
- Matériaux et revêtement

Il existe deux modes de diffusion de l’air :

o Flux unidirectionnel (communément appelé laminaire)
o Flux non unidirectionnel (communément appelé turbulent)

76
 II/ La surpression de l’air

Toute salle propre est en surpression ou en dépression. Cette différence de pression est utilisée
pour assurer une barrière entre l’extérieur et le milieu sensible ou entre le milieu sensible et
l’extérieur.

La surpression représente l’écart de pression entre la pression à l’intérieur de la zone et une

pression de référence qui est généralement la pression atmosphérique. L’écart des pressions entre
deux salles adjacentes relavant de classes différentes doit être de 10 à 15 pascals (valeur guide).

a) La température et l’humidité

La température est régulée en salle propre. En effet, des variations de température peuvent
impliquer des phénomènes physiques gênants pour les médicaments fabriqués. Cette
température, exprimée en degré Celsius (°C) est en général entre 18 et 20°C.

La régulation de l’humidité est liée à celle de la température. Celle-ci est mesurée en pourcentage
d’humidité relative (% H.R.). On parlera d’hygrométrie de l’air. Les plages d’humidité relative
sont très variables suivant le procédé effectué en salle propre.

b) Les matériaux et revêtements

Les cloisons, portes et plafonds doivent être étanches (air, eau), résistants (corrosion, frottement)
et lisses (non-adhésion des contaminants).

Les sols et faux planchers doivent posséder une résistance mécanique, chimique et électrique.

Les équipements et les machines du procédé ne doivent pas être une source supplémentaire de
contamination particulaire, électrique et chimique (source de chaleur, moteur, …).

 Tous ces matériaux doivent être décontaminables !

III/ Les SAS – définition

Un sas est une barrière physique entre deux environnements de nature différente (pression, classe
de propreté, qualité de l’air, ...). Les sas constituent la barrière d’isolement pour le transit entre la
salle propre et l’extérieur (et vice versa). L’entrée et la sortie du personnel doit se faire par un sas
qui lui est spécifiquement réservé.
 c’est le SAS personnel

L’entrée et la sortie du matériel, des matériaux, des matières premières et des produits se feront
par d ’autres sas réservés à cette intention.

 c’est le SAS matériel

Un SAS et son entretien sont indispensables pour garantir les performances de la salle
propre.

On distingue généralement deux zones dans un SAS personnel :

La zone « grise » : c’est dans celle-ci que l’on quitte sa tenue de travail habituelle et que l’on
enlève ses chaussures (côté extérieur).

Puis on passe dans a deuxième zone, la zone « propre » : dans celle-ci il faut revêtir la tenue salle
propre et prendre toutes les attitudes salle propre (côté salle propre).

77
 ATTENTION : il ne faut jamais ouvrir deux portes de SAS en même toujours !

Le passage de « zone grise » - « zone propre » est quelque fois matérialisé par un banc ou une
ligne tracée sur le sol. Pourtant, rien n’a véritablement changé, on se trouve toujours dans le
même air ambiant à la même pression. Cependant, e fait de mettre des couvres chaussures ou
des surbottes en enjambant le blanc ou la ligne permet de limiter la contamination particulaire.

IV/ L’habillage en ZAC

Des programmes détaillés consacrés à l’hygiène doivent être établis et adaptés aux différents
besoins de l’entreprise. Ils doivent comporter des procédures relatives à la santé, à l’hygiène et à
l’habillage du personnel. Les procédures doivent être comprises et observées de façon stricte par
toute personne appelée à pénétrer dans les zones de fabrication et de contrôle.

Toute personne pénétrant dans une zone de fabrication doit porter des vêtements protecteurs
appropriés aux opérations qui s’y déroulent. Le contact direct entre les mains de l’opérateur et les
produits non protégés doit être évité, de même qu’avec les éléments du matériel qui entrent en
contact avec les produits.

Les vêtements et leur qualité doivent être adaptés aux fabrications e aux classes de zones de
travail. Ils doivent être portés de façon à protéger le produit des contaminations. Les vêtements
des Zones d’Atmosphères Contrôlée doivent être nettoyées et manipulés de façon à ce qu’ils ne se
chargent pas de contaminants qui pourraient être libérés ultérieurement. Ces opérations doivent
s’effectuer selon des procédures écrites.

S’il paraît aisé à chacun de s’habiller chaque matin, revêtir une tenue de salle propre répond à des
objectifs bien différents. La procédure d’habillage est un dilemme que l’on peut résumer dans la
question suivante : « comment, étant « sale », enfiler un vêtement propre sans le salit » ?

a) Les règles de base

1. La séparation des « couleurs »

Au cours de l’habillage, il faut attribuer mentalement une couleur à tout ce qui vous entoure, sans
oublier votre corps et la tenue que vous manipulez.

2. Les points de contact

Seuls les points de même couleur peuvent entrer en contact. Un point blanc qui touche un point
noir devient noir. Un point noir de redevient jamais blanc ! Le cheminement des points de contact
se fait donc toujours de blanc vers noir.

78
3. Le cheminement dans le SAS

Le cheminement dans le SAS se fait du noir vers le blanc. Donc à l’inverse du cheminement des
points de contact ! C’est là que réside la difficulté de la procédure d’habillage !

b) Manipulation des vêtements – partie 1

Il faut distinguer deux phases de manipulation : l’habillage et la finition !

1. Phase 1 – habillage : vos mains sont grises

Après avoir vérifié la différence de pression, vous entrez dans le SAS. N’oubliez pas, vous êtes
« noir ». Alors, après avoir enlevé vos vêtements extérieurs, vous enfilez une paire de
« chaussures » dédiées zone. Ensuite, vous vous lavez et vous aseptisez soigneusement les mains,
puis vous utilisez des gants d’habillage stériles.

2. Procédure de lavage et/ou aseptisation des mains :

o Retirer les bijoux

o Passer les mains devant la cellule photoélectrique ou appuyer sur la pédale pour déclencher la
sortie de l’eau du robinet
o Mouiller les mains, les poignets et les avants bras
o Appliquer la solution lavante et/ou aseptisante
o Savonner toutes les surfaces :
- Paume et dos de la main
- Extrémités des doigts et du pouce
- Espaces entre les doigts
- Haut du poignet et avant bras
o Rincer abondamment toutes les parties savonnées à l’eau
o Sécher sous un courant d’air chaud (pas en A ou en B) ou à l’aide d’un essuie-main stérile jetable

Exemples :

Il est nécessaire d’effectuer un bon lavage des mains avec un savon antiseptique pour éliminer la
flore transitoire présente sur les mains.

3. Les types de lavage des mains

Ø Lavage simple des mains

79
- Il a pour objectif d’éliminer les salissures et de réduire la flore transitoire par action mécanique, en
utilisant de l’eau et du savon « doux »
- C’est le type de lavage à utiliser dans la vie courante et professionnelle : prise de poste/fin de
poste, mains visiblement sales et/ou souillées par des contaminations non microbiennes, après
s’être peigné ou mouché, après être allé aux toilettes, avant et après avoir fumé, avant et après
les repas, …
- Temps minium : 30 secondes = 15 secondes pour chaque temps (savonnage et rinçage)

Ø Lavage hygiénique des mains

- Le lavage hygiénique des mains est une opération ayant pour but d’éliminer la flore transitoire, en
utilisant un savon antiseptique. Ce lavage permet, en plus, d’éliminer les salissures présentes sur
la peau
- C’est le type de lavage à réaliser avant de mettre une paire de gants stériles à l’entrée en ZAC

- Il est plus efficace et aussi toléré grâce à la présence de protecteurs cutanés

- Temps minimum : 1 à 3 minutes = 30 à 60 secondes pour chaque temps (savonnage et rinçage)

4. Objectifs et modalités du lavage des mains :

Un bon lavage hygiénique des mains limite le nombre de micro-organismes présent à leurs
surfaces, avant de mettre des gants.

b) Manipulation des vêtements – partie 2

Vous vous habillez en manipulant toutes les pièces d’habillage par leur face intérieure :
 Saisir la combinaison par l’intérieur, à hauteur des hanches
 Maintenez en même temps les manches en pinçant l’intérieur du coude :
- Si vous utilisez un tabouret ou un support, cette prise vous suffira
- Si vous vous habillez au sol, vous devrez saisir aussi les poignets, les jambes et la capuche pour
que ces dernières ne touchent pas le sol

Pour enfiler la capuche, il faut glisser les mains à l’intérieur et la positionner sur la tête.
Pour les bottes, il faut les saisir par l’intermédiaire de la tige et rabattre la tige à mi-
hauteur.

80
 Quand on a enfilé tous les éléments de notre tenue, on doit intervenir sur la face extérieure afin de
terminer l’habillage : on doit alors mettre des gants propres « blancs ». On doit :
Ø Fermer les boutons pression et les fermetures à glissière
Ø Boutonner éventuellement les jambes et les poignets
Ø Monter et fixer la tige des bottes par-dessus les jambes de la combinaison
Ø Boutonner la cagoule

c) Procédure de port de gants stériles

Parmi les produits consommables d’habillement pour salle blanche, le plus critique st sans aucun
doute le gant. Une trace de doigt représente en moyenne 6 μm, ce qui es énorme face aux
tolérances actuelles où l’on chasse des particules de 0,5 μm et même de 0,3 μm. Les gants les plus
courants sont les gants latex, vinyle et nitrile fin. Avant tout, les gants doivent être non poudrés et
non floqués !

Il faut vérifier que les montres et bijoux sont ôtés, ongles courts et mains soigneusement
nettoyées et aseptisées. Il faut ensuite ôter le double emballage pelable et le jeter. Après on pose
l’emballage intérieur stérile ouvert sur une surface préalablement désinfectée.

On prend ensuite indifféremment (gauche ou droite) un gant par sa partie retournée, sans toucher
l’extérieur, et glisser l’autre main, paume vers le haut, dans le gant ainsi ouvert. Ne pas rabattre la
manchette de 1er gant ainsi enfilé. On glisse ensuite les 4 doigts de la main gantée, pouce écarté,
dans le revers du gant restant. Enfiler la main non gantée paume vers le haut dans le gant ainsi
ouvert. Les mains gantées, on peut alors ajuster les doigts et rabattre les manchettes sur le
vêtement de travail. Ainsi à aucun moment la peau n’a touché l’extérieur des gants stériles !

d) Comment enlever des gants sans se contaminer ?

Précaution particulière : ne JAMAIS toucher avec nos doigts la partie extérieure des gants
contaminés !

On saisit d’abord le 1er gant à quelques centimètres du bord et commencer à le retourner

légèrement jusqu’à l’apparition des doigts sans toucher l’intérieur. Avec les doigts encore protégés
par le 1er gant retourné, déganter l’autre main en retirant complètement le 2 ème gant par
retournement complet. On jette ensuite le 2ème gant qu’on vient de retirer, dans la poubelle des
déchets contaminés. On retire complètement le 1er gant en le prenant par l’intérieur. On jette alors
le 1er gant dans la poubelle des déchets contaminés. On procède enfin à un nettoyage minutieux
et/ou une aseptisation des mains.

e) Exemple de consignes d’entrée et de sorties de ZAC

Seul le nombre strictement nécessaire de personnes doit rentrer dans la ZAC. Deux personnes
autorisées dans la ZAC, 3 personnes (exceptionnel) : temps très court ou hors production. 4
personnes = INTERDIT !!!

81
 Le personnel amené à pénétrer dans les ZAC doit être parfaitement formé et connaître
exactement le travail à réaliser dans les ZAC. Rentrer dans une ZAC exige de se préparer
moralement et physiquement.

Il faut prendre conscience de ce que l’on va faire pendant combien de temps. On ne peut pas
entrer si l’on se sent malade ou fiévreux. On ne peut pas non plus entrer si on présente une
maladie infectieuse ou si on est porteur de lésions cutanées (brûlure, abcès, furoncle, …). Avoir
une hygiène corporelle très stricte est évidemment non négligeable (bain ou douche régulier,
lavage fréquent des cheveux, éviter les cheveux longs, barbe, moustache, pas d’ongles longs, pas
de vernis, pas de maquillage ni de laque pour les cheveux !)

Remarques :

 Les tenues de ZAC sont personnelles et doivent être très soigneusement choisies (ni trop amples
pour éviter les phénomènes de « soufflets », ni trop ajustées pour éviter les phénomènes
« d’abrasion » par frottement).
 Les porteurs de lunettes doivent apporter un soin particulier au nettoyage de celle-ci, l’idéal étant
de disposer d’une paire de lunettes spécifiquement en ZAC et ne quittant pas celle-ci.

V/ Les déplacements – phénomène de « l’îlot de chaleur »

C’est l’un des mécanismes les plus importants de la dissémination bactérienne. Il résulte de
l’existence d’un gradient thermique entre le corps humain (37°C) et le milieu environnant (19°C) :
l’air s’échauffe créant une zone ascensionnelle autour du corps (0,5m/s pour un gradient de 18°C)
favorisant la mise en suspension dans l’air des germes du sol. Pour cette raison, les déplacements
doivent être les plus lents possibles.

On doit marcher sans trop lever les pieds (mais il ne faut pas non plus trainer des pieds). Il faut
garder les bras immobiles légèrement écartés du corps même au repos. Il faut se rendre
directement à son poste de travail sans détour inutile. Pendant son travail, il ne faut faire que les
gestes strictement nécessaires et le plus lentement possible. Il faut éviter les positions ou les
mouvements de frottement d’une partie du corps sur l’autre (exemple : bras ou jambes croisés). Il
faut aussi éviter les stations d’appui contre les parois du bloc ou sur les machines !

Il est préférable de ne pas parler, ni de tousser (sinon faut changer de masques c’est galère). Il
faut se désinfecter très fréquemment les gants, surtout après avoir touché des objets utilisés par
d’autres personnes (poignées de porte, téléphone ou interphone, outils, dossier, …).

Il est impératif de changer de gants après une longue période d’utilisation, ou après des réglages
ou des manipulations dans des zones difficilement accessibles lors des nettoyages et des
désinfections. Il ne faut pas non plus ramasser un objet tombé par terre, JAMAIS ! (en cas de force
majeur, il faut changer de gants après l’opération).

VI/ Le matériel

Il faut stériliser tous les outils entrant dans le bloc ainsi que les graisses et lubrifiants. Il faut
stocker dans des endroits ouverts et accessibles aux désinfections aériennes, le petit matériel. Il
est important de limiter au maximum e nombre de documents à remplir.

ATTENTION : n’utiliser que des stylos à billes non rétractables et pas de crayons ni de gomme !
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 VII/ En résumé – comportement sous flux laminaire
o Une seule personne au maximum
o Effectuer des mouvements très lents
o Se limiter aux intervenions strictement nécessaires sous flux
o Ne pas parler
o Se désinfecter consciencieusement les gants avant d’intervenir
o Ne rentrer que des objets parfaitement désinfectés
o Pas de documents, chiffons (sauf ceux compatibles classe A/B), bombes aérosol ou tout autre
produit générateur de particules.
o Ne jamais se pencher en avant au-dessus du plan de travail de la machine
o Ne pas créer d’obstacles avec une partie du corps entre le flux laminaire et le produit rempli ainsi
qu’entre le flux laminaire et es articles de conditionnement
o Ne pas interposer d’objets ou d’outils au-dessus de la zone de répartition
o Limier les temps d’interventions sur machine arrêtée
o Désinfecter la zone après intervention
o Se désinfecter les gants après être sorti du flux

Ø Les contrôles réalisés sur site :

Ø La contamination particulaire :

Les services Qualités et Informatique alertent généralement en cas d’anomalie sur les pressions,
les cascades de pression et les contaminations particulaires. Les enregistrements informatiques
sont joints aux dossiers de lots et sont pris en compte pour la libération des produits.

Ø La contamination microbienne :

Moyen : comptage microbiologique par boite de Pétri ainsi que par appareil à centrifugation type
RCS. Il est recommandé d’utiliser celle des classes BPF selon les cas.

Ø Le TRA ou MFT :

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Les tests de remplissage aseptique (TRA) ou Media Fill Test (MFT) simulent une fabrication en
remplaçant les matières premières par du milieu de culture. Ces tests, de pratique courante en
milieu industriel, permettent la validation des procédés.

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