UNIVERSITE DE KINSHASA

FACULTE DE MEDECINE

CLINIQUES UNIVERSITAIRES DE KINSHASA

DÉPARTEMENT DE MÉDECINE INTERNE

SERVICE DE RHUMATO-HEMATOLOGIE

Projet de mémoire de fin de spécialisation

Titre du Travail : Etude de vraie vie des patients avec myélome

recevant un traitement de première ligne à base de

DARATUMUMAB.

Identité : ETOSI NSINZARI Francis

Promoteur

Année académique : 2025

SPECIALITE : MEDECINE INTERNE /HEMATOLOGIE

CHAPITRE I. INTRODUCTION

I.I CONTEXTE
Le myélome multiple (MM) ou maladie de Kahler est une hémopathie maligne due à une
prolifération clonale de plasmocytes dans la moelle osseuse, souvent associée à une sécrétion
anormale d’immunoglobuline (Ig), à une destruction osseuse et à une défaillance multi
viscérale.

Il est classé dans la catégorie des syndromes lymphoprolifératifs et représente 1 % de tous les
cancers confondus et 15 % des hémopathies malignes, parmi lesquelles il se situe en seconde
place. Il constitue 80 % des gammapathies monoclonales (1,2).

La moyenne d’âge des patients au moment du diagnostic est de 65 ans.

Au cours de la dernière décennie, les options thérapeutiques du myélome multiple se sont

considérablement élargies avec introduction de nouvelles classes d'agents tels que les
inhibiteurs des protéasome, les immunomodulateurs, et plus récemment les anticorps
monoclonaux, notamment le Daratumumab. Ce dernier est un anticorps monoclonal anti-
CD38 qui a démontré dans plusieurs essais cliniques randomisé son efficacité en association à
d'autres traitements standards en première ligne, tant chez les patients éligibles ou non à
l'intensification par autogreffe.

Les essais tels que MAIA (DRD), ACYCLONE (D+ VMP), CASSIOPEIA (D+ VTD) ont montré une
amélioration significative du taux de réponse, de la survie sans progression (PFS), et dans
certains cas de la survie globale (OS), justifiant l'intégration du Daratumumab comme
traitement standard en première ligne.

Cependant les données issues de la vie réelle sont encore limitées.

Les essais cliniques sont réalisés dans des populations sélectionnées, excluant souvent les
patients âgés, fragiles ou présentant des comorbidités.

Ainsi il est essentiel de documenter l'efficacité, la tolérance et les modalités d'utilisation du

Darartumumab dans la pratique quotidienne en dehors des conditions contrôlées des essais.
[Link] JUSTIFICATIF DE L’ETUDE
Arguments :

 Evaluation de l’efficacité du traitement dans des conditions réelles :

Plusieurs essais cliniques (AF3M, POLLUX, CASSIOPEE, IUCT, MAIA, CASSIOPEA, PERSEU,
SIRIUS, CASTOR) ont eu à étudier la vie réelle des patients en examinant l’efficacité et la
sécurité du traitement par DARATUMUMAB au sein d’une population plus large, reflétant de
la diversité des patients rencontrés en pratique quotidienne (patient âgé, fragile ou avec
des comorbidités).

 Evaluation de l’impact sur la qualité de vie des patients :

Les études en vie réelle donnent des informations sur l’amélioration de la qualité de vie des
patients traités.

 Analyse de l’efficacité selon les protocoles thérapeutiques :

Des études de vie réelle ont montré l’efficacité du DARATUMUMAB en association avec divers
Protocoles thérapeutiques.

 Compréhension des profils de toxicité et tolérance

Les études en vie réelle permettant de recueillir des données sur les effets indésirables du
DARATUMUMAB et d’autres traitements associés dans une population hétérogène, aidant
ainsi à mieux comprendre le profil de toxicité et à gérer les réactions adverses de manière
proactive.

 Adaptions des recommandations thérapeutiques :

Les données recueillies peuvent nous informer sur l’efficacité du DARATUMUMAB en

première ligne et influencer les lignes directrices et les recommandations de traitement.

Ces différents essais sur le DARATUMUMAB en monothérapie et en association ont montré

des résultats d'efficacité prometteurs (9,10).
C’est dans ce contexte que nous entreprenons notre étude au sein du CH périgueux pour
étudier la vraie vie des patients myélome multiple traités en première ligne par
DARATUMUMAB afin d’évaluer son profil d’efficacité et sa tolérance.

[Link]. OBJECTIF :

Principal :

 Evaluation de l'efficacité envie réelle du Daratumumab en première ligne, en

association avec un traitement standard, chez les patients atteints de
myélome multiple nouvellement diagnostiqué.

Le profil consiste en un patient recevant :

 DARATUMUMAB + Autogreffe (Jeune).

 DARATUMUMAB sans Autogreffe (Jeune)

 DARATUMUMAB+REVLIMID+DEXAMETHASONE(Vieux)

 DARATUMUAB+VELCADE+DEXAMETHASONE (Très vieux)

L'efficacité peut être mesurée par :

 Un taux de réponse global (ORR)

 Un taux de réponse complète (RC)

 Un taux de très bonne réponse partielle (VGPR)

 Survie sans progression (PFS)

 Survie globale (OS)

Secondaire :

 Décrire la prise en charge des myélomes symptomatiques recevant un traitement à

base de Daratumumab en 1ère ligne.
 Etudier les caractéristiques de la maladie au diagnostic

 Evaluer la tolérance et les effets indésirables du traitement.

 Etudier les facteurs influençant un allégement du traitement de 1ère ligne par rapport
au référentiel.

 Evaluer les complications entrainant une concession de dose ou décalage de cycle

 Evaluer les complications nécessitant une hospitalisation

 Analyser les différences des résultats selon les sous-groupes des patients.

 Comparer les données de vie réelle au résultat des essais pivots (MAIA,
ACYCLONE)
CHAPITRE II. GENERALITES

Le Myélome multiple est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération clonale
plasmocytaire entrainant la sécrétion d’une immunoglobuline clonale, pouvant être
composée d’une chaîne lourde (G, A D, E ou M) et ou légère (kappa ou lambda).

Il existe également des MM non sécrétant dans moins de 3 % des cas (11).

Le caractère symptomatique de la maladie est lié à l’infiltration intra ou extra médullaire de

plasmocytes tumoraux ainsi qu’à la sécrétion de l’immunoglobuline clonale dans le sang ou
les urines, entrainant des atteintes d’organes.

Les critères diagnostiques utilisés sont ceux définis par l’International Myélome Working
Group (IMWG) mis à jour en 2014, incluant de nouveaux marqueurs biologiques et
radiologiques dans la définition du myélome multiple (critères Slim CRAB).

La présence d’un de ces biomarqueurs SliM (Sixty Light chain MRI), soit d’une plasmocytose
médullaire supérieure à 60 %, ou d’un ratio de chaînes légères supérieur à 100, ou de plus
d’une lésion focale de plus de 5 mm à l’IRM est associée à un risque d’atteinte d’organe
estimé à 80 % durant les deux années suivant le diagnostic (12).

A ce jour, le MM est défini par :

- La présence au myélogramme de plus de 10 % des plasmocytes ou d’une infiltration

plasmocytaire monotypique sur une biopsie ostéo-médullaire ou d’une
immunoglobuline monoclonale sérique quantifiée à plus de 30 g/L ou d’une protéine
monoclonale urinaire quantifiée à plus de 500 mg/24h, et la présence de critères
CRAB ou slim (15).

Critères CRAB :

- Hypercalcémie sérique supérieure à 2,75mmol/L ou augmentée de 0,25mmol/l par

rapport à la normale supérieure.
 - Insuffisance rénale définie par une créatinine à plus de 177mmol/L ou un DFG
Inférieur à 40 ml/min. Dans 75 % des cas on a une tubulopathie myélomatose, due à
la précipitation de chaînes légères au niveau des tubules rénaux. Il existe d’autres
étiologies plus rares, telles que le syndrome de Fanconi ou les maladies de dépôts
d’Immunoglobulines comme le syndrome de Randall ou l’amylose AL (16).

- Anémie définie par une hémoglobinémie inférieure à 10 g/dl ou une diminution de 2

g/dl par rapport à la normale inférieure

- Lésions ostéolytiques sur radiographies standards ou sur tomographie par émission

de positons couplés à un scanner (TEP-CT).

Ces lésions sont dues à la prolifération d’ostéoclastes et à leur activation, associée à

l’inactivation des ostéoblastes médullaires, mécanismes liés notamment à une suractivation
du RANK-L et une diminution de l’ostéoprotégérine liée à une hypersécrétion de DDK1 par les
plasmocytes tumoraux (17–20).

II.I DEFINITION DES CONCEPTS

MGUS ou Gammapathie monoclonale de signification indéterminée

Le MM est toujours précédé d’une phase asymptomatique, le MGUS, retrouvée chez plus de 3
% de la population de plus de 50 ans et jusqu’à 10 % de la population de plus de 80 ans (21).

Critères :

- Protéine monoclonale sérique inférieure à 30 G/L et d’une plasmocytose médullaire

inférieure à 10 % et l’absence d’atteinte d’organe (Absence de critère CRAB).

On évalue le risque de progression en MM à 1 % par année d’évolution.

Myélome multiple asymptomatique, ou indolent (smoldering multiple myeloma, SMM).

On définit un stade plus intermédiaire dans l’oncogenèse du MM : le stade de myélome

multiple asymptomatique, ou indolent (smoldering multiple myeloma, SMM).
CRITERES :

Il reprend les critères diagnostiques du MM tout en excluant les critères de traitement

(Critères CRAB et SliM).

Le risque de progression en myélome symptomatique est estimé à 10 % par an les cinq

premières années, puis 3 % par an les cinq années suivantes puis 1,5 % par an à partir de la
dixième année (22)

Tableau I. Critères diagnostique du MM, SMM et MGUS

Myélome multiple symptomatique Plasmocytose médullaire ≥10 %, présence

d’au moins 1 critère CRAB et/ou présence
d’au moins 1 critère SliM

Myélome multiple asymptomatique Plasmocytose médullaire ≥10 % et ≤60 %

et/ou immunoglobuline monoclonale
≥30g/L et/ou protéinurie de Bence-Jones
≥500mg/24h ET absence de critère CRAB ou
SLiM

MGUS Plasmocytose médullaire ≤10 % et

immunoglobuline monoclonale ≤30g/L ET
absence de critère CRAB ou SLiM
[Link] PHYSIOPATHOLOGIE

On reconnait que l’existence de plusieurs altérations génétiques sont des événements

primaires de la pathogenèse, existants déjà au stade de MGUS.

Il peut s’agir soit de translocations chromosomiques, intéressant le locus du gène de l’IgH

(gène codant la chaîne lourde des immunoglobulines) situé sur le chromosome 14, comme les
t (4 ;14), t (6 ;14), t (11 ;14), t (14 ;16) ou t (14 ;20), respectivement associées aux gènes
MMSET/FGFR3, CCND3, CCND1, MAF et MAFB ; soit d’une hyperdiploïdie des chromosomes
impairs (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 et 21).

Ces deux types d’anomalies sont mutuellement exclusifs dans la majorité des cas (23).

La délétion 13q est également un évènement précoce dans l’oncogenèse du MM, souvent
associée aux translocations intéressant le gène de l’IgH (24).

Des anomalies, dites secondaires, sont observées plus tardivement dans l’oncogenèse et sont
responsables de l’évolution et de la sélection clonale, telles que des translocations
impliquantes l’oncogène MYC, des mutations des voies MAPK, des altérations de la voie de la
réparation de

L’ADN (25), ainsi que des anomalies du nombre de copie telles que la perte du bras court du
chromosome 1 (Del (1p), le gain du bras long du chromosome 1 (gain (1p) ou encore la
délétion du bras court du chromosome 17 (Del (17p) (26,27).

Des études de génome entier ont également mis en évidence des signatures mutationnelles,
notamment APOBEC, liées à la l’évolution du clone tumoral dans le cadre des SMM (28,30).

L’évolution du MM est également marquée par une dysrégulation du microenvironnement

tumoral ayant un rôle sur la résistance thérapeutique due à un échappement
immunologique.

En effet, ce phénomène d’immuno- évasion s’explique par une inhibition et la déplétion des
lymphocytes T CD8 cytotoxiques, notamment mémoire.
Elle est due à une augmentation des lymphocytes T régulateurs, une augmentation de
cellules immunosuppressives telles que les cellules myéloïdes suppressives ou encore les
macrophages associés aux tumeurs, ainsi qu’à l’augmentation du phénomène d’épuisement
(exhaustion) lié à une expression augmentée de PD1 et CTLA-4 au niveau des cellules
tumorales (31).

On peut également noter un enrichissement de cellules NK participant au mécanisme

d’homing des plasmocytes malins et participant à l’atteinte osseuse hétérogène (32).

Ces nombreux dysfonctionnements immunologiques deviennent des cibles thérapeutiques

privilégiées avec l’avènement des nouvelles classes médicamenteuses.

[Link] FACTEURS PRONOSTIQUES :

Aujourd’hui, la médiane de survie peu atteindre 10 ans chez les sujets éligibles à une
intensification thérapeutique (33) et une survie médiane supérieure à 5 ans chez les sujets
inéligibles à une intensification (34), le pronostic des patients est hétérogène.

Certains patients vont mourir dans quelques mois alors que d’autres survivront plus de 20 ans
(35).

Cette hétérogénéité résulte de facteurs liés au patient, tels que l’âge et les comorbidités et de
facteurs liés à la maladie elle-même tels que les anomalies cytogénétiques

[Link].I Liés à l’homme :

- L’âge du patient

- Les comorbidités

- La tolérance aux différentes lignes thérapeutiques

- L’état général du patient (évalué par le Performance Status de l’Eastern Coopérative

Oncology Group (ECOG), est également prédictif de la survie.
REMARQUE :

La frailty (fragilité) des patients est également un facteur important à évaluer.

Des scores de frailty ont été établis, notamment par l’IMWG en 2015, prenant en compte de
l’âge du patient, ses comorbidités définies par le score de Charlson (36) ainsi que 2 scores
évaluant les activités de la vie quotidienne du patient : le Katz basic Activities of Daily Living
(ADL) scale et l’Instrumental Activities of Daily Living scale (IADL) (37).

[Link] Facteurs pronostiques liés à la maladie :

Premier score en 1975 par Salmon et Durie qui définissait 3 groupes pronostiques en
fonction :

- Taux de l’immunoglobuline

- L’hémoglobinémie

- La calcémie

- Les lésions osseuses et la quantification de la protéinurie de Bence Jones. Il n’est

actuellement plus utilisé (38).
Tableau II : classification selon Salmon et Durie

Stade 1 Myélome de faible masse tumorale Tous les

critères suivants sont présents :

- Hb > 10 g/Dl

- Calcémie < 3 mmol/l

- Absence de lésion osseuse ou un seul

plasmocytome osseux

- Taux d’Ig monoclonale faible IgG < 50 g/l,

IgA < 30 g/l

- Protéinurie monoclonale ≤ 4 g/24h

Stade 2 Myélome de masse tumorale intermédiaire

Pas tous les critères de stade 1 mais aucun
des critères de stade 3

Stade 3 Myélome de forte masse tumorale - Hb <

8,5 g/dL - Calcémie ≥ 3 mmol/l - Lésions
osseuses multiples - Taux élevé d’Ig
monoclonale : IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l -
Protéinurie monoclonale > 12 g/24h

Sous classification selon la fonction rénale A : Créatinine < 177 µmol/l B : Créatinine ≥
177 µmol/

Deuxième score en 2005, l’International Staging System (ISS) basé sur :

- La β2- microglobulinémie

- L’albuminémie.

Tableau III : classification ISS (l’International Staging System (ISS))

Stade I Stade II Stade III

Critères b2-microglobuline < b2-microglobuline < b2-microglobuline >

3,5 mg/L + Albumine 3,5 mg/L + Albumine 5,5 mg/L
> 35 g/L < 35 g/L Ou 3,5 mg/L
 < b2-microglobuline
< 5,5 mg/L

Survie médiane 62 mois 45 mois 29 mois

Révisé en 2015 (Revised ISS, R-ISS), en incorporant le taux de LDH ainsi que 3 anomalies
cytogénétiques, que sont :

Les t (4 ; 14), t (14 ;16) et la Del (17p), et permettant de distinguer 3 groupes pronostiques
avec une survie globale à 5 ans de 82 % pour le R-ISS I, 62 % pour le R-ISS II et 40 % pour le R-
ISS III (39).

L’insuffisance rénale, pouvant être présente au diagnostic ou à la rechute, est un facteur

pronostique de la survie globale des patients.

La cytogénétique joue un rôle dans le pronostique ; il y’a plus des 3 anomalies caryotypiques
de mauvais pronostic prises en compte dans le score R-ISS, d’autres anomalies, notamment
des altérations du nombre de copie 16 intéressant le chromosome 1 ont également un fort
impact pronostique négatif sur la survie globale des patients (40–42).

Raison pour laquelle l’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) a proposé en 2019 un

score pronostique pondéré en fonction de 6 anomalies cytogénétiques, recherchées par
séquençage nouvelle génération (NGS), avec 5 facteurs pronostiques de mauvais pronostics
qui sont :

- la Del (17p) dans plus de 55 % des plasmocytes

- la translocation (4 ; 14)

- le gain1q

- la Del (1p32)

Tableau IV : score R-ISS

Stade I Stade II Stade III

Albumine (g/L) ≥ 35 Aucun critère du

stade I ou II
 b2-microglobuline < 3,5 Idem ≥ 5,5
(mg/L)

LDH Normales Idem Elevées

Anomalies Risque standard Idem Haut risque

chromosomiques

Survie globale 62 mois 44 mois 29 mois

médiane

[Link] : FACTEURS DE RISQUE

L’étiologie n’est pas connue mais de nombreux facteurs de risque ont été mis en évidence au
fil des études cliniques.

Facteur de risque lié à la génétique :

Le myélome multiple est plus fréquent chez la personne âgée et de sexe masculin.

La population afro-américaine a 2 fois plus de risque de développer un myélome par rapport

aux américains blancs, aux canadiens et aux européens. Il a été prouvé que les afro-
américains présentent un risque accru de MGUS, avec un âge de diagnostic plus précoce (10).

En cas d’antécédent familial de myélome au premier degré, le risque d’être atteint de cette
pathologie est multiplié par 2.

Cette association est d’autant plus importante chez les hommes Anelise MOULINARD | Thèse
d’exercice | Université de Limoges | 2024 26 Licence CC BY-NC-ND 3.0 et les afro-américains
avec un odds-ratio de 4,1 et 5,5 respectivement (11) et le risque de développer un MGUS est
multiplié par 3 (12).

Des études suggèrent que des mutations et des polymorphismes génétiques peuvent être à
l’origine d’une majoration du risque de myélome (13) (14).
Facteurs de risque environnementaux :

L’implication des pesticides dans la survenue d’un myélome est largement étudiée.

La cohorte AGRICAN réalisée en France a mis en évidence un risque accru chez les
agriculteurs qui ont commencé à utiliser des pesticides sur les cultures dans les années 60 et
plus particulièrement pour ceux qui appliquaient des pesticides sur le maïs ; de même pour
les agriculteurs utilisant des insecticides sur les animaux (15).

Une autre grande cohorte internationale publiée en 2021 s’est intéressée à l’incidence des
cancers chez les agriculteurs.

Une augmentation du risque a été observée pour le mélanome, le cancer de la prostate et le

myélome mais uniquement chez la femme (16).

Une augmentation du risque de myélome a été observée lors de l’exposition à certaines

substances telles que le captane (fongicide), le carbaryl, le dichlorodiphényltrichloroéthane
(17), le perméthrine (insecticides) (18) et le chlordane (pesticide) (19).

Une étude récente a montré que le glyphosate (herbicide le plus utilisé au monde) administré
chez des souris aboutissait à l’apparition de MGUS et donc favorisait la progression vers le
myélome (20).

Concernant les radiations ionisantes, les résultats des études sont là aussi divergents.
Plusieurs études se sont intéressées à la relation entre le rayonnement ionisant de la bombe
atomique d'Hiroshima et de Nagasaki et l'incidence du myélome multiple chez les survivants.

Certaines ont montré une majoration du risque de développer un myélome multiple (21)
tandis que d’autres ne retrouvaient pas de différence significative (22).

Le surpoids et l’obésité sont rapportés comme étant des facteurs de risque (23).

L’inactivité physique, le tabac, la consommation d’alcool et le diabète ne semblent pas être

associés à une majoration du risque de survenue d’un myélome (24).
II.V. DIAGNOSTIC

Les manifestations cliniques du myélome multiple sont hétérogènes et aspécifiques (25) :

 Les douleurs osseuses présentent chez 80% des patients au diagnostic due à une
augmentation de la résorption ostéoclastique avec lésions ostéolytiques retrouvées
préférentiellement sur le rachis, le bassin, les os longs et la voûte crânienne.

Ces lésions peuvent se compliquer de fractures pathologiques et de tassements vertébraux

parfois à l’origine de compressions médullaires.

 L’anémie résulte d’une diminution de l’hématopoïèse d’origine centrale avec une

diminution de la synthèse de l’érythropoïétine par le rein. La pancytopénie est rare au
diagnostic. Anelise MOULINARD | Thèse d’exercice | Université de Limoges | 2024 27
Licence CC BY-NC-ND 3.0

L’asthénie est fréquente, potentiellement en lien avec un syndrome anémique.

 L’insuffisance rénale touchera la moitié des patients au cours de leur maladie,

principalement liée à la précipitation de cylindres et au dépôt de chaines légères dans
les tubules distaux.

 Autres signes, les nausées, vomissements, douleurs abdominales et/ou troubles de la

conscience peuvent survenir dans le cadre d’une hypercalcémie sur l’ostéolyse.

Infections bactériennes récurrentes sont fréquentes et liées à une hypogammaglobulinémie

par répression de synthèse des immunoglobulines.

Mise au point sur le plan biologique devant une suspicion clinique :

Première intention

 Un hémogramme à la recherche d’anémie et/ou de cytopénies

 Une créatininémie avec mesure de la clairance à la recherche d’une insuffisance

rénale
  Un dosage de calcium sanguin

 Une électrophorèse avec immunofixation des protéines sériques pour caractériser et

estimer la protéine monoclonale

 Une électrophorèse avec immunofixation des urines à la recherche d’une protéinurie

composée d’une protéine monoclonale et/ou d’albumine.

Deuxième intention

 Un dosage des chaines légères libres sériques (kappa et lambda)

 Un dosage de beta2 microglobuline et des LDH

 Un myélogramme avec étude cytogénétique afin de quantifier les plasmocytes le plus

souvent d’aspect dystrophiques et de déterminer les anomalies chromosomiques.

 En cas de myélogramme non contributif, la biopsie d’une lésion osseuse ou une

biopsie ostéomédullaire pourront être réalisées.

Bilan de retentissement :

Un bilan d’imagerie est indispensable afin d’évaluer l’atteinte osseuse.

 Le scanner corps entier à faible dose d’irradiation remplace maintenant les

radiographies conventionnelles.

 L’IRM et le TEP-scanner sont de plus en plus sollicités pour l'évaluation de l'infiltration

médullaire des cellules myélomateuses et de la maladie extra médullaire (26). Anelise
MOULINARD | Thèse d’exercice | Université de Limoges | 2024 28 Licence CC BY-NC-
ND 3.0

Le diagnostic de myélome multiple repose sur les critères de l’International Myeloma

Working Group (IMWG) révisés en 2014 (27) : Cfr Tableau I
[Link] PRISE EN CHARGE

En dépit des progrès thérapeutiques majeurs depuis les vingt dernières années permettant
une amélioration spectaculaire de l’espérance de vie des patients, le MM reste une
pathologie incurable (46,47).

En effet, entre 1995 et 2015, la survie nette standardisée à 5 ans en France métropolitaine
est passée de 42 % à 63 %.

La survie augmente légèrement plus durant la période la plus récente (+9 points de
pourcentage entre 1995 et 2005 et +12 points entre 2005 et 2015) (48).

Les stratégies thérapeutiques du MM se sont longtemps reposées sur l’association de

chimiothérapie conventionnelle, notamment le Melphalan (49), et des corticostéroïdes puis
se sont structurées depuis les années 1990 autour de l’éligibilité à la réalisation d’un
traitement intensif avec autogreffe (50).

Dans les années 2000 on a eu des nouvelles classes thérapeutiques, améliorant le pronostic
des patients : les immunomodulateurs (IMIDs) et inhibiteurs du protéasome (IP) (51–53), et
l’arrivée de l’immunothérapie dans les années 2010 avec notamment les anticorps
monoclonaux anti-CD38 (54).

Stratégies de traitement de première ligne

 Les IMIDs

En se liant au Cereblon et formant un complexe à activité ubiquitine ligase, les IMIDs ont un
effet antitumoral direct dû à la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 par
le protéasome, dérégulant par la suite l’expression d’oncogènes tels qu’IRF-4 et MYC.

Il existe également une activité sur le microenvironnement tumoral et une inhibition de

l’angiogenèse.

Il existe pour le moment 3 IMIDs utilisés en pratique courante : la thalidomide le moins

utilisée actuellement en raison de sa grosse toxicité, le lenalidomide, tous deux indiqués en
première ligne et le pomalidomide en situation de rechute.
  Les inhibiteurs du proteasome

En inhibant le protéasome (qui assure la dégradation des protéines non fonctionnelles), les IP
entrainent un stress cellulaire aboutissant à l’apoptose des cellules tumorales.

Le bortézomib, chef de file des IP en première ligne de traitement.

Deux nouveaux IP, développés durant les années 2010, ont une indication lors de la rechute.

Il s’agit du carfilzomib, inhibiteur irréversible du protéasome et de l’ixazomib, inhibiteur

réversible du protéasome ayant l’avantage d’une prise orale.

 Immunothérapie

L’immunothérapie, avec l’apparition des anticorps monoclonaux, développée durant les

années 2010 et ciblant spécifiquement le plasmocyte, complète l’arsenal thérapeutique des
premières lignes du MM.

Le Daratumumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant CD38 (glycoprotéine

exprimée par les plasmocytes).

Son effet anti tumoral est lié à l’activation de la cytotoxicité cellulaire dépendante de
l’anticorps et du complément et de la phagocytose dépendante de l’anticorps.

Une activité antitumorale indirecte est également décrite, liée à l’élimination de cellules
immunosuppressives du microenvironnement médullaire exprimant le CD38 (lymphocytes T
régulatrices, B régulatrices et cellules myéloïdes suppressives) et permettant de restaurer une
réponse immunitaire liée aux lymphocytes T CD8 cytotoxique. Un 2ème anticorps monoclonal
anti-CD38, l’isatuximab, est actuellement indiqué en rechute (18)

Stratégie thérapeutique

 Sujet éligible à l’intensification thérapeutique

L’éligibilité à un traitement intensif est déterminée par l’âge du patient (≤65 ans voire 70 ans
en fonction de l’état général du patient) puis par ses comorbidités.
Depuis l’arrivée des nouvelles classes thérapeutiques, le traitement des sujets « jeunes »,
s’est développé autour d’une association entre IP, IMID et corticostéroïdes (triplette).

La séquence de traitement consiste en une induction (54–56) suivie d’une intensification par
chimiothérapie haute dose suivie d’une autogreffe de CSH, d’une consolidation (57) puis un
traitement d’entretien par lenalidomide (57).

Le Daratumumab a récemment reçu une AMM en première ligne associé au bortezomib,

thalidomide vs lenalidomide et à la dexaméthasone suite aux résultats de l’essai clinique de
phase III CASSIOPEIA (58).

Cette « quadruplette » est ainsi devenu le standard de traitement actuel chez le sujet jeune
(59).

A l’heure de cette nouvelle ère thérapeutique se pose la question de la place de

l’intensification par mephalan.

Deux grands essais cliniques prospectifs randomisés de phase III ont réévalué l’intérêt de
cette intensification-autogreffe. L’essai français IFM 2009 (60) comparant 8 cycles de VRD
(bortezomib, lenalidomide et dexaméthasone) à 3 cycles de VRD, intensification-autogreffe
puis 2 nouveaux cycles de VRD a montré un avantage de survie sans progression (SSP) dans le
bras intensif, sans amélioration de la survie globale (SG).

Plus récemment, l’essai clinique FORTE (61) a comparé les 3 groupes de traitement suivants :
12 cycles de KRD (carfilzomib, lenalidomide et dexaméthasone) ; induction par 4 cycles de
KRD, intensification-autogreffe puis 4 cycles de consolidation par KRD ; 12 cycles de KCD
(carfilzomib, cyclophosphamide et dexaméthasone).

On retrouvait également un bénéfice de survie sans progression dans le bras intensif, avec
notamment un bénéfice sur la maladie résiduelle.

 Sujet inéligible à l’intensification

Le standard de traitement chez les sujets « âgés », similairement aux sujets « jeunes », s’est
longtemps reposé sur la chimiothérapie conventionnelle, notamment par Melphalan (62).
Au début des années 2000, la place des nouvelles classes thérapeutiques prenant de plus en
plus d’importance, des associations de traitement à base de melphalan avec IMID (63) ou IP
(64) ont ensuite vu le jour.

Le lenalidomide s’est rapidement imposé en première ligne par la suite, soit en association à
la dexaméthasone (65) soit avec le bortezomib et la dexaméthasone (66).

Deux grands essais cliniques européens de phase III ont évalué récemment une

« Quadruplette » à base de Daratumumab, bortezomib, melphalan et dexaméthasone pour

l’essai ALCYONE (67) et une « triplette » à base de Daratumumab, Lenalidomide et
Dexaméthasone pour l’essai MAIA (68), en première ligne de traitement chez les patients
inéligibles à une intensification thérapeutique.

Les résultats impressionnants, notamment de l’essai MAIA, avec une médiane de SSP de plus
de 5 ans, ont permis une AMM récente et ces 2 associations sont donc devenues le standard
de traitement.

 Traitements à la rechute :

Le traitement à la rechute reste non consensuelle et reste dépendante des traitements

ultérieurement reçus ainsi qu’à la réponse à ces traitements (69,79).

Les associations thérapeutiques sont multiples avec des combinaisons de traitement avec le
pomalidomide (76), le carfilzomib ou l’ixazomib (75,77) ou bien encore l’isatuximab (76,77).

On peut également citer :

- L’elotuzumab, anticorps monoclonal anti-SLAM7, en association au pomalidomide et à la

dexaméthasone (78)

- Le panobinostat, inhibiteur d’HDAC, en association au bortezomib et à la dexaméthasone

(79) 20

- Le venetoclax, inhibiteur de Bcl-2, en association au bortezomib et à la dexaméthasone,

faisant preuve d’une efficacité notamment chez les patients présentant une t (11 ;14) (80)

- Le selinexor, inhibiteur d’XPO1, en association au bortezomib et à la dexaméthasone (81,82)

- Le melflufen, agent alkylant conjugué à un peptide lipophile, en association à la
dexaméthasone (83).

L’immunothérapie reste aujourd’hui, probablement la classe thérapeutique la plus

prometteuse. Après les anticorps monoclonaux anti-CD38, maintenant indiqués en première
ligne thérapeutique, de nouvelles cibles exprimées par le plasmocyte ont été découvertes.

Le BCMA (B-cell maturation antigen) est l’une des cibles privilégiées car exprimé de manière
très sélective sur les plasmocytomes tumoraux.

Un anticorps anti-BCMA conjugué à un agent cytotoxique (MMAF), le belantamab

mafodotin, a actuellement une AMM en rechute (98).

Ciblant également le BCMA, et en cours d’essai clinique, le teclistamab, anticorps monoclonal

bispécifique anti-B MCA et CD3 rapporte des résultats impressionnants chez des patients
lourdement traités, avec un taux de réponse globale de plus de 65 % (84).

Une des innovations thérapeutiques majeures en hématologie a été le développement des

CAR T cells (chimeric antigen receptor T cells), véritable thérapie cellulaire immunologique,
basée sur une réinjection de lymphocytes T autologues exprimant un récepteur chimérique
ciblant un antigène exprimé par les cellules tumorales.

Deux CAR-T cells anti-BCMA montrent des résultats prometteurs dans une population de
patients en rechute et réfractaires (85,86) et l’idecabtagene vicleucel a récemment reçu une
AMM en accès précoce. D’autres anticorps bispécifiques sont également en cours de
développement, tels que le talquetamab ciblant le GPRC5D et le CD3 (87) ou bien le
cevostamab, ciblant le FcRH5 et le CD3.

La place des anticorps bi spécifiques et celles des CAR T cells est en cours d’étude et reste à
définir.
  Réponse au traitement

Les critères d’évaluation de la réponse au traitement repose sur l’évaluation biochimique par
le dosage de l’immunoglobuline monoclonale et de la protéinurie pour les myélomes
multiples à chaîne lourde ou du dosage des chaînes légères sériques et de la protéinurie pour
les myélomes multiples à chaînes légères.

 La réponse partielle (RP) est définie par la diminution du composant monoclonal de

l’ordre de 50 %

 Une diminution de plus de 90 % définissant la très bonne réponse partielle (TBRP).

Une exploration médullaire doit être réalisée pour établir la réponse complète (RC) et un
immunophénotypage des plasmocytes médullaires doit être réalisé pour définir la réponse
complète stringente (RCs) (88).

 La maladie résiduelle

La MRD ou maladie résiduelle avec plus de 90 % de TBRP ou mieux avec les schémas
thérapeutiques actuels (73), il était important d’établir un meilleur critère de réponse
permettant de définir une évaluation plus spécifique de la maladie.

C’est pourquoi l’IMWG a incorporé la MRD en 2016 en tant que critère de réponse au
traitement (89).

Son évaluation s’effectue par technique NGS ou par cytométrie en flux multiparamétrique
(CMF) sur d’un prélèvement médullaire (90), avec un seuil de détection établi à 10-5 soit 1
cellule sur 100 000.

En effet, l’obtention d’une MRD indétectable à 10-5 est un facteur pronostique de SSP et SG
(91–92).

D’autres techniques d’évaluation de la MRD sont en cours d’étude, telle que la spectrométrie
de masse, qui a l’avantage d’être moins invasive car réalisée sur prélèvement sanguin
(93,94).

On parle également de « sustained » MRD ou MRD indétectable maintenue dans le temps.

Ce critère de réponse, lorsqu’il est obtenu pour une durée minimale de 1 an, écrase tout autre
facteur pronostique tels que le stade ISS ou encore la 22 cytogénétique défavorable (95),
qu’elle soit obtenue en première ligne (96,97) ou à la rechute (98).

Actuellement, la MRD n’a pas d’impact thérapeutique décisionnel en routine, mais des essais
cliniques évaluant des stratégies de traitement en fonction de la MRD sont en cours (99).

Autres mesures

 Le TEP-TDM au 18-FDG a pris une place importante dans l’évaluation de la maladie.

Elle peut être réalisée lors du diagnostic initial et peut évaluer la réponse au traitement.
(99,100) Du fait du caractère « Patch » du myélome multiple, dû à l’atteinte spatiale
hétérogène intra et extra-médullaire, l’évaluation de la maladie résiduelle par TEP TDM a été
démontrée être complémentaire de l’évaluation de la MRD intramédullaire (101, 102, 103,
104).D’autres imageries fonctionnelles, telle que l’IRM.
CHAPITRE III : MATERIEL ET METHODE

III.I TITRE DE L’ETUDE :

 Etude observation nette, sur l'efficacité et la tolérance Daratumumab en

première ligne chez les patients atteints du myélome multiple(MM).

[Link] TYPE D’ETUDE :

 Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective de vraie vie sur le traitement de
1ère ligne à base du DARATUMUMAB pour les myélomes symptomatiques.

[Link] OBJECTIFS

Principal :

 Evaluation de l'efficacité envie réelle du Darartumumab en première ligne, en

association avec un traitement standard, chez les patients atteints de
myélome multiple nouvellement diagnostiqué.

Le profil consiste en un patient recevant :

 DARATUMUMAB + Autogreffe (Jeune).

 DARATUMUMAB sans Autogreffe (Jeune)

 DARATUMUMAB+REVLIMID+DEXAMETHASONE(Vieux)

 DARATUMUMAB+VELCADE+DEXAMETHASONE (Très vieux)

L'efficacité peut être mesurée par :

 Un taux de réponse global (ORR)

 Un taux de réponse complète (RC)

 Un taux de très bonne réponse partielle (VGPR)

 Survie sans progression (PFS)

 Survie globale (OS)

Secondaire :
 Décrire la prise en charge des myélomes symptomatiques recevant
un traitement à base de Daratumumab en 1ère ligne.

 Etudier les caractéristiques de la maladie au diagnostic

 Evaluer la tolérance et les effets indésirables du traitement.

 Etudier les facteurs influençant un allégement du traitement de 1 ère

ligne par rapport au référentiel.

 Evaluer les complications entrainant une concession de dose ou

décalage de cycle

 Evaluer les complications nécessitant une hospitalisation

 Analyser les différences des résultats selon les sous-groupes des patients.

 Comparer les données de vie réelle au résultat des essais pivots (MAIA,
ACYCLONE...)

[Link] : DEFINITIONS OPERATIONNELLES

* CRITERES D’INCLUSION :

- Homme et femme âgé d’au moins 18 ans jusqu’à 100 ans.

- Indication d'un traitement à base de Daratumumab en première ligne.

-Traitement de première ligne incluant obligatoirement Daratumumab (avec ou sans

autogreffe, et en association avec un agent standard selon les groupes d'âge).

- Diagnostic d’un myélome multiple d’après les critères 2014 de l’IMWG avec indication de
traitement par Daratumumab.

* CRITERES D’EXCLUSION :

- Tout traitement antérieur du myélome.

- Plasmocytome solitaire

- Leucémie à plasmocytes primitive.

- Pas de traitement de deuxième ligne

* PROFIL DE PREMIERE LIGNE DE TRAITEMENT :

 DARATUMUMAB + Autogreffe (Jeune)

 DARATUMUMAB sans Autogreffe (Jeune)

 DARATUMUMAB+REVLIMID+DEXAMETHASONE(Vieux)

 DARATUMUMAB+VELCADE+DEXAMETHASONE (Très vieux)

 PERIODE D’ETUDE
Analyse faite sur une période allant de Janvier 2018 à Janvier 2025 soit sur une période de 5 ans.

 REPONSE AU TRAITEMENT selon les critères IMWG

 La réponse globale (RG) est définie par la diminution du composant monoclonal de l’ordre de
100 %.

 La réponse partielle (RP) est définie par la diminution du composant monoclonal de l’ordre de
50 %.

 La réponse globale est définie par une diminution de plus de 90 % définissant la très bonne
réponse partielle (TBRP).

 La Survie Sans Progression (SSP ou PFS) était le temps entre l’initiation du Daratumumab et
l’apparition d’une progression ou d’un décès.

 La Survie Globale (SG ou OG), était définie par le temps entre l’initiation du Daratumumab et
le décès du patient.

 Maladie marqueurs biologiques : éléments IMWG (IMM, Ig, light chain et MRD si
disponible).

 Tolérance et sécurité : effets indésirables ; cytopénies, infections, réaction à la

perfusion, neuropathies ou tout autre effet modifiant le traitement initial.
Hospitalisation imputable au traitement.

 Effets indésirables de grade > 3 selon CTCAE

 Arrêts ou une éruption de traitement pour toxicité (décrire les critères et durations).
Éléments de pronostic et facteur confondants :

 Caractéristiques basale : âge, sexe, comorbidités, performance ECOG ou

Karnofsky), ISS et/ou R ISS, atteinte osseuse, fonction rénale, anémie.

 Cytogénétique et profil moléculaire (cytogénétique favorable, intermédiaire,

défavorable).

 Induction : protocole initial utilisé.

Paramètres d'efficacité et sécurité à analyser

 ORR (CR+ VGPR+PR) et ses sous composantes (CR+ VGPR+PR)

 Temps jusqu'à la meilleure réponse.

 DOR, PFS, OS.

 Profondeur de la réponse (immunofixation négative, MDRD négative si

disponibles).

 TTNT, délai entre le début d'un traitement initiation d'une 2e ligne de

traitement suivant.

 Tolérance/effets secondaires, grade supérieur ou = 3, hospitalisations liées au

traitement, interruptions et ajustemenst de dose.

 Qualité de vie

[Link]. CRITERES DE JUGEMENT

Critères principaux :

- Survie sans progression (PFS)

- Survie globale (OG).
Critères secondaires :

- TTNT, délai entre le début d'un traitement initiation d'une 2e ligne de traitement
suivant.

- Taux de réponse (ORR, RC, VGPR, CR, sCR si possible)

- Durée du traitement

- Tolérance/effets secondaires

Plan d'analyse :

– Population analyse : Intention de traiter (ou cohorte en fonction des données disponibles) ;
tester la robustesse par sensibilité.

– Résumé des caractéristiques démographiques et cliniques par groupe de traitement.

– Estimations de survie (PFS, OS) par méthode Kaplan- Meier ; comparaison entre groupes
par log Rank si les groupes sont comparables et l'échantillon le permet.

– Modèle multi variable : Cox proportional hazards pour PFS et OS ; ajusté pour âge, ISS /R
– ISS, performance status, cytogénétique, traitement de première ligne.

– Analyse des sous-groupes

– Gestion des biais et confusion : méthode de pondération ou ajustement dans les modèles
pour les facteurs susceptibles d'influencer le choix du traitement.

– Gestion des données manquantes : imputation multiple ou analyse des sensibilités ;

rapporté le taux des données manquantes par variables.

– Sensibilité et robustesse : analyse sans patient perdu de vue, analyses contradictoires.

III.V. Collecte et qualité des données

– Source de données : dossiers médicaux électroniques.

– Variables clés : démographiques, diagnostic, protocoles d'induction, résultats IMWG,
données de laboratoire, effets indésirables, hospitalisations, progression, décès.

– Contrôle de qualité : double saisie d'un échantillon, vérification croisée avec les registres,
vérification des erreurs de saisie, protocole de détection des biais.

[Link] Considérations éthiques et légales :

– Consentement éclairé : étude rétrospective approuvée par le comité d'éthique.

– Confidentialité et protection des données : pseudonymisation/anonymisation des données,

conformité RGPD ou équivalents locaux.

– Déclaration des conflits d'intérêts et financement.

CHAPITRE IV. RESULTATS

Tableaux et résultats : myélome multiple en vraie vie sous Daratumumab en première

ligne.

1. Détails démographiques et biologie à l’admission :

- Caractéristiques de la cohorte à l’admission : 103 patients au total.

- Données démographiques : Patients 62 Hommes et 41 Femmes. Le sexe ratio (H/F)

est de 1,5.

- Profil biologique à l’admission :

 75 patients (72,8 %) myélome à IgG, 13 (12,3 %) à IgA , 11 (10,7%) à CLL, 2

(1,94 %) non sécrétant, 2 (0,97 %) à IgM.

 Concernant le pic monoclonal : 62 patients (60,19 %) avaient un taux

d'immunoglobulines à l'admission < 30 g/l, et 41 patients (39,8 %) avec un taux
d'immunoglobuline d'admission > 30 g/l

 Le taux des gammaglobulines résiduelles moyen à la mission était de 4,6 g/l

- Paramètres cliniques initiaux :

 Antécédents de GMM : 28 patients (27,2 %) ont présenté soit un MGUS soit un

myélome non sécrétant à l'admission.

 Albumine : 51 patients (50,5 %) ont présenté admission une albuminémie < 40 g/l
tandis que 49 patients (48,5 %) ont présenté une albuminémie > 40 g/l, 2 patients
dans la cohorte n'avait pas albuminémie à l'admission.

 CLL : 54 patients (52,9 %) à l'admission avaient des chaînes légères kappa et 48

patients (47,1 %) avaient des chaînes légères lambda.

 Anémie: 58 patients (56,3 %) ont présenté une anémie

 34 patients (33 %) ont présenté une insuffisance rénale

 19 patients (18,4 %) ont présenté une hypercalcémie

 58 patients (56,3 %) ont présenté des atteintes osseuses,

  Autres : 1 patient (0,97%) avait une amylose cardiaque. 2 patients (1,94%)
avaient un plasmocytome, Plasmocytose médullaire : 12 patients (11,7 %) ont
présenté une plasmocytose médullaire > 60 %, 7 patients (6,8 %) ont présenté
un ratio chaînes légères > 100.

 Antécédents et comorbidités à l’admission : 20 patients (19,6 %) avaient une atteinte

cardiaque modérée soit 4 patients sur 20 (20 %) avaient une cardiopathie ischémique, 4
patients sur 20 (20 %) avaient une cardiopathie hypertensive et 1 patient surveille (5 %)
avec une fibrillation auriculaire modérée. 9 patients (8,7 %) avaient une atteinte
vasculaire (4, cardiopathie ischémique, 4 hypertension artérielle, et 1 une fibrillation
auriculaire),15 patient (14,56 %) avait un diabète sucré type 2.15 patients (4,56 %) ont
présenté une atteinte pulmonaire comme antécédent dont 14 (13,59 %) étaient sous une
forme modérée et 1 (0,97 %).1 patient (0,97 %) avait présenté un trouble cognitif à type
de bipolarité modérée.

 Evaluation pronostique :

Score de CHARLSON (score de prédilection du risque de mortalité à 10 ans) :

– 53 patients (51,46 %) ont présenté un score sévère supérieur ou = 5.

– 29 patients (28,16 %) ont présenté un score modéré entre 3 et 4
– 21 patients (26,39 %) ont présenté un score faible entre 1 et 2

ECOG :

– 60 patients (58,25 %) avaient un score de performance (ECOG) à 1,12 patients (11,7 %) à 0,

5 patients (4,9 %) à 3.

TABLEAU V. Détails démographiques et biologie à l’admission

 2. Pronostic et caractérisation cytogénétique

 Score ISS était calculé chez 69 patients (67 %) dont le ISS1 chez 8 patients (11,6 %),
score ISS 2 chez 16 patients (23,2 %), score ISS 3 chez 45 patients (65,2 %).

 Cytogénétique disponible que chez 54 patients (52,4 %).

23 patients (42,6 %) favorable, 18 patients (33 %) intermédiaire, et 13 patients (24,1 %)

défavorable.

3. Traitement initial et évolutions

Schéma thérapeutique initial

Le programme personnalisé de soins a été remis à 101 patients (98 %). 100 patients (97 %) ont eu
une consultation avec l'IDE.

Soins de support :

91 patients (88,5 %) ont bénéficié de soins de support.

Type de soins de support :

30 patients (32,9 %) ont bénéficié d'un soutien psychologique, 24 patients (26,3 %) ont bénéficié du
service spécialisé dans le social, 73 patients (80,2 %) ont bénéficié d'un dispositif d'annonce, 15
patients (16,4 %) ont bénéficié d'une consultation avec l'ostéopathe et 4 patients (4,3 %) ont bénéficié
d'art thérapie.

Traitement initial
 REVLIMID 25 mg

67 patients soit 65 % ont débuté le Revlimid (lénalidomide) à pleine dose mais au bout de 8,9 mois en
moyenne beaucoup ont eu avoir leur traitement modifié.

Cause de la modification pour ceux qui ont débuté en full dose :

- 19 patients soit 28,3 % ont présenté neutropénie

- 15 patients soit 22,3 % une asthénie physique intense

- 12 patients soit 17,9 % une thrombopénie,

- 8 patients soit 11,9 % une toxidermie

- 3 patients soit 4,4 % une insuffisance rénale

- 3 patients soit 4,5 % des diarrhées invalidantes

 - 3 patients soit 4,4 % ont présenté une neuropathie importante

- 4 patients soit 5,9% ont vu leur traitement réduit tout en se fiant sur le protocole.

29 patients soit 28,16 % ont débuté le Revlimid (lénalidomide) à dose déjà réduite et ont vu leurs
traitement ê modifié au bout de 10,34 mois en moyenne.

Cause de modification pour ceux qui ont débuté à dose réduite :

- 7 patients soit 24 % augmenter neutropénie

- 6 patients soit 21 %, ont présenté une thrombopénie
- 6 patient soit 25 % présenté une asthénie physique intense

- 5 cinq patients soit 17 % en une progression biochimique

- 3 patients soit 10,3 % ont présenté une toxidermie.

- 2 patients soit 7 % ont présenté un AVC.

Modification :

- Pour la catégorie de ceux qui ont débuté en full dose, la 2e modification ou réduction du
traitement intervenu à 4,75 mois en moyenne.

- La première cause de nouvelle réduction ou de changement de posologie était due à une :

 asthénie physique chez quatre patients soit 5,97 % s*

 Neutropénie 9 patients soit 13,43 %

 Neuropathie 2 patients soit 3 %

 Thrombopénie 4 patients soit 6 %.

 5 patients soit 7,5 %, ont vu leur traitement être modifié devant les infections à répétition.

Modification

Pour ceux qui avaient commencé d'emblée avec 1 dose réduite, au bout de 3,1 mois en moyenne ils
ont vu leurs traitement modifié.

Cause :

- 5 patients soit 17,24 % ont présenté une thrombopénie

- 3 patients soit 10 % ont présenté une progression

 - 5 patients soit 17,24 % ont présenté une asthénie physique

- 5 patients soit 17 % ont présenté une neutropénie

- 3 patients soit 10 % ont présenté une intolérance digestive.

THALIDOMIDE

6 patients ont bénéficié du traitement par du thalidomide arrêté au bout d'un mois en

moyenne devant une neuropathie importante chez 4 patients /6, 1 patient présente une

thrombopénie et 1 a été victime autogreffe.

BORTEZOMIB

- 72 patients (69,9 %) ont reçu un traitement par bortézomib 23 patients soit n'ont pas reçu de
traitement par bortézomib.

- Nombre de cycles moyens récidive dans l'étude 7,2 cycles en moyenne.

Sur les 72 Modification de traitement :en moyenne 3 mois

- 35 patients soit ont vu leur dose de bortézomib réduit devant neuropathie.

- 18 patients ont vu leur traitement est arrêté devant une neutropénie
- 6 patients troubles du transit
- 2 patients ont vu leur traitement arrêté devant un arrêt protocolaire du traitement
- 1 patient a vu son traitement arrêté devant 4 chalazions
- 1 patient avec son traitement arrêté devant une détresse respiratoire
- 1 patient a vu son traitement est arrêté : carcinome de la joue.

MEPHALAN :

Concernant le mephalan

- 5 patients ont reçu du melphalan à pleine dose, deux à dose réduite.

Posologie du traitement :
 – Concernant le traitement : 75 patients reçu un traitement à dose pleine
– 8 patients à doses réduites
– 19 patients NS

Concernant le traitement d'entretien :

- 17 patients : traitement d'entretien et 5 ans ont vu leurs doses de Revlimid d'entretien réduit
devant une neurotoxicité
- 7 patients devant une neutropénie
- 3 patients devant une intolérance digestive, devant une thrombopénie.
– 29 patients, pas d'information précise
– 57 pas de traitement d'entretien.

Prophylaxie et soutient

- 99 patients ont reçu une prophylaxie : Bactrim – valaciclovir – Lederfoline.

Substitution en immunoglobulines :

15 patients d'immunoglobulines 85 patients non, 3 Nsp

Sur les 15 patients qui devaient recevoir immunoglobulines, 11 patients ont reçu des
immunoglobulines devant une persistance d'infection, et 4 devant une hypogammaglobulinémie
sévère.

Tableau VI. Hospitalisations et évènements

Nombre d’hospitalisations et causes principales

Hospitalisation n° 1 :

Cause

38 patients fut hospitalisés dont, 17 patients de cause infectieuse

- 6 patients, Covid 19
 - 5 patients, pneumonie
- 4 patients, pyélonéphrite
- 2 patients, GEF
- 11 patients pour une altération de l'état général sans cause apparente.
- 2 patients pour digestif type diarrhée
- 2 patients pour une hernie étranglée
- 2 patients pour une anémie non tolérée
- 2 patients pour insuffisance rénale sévère
- 3 patients pour insuffisance cardiaque sévère
- 3 patients pour neuropathie invalidante
- 4 patients pour des douleurs osseuses invalidantes
- 1 patient pour un Sézary en poussée

Durée

Pour tous les patients avec une hospitalisation moyenne d'une semaine.

Modification traitement

- 13 patients n’ont pas bénéficié d'un changement de posologie

- patients bénéficient d'un décalage de traitement d'une semaine

- 6 patients ont subi un décalage traitement d'une semaine à deux semaines

- 6 patients ont subi un décalage de 2 semaines à 1mois

- 3 patients + de un mois

- 4 patients ont vu leur traitement arrêté

Hospitalisation n° 2 :

27 patients fut hospitalisés

16 ont présenté une infection

- 6 patients, Covid 19
- 3 patients, sinusite
 - 3 patients, bactériémies
- 4 patients, grippe
- 1 patient, Sézary
- 4 patients, AVC
- 3 patients, insuffisance cardiaque
- 3 patients insuffisance rénale
- 1 patient, une syncope
- 1 patient, une hernie
- 2 patients, douleurs osseuses
- 1 patient, ostéoporose.

Durée

Hospitalisation moyenne une semaine

Modification du traitement

Du patient en vue d'un traitement sans modification.

- 2 patients ont vu leur posologie diminuée

- 2 patients ont vu leur traitement décalé de moins d'une semaine

- 5 patients ont vu leur traitement décalé entre 7 à 15 jours

- 3 patients ont vu leur traitement décalée au-delà de é semaines

- 2 patients, ont vu leur traitement décalé au-delà de d'1 mois

- 3 patients ont vu leur traitement arrêté.

Hospitalisation n° 3 :

19 patients furent hospitalisés

- pour une cause infectieuse :

 4 Covid 19
 2 infections urinaires,
 3 pour gastro-entérite fébrile

- 4 pour support transfusionnel par 2 CGR devant une anémie

 - 3 pour neuropathies
- 3 asthénies physiques sévères.

Durée moyenne d'hospitalisation : 2 semaines,

Modifications :

14 patients n'ont pas eu de modification de traitement,

5 leur traitement arrêté définitivement.

TABLEAU VI
TABLEAU VII. Cause, complications ambulatoires n° 1 en intercure

Parmi les 103 patients, 79 ont présenté une complication en ambulatoire n° 1

Complications infectieuses :

– 4, soit 5,1 % ont présenté une infection à SARS COV2

– 3 soit 3,8 % ont présenté une infection urinaire
– 18 patients soit 12,7 % augmenter une bronchite
– 2 patients soit 2,5 % ont présenté une grippe
– 2eux patients soit 2,5 ans ; sinusite
– 1 patient soit 1,3 % présenté une otite.
– 1 patient soit 1,3% présenté une dysphagie
– 4 patients soit 5,1 % présenté une neuropathie
– 21 patients soit monsieur, six ont présenté une asthénie physique intense.
– 2 patients soit 2,5 % présenté une grippe.
– 6 patients soit 7,6 % présenté une neutropénie sévère.
– 5 patients soit 6,3 ont présenté une anémie
– 5 patients soit 6,3 ont présenté une toxidermie
– 6 patients soit 7,6 ont présenté des douleurs osseuses
– 2 patients soit à 2,5 % ont présenté des crampes grade III
– 1 patient soit 1,3 % a présenté une phlébite
– 3 trois patients soit 3,7 ont présenté des troubles digestifs à type diarrhées.
– 2 patients soit 2,5 % ont présenté une insuffisance cardiaque.

Durée des complications moyenne 7 jours

Modification de traitement :

76 patients/103 soit 73,9 % étaient concernés par la modification du traitement.

– 47 patients soit 61,8 % ont vu leur traitement maintenu.

– 7 patients soit 8,8 % ont vu leur posologie être diminuée.
– 5 patients soit 6,3 % ont vu leur traitement être décalée deux mois d'une semaine.
– 4 patients soit 5,1 % ont vu leur traitement être décalée d'1 à 2 semaines.
– 2 patients soit 2,5 % ont vu leur traitement décalée entre 2 semaines et 1 mois.

– 5 patients soit 6,3 % ont vu leur traitement être décalée de plus d'1 mois.
– 5 patients soit 6,3 ont vu leur traitement arrêté définitivement.

Cause, complications ambulatoires n° 2 en intercure

Parmi les 103 patients 79 ont présenté une complication n° 2.

Complications infectieuses :
– 3 patients soit 4,4 % ont présenté une infection à Covid 19.
– 11 patients soit 14 % ont présenté une bronchite.
– 3 % soit 4,4 % ont présenté une infection urinaire.
– 2 patients soit 2,5 % ont présenté une grippe.
– 1 patient soit 1,3 % a présenté une cytolyse hépatique majeure.
– 27 patients soit 34 % ont présenté une asthénie physique majeure.
– 1 patient soit 1,3 % a présenté 1 crise de goutte.
– 4 patients soit 5,1 % présenté une neuropathie.
– 2 patients soit 2,5 % ont présenté une dyspnée
– 1 patient soit 1,3 % a présenté un flash au niveau du visage.
– 1 patient soit 1,3 % a présenté une constipation
– 5 patients soit 6,3 % présenté des douleurs osseuses.
– 3 patients soit 4,4 présenté une neutropénie
– 1 patient soit 1,3 % a présenté une thrombopénie
– 8 patients soit 10,1 % ont présenté des troubles digestifs type diarrhée.
– 1 patient soit 1,3 % présenté un saignement.
– 2 patients soit 2,5 % ont présenté une toxidermie
– 1 patient soit 1,3 % présenté une insuffisance rénale
– 1 patient soit 1,3 % présenté des crampes

Durée des complications moyennes 6,7 jour.

Modification de traitement :

– 38 patients soit 48 % ont vu leur traitement être modifié.

– 12 patients soit 4,2 % ont vu leur traitement être diminué.
– 6 patients soit 7,6 % ont vu leur traitement être décalée de moins d'1 semaine.
– 6 patients soit 7,6 ont vu leur traitement être décalée entre 1 semaine et 2 semaines.
– 5 patients soit 7,3 % ont vu leur traitement être décalée 2 semaines et 1 mois
– 3 patients soit 3,7 % ont vu leur traitement être décalée depuis d'1 mois.
– 8 patients soit 10,1 % ont vu leur traitement être arrêté

Cause, complications ambulatoires n° 3 en intercure

Sur 103 patients, 53 patients ont présenté des complications :

– 6 patients soit 11,3 % ont présenté neutropénie.

– 15 patients soit 28,3 % ont présenté une asthénie physique intense.

Concernant les infections :

– 4 patients soit 7,5 % ont présenté une infection Covid 19.

– 4 patients soit 7,5 % ont présenté une pneumonie communautaire.
– 1 patient soit 1,3 % a présenté une infection urinaire.
– 1 patient soit 1,3 % présenté une sinusite.
– 4 patients soit 7,5 % ont présenté une grippe aspécifique.
Autres
– 1 patient soit 1,3 % présenté une anémie.
– 1 patient soit 1,3 % présenté une hypogammaglobulinémie sévère.
– 1 patient soit 1,3 % présenté une neutropénie sévère.
– 5 patients soit 9,43 % ont présenté des douleurs osseuses
– 4 patients soit 7,5 % présenté une neuropathie.
– 1 patient soit 1,3 % a présenté une toxidermie
– 1 patient soit 1,3 % présenté une hypertension artérielle sévère.
– 1 patient soit 1,3 % a présenté une bradycardie.
– 1 patient soit 1,3 % présenté une thrombopénie
– 1 patient soit 1,3 % présenté un psoriasis
– 1 patient soit 1,3 % a présenté une dyspnée sévère
– 1 patient soit 3,3 % présenté un carcinome de la journée

Durée moyenne des complications 11,6 jours

Modification du traitement :

–30 patients soit 56,6 % ont vu leur traitement rester stable.

– 5 patients soit 9,4 % ont vu leur posologie être diminuée
– 3 Patients soit 5,6 % en vue de leur traitement être décalée entre une semaine et deux semaines
– 5 patients soit 5,7 % ont vu leur traitement être décalée entre 2 semaines et 1 mois.
–10 patients soit 10,9 % ont vu leur traitement être arrêté.

TABLEAU VIII. RESULTATS CLINIQUES

Réponse au traitement

– 54 patients soit 54 % ont présenté une réponse complète

– 31 patients soit 31 % présenté une très bonne réponse partielle.
– 9 patients soit 9 % ont présenté une réponse partielle.
– 3 patients soit 5 % présenté une maladie stable.
– 3 patients soit 3 % ont présenté une maladie réfractaire.
– 3 patients soit 3 % étaient non évaluables.
Survie

 PFS = date progression ou date décès (la plus précoce) ; censuré à

la date de dernière nouvelle si pas d’évènement.

 OS = date décès ; censuré à la date de dernière nouvelle si vivant.

TTNT = date 2ᵉ ligne (date 2ème ligne) ; censuré à la date de
dernière nouvelle.

 Résumé numérique

N analysés :

o PFS : 92 patients

o OS : 91 patients

o TTNT : 90 patients

 PFS médiane : 2070 jours ≈ 68,0 mois ≈ 5,7 ans (médiane atteinte)

o Survie sans progression estimée : 12 mois ≈ 92%, 24 mois ≈ 78%, 36 mois ≈ 67%.

 OS médiane : non atteinte (médiane pas atteinte au suivi disponible)

o Survie globale estimée : 12 mois ≈ 98%, 24 mois ≈ 89%, 36 mois ≈ 89%.

 TTNT médiane : 2100 jours ≈ 69,0 mois ≈ 5,8 ans (médiane atteinte)

o Probabilité de ne pas nécessiter 2ᵉ ligne : 12 mois ≈ 92%, 24 mois ≈ 92%, 36 mois ≈

75%.
Obtention de la meilleure réponse selon les catégories :

Nombre de cycles reçus au total en l'étude 1456 avec une moyenne à 14,1 patients.

Cycle moyen : 14,1/patient

TABLEAU VIII

 PFS : 92 patients

 PFS médiane : 2070 jours ≈ 68,0 mois ≈ 5,7 ans (médiane atteinte)

o Survie sans progression estimée : 12 mois ≈ 92%, 24 mois ≈ 78%, 36 mois ≈ 67%.
TABLEAU IX

 OS : 91 patients

 OS médiane : non atteinte (médiane pas atteinte au suivi disponible)

o Survie globale estimée : 12 mois ≈ 98%, 24 mois ≈ 89%, 36 mois ≈ 89%.

TABLEAU X

 TTNT : 90 patients

 TTNT médiane : 2100 jours ≈ 69,0 mois ≈ 5,8 ans (médiane atteinte)

o Probabilité de ne pas nécessiter 2ᵉ ligne : 12 mois ≈ 92%, 24 mois ≈ 92%, 36 mois ≈

75%.


Traitement en cours :

– 39 patients soit 52 % ont comme traitement en cours du Daratumumab – Revlimid –

dexaméthasone.
– 3 patients soit 4 % ont contre traitement par Daratumumab en monothérapie.
– 7 patients soit 9,3 % ont comme traitement Daratumumab – Revlimid.
– 5 patients soit 6,7 % ont comme traitement Daratumumab et dexaméthasone.
– 11 patients soit 4,7 % un traitement par Revlimid.
– 3 patients soit 4 % un traitement par Daratumumab Velcade dexaméthasone.
– Autres, reste

Progression :

– 19 patients sur 99 soit 19,2 % ont présenté une progression.

– 80 patients soit 80 % n'ont pas présenté de progression.
État dernières nouvelles :

– 47 patients soit 45,6 % ont présenté une réponse complète.

– 34 patients soit 33 % en cours de traitement.
– 12 patients soit 11,6 % sont décédés
– 10 patients, pas des renseignements

Notes méthodologiques et limites

1. Censure : pour les patients sans progression/décès, la date de dernière nouvelle a été
utilisée comme date de censure.
CHAPITRE [Link]

1. Profil des patients et caractéristiques de base

 Dans notre cohorte nous avons enregistrés 103 patients atteints de myélome multiple
prise en charge en première ligne par un schéma à base de Daratumumab présente
un profil globalement comparable à celui décrit dans les grandes études randomisées
avec une prédominance masculine (62 H / 41 F, sex-ratio 1,5) conformément aux
données épidémiologiques (SEER 2023).

 La répartition des isotypes (IgG : 72,8 %, IgA : 12,3 %, chaînes légères : 10,7 %) est
presque similaire à celle de la littérature (Palumbo et al. 2018).

 À l’admission, 56,3 % des patients présentaient une anémie, 33 % une insuffisance

rénale et 56 % une atteinte osseuse, ce qui reflète bien les atteintes classiques du
myélome. Ces chiffres sont légèrement supérieurs aux séries prospectives comme
dans l’essai MAIA (Facon et al. NEJM 2019), où on a eu un taux d’insuffisance rénale
présente à 19 % et l’atteinte osseuse à 48 %, chose qui reflète un recrutement en vraie
vie plus hétérogène et possiblement plus sévère que l’on ne pense.
 2. Pronostic initial et cytogénétique

Dans notre étude, l’ISS 3 a représenté 65,2 % des patients, soit un taux plus élevée que dans
les essais pivots (MAIA : 42 %, ALCYONE : 39 %).Nous avons remarqué que 24 % des
patients avaient une cytogénétique défavorable ce qui montre que notre cohorte regorge une
population à haut risque pronostique plus importante, et affirme la valeur des résultats que
nous avons obtenus en termes de réponse et de survie.

3. Tolérance et gestion thérapeutique

La tolérance au traitement était presque similaire aux données de la littérature, avec une
proportion importante des neutropénies (28 % sous lenalidomide pleine dose), asthénie
physique (22 %) et des neuropathies liées au Bortezomib (près de 50 % ayant nécessité des
ajustements thérapeutiques).

Ces taux sont légèrement plus élevés que dans l’étude MAIA, où le taux de neutropénie de
grade ≥3 était de 50 % mais avec un suivi structuré et homogène, démontrant les difficultés
d’une prise en charge en vraie vie, notamment chez les patients âgés (médiane d’age 70 ans).
Les adaptations des doses dès 3 à 9 mois en moyenne, reflètent la nécessité de personnaliser
les traitements dans la pratique quotidienne, contrairement aux essais randomisés plus
contrôlés.

4. Efficacité et réponses

* La réponse complète (RC) a été obtenue chez 54 % de nos patients, 31 % une VGPR soit
un cumule de 85 % de réponse englobant une RC ou une VGPR.

Ces résultats sont presque similaires à ceux de l’essai MAIA (RC ≥ 47 % à 30 mois) et
meilleurs que certaines données de vraie vie déjà publiées (par exemple, Kastritis et al en
2021, où la RC était estimée aux alentours de 40 %).

* La PFS médiane dans notre étude est estimée à 68 mois, presque similaire à la PFS
médiane non atteinte à 60 mois de suivi dans MAIA, et dépasse celle des cohortes de vraies
vies antérieures (où la PFS médiane sous D-Rd était autour de 48–55 mois).
 * Le TTNT médian de 69 mois confirme une durabilité de la réponse, avec 75 % des
patients encore sans 2e ligne à 36 mois.
Ainsi, malgré une population à plus haut risque, nos résultats apparaissent comparables,
voire supérieurs à certaines données de la littérature, suggérant que l’intégration précoce du
Daratumumab dans le traitement standard bénéficie même aux patients fragiles.

5. Complications infectieuses et hospitalisations

* Les complications infectieuses sont fréquentes sous Daratumumab notamment du

fait de l’hypogammaglobulinémie.

Dans notre cohorte, 85 % n’ont pas bénéficiés d’immunoglobulines substitutives, et 38 % ont

nécessité une hospitalisation pour une cause infectieuse.

Ces statistiques concordent avec la méta-analyse de Chari et al. (2020), qui a montré un
risque d’infections sévères autour de 40 %.

L’incidence des infections respiratoires (Covid-19, pneumonies, bronchites) reste très élevée,
appuyée dans le cadre pandémique, et probablement plus marquée que dans les essais faits
avant l’avènement du Covid 19.

6. Survie et comparaison globale

La survie globale (OS) médiane n’est pas atteinte.

Nous avons obtenus une survie estimée à 89 % à 36 mois, ce qui correspond presque aux
données de MAIA ou on avait une OS au bout de 36 mois à 89 % mais avec un élément très
intéressant ; le taux de profil cytogénétique defavarobale dans notre cohorte.

7. Limites

Notre étude présente certaines limites :

 La nature rétrospective et hétérogénéité du suivi.

 Des données cytogénétiques incomplètes (52 % seulement disponibles).

  Un biais de censure (patients perdus de vue, non évaluables).

 Mais elle a illustrée la transposabilité en vraie vie des résultats des essais pivots, et
souligne que l’association Daratumumab–Rd conserve son efficacité même chez des
patients plus fragiles et comorbides.

Conclusion

Notre cohorte de vraie vie montre une forte efficacité lors de l’association du Daratumumab en
première ligne, avec une profondeur de réponse et une PFS comparables aux essais pivot.

Pour renforcer ces conclusions, il est recommandé de compléter les données pronostiques
manquantes, d’effectuer des analyses multivariées et, si possible, d’intégrer des données MRD.
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 Table des matières
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la table des matières.
 Tableau des abréviations
Abréviation Signification

MM Myélome multiple

Ig Immunoglobuline

CR Réponse complète

VGPR Très bonne réponse partielle

PR Réponse partielle

OS Survie globale (Overall Survival)

PFS Survie sans progression (Progression-Free

Survival)

TTNT Temps jusqu’à la 2e ligne (Time To Next

Treatment)

ORR Taux de réponse global (Overall Response Rate)

ISS International Staging System

R-ISS Revised International Staging System

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (score de

performance)

RCs Réponse complète stringente

MRD Maladie résiduelle minimale (Minimal Residual

Disease)