PEC EPILEPSIES

I. RAPPEL : NEUROBIOLOGIE DE LA CRISE EPILEPTIQUE

- Instabilité de l’équilibre ionique membranaire
o Altération membranaire conductance au K+
o Altération fonctionnelle des canaux ioniques Na+
o Altération transports ioniques mb ATP dépendants
 Instabilité neuronale, dysfonctionnement conduisant à des crises d’épilepsies

- Approches pharmacologiques : stabilisation de la membrane neuronale

 Augmenter seuil de dépolarisation
 Limiter la propagation (diminuer transmission synaptique)
 Réduire conductance au sein des fibres nerveuses

- Mécanisme d’action des antiépileptiques :

 Augmenter la neurotransmission inhibitrice (GABAergique) = (1+2)
 Diminuer la neurotransmission excitatrice (glutamatergique) = (2)
 Modifier la conduction ionique (canaux Na+ou Ca2+) = (1+3)

 Objectif final = ralentir voir arrêter transmission nerveuse anormale

- Sujet normal : équilibre entre système inhibiteur

(système gabaergique) avec système excitateur
(système glutamatergique)
- Crise d’épilepsie :déséquilibre entre les 2
systèmes : système excitateur l’emporte sur
l’inhibiteur
- 2 causes
 Soit système inhibiteur déficient
 Soit système excitateur est hyper stimulé
 Résultat le même =hyperexcitabilité fibres
nerveuses

- Traitement :
 Augmenter transmission gabaergique si 1 er cas
 Ou bloquer, freiner système excitateur en empêchant fonctionnement glutamate en
bloquant ses R ou en bloquant échanges ioniques déclenchés par sa fixation sur son
R dans 2ème cas

- Antiépileptique
 Renforcer les phénomènes inhibiteurs neurotransmission GABAergique
 Augmenter le contenu cérébral en GABA : augmenter synthèse (acide
valproïque), diminuer dégradation (vigabatrin)
 Action au niveau du R post-synaptique GABA A : ouverture de canal chlore (+
affine, + fréquente et + longue) BZD, phénobarbital…
 Diminuer les phénomènes excitateurs
 Blocage des canaux Na (déclenchement par glutamate) : acide valproïque
 Blocage canaux Ca T : ethosuximide

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  Diminution de la libération des AAE (diminue synthèse glutamate) :
felbamate, lamotrigine
 Modulation des canaux calciques
- Ancienne génération (avt 1990) : phénobarbital, BZD, phénytoïne, carbamazépine, acide
valproïque, ethosuximide plus de recul, spectre d’action plus large
- Nouvelle génération :felbamate, gabapentine, lamotrigine, topiramate, tiagabine,
lévétiracétam, oxcarbazépine, préganaline, vigabatrinun peu mieux toléré (moins d’EI
mais sont plus graves), toujours utilisé en 2ème ou 3ème intention

- Tendance bi ou tri
thérapie avec médicaments avec
mécanismes d’action différents  d’où
l’importance de savoir leur mécanisme
d’action mais pas sur et connu pour tous
- Ancienne génération : actif sur crises
généralisées, crises partielles, et certains
par IV utilisables pour état de mal, certains
pour absences
- Nouvelle génération : tous actif sur crises
partielles, et 2 d’entre eux sur
généralisées  spectre d’action plus
étroit

II. MEDICAMENTS

1.Ancienne génération

PHENOBARBITAL cp et injectable (+ caféine en cp)

IV pour état de mal épileptique, urgence thérapeutique

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Produit une somnolence association avec caféine
Actif sur
- Toutes les formes d’épilepsie sauf absence
- Très efficace
- A l’origine d’une tolérance : efficacité diminue au cours du temps  augmentation doses  augmente ES
- Risque de recrudescence des crises à l’arrêt
PK
- Inducteur enzymatique +++ (diminue la concentration de pas mal des médicaments associés)
- ½ vie longue (50 à 160H) : temps d’équilibre très long (1 semaine environ, pas couvert correctement pas
traitement, inconvénient), 1 prise/jour (avantage)
EI
- Somnolence, fatigue  réduit qualité de vie des malades, pas trop chez enfant en âge scolaire
- Troubles cognitifs (réduit/freine développement intellectuel enfant)
- Arthrites, contractures
 Rarement en 1ère intention
ACIDE VALPROIQUE (VO ou IV, LI ou LP)
Actif sur
- 1ère ligne dans crises généralisées avec ou sans absence
- Micropakine : granulés utilisables chez nourrisson
- Utilisable pour crises convulsives qui ne sont pas épilepsie (ex : SIDA avec toxoplasmose cérébrale  crises
convulsives  acide valproïque efficace et bien toléré)

Mécanisme d’action : stabilisateur de membrane (bloque les canaux Na), le taux de GABA  renforcement
GABAergique localisé

PK
- ½ vie longue 10-20H, 2 prises par jour
- Peu d’IAM (inhibiteur enzymatique)
 Plus facile à utiliser que phénobarbital
EI
- Perte de cheveux
- Tremblements (doses élevées)
- Prise de poids
- Sédation
- Toxicité hépatiques graves et hématologiques surveillance début tt ++ 6 Mois  NFS (+ bilan de la
coagulation : TP, TCA) et enzymes hépatiques (transaminases)
- Tératogène : nécessité accord de soins de la patiente + carnet patiente + CO (PIH)

CARBAMAZEPINE (VO exclusivement)

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Actif sur
- 1ère ligne crises partielles
- Crises généralisées, crises mixtes
- AGGRAVE absences
PK
- Induction enzymatique +++
- Auto-induction Nombreuses IAM (jamais utilisé seul problème)
EI
- Anticholinergiques (similitudes AD tricycliques) : sécheresse buccale, troubles vision
- Allergies : rares, graves (syndrome Stevens Johnson= allergie commençant par signes cutanées)
surveillance premières semaines
- Cardiotoxicité par effets stabilisant de membrane
- Anémies, leucopénies, thrombopénies + troubles hépatiques NFS + enzymes hépatiques
PHENYTOINE VO ou Phosphénytoine : IV (Difficile à utiliser  beaucoup d’EI)
Actif : toutes les formes sauf petit mal
PK
- LPP : 9% : interaction avec aspirine
- Induction enzymatique CYP 450+++
- PK non linéaire car métabolisme saturable : quand on augmente les doses, on n’augmente pas
proportionnellement la concentration et donc les effets augmentetoxicité par accumulation
phénytoïne
 On commence toujours par faible dose et on augmente tant que la tolérance est bonne pour supprimer ou
réduire fréquence crises. Avec phénytoïne, un peu différent car variabilité inter individuelle +++
efficace mais dur à ajuster (provoque EI invalidant  bien savoir maitriser dose)
- Glucuro-conjuguée : compétition avec phénobarbital
EI
- Hypertrophie gingivale (20%) déchaussement des dents, cause arrêt tt
- Troubles cutanés (pigmentation peau)
- Troubles vestibulaires et cérébelleux (troubles équilibre, ataxie, nystagmus, dysarthrie) pas chez
enfants
- Non sédatif
- Tremblements
- Anémie mégaloblastique par carence en folatescorriger par acide folique
- Hirsutisme
- N, v
 Peu utilisé car dur à manier et EI invalidants
ETHOSUXIMIDE (VO)

Actif sur : 1ère ligne crises généralisées avec absence enfance

 Spectre d’action réduit et efficacité faible

PE :
- MTE
- Surveillance : NFS + bilan hépatique complet + dosages plasmatiques
- Prises au cours des repas

CLONAZEPAM, DIAZEPAM, CLOBAZAM, MIDAZOLAM:

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BZD : clonazépam et diazépam (les BZD les plus anti convulsivantes) (VO et IV pour état mal épileptique)
Actif sur
- Etat de mal épileptique (IV, IM, idem pour diazépam)
- Monothérapie, temporaire ou en association : crises généralisées ou partielles (p.o.)
EI
- Somnolence : pas 1ère intention, réservé à l’état de mal épileptique
- Syndrome sevrage
REGLEMENTATION
- Détournement : encadrement prescription
- Suit réglementation des stupéfiants
- (Pas d’AMM dans le traitement des douleurs)
Idem diazépam.

2. Nouvelle génération

Caractéristiques
- Spectre d’activité moins large (crises partielles)
- Efficaces en association
- En 2ème ou 3ème intention
- Moins d’IAM
- Moins de variation inter et intra individuelle de PK
- ½ vie plus courte : 2 à 3 prises/jour
- En général mieux tolérés que les antiépileptiques d’ancienne génération mais attention aux
effets toxiques graves : hématologiques, hépatiques
TOPIRAMATE
- Actif sur : crises partielles et crises tonico-cloniques  à tenter dans cas d’épilepsie réfractaire aux tt (pas
1ère intention)
- EI : Somnolence (24%) ; lithiase urinaire et acidose métabolique par inhibition de l’anhydrase carbonique
( Surveillance : hydratation, bilan rénal, adapter posofct Cl créat)
 Antiépileptique de secours
GABAPENTINE : Bien toléré, utilisable en 1ère intention (en monothérapie ou en association dans les épilepsies
partielles rebelles)
VIGABATRINE
- Actif sur : spasmes infantiles (syndrome de West) = forme d’épilepsie chez enfant (1er choix) particulière
ou il y a peu de traitement
- EI : toxicité oculaire irréversible : réduction champ visuel (40-50%)surveillance ophtalmique tous les 3-
6 mois, consultation si anomalie visuelle
 Si inefficace  arrêt, pas augmentation des doses
FELBAMATE
- Réservé formes particulières épilepsie chez enfant : syndrome Lennox Gastaud
- Prescrit par neurologues, pédiatres
- EI : toxicité hépatique mortelle, aplasie médullaire arrêter après 2-3 mois si pas d’amélioration
notable, bilan hépatique et NFS toutes les 2 semaines
OXCARBAMAZEPINE
- Dérivé carbamazépine (fonction cétone)
- EI
 Moins inducteur que carbamazépine moins d’IAM
 Moins fréquents qu’avec carbamazépine : somnolence, céphalées, nausées, vomissements
 Attention hyponatrémies
LAMOTRIGINE

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- Mécanisme d’action : blocage des canaux Na, inhibition de la libération du glutamate
- Celle avec le spectre le plus large : crises partielles et généralisées
- EI : Toxicité cutané très importante :
 Syndrome de Lyell = déserpidimation aigue = peau se détache  mortel
 Syndrome Stevens-Johnson
 Pendant 4-8 premières semaines
 Favorisée par doses élevées et association à acide valproïque
 Surveiller +++++et arrêt immédiat si signes
- Autres EI : toxicité hématologique, hépatique ; vision double ; troubles digestifs

III. STRATEGIE THERAPEUTIQUE

1. PRESCRIPTION CHEZ FEMME ENCEINTE OU EN AGE DE PROCREER

- Crise d’épilepsie risque de malformation, antiépileptique risque tératogène mais crise

d’épilepsie risque supérieur  on traite

- Avant grossesse : on essaye de stabiliser maladie pour éviter de prendre un traitement

pendant la grossesse : supprimer facteurs de risques, traiter assez longtemps (2 à 5 ans)

Contraception :
- Œstrogène et progestatifs métabolisés par CYP450 : attention aux inducteurs enzymatiques
 Carbamazépine, phénytoine, phénobarbital, oxcarbamazépine diminution ou
annulation efficacité CO  contraception mécanique ou pilule de 2èmegénération
(plus dosé)
 Interaction entre CO et lamotrigine diminution de 50%des concentrations en
lamotriginecontrôler les concentrations plasmatiques (risque de recrudescence
des crises)
- On change plus le CO que le traitement antiépileptique si personne stabilisé

Grossesse :
- 0,4 à 0,8% FE épileptiques
- 25% cas : augmentation crises pendant la grossesse (modifications PK médicaments)
- Risques de malformations : spina bifida, malformations cardiaques, fente palatines
stabiliser la maladie avant la grossesse
- Risques de malformations liées au traitement
 X 2 ou 3 si monothérapie
 X 4 à 5 si polythérapie
 Utiliser les doses minimales efficaces, rechercher malformations chez fœtus
 F enceinte doit être traitée pour ne pas faire de crises

- Attention aux modifications PK : surveiller concentrations plasmatiques (par prélèvements)

- Supplémenter en acide folique (4-5 mg/j) pour réduire le risque de spina bifida
- Supplémenter en vitamine K le dernier mois si prise d’inducteur enzymatique
- Crises généralisées : lamotrigine (le plus rassurant, dans la biblio très peu de cas rapportés
de malformation), acide valproïque (le plus risqué, malformations neurologiques plus
fréquentes mais beaucoup plus efficace)
- Crises partielles : lamotrigine (ou carbamazépine, oxcarbamazépine)

Allaitement

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 - Attention au passage dans le lait : lamotrigine, oxcarbamazépine, gabapentine
- Pas d’allaitement si polymédication ou médicament très sédatif

2. PRESCRIPTIONS CHEZ ENFANT

Particularités
- Formes spécifiques
- Evolution avec l’âge : disparition des crises, « transformation » des crises
- Etablir un calendrier des crises  pour essayer de les caractériser (important dans le choix
du traitement)
Attention aux csq cognitives des traitements
- Ne pas traiter une 1ère crise
- Effet négatif du phénobarbital sur l’évolution intellectuelle de l’enfant
- Préférer l’acide valproïque ou carbamazépine
Cas des convulsions fébriles
- Survenue entre 3 mois et 5 mois à 5% des enfants
- Fréquence de récidive augmente si 1er épisode jeune
- Traitement si durée > 5 minutes ou répétition
- Diazépam en intra-rectal (rapidité d’action, facilité d’accès, efficacité)
- Diazépam et valproate : prévention des convulsions en cas de fièvre

3. PRESCRIPTION CHEZ LE SUJET AGE

- Eviter les médicaments produisant une somnolence : phénobarbital, BZD, topiramate

- Réduire les posologies (de 50%)
 Moindre élimination, toxicité plus importante
 Iatrogénie médicamenteuse plus importante
- Favoriser les médicaments en 1 ou 2 prises/jour

Médicaments les plus utilisés

- Epilepsie généralisée : Valproate, Lamotrigine
- Epilepsie partielle :
 Lamotrigine (doses progressives, ½ vie assez longue instauration longue pour
arriver à des doses efficaces)
 Gabapentine (3 prises/jour)
 Carbamazépine (risques troubles équilibre et hyponatrémie)
 Valproate (en dernier cours, moins bien toléré)

4. PRINCIPES GENERAUX STRATEGIE THERAPEUTIQUE

1. Recherche de la cause
- Interrogatoire, ATCD familiaux
- EEG
- IRM
2. Eviction facteurs déclenchant
- Alcool
- Médicaments pro-convulsivants = médicaments diminuant le seuil de convulsion :
Neuroleptique, AD, Opioïde, anti-paludiques (méfloquine), ATB (quinolones…),
Théophylline…
- Perturbation du sommeil
- Lumière violente (flash, jeux vidéo, écrans…)
3. Abstention de traitement ? : on ne traite généralement pas une première crise

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4. Débuter par une monothérapie TOUJOURS : le 1er médicament utilisé est efficace dans 2/3 des
cas  maintenir ce traitement le plus longtemps possible
5. Choix traitement en fonction du syndrome épileptique
6. Doses faibles et progressives (paliers de 7-15j) jusqu’à disparition des crises (si médicament à ½
vie longue  dose efficace d’emblée)
7. Lorsqu’un antiépileptique est débuté, on le poursuit généralement pendant au moins 2 ans
sans crise (pas de crise pcq tt efficace ou pcq guéri ?  on continue de traiter car risque de
récidive)
8. Surveillance biologique : NFS, bilan hépatique, dosage plasmatique du médicament (certainsmed
ancienne génération)
9. Surveillance clinique : toxicité cutanée, nombre de crises, tolérance, sujet âgé : TA pour ceux qui
provoquent hyponatrémie

- Attention conduite de véhicules :dépend type de crise que patient fait et type de traitement,
doit être autorisée par un médecin

Si inefficacité ou intolérance
1. Changer de monothérapie
2. Mettre en place une bithérapie (30% des cas) : plus on a de médicaments, moins on maitrise
le tt

Pharmacorésistance(nécessité d’augmenter les doses pour obtenir un effet)

- Différent de pharmacodépendance +++ = nécessité reprendre tt pour maintenir effet
- 20% ensemble des épilepsies et 50% partielles
- Epilepsie incomplètement contrôlée par un traitement médical adapté et bien conduit
- Persistance de crises invalidantes ou épilepsies contrôlées au prix d’EI inacceptables

Arrêt du traitement
- Après une période sans crise : 2-5 ans, selon le patient et selon le clinicien
- En fonction de l’âge : certaines formes régressent à la puberté
- Risque de récidive : 25-40% si pas de crise en 2-4 ans
- Selon si étiologie identifiée (lésion cérébrale)
- Si début à l’adolescence : risque plus élevé de récidives
- Ne jamais interrompre brutalement un traitement car risque de sevrage  arrêt progressif

Etat de mal épileptique

- Crise anormalement longue (> 30 min)
- Crises répétées à intervalles rapprochées, sans retour à la normale entre 2 crises
- Urgence, à traiter par IV
1. Chercher facteur déclenchant
2. S’assurer Voies Aériennes Supérieures libres
3. Traitement :Clonazepam IV lente à renouveler si besoin ou diazepam IV lente

STP (Suivi Thérapeutique Pharmacologique)

- Pourquoi ? Variabilité inter et intraindividuelle
- Pour quels médicaments ?Antiépileptiques ancienne génération
- Pour quels patients ?
o Début de traitement  déterminer dose efficace
o Si survenue de crise(s)
o Mauvais observants
o Polylmédiqués

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 o Enfants, sujets âgés
- Comment ?
o Prélèvement sanguin
o A l’équilibre (5 ½ vies)
o Détermination de « normales » individuelles

Problématique générique
- Signalement de recrudescence des crises : pourquoi ?
o Anxiété anticipatoire ?
o PK non identique ?
- Possibilité de non substitution sans sanction

RESUME
- Choix médicament dépend du type d’épilepsie
- Antiépileptiques ancienne génération souvent privilégiés car mieux connus et spectre plus
largue mais d’avantage d’IM
- Ancienne génération soumis à une variabilité PK plus importante  instaurer un STP
(dosages sanguins)
- Certains antiépileptiques sont inducteurs enzymatiques : attention IM
- Nouvelles génération exposent à des EI graves surveiller
- Conditions arrêt de traitement jugées au cas par cas