Les alkylants
Nathalie Le Guyader - Pharmacien chef de service
G.H. Diaconesses – Croix Saint Simon
DU Pharmacie oncologique
Mécanisme d’action (1)
• Moutardes à l’azote : 1ère guerre mondiale
• Remplacement d’un proton d’une molécule par un radical alkylant (R-
CH2)
• Alkylation et activité anti-tumorale : groupes sensibles SH, OH, COOH,
NH, NH2 dans chaine linéaire ou dans cycle (bases puriques et
pyrimidiques) cf O6 et N 7 de la guanine, cytosine, adénine
• Formation de ponts inter ou intra caténaires
• Accumulation de lésions sur l’ADN, réplication bloquée : mort cellulaire
• Pouvoir mutagène et carcinogène
Mécanisme d’action (2)
BRINS ADN
Pt
Pt
Réplication bloquée
Synthèse ADN
Antimétabolites
ADN Alkylants
Transcription Réplication
ADN ADN
Intercalants Mitose
Poisons du fuseau
Antibiotiques
Antimétabolites
S
(2-6h) G2
Alcaloïdes de la
(2-32h)
pervenche
M Inhibiteurs de
(0.5-2h) la mitose
Taxanes
Alkylants agents
G1
(2-∞h)
G0
MOUTARDES A L’AZOTE
Cyclophosphamide, Endoxan® : formes injectables (Rétrocession hospitalière)
comprimés à 50 mg (Dispensation ville)
Ifosfamide, Holoxan : formes injectables (Rétrocession hospitalière)
®
NITROSO-UREES
Carmustine, Bicnu® : forme injectable (Rétrocession hospitalière)
Lomustine, Cécénu® : gélule à 40 mg (Dispensation ville)
Fotemustine, Muphoran® : forme injectable à 200 mg (Dispensation ville)
ORGANOPLATINES
Cisplatine, Cisplatyl® : formes injectables (Rétrocession hospitalière)
Carboplatine, Paraplatine® : formes injectables (Rétrocession hospitalière)
Oxaliplatine, Eloxatine® : formes injectables (Rétrocession hospitalière)
AUTRES
Busulfan, Myleran® : comprimé à 2 mg (Dispensation ville)
Busulfan, Busilvex® injectable (Réserve hospitalière)
Dacarbazine, Deticene® : forme injectable (Rétrocession hospitalière)
Procarbazine, Natulan® : gélule à 50 mg (Dispensation ville)
Temozolomide, Temodal® : gélule à 5, 20, 100 et 250 mg (Rétrocession hospitalière)
Résistance
• Résistance in vitro : taux plus faible que pour les composés naturels
(doxorubicine)
• Résistance croisée entre les agents : faible ou nulle
• Mécanismes :
• Au niveau cytoplasmique : détoxification cellulaire
• Glutathion : tripeptide comportant une cystéine (conjugaison)
• Métallothionéines : petites protéines avec groupements cystéine capables de fixer
les métaux lourds (++ sels de platine)
• Au niveau nucléaire : réparation des lésions de l’ADN
• Nitrosourées et O-alkylguanyl transférase : enzyme suicide qui extirpe le mono
adduit
Pharmacologie
• Petites molécules
• Produits lipophiles : difficulté de mise au point de la forme IV
du busulfan
• Très réactives et instables
Pharmacologie
Passage barrière Hémato-encéphalique
Pharmacologie : passage SNC
• Diffusion au niveau SNC :
• LCR/Plasma > 30% : Bicnu, cecenu, busulfan, thiotepa
• LCR/Plasma : 10 à 30 % : Carboplatine
• LCR/Plasma < 10% : cyclophosphamide, ifosfamide (métabolites), melphalan à
fortes doses, cisplatine, procarbazine
• Indications TC :
• Thiotepa
• Carmustine
• Fotemustine
• Lomustine
• Procarbazine
• Temozolomide
Temozolomide (Temodal*)
• Prodrogue
• PK
• traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique
• Après administration orale absorption rapide : pics de concentration en
moyenne à 0,5 et 1,5 heures
• T1/2 : 1,8 heures
• faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %)
• environ 5 à 10 % de la dose retrouvés sous forme inchangée dans les urines
dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme de métabolites
• ASC plus élevée chez les enfants que chez les adultes mais
DMT 1000 mg/m² par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez
l'adulte
Temozolomide (Temodal*)
• Gélules 2.5, 5, 20, 100, 140, 180 et 250 mg
• Statut
• Liste I.
• soumis à prescription hospitalière : Prescription réservée aux spécialistes en
oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie
• Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
• Rétrocédable
• Indications
• Traitement des patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement
diagnostiqué en association avec la radiothérapie puis en traitement en
monothérapie
• Traitement des patients atteints de gliome malin, tel que le glioblastome
multiforme ou l’astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une
progression après un traitement standard
Temozolomide (Temodal*)
• Glioblastome multiforme, en progression ou récidivant après une chirurgie et une
radiothérapie : 1 essai randomisé versus procarbazine
• SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le témozolomide
que pour la procarbazine (21 % versus 8 % , p = 0,008)
• SSP moyenne de 2,89 et 1,88 mois (p = 0,0063)
• Survie globale moyenne : 7,34 et 5,66 mois
Temozolomide (Temodal*)
• Administration
• Antiémétique
• à jeun : estomac vide, par exemple au moins 1 heure avant le petit déjeuner
• Les gélules de ce médicament doivent être avalées entières avec un verre d'eau
• ne doivent pas être ouvertes ni mâchées
• le moins de gélules possible
• Si oubli de prise : prendre la dose oubliée dès que possible au cours de la même journée.
Si une journée entière de traitement a été omise, conseil médical (pas de dose double pour
compenser la dose oubliée)
• Posologie
• Adultes et enfants > 3 ans
• Selon ATCD ou non de traitement anticancéreux
• 150 – 200 mg/m²/j pendant 5 jours tous les 28 jours en monothérapie
• 75 mg/m²/j pendant 42 jours en association à la RT (glioblastome multiforme) (selon
NFS)
• Pas adaptation posologie sur IR, IH
Pharmacologie
Effet dose
Pharmacologie : effet dose
100 %
Survie cellulaire
10 %
1%
Concentration
Pharmacologie : effet dose
Réponse Survie
Dose n RC Survivants
> 50% médiane (j)
50 mg/kg x 4 10 0 0 35 0
75 mg/kg x 4 10 5 1 87 0
100 mg/kg x 4 10 6 5 98 1
125 mg/kg x 4 10 9 9 115 4
Intensification thérapeutique
• Médicament avec relation effet-dose
• Cyclophosphamide, melphalan, thiotepa, carboplatine, busulfan
• Administration de fortes doses
• Monothérapie ou association
• Toxicité limitante médullaire
• Sauvetage avec cellules souches hématopoiétiques ou moelle
osseuse
Intensification thérapeutique
Busulfan
Melphalan
Busulfan
CycloP
Exemple du Busulfan
• Faible solubilité : seule forme orale disponible jusqu’en 1990.
• Variabilité importante (inter et intra individuelle) de la biodisponibilité
connue pour la forme orale : absorption imprévisible et erratique .
• Difficulté d’atteindre et de se maintenir dans la fenêtre
thérapeutique
• Suivi thérapeutique et ajustement de dose
• Forme orale non adaptée à la pédiatrie
I.V. vs. oral : Études cliniques comparatives
Bu I.V. Bu oral
p
Incidence des MVO
Kashyap 4.9 % 20 % 0,03
Sobocinski 4.6 % 20.3 % <
0,001
Mortalité à 100 jours
Kashyap 13 % 33 % 0,02
Sobocinski 6,2 % 19,2 %
0,005*
Kashyap A. et al, BB&MT 2002 (8):493-500;
Sobocinski K et al., Blood 2004; 104 Abst. 349; * Horowitz M. Oral communication EBMT 2005
Cyclophosphamide
• Années 60
• Large spectre d’activité :
• Tumeurs solides adultes : adénocarcinomes mammaires, cancer de l’ovaire,
cancers bronchiques (PC), séminomes et carcinomes embryonnaires
testiculaires, cancer de la vessie, sarcomes
• Hémopathies : LNH, MDH, MM, LA
• Tumeurs pédiatriques : neuroblastome, rhabdomyosarcome, rétinoblastome
(+/- AMM)
• Conditionnement avant greffe
• Posologie :
• 150 à 1 200 mg/m2 (enfant)
• 500 à 4 000 mg/m2 (adulte)
• Perfusion lente, 1 à 3 jours, J21 - J28
• Fortes doses 50 à 200 mg/kg sur 2 à 4 jours
• Per os 100 – 200 mg/m2 cycles courts : prise le matin
Ifosfamide
• Large spectre d’activité :
• Sarcomes +++, cancer du sein métastatique, cancer de l’ovaire en rechute,
cancers bronchiques, cancers du testicule, cancers ORL en rechute ou
métastatique,
• Hémopathies : LNH, MDH
• Tumeurs pédiatriques (hors AMM, rétinoblastome, médulloblastome,
rhabdomyosarcome, TC)
• Posologie :
• 1 à 3 g/m2/j pendant 3 à 5 jours, dose totale cible 5 à 10 voire 16 g/m2
• J21 - J28
• Perfusion continue, dose totale cible 5 à 8 g/m2
• Remarque : si association au platine : décaler les administrations
Cyclophosphamide
• Variabilité inter et intra-individuelle
• T1/2 courte (6-8 heures)
• Métabolisme : prodrogues !!!!
Ifosfamide
Cyclophosphamide et ifosfamide
• Auto-induction du métabolisme : ½ vie plus courte des composés
parentaux et augmentation de l’AUC lors d’administrations
répétées
• Excrétion rénale environ 10-20 % des composés parentaux
• Métabolites plus faiblement dans les urines
• IR : risque d’accumulation des métabolites même si clairance non
prépondérante = adaptation de posologie (1/3)
• IH : adaptation de posologie (1/3)
• Précautions patient obèse, patient âgé
• Attention aux IAM : inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
Acroléine
• Métabolite « toxique »
• Non alkylante, très réactive
• Liée aux protéines (inactive dans le plasma, libre dans
les urines)
• ½ vie courte
• Haute affinité pour les groupements thiols
• Responsable de la toxicité vésicale
Toxicité vésicale
• Cystite hémorragique : hématurie micro voire macro
• Rare : massive, prolongée, caillot, rare fibrose
• Rarissime cystectomie
• Dose dépendante
• À partir de 600 mg /m2 de cyclophosphamide
• Pour toutes les doses d’ifosfamide
• Prévention +++ : incidence devrait être quasi nulle
• Hyperhydratation : 2 à 3 litres /m2 pour hyperdiurèse
• Éviter stagnation +++, favoriser miction+++
Toxicité vésicale
• Antidote : mesna (mercapto-2 éthylsulfonate), Uromitexan®
• Agit avec l’acroléine pour former un thioether stable et inactif (+ action sur
le 4-hydroxycyclophosphamide pour éviter décomposition en acroléine)
• Pas d’action au niveau plasmatique, non toxique
• Nécessité de sa présence au niveau urinaire pendant toute la période
d’élimination des métabolites
• Réaction mole à mole : concentration au moins égale à celle de l’acroléine
• A dose au moins équivalente de celle de la moutarde à l’azote
• Perfusion sur 30 minutes (toutes les 4 heures) : H0, « H4 », « H8 » (T1/2
courte)
• Perfusion continue concomitante et jusqu’à 8 à 12 heures après
• Forme orale avec biodisponibilité environ 50% (doubler les doses)
Toxicité médullaire
• Dose limitante et dose dépendante
• Leucopénie et neutropénie +++
• Nadir entre J7 et J14
• Ifosfamide moins myélotoxique : 1 g CPM = 3 g IFM
• Ifosfamide : fractionnement de dose moins myélotoxique
• Cyclophosphamide
• Mobilisation de cellules souches
• A fortes doses : aplasie sévère, reconstitution en 21-28 jours
« Toxicité » immunologique
• Cyclophosphamide
• Très immunosuppresseur
• Déplétion en lymphocytes B
• Suppression de la fonction T
• Utilité dans les pathologies auto-immunes +++
Toxicité rénale
• Rétention hydrique par atteinte tubulaire (SiADH)
• Chute de la diurèse
• Transitoire et rare avec le cyclophosphamide
• Toxicité dose dépendante et dose cumulative pour l’ifosfamide
• Importance de la diurèse +++
Toxicité neurologique
• Spécifique à l’Ifosfamide ; Mécanisme ?
• Fortes doses +++
• Encéphalopathie : confusion, somnolence, hallucinations, fatigue,
syndrome cérébelleux, rare coma
• +/- durant la perfusion, généralement résolutive spontanément
• Facteurs de risque :
• hypoalbuminémie (altération hépatique, moindre liaison aux protéines
des métabolismes)
• Dysfonctionnement tubulaire rénal (néphrectomie, cisplatine)
• Perfusion courte
• ATCD pathologie neurologique, irradiation cérébrale
• « Antidote » : bleu de méthylène 50 mg en IV, à renouveler
Toxicité « MVO »
• Oblitération fibreuse des veines sus-hépatiques causant une obstruction
postsinusoïdale et une hypertension portale intrahépatique
• toxicité endothéliale du traitement
• dépôts de fibrinogène et de facteur VIII avec occlusion et sclérose veineuse fibreuse progressive
état procoagulant avec notamment baisse des taux d’antithrombine III et de protéine C et
augmentation du taux de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène ainsi qu’avec absence de
rendement des transfusions plaquettaires
• Possible après chimiothérapies conventionnelles mais surtout post chimiothérapie
intensive et conditionnement d’ allogreffe de moelle osseuse.
• Clinique : prise de poids avec développement d’ascite, ictère avec augmentation
de la bilirubinémie et hépatomégalie douloureuse.
• évolue fréquemment vers le syndrome de défaillance multiviscérale avec
défaillances rénale et cardio-pulmonaire. Pronostic réservé.
Toxicité « MVO »
• Le traitement surtout préventif
• Héparine non fractionné (100 U/kg iv continu)
• Acide ursodesoxycholique (Ursolvan*, Delursan*)
• En curatif
• traitement symptomatique comme pour les autres causes d’insuffisance
hépatique aiguë
• Défibrotide, Prociclide*
Cyclophosphamide Ifosfamide
Cystite hémorragique > 1 g/m2 Toutes doses
Médullaire +++ DLT +
Rénale ∼0 DLT tubulopathie selon
dose totale
Encéphalopathie 0 +++
N/V + HD ++
Muqueuse digestive HD +/-
MVO HD 0
Fertilité ++ ++
Muta/carcinogénèse ∼ ∼
Cardiaque ++ HD +
Alopécie ++ ++
Sels de platines
• Découvert en 1965 lors d’expériences sur champ électriques et
bactéries (Barnett Rosenberg)
• Mécanisme d’action : Platination
• Synergie avec de nombreux AK : 5-FU, VP16, Gemcitabine, Taxanes,
inhibiteur topo I, avec la radiothérapie
Sels de platines : pharmacocinétique
• Dérivés réactifs
• Rapide : cisplatine, oxaliplatine
• Lente : carboplatine (24 h)
• Plusieurs espèces en présence :
• Molécule initiale
• Platine libre
• Platine lié aux protéines
• Platine dans les globules rouges
• Liaison aux protéines
• Importante pour cisplatine et oxaliplatine
• Plus faible pour le carboplatine
• T1/2 longue, accumulation dans les globules rouges pour l’oxaliplatine
• Élimination rénale :
• Filtration glomérulaire pour le carboplatine (60 – 80%)
• Filtration glomérulaire, réabsorption, sécrétion pour le cisplatine et
l’oxaliplatine
Sels de platines : pharmacocinétique
• Importance de la filtration glomérulaire : Nécessité d’une adaptation de la
posologie
• Lien entre AUC et toxicité
• Formule de Calvert :
• Dose (mg) = AUC x (GFR + 25)
• GFR en ml/min (clairance à l’EDTA) et AUC en mg/ml x min
• Formule d’Egorin :
• Dose en mg/m2 tenant compte du taux/nadir des plaquettes et clairance de la créatinine
• Formule de Chatelut:
• Non validée par l’AMM, GFR estimée du carboplatine
• A partir d’une PK de population
• Tient compte du poids, de l’âge, de la créatininémie et du sexe
• AUC cible 4 à 7 (ordre de grandeur 300 à 400 mg/m2)
• selon monochimiothérapie ou association
• selon antécédents de traitement ou non
Cisplatine
• Large spectre :
• Cancer du testicule, de l’ovaire, du col de l’utérus, de l’endomètre
• Cancer bronchique, Cancer sphère ORL
• Cancer de l’estomac, de l’œsophage
• Cancer de la vessie
• Pédiatrie (hors AMM) : ostéosarcomes, neuroblastomes, tumeurs germinales
• Posologie
• 50 à 120 mg/m2 par cycle, maximum 200 mg/m²
• Perfusion de 30 minutes à 3 heures, de 6 à 8 heures, perfusion continue
• Administration
• Si anthracycline : avant le cisplatine
• Dilution dans du NaCl 0,9%
• À l’abri de la lumière (tout+++)
Carboplatine
• Indications
• Carcinome épidermoïde de l’ovaire (1ère, 2nde ligne)
• Carcinome bronchique à petites cellules
• Carcinome VADS
• Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique et sarcomes d’Ewing,
neuroblastomes, nephroblastomes, TC, rétinoblastomes
• Posologie …
• Administration
• Dilution dans du G5% +++
• Perfusion courte : 15 à 60 minutes
• Perfusion continue hors AMM
Oxaliplatine (ex-T2A)
• AMM
• Cancer du colon stade III, en adjuvant après
résection complète,
• en association au 5-FU et à l’acide folinique (FOLFOX)
• en association à la Capecitabine (XELOX)
• Cancer colorectal métastatique
• en association au 5-FU et à l’acide folinique (FOLFOX)
Oxaliplatine
• Hors AMM (cf anciens référentiel INCa +/- PTT)
• Carcinome voies biliaires en association à la gemcitabine :
phases II avec 62% de contrôle tumoral et 15 mois de survie
(protocole GEMOX)
• Cancer gastrique localement avancé ou métastatique : 2 études
versus chimiothérapie à base de cisplatine (200 et 900
patients). Pas de différence significative en survie mais
moindre toxicité hématologique (FOLFOX ou EOX)
• Cancer colorectal métastatique, en 1ère ligne, en association au
5-FU et à l’irinotecan (FOLFOXIRI, FOLFIRINOX) :
augmentation de la résécabilité des métastases hépatiques
Oxaliplatine
• Hors AMM (cf anciens référentiel INCa)
§ K sensible aux platines si CI aux platines conventionnels
(cisplatine et carboplatine)
§ Cancer colorectal métastatique chez les malades ayant
une CI ou une intolérance aux fluoropyrimidines en
association au ralitrexed (protocole TOMOX)
§ ACUP réfractaires et sans autre alternative
thérapeutique
Oxaliplatine
• Posologie
• 85 mg/m2 par injection
• Tous les 15 jours, en association
• 130 mg/m2 par injection, toutes les 3 semaines en monothérapie
• Perfusion de 2 à 6 heures
• Administration
• Avant le 5-FU
• Dilution dans du G5%
Toxicité rénale : cisplatine ++
• Insuffisance rénale aiguë
• Semble liée au pic plasmatique
• Atteinte histologique « métaux lourds »
• Glomérulaire : Diminution de la FG
• Dans les 24 heures suivant la perfusion
• Facteurs de risque : autres néphrotoxiques, RT, nephrectomie…
• Prévention ++++ : hyperhydratation pour hyperdiurèse
• Avec NaCl et mannitol
• Insuffisance rénale chronique
• Accumulation d’adduits au niveau de l’ADN des cellules rénales
• Lésions tubulaires
• Cumulative, indépendante de la toxicité aiguë
• Au-delà de 600 mg/m2
• Possible HTA secondaire
• Ethyol* : prodrogue, protecteur ?
Toxicité auditive : cisplatine ++
• Proche de celle décrite avec les aminosides
• D’abord hautes fréquences (aiguës) : acouphènes, bourdonnement,
surdité
• Généralement irréversible
• Toxicité cumulative
• Liée au pic plasmatique
• Vérification avec traitement et suivi : audiogramme ++
Toxicité digestive
• Cisplatine : modèle pour l’évaluation des anti-émétiques
• Valable pour tous platines
• Toxicité
• Sévère
• Immédiate
• semi-retardée
• Retardée
• Amélioration franche grâce aux anti-émétiques « modernes » mais
problèmes sur vomissements retardés
Toxicité neurologique
• Surtout cisplatine et oxaliplatine
• Neuropathie périphérique
• Surtout hautes doses et doses cumulées
• Irréversible
• Aggravée par le froid
• Nécessite une réduction de la posologie
Autres toxicités
• Anomalies électrolytiques : hypomagnésémie, hypokaliémie par atteinte
tubulaire (cisplatine)
• Toxicité médullaire
• Cisplatine
• Toxicité peu sévère
• Anémie macrocytaire avec dose cumulée
• Inhibition enzymatique « métaux lourds »
• Insuffisance de production de l’Epo
• Carboplatine
• 3 lignées
• Neutropénie : nadir J14 – J21
• Thrombopénie réversible en 6 semaines
• Oxaliplatine
• Thrombopénie
Toxicités comparées
Cisplatine Carboplatine
Néphrotoxicité +++ +
Ototoxicité +++ +
N/V +++ +
Médullaire ++ ++
Alopécie + +
Mutagénèse + +
Fertilité + +
Neuropathie ++ +
