EFFETS DE LA NICOTINE ET DU CANNABIS SUR
LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
V. SEUTIN (1)
RÉSUMÉ : Nous décrivons dans cet article les mécanismes EFFECTS OF NICOTINE AND CANNABINOIDS
d’action moléculaires de la nicotine et du ∆9-tétrahydrocanna- SUMMARY : We describe the molecular mechanisms of action
binol, le composé le plus actif du cannabis. Comme les autres of nicotine and ∆9-tetrahydrocannabinol, the most potent com-
drogues, ces deux substances ont la propriété d’augmenter la ponent of cannabis. Like other drugs of abuse, these com-
libération de dopamine dans une zone précise du système lim- pounds enhance dopamine release in a precise area of the limbic
bique lors de leur administration aiguë. On a montré récem- system when administered acutely. It has recently been shown
ment que les récepteurs cannabinoïdes sur lesquels agit le that the cannabinoid receptors on which ∆9-tetrahydrocannabi-
∆9-tétrahydrocannabinol sont également activés par des ligands nol acts are also activated by endogenous ligands such as anan-
endogènes tels que l’anandamide. Ce neurotransmetteur non damide. This unconventional neurotransmitter appears to have
conventionnel semble exercer des effets physiologiques impor- important physiological effects in the central nervous system.
tants dans le système nerveux central. Divers arguments précli- Both preclinical and clinical evidence suggests that nicotine is
niques et cliniques montrent que l’intensité du caractère more addictive than ∆9-tetrahydrocannabinol. However, the
addictif de la nicotine est supérieure à celle du ∆9-tétrahydro- intimate interactions that exist between cannabinoid and opioid
cannabinol. Les interrelations étroites qui existent entre sys- systems within the brain suggest that cannabinoids should not
tèmes cannabinoïdes et opioïdes endogènes doivent toutefois be considered as harmless drugs of abuse.
nous inciter à ne pas considérer le cannabis comme une drogue KEYWORDS : Cannabinoids - Nicotine - Addiction - Reward path-
anodine. way
La nicotine et le cannabis ont fait l’objet, ces manifestera par une diminution de plus en plus
dernières années, de nombreuses études fonda- faible des taux d’AMP cyclique à partir du taux
mentales dont nous allons tenter de donner un de base lors d’expositions successives à
bref aperçu. l’opiacé. La dépendance physique, elle, s’ac-
Dans le domaine des drogues, il est important compagnera d’une augmentation du taux de base
de définir un certain nombre de termes qui sont de ce second messager. Le terme de “dépen-
parfois utilisés à mauvais escient. Le terme de dance psychique” n’est plus guère utilisé. On lui
“tolérance” signifie une diminution progressive préfère le terme d’addiction, qui représente la
de l’effet d’une dose donnée de la drogue sur recherche compulsive de la drogue, due au
l’organisme et donc, en corollaire, une nécessité caractère “renforçant” de celle-ci, et inclut la
d’augmenter les doses pour obtenir un effet notion de perte de contrôle de la consommation,
constant. La tolérance est rarement métabolique à savoir la poursuite de celle-ci malgré ses
(due par exemple à une induction par la drogue conséquences néfastes. Dans le langage com-
de ses enzymes de métabolisation, comme c’est mun, on utilise souvent le terme “dépendance”
le cas pour les barbituriques), mais bien plus dans le sens de celui d’addiction. On pense que
souvent pharmacodynamique, c’est-à-dire due à le caractère renforçant des drogues est dû au fait
une diminution de la sensibilité de récepteurs ou que, lors de leur administration aiguë, elles aug-
d’effecteurs intracellulaires. La “dépendance mentent la libération de dopamine dans cer-
physique” représente un concept différent. Elle taines structures du système limbique, et en
est due à un phénomène de “neuroadaptation” particulier au niveau du nucleus accumbens. La
par lequel le système nerveux central (SNC) voie dopaminergique qui relie le mésencéphale à
réagit à l’exposition chronique à la drogue par cette région est appelée le circuit de récom-
une modification progressive de l’expression de pense.
récepteurs ou de seconds messagers qui vont Le mécanisme d’action de la nicotine est
dans le sens contraire de celui qui est produit par connu depuis longtemps et consiste en une sti-
celle-ci. La dépendance physique a comme mulation des récepteurs nicotiniques de l’acétyl-
conséquence directe le phénomène de sevrage, choline. Ces récepteurs sont des récepteurs-
qui s’accompagne typiquement de symptômes canaux excitateurs composés de cinq sous-unités
opposés à ceux produits par l’administration et qui sont situés dans de nombreuses régions
aiguë de la drogue. Dans le cas des opiacés, dont cérébrales, mais aussi au niveau des ganglions
les récepteurs µ sont couplés à une diminution ortho- et parasympathiques et de la plaque
de la production d’AMP cyclique, la tolérance se motrice. Il est intéressant de savoir que ces
récepteurs sont extrêmement hétérogènes au
(1) Chargé de Cours, Département de Sciences précli- point de vue moléculaire. Ainsi les sous-unités
niques BP (service de Pharmacologie) et Centre de présentes dans le système nerveux central (SNC)
Recherches en Neurobiologie Cellulaire et Moléculaire sont différentes de celles qui existent au niveau
(CNCM), Université de Liège.
Rev Med Liege 2003; 58 : 1 : 19-21 19
V. SEUTIN
de la plaque motrice. De plus, au sein du SNC,
une hétérogénéité énorme existe également (1).
La nicotine a la particularité d’induire une
désensibilisation très rapide de ses récepteurs de
sorte que les effets pharmacologiques périphé-
riques, par exemple, sont difficiles à prévoir et
sont la résultante complexe de l’activation et de
la désensibilisation des récepteurs au niveau du
système végétatif. Dans le SNC, les récepteurs
nicotiniques sont surtout situés au niveau présy-
naptique et augmentent la libération de divers
neurotransmetteurs. Les effets comportemen-
taux de la nicotine sont une stimulation centrale,
une relaxation musculaire et des effets végétatifs
variables.
Le cannabis est constitué de nombreuses Fig. 1. Représentation schématique des mécanismes par lesquels
nicotine, cannabis et opiacés augmentent la libération de dopamine
molécules psychoactives dont la plus puissante dans le nucleus accumbens. Notez l’effet de désinhibition (réduction
est le ∆9-tétrahydrocannabinol (THC). On sait de l’inhibition GABAergique) produit par le ∆9-THC et les opiacés.
maintenant que celui-ci est un agoniste de Le corps cellulaire du neurone GABAergique dont le cannabis inhibe
la libération de GABA pourrait être localisé dans la région qui
récepteurs spécifiques appelés cannabinoïdes, contient le corps cellulaire du neurone dopaminergique (c’est ce qui
qui sont des récepteurs couplés aux protéines G. est montré) ou dans une autre région du système nerveux central. La
Le principal récepteur cannabinoïde dans le localisation du corps cellulaire du neurone glutamatergique (GLU)
n’a pas été déterminée.
SNC est appelé récepteur CB1. Il est intéressant
de savoir qu’il existe des ligands endogènes
pour ce récepteur. Parmi ces cannabinoïdes libération de glutamate au niveau de ces neu-
endogènes, le plus connu est l’anandamide, qui rones. Quant au THC, il semble réduire l’inhibi-
est un agoniste partiel et un neurotransmetteur tion GABAergique des neurones
non conventionnel puisqu’il n’est pas stocké dopaminergiques. Il s’agit d’un effet de désinhi-
dans des vésicules. Comme les récepteurs nico- bition très semblable à celui des opiacés.
tiniques, les récepteurs CB1 sont également sur-
tout situés sur des terminaisons axonales, mais, Le caractère renforçant des drogues peut être
contrairement à la nicotine, leur activation étudié grâce à divers modèles précliniques. Le
entraîne une inhibition de la libération d’autres plus connu est celui de l’auto-administration,
neurotransmetteurs; cet effet résulte de la fer- dans lequel on étudie à quel rythme un animal,
meture de canaux Ca2+ voltage-dépendants, souvent un rongeur, appuie sur une pédale pour
l’ouverture de canaux K+ ainsi que, peut-être, s’injecter une drogue, par exemple par voie
d’autres mécanismes (2). Les récepteurs CB1 intraveineuse. Un modèle plus fin est celui du
sont localisés dans des zones spécifiques du “conditioned place preference” (“Préférence de
SNC, notamment l’hippocampe, les ganglions Place Conditionnée”, PPC). Dans ce type de
de la base et le cervelet. Depuis quelques manipulation, on injecte une drogue de manière
années, de nombreuses données s’accumulent répétée à un rongeur dans un compartiment
sur les effets physiologiques des cannabinoïdes d’une cage, tandis qu’une solution saline est
endogènes. En particulier, il a été suggéré tout injectée dans l’autre compartiment. Les deux
récemment qu’ils pourraient servir de messa- compartiments contiennent des indices qui per-
gers rétrogrades dans le SNC (3). Chez mettent à l’animal de les différencier. Après la
l’homme, le THC induit une distorsion des per- phase des injections, lors de la phase de test, on
ceptions, une incoordination motrice – toutes laisse le choix à l’animal d’aller dans l’un ou
deux dangereuses en cas de conduite d’un véhi- l’autre compartiment. Si la drogue est renfor-
cule –, des altérations cognitives et mnésiques çante, il passera nettement plus de temps dans le
et une stimulation de l’appétit. compartiment où on la lui a injectée. Lorsque
l’on compare la nicotine et le cannabis dans des
Et la nicotine et le cannabis augmentent la paradigmes de ce type, il est clair que la nicotine
libération de dopamine dans le nucleus accum- est plus renforçante. Elle est auto-administrée de
bens, mais par des mécanismes différents (fig. manière plus robuste, même si une étude récente
1). Dans le cas de la nicotine, cet effet est dû à a démontré que le THC est également auto-
une action excitatrice directe sur les neurones administré par le singe (4). Dans les expériences
dopaminergiques ou à une augmentation de la de PPC, la nicotine produit une préférence très
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NICOTINE ET CANNABIS
nette et reproductible, ce qui n’est pas le cas RÉFÉRENCES
pour le cannabis, qui produit parfois une aver-
1. Lukas RJ, Changeux JP, Le Novère N et al.— Interna-
sion (5). tional Union of Pharmacology XX. Current status of the
Chez l’homme, le risque d’induire une addic- nomenclature for nicotinic acetylcholine receptors and
their subunits. Pharmacol Rev, 1999, 51, 397-401.
tion chez un utilisateur est de 32 % pour le tabac
(il s’agit du pourcentage le plus élevé parmi 2. Schlicker E, Kathmann M.— Modulation of transmitter
release via presynaptic cannabinoid receptors. Trends
toutes les drogues), tandis qu’il est de 9 % pour Pharmacol Sci, 2001, 22, 565-572.
le cannabis (6). La tolérance semble exister pour
les deux drogues. Un syndrome de sevrage est 3. Wilson RI, Nicoll RA.— Endogenous cannabinoids
mediate retrograde signalling at hippocampal synapses.
décrit également pour les deux drogues, mais Nature, 2001, 410, 588-592.
paraît cliniquement plus marqué dans le cas du
4. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR.— Self-administration
tabac et consiste, dans ce cas, en des manifesta- behavior is maintained by the psychoactive ingredient of
tions d’irritabilité, d’anxiété, de dysphorie et de marijuana in squirrel monkeys. Nat Neurosci, 2000, 3,
difficultés de concentration (6). 1073-1074.
Enfin, le caractère nocif du tabac pour la 5. Valjent E, Maldonado R.— A behavioural model to
reveal place preference to delta-9-tetrahydrocannabinol
santé est bien connu. En ce qui concerne le can- in mice. Psychopharmacology, 2000, 147, 436-438.
nabis – outre la nocivité due aux molécules
toxiques contenues dans la fumée – on décrit 6. O’Brien CP.— Drug addiction and drug abuse, in Good-
man and Gilman’s the pharmacological basis of thera-
l’induction d’un syndrome “amotivationnel” peutics, 10ème édition, JG Hardman, LE Limbird Eds,
chez certains utilisateurs chroniques. Des McGraw-Hill, New York, 2001, 621-642.
recherches sont en cours actuellement pour ten-
ter de dissocier les effets bénéfiques de ligands
des récepteurs cannabinoïdes (par exemple, l’ef- Les demandes de tirés à part sont à adresser au Pr.
fet antiémétique et relaxant musculaire) de leurs V. Seutin, Service de Pharmacologie, CHU Sart Til-
man B23, 4000 Liège.
effets psychotropes indésirables.
Rev Med Liege; 58 : 1 : 19-21 21
