Traitement de l’infection à Gonocoque:

une Impasse Annoncée

Dr Asma FERJANI REKIK Dr Wissem HACHFI

Service de Microbiologie Service de Maladies
Infectieuses
CHU Farhat Hached Sousse
 Cas Clinique
• Un homme de 33 ans, Sousse
• Sans ATCDs pathologiques
• Début Juin 2014:
• Se plaint d’un écoulement de pus au méat
depuis 4 jours
• Apyrétique
• état général conservé
 Cas clinique

• Quel est votre diagnostic?

• Quel(s) serai(en)t le(s) germe(s) en cause ?
 Ecoulement urétral
- N. gonorrhoeae
Urétrite - C. trachomatis (D-K)
- [Link]
-[Link]
- T. vaginalis
 Urétrite
Neisseria gonorrhoeae : 10 – 15 %

UNG (urétrites non gonococciques)

• C. trachomatis: 30 - 50 %
• M. genitalium: 20 %
• U. urealyticum: 10 %
• T. vaginalis : 1%

Association de 2 germes : 30 - 40% des cas

 Cas clinique
Quels sont les éléments anamnestiques
pertinents
1. La durée de l’incubation
2. L ’ancienneté des symptômes
3. Le type de l’écoulement
4. La fièvre
5. Partenaire homo/héterosexuels
 Cas clinique
Quels sont les éléments anamnestiques
pertinents
1. La durée de l’incubation
2. L ’ancienneté des symptômes
3. Le type de l’écoulement
4. La fièvre
5. Partenaire homo/héterosexuels
 Cas clinique
Ce patient:
• Apparition brutale de l’écoulement urétral 3
jours après un rapport sexuel non protégé

• Pas de relation homosexuelle

• l’écoulement est abondant, purulent,

douloureux (lame de rasoir), « chaude pisse »
 Avant l’antibiothérapie,
un prélèvement bactériologique est-il
indispensable ?

A- Oui
B- Non
 Avant l’antibiothérapie,
un prélèvement bactériologique est-il
indispensable ?

A- Oui
B- Non
 PRISE EN CHARGE

IST :
Approche syndromique
vs
Approche étiologique
 IST:
Approche étiologique
 Germes sexuellement transmissibles
Neisseria gonorrhoeae Herpès simplex virus
Chlamydia trachomatis Cytomégalovirus, EBV
Treponema pallidum Virus de l’hépatite B, C
Haemophilus ducreyi Papillomavirus (HPV)
Mycoplasma hominis, genitalium VIH1, VIH2, HTLV-1
Ureaplasma urealyticum
Klebsiella granulomatis Entamoeba histolytica
Shigella sp Giardia lamblia
Streptoccocus groupe B Trichomonas vaginalis
Gardnarella vaginalis

Candida albicans Sarcoptes scabiei

Phtirius inguinalis
 Approche étiologique =
problématique
• Coût augmenté
• Manque d’accessibilité des tests diagnostiques
• Ex complémentaires insuffisamment fiable (défaut
de sensibilité et spécificité)
 IST :
Approche syndromique
 Approche syndromique
• Bien qu’il existe plus d’1 vingtaine de germes
pouvant se propager par voie sexuelle
les différentes IST ont tendance de produire
les mêmes symptômes

• Ensembles des symptômes = Syndrome

 Approche syndromique
• Écoulement urétral
• Ulcération génitale
• Leucorrhées
• Douleur pelvienne
• Bubon inguinal
• Gros testicule
• Conjonctivite néonatale
 Approche syndromique

• En cas de syndrome (écoulement, ulcération..)

Traitement probabiliste des IST
responsable de ce syndrome
 Approche syndromique
• Diagnostic clinique sommaire
• Principe: traitement probabiliste
• Pas de microbiologie
• Accompagnée d’1 message de prévention
. Comportements à risque
. Préservatifs
. Dépistage VIH, Syphilis, VHB
. Traiter les partenaires
. Pas de rapports sexuels jusqu’à guérison
. Revoir dans 7 jours
Critères de choix des médicaments utilisés
en cas d’IST

• Efficacité élevée (> 95%)

• Coût faible
• Tolérance correcte
• Non inducteur de résistance
• Traitement minute
• Non contre indiqué pendant la grossesse ou
l’allaitement
 Approche syndromique
• Approche syndromique
Diminution de la prévalence des IST

Mayaud AIDS 1997 (Tanzanie)

Harisson AIDS 2OOO (Afrique du Sud)
 Approche syndromique
• Préconisée par l’OMS
• Adoptée par la Tunisie après adaptation aux
réalités de notre pays (PNLS)
Infections sexuellement transmissibles et
autres infections de l’appareil reproducteur
Guide de pratique essentielles
OMS 2005
 Cas clinique, la suite…

Au dispensaire:
• Pas de prélèvement bactériologique
• Ordonnance:
. Ciprofloxacine 500 mg monodose PO
. Doxycycline 200 mg/j x 7 jours
Que pensez-vous de cette prise en charge ?

• Pas de prélèvement bactériologique

• Ordonnance:
. Ciprofloxacine 500 mg monodose PO
. Doxycycline 200 mg/j x 7 jours
Que pensez-vous de cette prise en charge ?

1. Bonne conduite à tenir

2. Antibiothérapie non adaptée, prélèvement
urétral et moyens de prévention manquent
3. Antibiothérapie non adaptée et les moyens
préventifs manquent
4. C’est juste l’antibiothérapie qui est non
adaptée
5. Antibiothérapie adaptée et manque le
prélèvement
Que pensez-vous de cette prise en charge ?

1. Bonne conduite à tenir

2. Antibiothérapie non adaptée, prélèvement
urétral et moyens de prévention manquent
3. Antibiothérapie non adaptée et les moyens
préventifs manquent
4. C’est juste l’antibiothérapie qui est non
adaptée
5. Antibiothérapie adaptée et manque le
prélèvement
 Quel bilan complémentaire?

1. Sérodiagnostic VIH
2. TPHA VDRL
3. Sérodiagnostic hépatite A
4. Sérodiagnostic hépatite B
5. Sérodiagnostic hépatite C
6. Sérodiagnostic herpes simplex virus (HSV)
 Quel bilan complémentaire?

1. Sérodiagnostic VIH
2. TPHA VDRL
3. Sérodiagnostic hépatite A
4. Sérodiagnostic hépatite B
5. Sérodiagnostic hépatite C
6. Sérodiagnostic herpes simplex virus (HSV)
 Approche syndromique
• Diagnostic clinique sommaire
• Principe: traitement probabiliste ?
• Pas de microbiologie
• Accompagnée d’1 message de prévention?
. Comportements à risque
. Préservatifs
. Dépistage VIH, Syphilis, VHB
. Traiter les partenaires
. Pas de rapports sexuels jusqu’à guérison
. Revoir dans 7 jours
 OMS:
Écoulement urétral
TRAITEMENT = DOUBLE
Tt « minute » anti gonococcique + Tt anti-chlamydiae

CEFTRIAXONE 500 mg IM +++

CEFIXIME 400 mg PO ++
SPECTINOMYCINE 2 gr IM ++
+
* DOXYCYCLINE 200 mg/jr x 7 jrs +++
* AZITHROMYCINE 1 gr PO (monodose) +++
 Cas clinique, la suite…

• Juillet 2015
• Patient reconsulte
• Persistance de l’écoulement urétral
Cas clinique, suite…

Echec thérapeutique
Quelle(s) serai(en)t la (les)cause(s) de cet
échec thérapeutique ?

A- Gonocoque résistant aux fluoroquinolones

B- Urétrite à Trichomonas vaginalis
C- Partenaire(s) non traitée(s)
D- Mauvaise observance
E- Autres rapports sexuels contaminant avant
guérison
Quelle(s) serai(en)t la (les)cause(s) de cet
échec thérapeutique ?

A- Gonocoque résistant aux fluoroquinolones

B- Urétrite à Trichomonas vaginalis
C- Partenaire(s) non traitée(s)
D- Mauvaise observance
E- Autres rapports sexuels contaminant avant
guérison
 Écoulement urétral
= Traitement pour:
• Infection non compliquée par le
gonocoque et Chlamydia trachomatis

• En cas d’écoulement persistant ou

récurrent
- Gonocoque résistant aux FQ, C3G ??
- Trichomonas vaginalis, M. genitalium
Quelle est votre conduite à tenir ?
 Conduite à tenir

• Prélèvement urétral indispensable

• Adapter l’antibiothérapie

• Insister sur la prévention

 Prélèvements
1. Faire un prélèvement de l’écoulement
urétral
2. Faire un ECBU
3. Echantillon d’urines (1er jet): au moins
20cc
4. Faire des hémocultures
5. Faire un prélèvement anal
 Prélèvements
1. Faire une prélèvement de l’écoulement
urétral
2. Faire un ECBU
3. Echantillon d’urines (1er jet): au moins
20cc
4. Faire des hémocultures
5. Faire un prélèvement anal
 Prélèvements

Culture PCR
• Écoulement urétral •Endocol
•Vagin
• Écouvillonnage endo-
•Urétre
urétral
•Idéal=2 heures
• Échantillon d’urine après miction
• Endocol
• Pharyngé •Sperme
• Anal •Urine
• Anal
•Pharyngé
 Prélèvements

Fait au laboratoire
Directement acheminé

Acheminement
moins rapide
<24H
 Les milieux de Transport
Culture Tests moléculaires
1 seul écouvillon (NG
• Milieu de transport
C. Trachomatis)
gélosé + milieux de transport
! Inhibition PCR spécifiques aux
différents test
Non interchangeables
Le diagnostic de la gonococcie repose:

1. La PCR qui est le test de référence

2. L’examen direct de l’écoulement

3. La culture immédiate du prélèvement

4. Des tests rapides

5. La sérologie
Le diagnostic de la gonococcie repose:

1. La PCR qui est le test de référence

2. L’examen direct de l’écoulement

3. La culture immédiate du prélèvement

4. Des tests rapides

5. La sérologie
 Diagnostic de la gonococcie
Techniques de référence:
• L’examen direct de l’écoulement
+ La culture immédiate du prélèvement

Diagnostic + Antibiogramme
 La microscopie
• Coloration au bleu de méthylène

• Coloration de Gram
 La culture
• Méthode de référence
• Milieux de culture: gélose chocolat +isovitalex
milieu sélectif VCN
• Sensibilité et spécificité élevées
• Antibiogramme, sérotypage, génotypage
 PCR
• Augmente la sensibilité: par ex peut trouver Ng
dans les urines du 1° jet, ou secrétions vaginales
d’un sujet asymptomatique
• Couplée à PCR Chlamydia trachomatis,
 diagnostiquer les coinfections symptomatiques,
 dépister les coinfections asymptomatiques,
 débusquer l’agent infectieux que l’on avait pas
pensé à rechercher!
o Sur urines 1° jet, > deux heures sans miction
o Prélèvement de gorge
 En pratique
Patient symptomatique Patient asymptomatique

Ecouvillon classique 1ér jet d’urine + pvt génital

(m de transport)
Ecouvillon spécial
culture PCR (GN/Ct)
(gono/C. trachomatis PCR)

PCR urines moins invasives que les

prélèvements urétraux!
 La sensibilité aux antibiotiques
Recommandations:
Société Française de Microbiologie: SFM
EUropean Commitee on Antimicrobial
Susceptibility Testing : EUCAST 2015

Données antérieures CA-SFM 2013

Antibiotiques Concentrations Remarques
critiques
(mg/L)
S R
Pénicilline G ≤ 0,06 >1 La production de bêta-lactamase doit être détectée par une technique
Amoxicillin ≤ 0,25 >2 chromogénique dès l’isolement. Elle confère la résistance à la
pénicilline G, aux amino-, carboxy- et uréido-pénicillines. L’activité de ces
bêta-lactamines est restaurée lors de l’association avec un inhibiteur de
bêta-lactamase. La détection d’une sensibilité diminuée aux pénicillines
sera effectuée en routine par détermination de la CMI de la pénicilline G
sur gélose chocolat PolyViteX ; si la méthodeE-test estutilisée,
ensemencer parécouvillonnage. Pour les souches ne produisant pas de
Céftriaxone ≤ 0,12 bêtalactamase, la sensibilité aux amino, carboxy et uréido-pénicillines
Céfixime peut être déduite de la sensibilité à la pénicilline déterminée par mesure
des CMI. La diminution de sensibilité aux céphalosporines de 3ème
génération est mieux détectée avec le céfixime

spectinomycine ≤64 >64

chloramphénicol ≤4 >16

tétracycline ≤0,5 >1 Interprétation valable pour la doxycycline et la minocycline. Un diamètre <
19 mm fait suspecter une résistance due à la présence du gène tetM qui
concerne également la minocycline.

Azithromycine ≤0.25 >0.5

Ofloxacine ≤ 0,12 > 0,25 La détection d’une sensibilité diminuée ou d’une résistance aux
≤ 0,03 > 0,06 fluoroquinolones est effectuée à l’aide d’un disque d’acide nalidixique
Ciprofloxacine (30 µg). Si le diamètre est inférieur à 25 mm, mesurer les CMI de
l’ofloxacine ou de la ciprofloxacine
 La sensibilité aux antibiotiques

Résistance naturelle du N. gonorrhoeae

• Triméthoprime

• Lincosamides

• Polymixines

• Glycopeptides
 Cas clinique, suite…

résultat du prélèvement
Cas clinique, Résultat prélèvement urétral

Examen direct : Cocci à Gram négatif

Culture: Neisseria gonorrhoeae

Antibiogramme

Pénicilline G: L ( CMI: 0,5mg/l) Tétracycline: R

Amoxicilline: S ( CMI:0,06 mg/l) Ofloxacine: R
Céftriaxone: S (CMI: 0,06mg/l) Ciprofloxacine: R
Spectinomycine: S Rifampicine: S
Azithromycine: R
 Cas clinique, suite…

Q Antibiothérapie?
 En Tunisie:
Écoulement urétral
TRAITEMENT = DOUBLE
Tt « minute » anti gonococcique + Tt anti-chlamydiae

CEFTRIAXONE 500 mg IM +++

CEFIXIME 400 mg PO ++
SPECTINOMYCINE 2 gr IM ++
+
* DOXYCYCLINE 200 mg/jr x 7 jrs +++
* AZITHROMYCINE 1 gr PO (monodose) +++
 Cas clinique, Résultat prélèvement urétral

Cette souche présente:

1. Une pénicillinase (PPNG)

2. Une sensibilité diminuée aux bêta-lactamines
3. Résistance plasmidique aux tétracyclines
4. Résistance chromosomique aux fluoroquinolones
5. Résistance plasmidique aux fluoroquinolones
 Cas clinique, Résultat prélèvement urétral

Cette souche présente:

1. Une pénicillinase (PPNG)

2. Une sensibilité diminuée aux bêta-lactamines
3. Résistance plasmidique aux tétracyclines
4. Résistance chromosomique aux fluoroquinolones
5. Résistance plasmidique aux fluoroquinolones
 N. gonorrhoeae: Sensibilité aux
antibiotiques
Chez le gonocoque, le mécanisme le plus
fréquent de résistance aux pénicillines est:
1. Altération de la cible PLP 2 (gène pen A)
2. Altération de la cible PLP 1 ( gène Pen C)
3. Acquisition de pénicillinase d’origine
plasmidique de type TEM-1
4. Modification de la porine majeure PI ( gène pen
B)
5. Hyperexpression du système d’efflux MtrCDE
(gène mtr)
 N. gonorrhoeae: Sensibilité aux
antibiotiques
Chez le gonocoque, le mécanisme le plus
fréquent de résistance aux pénicillines est:
1. Altération de la cible PLP 2 (gène pen A)
2. Altération de la cible PLP 1 ( gène Pen C)
3. Acquisition de pénicillinase d’origine
plasmidique de type TEM-1
4. Modification de la porine majeure PI ( gène pen
B)
5. Hyperexpression du système d’efflux MtrCDE
(gène mtr)
 N. gonorrhoeae: Sensibilité aux
antibiotiques

La résistance à la pénicilline G

•pénicillinase TEM 1 plasmidique minoritaire

•Mutations:
PBP 1 et 2: baisse d’affinité
Protéines de la membrane externe PIA et PIB
(porines): imperméabilité
Promoteur ou répresseur du gène de pompe
Mtr CDE: augmentation de l’efflux
 N. gonorrhoeae: Sensibilité aux
antibiotiques
La résistance aux fluoroquinolones:
1. Est croisée pour toutes les quinolones
2. Résulte de l’hyperexpression du système
d’efflux MtrCDE
3. Résulte essentiellement de mutations
chromosomiques des gyr A et par C
4. Le dépistage de cette résistance est facilement
effectué à l’aide d’un disque d’acide nalidixique
5. Les mutations combinées gyr A+parC sont
responsables des résistances élevées
 N. gonorrhoeae: Sensibilité aux
antibiotiques
La résistance aux fluoroquinolones:
1. Est croisée pour toutes les quinolones
2. Résulte de l’hyperexpression du système d’efflux
MtrCDE
3. Résulte essentiellement de mutations
chromosomiques des gyr A et par C
4. Le dépistage de cette résistance est facilement
effectué à l’aide d’un disque d’acide nalidixique
5. Les mutations combinées gyr A+parC sont
responsables des résistances élevées
 N. gonorrhoeae: Sensibilité aux
antibiotiques
Les résistances aux Tétracyclines:

Chromosomique
Plasmidique++ RCE croisée
Gène tet M +++aux β-
lactamines
CMI
 N. gonorrhoeae: Sensibilité aux
antibiotiques
La résistance aux céphalosporines de3éme
génération
Mosaique PLP2
Mutations sur le promoteur pompe d’efflux
Mutation sur PIB (porine) et sur PLP1
 N. gonorrhoeae: Sensibilité aux
antibiotiques
La résistance aux Macrolides
méthylation des protéines ribosomales,
mutations , efflux (MtrCDE)
 N. gonorrhoeae
• Problème de santé publique:

- Augmentation de l’incidence : 106 millions/an

- Emergence de résistances aux Antibiotiques

(phénomène mondial, gonocoque futur « super
bug »!)

OMS 2008
• Japon 2011

• France 2011
• 45 souches isolées
• Fifteen (33.33%) resistant to ciprofloxacin
• Four (8%) to azithromycin
• No antibiotic resistance to spectinomycin
and ceftriaxone
• Three isolates: reduced susceptibility to
ceftriaxone!!
 Causes de la résistance?
• Pression de sélection par AB prescrite par ailleurs
(FQ) chez des porteurs asymptomatiques
• Diffusion de clones résistants +++
• Rôle de la monodose? Problème de
pharmacodynamie :
– Bêta-lactamines sont bactéricides de façon temps
dépendante: ce qui compte c’est que le temps
pendant lequel les concentrations sont au dessus de la
CMI soit suffisant: T>CMI
Par ailleurs il existe une fenêtre de sélection des
mutants R
 N. gonorrhoeae
• Problème de santé publique:
- augmentation de l’incidence: 106 millions/an
- émergence de résistances aux ATBs

• Quel traitement ?
• Recommandations ?

OMS 2008
w
 Écoulement urétral
Recommandations de l’OMS
• Approche syndromique +++
• Surveillance épidémiologique: études locales ..
• Définir l’échec au traitement, détecter la Rce
• Adapter le traitement
• Bon usage des ATBs

Réduire l’incidence de gonococcie

Lutter contre l’émergence de résistance
 Écoulement urétral
TRAITEMENT = DOUBLE
Tt « minute » anti gonococcique
(en l’absence de complications +++ et de localisation
extragénitale +)

CEFTRIAXONE 500 mg IM +++

* CEFIXIME 400 mg PO ++
* SPECTINOMYCINE 2 gr IM ++
* OFLOXACINE 400 mg PO +
* CIPROFLOXACINE 500 mg PO +
 Écoulement urétral
TRAITEMENT = DOUBLE
• Tt « long » antichlamydiae

* DOXYCYCLINE 200 mg/jr x 7 jrs +++

* OFLOXACINE 600 mg/jr x 7 jrs +
* TETRACYCLINE 2 gr/jr x 7 jrs +
* ERYTHROCINE 2 gr/jr x 7 jrs +
• Tt « minute » antichlamydiae
* AZITHROMYCINE 1 gr PO
OMS 2012
OMS 2012
 Traitement de gonocoque résistant
aux C3G
• 2 g azithromycin single oral dose + gentamicin
240 mg single IM dose
OR
• 2 g azithromycin single oral dose +
spectinomycin 2 g single IM dose
OR
• either gentamicin 240 mg IM or
spectinomycin 2 g IM

OMS 2012
 Écoulement urétral
Recommandations européenne, USA
• Approche étiologique +++
USA
2014
USA 2014

USA
2014
 En Tunisie:
Écoulement urétral
Suivre les recommandations de L’OMS:
- Approche syndromique si absence ou difficulté
des moyens diagnostiques
- Si échec: . Prélèvements ++
. Tenir compte de Gonocoque résistant,
T. vagnalis, M. genitalium
. Message de prévention
- Surveillance épidémiologique
- Bon usage des antibiotiques
 En Tunisie:
Écoulement urétral
TRAITEMENT = DOUBLE
Tt « minute » anti gonococcique + Tt antichlamydiae

*CEFTRIAXONE 500 mg IM +++

* CEFIXIME 400 mg PO ++
* SPECTINOMYCINE 2 gr IM ++
+
* DOXYCYCLINE 200 mg/jr x 7 jrs +++
* AZITHROMYCINE 1 gr PO (monodose) +++
 En Tunisie:
Écoulement urétral

Réalité? Fréquence de l’utilisation de la

ciprofloxacine pour infection à gonocoques
en médecine de ville?
 Ecoulement urétral persistant ou
récurent
• Observance ?
• Rapports sexuels ?
• Gonocoque résistant aux C3G ?
• Trichomonas?
• M. genitalium ?

Faire un prélèvement
Écoulement urétral

Trichomonas M. genitalium
vaginalis
Traitement Métronidazole Azithromycine 500
Tinidazole mg/j x 5 jrs

Métronidazole 2 g Peros en dose unique OU

500 mg x 2/j pendant 7 jours
 Traitement de gonocoque résistant
aux C3G
• 2 g azithromycin single oral dose + gentamicin
240 mg single IM dose
OR
• 2 g azithromycin single oral dose +
spectinomycin 2 g single IM dose
OR
• either gentamicin 240 mg IM or
spectinomycin 2 g IM

OMS 2012
 Message de prévention
• Éduquer et conseiller
• Promouvoir et fournir préservatifs
• Proposer conseil et dépistage du VIH, VHB,
Syphilis
• Prise en charge du/des partenaire(s)
• Revenir à J3 si les symptômes persistent
(réévaluation du TT avec résultats labo)
• Revenir à J7 systématiquement (résultats
sérologies IST associées)
• Pas de RS jusqu’à guérison
 CONCLUSION
• Augmentation de l’incidence des
gonococcies
• Augmentation des résistances
(phénomène mondial, gonocoque futur
« super bug »!)
• Gonocoque: vigilance !!
• Prise en charge adéquate
• Antibiothérapie Efficace
• Prévention +++
 CONCLUSION
• Etudes nationales !!!
• Recommandations nationales !!!
• Développer des essais cliniques sur des
multidoses, associations, en conditions
réelles de pratique quotidienne
MERCI